KR20220151160A - Smarca 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220151160A
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샤오 주
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Abstract

본 발명은, 화합물, 이의 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

SMARCA 분해제 및 이의 용도
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2019년 12월 23일에 출원된 미국 가특허출원 제62/952,578호 및 2020년 12월 9일자로 출원된 미국 가특허출원 제63/123,176호에 대해 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은, 본원에 제공되는 설명에 따른 화합물에 의한 유비퀴틴화 및/또는 분해를 통한 염색질 서브패밀리 A의 하나 이상의 SWI/SNF-관련 매트릭스-연관 액틴-의존성 조절인자(SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily A, "SMARCA") 및/또는 폴리브로모-1("PB1") 단백질의 조절에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본원의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)는 주요 조절 단백질을 조절하고, 잘못접히거나 비정상적인 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 여러 세포 과정의 중심이며, 결함이 있거나 불균형한 경우 다양한 질환의 발병 기전으로 이어진다. 특정 단백질 기질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 E3 유비퀴틴 리가제의 작용을 통해 달성된다.
생체내에서 상이한 단백질의 유비퀴틴화를 촉진하는 600개 초과의 E3 유비퀴틴 리가제가 있으며, 이는 4개의 패밀리로 나눌 수 있다: HECT-도메인 E3, U-박스 E3, 단량체 RING E3 및 다중-서브유닛 E3. 예를 들면, 문헌[Li et al. "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling." PLOS One 2008, (3)1487; Berndsen et al. "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism" Nat. Struct. Mol. Biol. 2014, 21:301; Deshaies et al. "RING domain E3 ubiquitin ligases" Ann. Rev. Biochem. 2009, 78:399; Spratt et al. "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions" Biochem. 2014, 458:421; and Wang et al. "Roles of F-box proteins in cancer" Nat. Rev. Cancer. 2014, 14:233] 참조.
UPP는 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체 및 이온 채널의 조절 및 항원 제시를 포함하는 다양한 기본 세포 과정에서 중요한 단수명 조절 단백질의 분해에서 중요한 역할을 한다. 상기 경로는 여러 형태의 악성 종양, 여러 유전 질환(낭포성 섬유증, 앙겔만 증후군 및 리들 증후군 포함)의 발병 기전, 면역 감시/바이러스 발병 및 근육 소모의 병리와 관련되어 있다. 많은 질환이 비정상적인 UPP와 관련되어 있으며, 세포 주기 및 분열, 스트레스 및 세포외 조절자에 대한 세포 반응, 뉴런 네트워크의 형태 형성, 세포 표면 수용체, 이온 채널, 분비 경로, DNA 복구 및 세포 소기관의 생합성의 조절에 대해 부정적인 영향을 미친다.
상기 과정의 이상은 최근, 유전적 및 후천성 둘 다인 여러 질환의 발병 기전에 연루되어 있음이 밝혀졌다. 이러한 질환들은 두 가지 주요 그룹으로 나뉜다: (a) 결과적으로 특정 단백질이 안정화되어 기능 상실로 인해 발생하는 질환 및 (b) 기능 획득, 즉 단백질 표적의 비정상적이거나 가속화된 분해로 인해 발생하는 질환.
UPP는 인공적으로 표적 단백질을 유비퀴틴화하기 위한 융합 단백질의 사용 및 프로테아좀-의존적 분해를 유도하기 위한 합성 소분자 프로브의 사용을 포함하여 선택적 단백질 분해를 유도하는데 사용된다. 표적 단백질 결합 리간드와 E3 유비퀴틴 리가제 리간드로 구성된 이관능성(bifunctional) 화합물은, E3 유비퀴틴 리가제에 대한 리크루팅 및 후속적인 유비퀴틴화를 통해 선택된 단백질의 프로테아좀-매개 분해를 유도했다. 이러한 약물-유사 분자는 단백질 발현을 일시적으로 제어할 수 있는 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포에 첨가시 또는 동물 또는 인간에 투여시 관심 단백질의 불활성화를 유도할 수 있고, 생화학적 시약으로서 유용할 수 있고, 병원성 또는 발암성 단백질을 제거함으로써 질환 치료의 새로운 패러다임을 이끌 수 있다. 예를 들면, 문헌[Crews, Chem. & Biol. 2010, 17(6):551; Schneekloth and Crews, ChemBioChem 2005, 6(l):40] 참조.
질환, 특히 증식증 및 암에 대한 효과적인 치료에 대한 지속적인 요구가 당업계에 존재한다. 그러나, 비특이적 효과 및 특정 부류의 단백질, 예를 들면, 전사 인자를 전체적으로 표적화하고 조절할 수 없다는 점은 효과적인 항암제의 개발에 대한 장애물로 남아 있다. 이와 같이, 암-관련 단백질, 예를 들면, 하나 이상의 염색질 서브패밀리 A의 SWI/SNF-관련 매트릭스-관련 액틴-의존성 조절인자("SMARCA") 및/또는 폴리브로모-1("PB1")를 표적화하기 위해 UPP 매개 단백질 분해를 활용하는 소분자 치료제 단백질은 치료제로서의 가능성이 있다. 따라서, 치료제로서 유용한 SMARCA 분해제인 화합물을 발견하는 것에 대한 요구가 남아 있다.
본 발명은, 분해를 위해 하나 이상의 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 리크루팅(recruiting)하거나 분해를 위해 유비퀴틴화를 직접 촉진하는 기능을 하는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서의 유용성을 발견한 이관능성 화합물을 제공하고, 상기 단백질은 이후에 본원에 기재된 이관능성 화합물에 의해 분해 및/또는 다르게는 억제된다. 또한, SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 유도제로서의 유용성을 확인한 1가 화합물이 제공되며, 상기 단백질은 이후에 본원에 기재된 1가 화합물에 의해 분해 및/또는 다르게는 억제된다. 본원에 제공되는 화합물의 이점은 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 분해/억제와 일치하는 광범위한 약리학적 활성이 사용 가능하다는 것이다. 또한, 본원은 암, 예를 들면 폐암과 같은 질환 병태의 치료 또는 개선을 위해 본원에 기재된 화합물의 양을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 세레블론-결합 모이어티(moiety)를, SMARCA 및/또는 PB1 단백질에 결합하는 리간드에 링킹하는(link) 이관능성 분자를 포함하는 이관능성 분자의 사용을 통한 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 표적화된 분해에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 분해제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 SMARCA 및/또는 PB1 단백질과 관련된 신호전달 경로의 조절과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한, 생물학적 및 병리학적 현상에서의 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 연구; 신체 조직에서 발생하는 세포내 신호 형질도입 경로의 연구; 및 시험관내 또는 생체내에서 세포 순환, 전이, 혈관신생 및 면역 세포 회피의 신규한 SMARCA 및/또는 PB1 억제제 또는 SMARCA 및/또는 PB1 분해제 또는 기타 조절자의 비교 평가에 유용하다.
1. 본 발명의 특정 양태의 일반적인 설명:
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 분해제 및/또는 억제제로서 유용하다. 일부 양태에서, 제공되는 화합물은 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 단백질 중 하나 이상을 분해 및/또는 억제한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상에 결합할 수 있는 단백질 결합 모이어티이고;
L은 SMARCA를 DIM에 연결시키는 2가 모이어티이고;
DIM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자로부터 선택되는 분해 유도 모이어티이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 화합물들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 문헌[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed]의 원소 주기율표에 식별되고 따른다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소(본원에서 "카보사이클릭", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 나타냄)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전 포화된 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "브릿징된 바이사이클릭"은 적어도 하나의 브릿지를 갖는 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 나타낸다. IUPAC에서 정의한 바와 같이, "브릿지"는 원자들의 비분지 쇄 또는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합이고, 상기 "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다(수소를 제외함). 일부 양태에서, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 당업계에 널리 공지되어 있고, 각각의 그룹이 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착되는 하기에 설명되는 그룹을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 다르게는, 브릿징된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징된 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00003
용어 "저급 알킬"은 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상(질소, 황, 인 또는 규소의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서의) N, (피롤리디닐에서의) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서의) NR+을 포함)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같이 선형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉 -(CH2)n-이고, 상기 화학식에서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 치환된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기재되는 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기에 기재되는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은 다음 구조:
Figure pct00004
의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 상기 시스템의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 환 시스템을 나타내며, 이는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸이 포함된다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프틸리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹도 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀린일, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로, 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호 교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분 불포화되고, 탄소 원자 이외에 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들면, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이) N, (피롤리디닐에서와 같이) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있고, 모든 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 비제한적으로 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐도 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로, 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화된"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 환을 포함하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 치환됨을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 지정된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 이들의 생성, 검출 및 특정 양태에서는 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph(R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph(R°로 치환될 수 있음); -CH=CHPh(R°로 치환될 수 있음); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜(R°로 치환될 수 있음); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°는 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있고, 각각의 R°는 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 또는 6원 헤테로아릴 환) 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R° 발생이, 이들의 개재하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황(하기에 정의되는 바와 같이 치환될 수 있음)으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°(또는 R°의 2개의 독립적인 발생에 의해, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 형성되는 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●(여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다). R°의 포화 탄소 원자에 대한 적절한 2가 치환체에는 =O 및 =S가 포함된다.
"임의로 치환되는" 그룹의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-(여기서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다). "임의로 치환되는" 그룹의 인접 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-(여기서, R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다).
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2(여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나, 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다).
"임의로 치환되는" 그룹의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†(여기서, 각각의 R†은 독립적으로, 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 발생은, 이들의 개재하는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다)를 포함한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2(여기서 각각의 R●는 치환되지 않거나, 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다)이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 버지(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용 가능한 염을 문헌[]에 자세히 설명하고 있으며, 이는 인용에 의해 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 짝이온, 예를 들면 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시되는 구조는 해당 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하(또는 형태)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 이성질체, Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것도 의미한다. 따라서, 단일 입체 화학적 이성질체 및 본 발명의 화합물들의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하(또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물들의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 하에만 상이한 화합물을 포함하는 것도 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체하는 것을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들면 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "제공되는 화합물"은 본원에 기재된 임의의 속, 아속 및/또는 종을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 계측 가능한 친화도로 SMARCA 및/또는 PB1 단백질에 결합되고/되거나 이를 억제하는 화합물로 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 IC50 및/또는 결합 상수가 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만이다.
본원에서 사용되는 용어 "분해제"는 계측 가능한 친화도로 SMARCA 및/또는 PB1 단백질 및 임의로 E3 리가제에 결합되고/되거나 이를 억제하는 1가 또는 2관능성 화합물로 정의되며, 이는 SMARCA 및/또는 PB1 단백질의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 초래한다. 특정 양태에서, 분해제는 DC50이 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만이다. 본원에서 사용되는 용어 "1가"는 첨부된 E3 리가제가 없는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 검출 가능한 모이어티에 테더링될(tethered) 수 있다. 이러한 화합물은 이미징제로서 유용하다는 것이 이해될 것이다. 당업자는 검출 가능한 모이어티가 적합한 치환체를 통해 제공되는 화합물에 부착될 수 있음을 인식할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 치환체"는 검출 가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 나타낸다. 이러한 모이어티는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 몇 가지만 예를 들면 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티 또는 하이드록실 모이어티를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티는 제공되는 화합물에 직접 부착될 수 있거나, 또는 테더링 그룹, 예를 들면, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 부착될 수 있음이 이해될 것이다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 클릭(click) 화학을 통해 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재 하에, 아지드와 알킨의 1,3-부가환화를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기재된 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "검출 가능한 모이어티"는 용어 "표지"와 상호 교환적으로 사용되며, 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 1차 표지, 예를 들면, 방사성 동위원소(예를 들면, 삼중수소, 32P, 33P, 35S 또는 14C), 질량-태그 및 형광 표지는 추가의 개질 없이 검출될 수 있는 신호 생성 리포터 그룹이다. 검출 가능한 모이어티는 발광성 그룹 및 인광성 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "2차 표지"는 검출 가능한 신호를 생성하기 위한 2차 중간체의 존재를 필요로 하는 모이어티, 예를 들면, 바이오틴 및 다양한 단백질 항원을 나타낸다. 비오틴의 경우, 2차 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체에는 항체-효소 접합체가 포함될 수 있다. 일부 형광 그룹은, 비방사성 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 다른 그룹으로 에너지를 전달하고 제2 그룹은 검출되는 신호를 생성하기 때문에, 2차 표지 역할을 한다.
본원에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 정의된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 나타낸다. 형광 표지의 예에는 다음이 포함하지만 이에 제한되지 않는다: Alexa Fluor 염료(Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 및 Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, Coumarin 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansyl, Dapoxyl, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, Eosin, Erythrosin, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDyes(IRD 40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, 파이렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X.
본원에서 사용되는 용어 "질량-태그"는 질량 분광법(MS) 검출 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 나타낸다. 질량-태그의 예로는 담전자(electrophore) 방출 태그, 예를 들면, N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6- 테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체를 포함한다. 이러한 질량-태그들의 합성 및 활용은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020 및 5,650,270에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고당 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 기타 합성 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2,000Dalton)의 매우 다양한 중성 및 하전 둘 다인 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)도 질량-태그로서 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "계측 가능한 친화성" 및 "계측 가능하게 억제하는"은 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물을 포함하는 샘플과 SMARCA 및/또는 PB1 단백질과의 사이의, 그리고 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하의 SMARCA 및/또는 PB1 단백질을 포함하는 등가 샘플의 SMARCA 및/또는 PB1 단백질 활성의 계측 가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 양태의 설명:
상기 기재된 바와 같이, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 화학식 I에서,
SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상에 결합할 수 있는 단백질 결합 모이어티이고;
L은 SMARCA를 DIM에 연결시키는 2가 모이어티이고;
DIM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자로부터 선택되는 분해 유도 모이어티이다.
SMARCA 결합 모이어티(SMARCA)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상에 결합할 수 있는 SMARCA 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상을 분해할 수 있는 SMARCA 결합 모이어티이다.
일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA4 및/또는 PB1에 비해 SMARCA2에 선택적으로 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA2 및/또는 PB1에 비해 SMARCA4에 선택적으로 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA2 및/또는 SMARCA4에 비해 PB1에 선택적으로 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 PB1에 비해 SMARCA2 및 SMARCA4에 선택적으로 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA4에 비해 SMARCA2 및 PB1에 선택적으로 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA2에 비해 SMARCA4 및 PB1에 선택적으로 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다. 일부 양태에서, SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1에 결합할 수 있고 이를 분해할 수 있는 결합 모이어티이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a]
Figure pct00006
상기 화학식 I-a에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고;
환 V, 환 W 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환, 스피로-융합된 환 또는 융합되고 스피로-융합된 환이고, 상기 환 V, 환 W 및 환 Y는 각각 독립적으로 그리고 임의로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
Rw는
Figure pct00007
및 수소로부터 선택되고;
환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는
2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
y는 0, 1, 2, 4 또는 5이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b]
Figure pct00008
상기 화학식 I-b에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고;
환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환, 스피로-융합된 환 또는 융합되고 스피로-융합된 환이고, 상기 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 각각 독립적으로 그리고 임의로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
Rw는
Figure pct00009
및 수소로부터 선택되고;
환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는
2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고;
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
y는 0, 1, 2, 4 또는 5이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-c 또는 I-d의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-c]
Figure pct00010
[화학식 I-d]
Figure pct00011
상기 화학식 I-c 및 I-d에서,
환 V 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 융합되는 환 또는 스피로-융합되는 환이고, 환 V 및 환 Y는 각각 독립적으로 그리고 임의로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
Rw는
Figure pct00012
및 수소로부터 선택되고;
환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는
2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
m은 0, 1, 2, 4 또는 5이다.
본원에 기재된 바와 같이
Figure pct00013
로 도시되는 코어 구조는 예를 들면,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
를 포함한다.
본원에 정의되고 상기 기재된 바와 같이, 화학식은 대괄호를 사용하여 예를 들면,
Figure pct00016
로 도시되며, L은 SMARCA에서 정의된 그룹의 치환 또는 대체를 포함하여 SMARCA 내의 개질 가능한 탄소, 산소 또는 질소 원자에 부착된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환, 스피로-융합된 환 또는 융합되고 스피로-융합된 환이고, 상기 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 각각 독립적으로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 임의로 융합된 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 융합되는 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 임의로 융합 및/또는 스피로-융합되는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합 및/또는 스피로-융합되는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 융합되는 5원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y 중 하나 이상은 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00017
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00018
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00019
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00020
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00021
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00022
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00023
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00024
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00025
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00026
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00027
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00028
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00029
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00030
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00031
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00032
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00033
이다. 일부 양태에서, 환 V는
Figure pct00034
이다.
일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00035
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00036
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00037
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00038
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00039
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00040
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00041
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00042
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00043
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00044
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00045
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00046
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00047
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00048
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00049
이다. 일부 양태에서, 환 W는
Figure pct00050
이다.
일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00051
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00052
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00053
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00054
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00055
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00056
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00057
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00058
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00059
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00060
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00061
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00062
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00063
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00064
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00065
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00066
이다. 일부 양태에서, 환 Y는
Figure pct00067
이다. 일부 양태에서, 환 D는
Figure pct00068
이다.
일부 양태에서, 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, Rw는
Figure pct00069
및 수소로부터 선택된다.
일부 양태에서, Rw는
Figure pct00070
이다. 일부 양태에서, Rw는 수소이다.
일부 양태에서, Rw는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, 환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 Z는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 Z는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 Z는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00071
이다. 일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00072
이다. 일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00073
이다. 일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00074
이다. 일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00075
이다. 일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00076
이다. 일부 양태에서, 환 Z는
Figure pct00077
이다.
일부 양태에서, 환 Z는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는 2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 수소이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 중수소이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 Rz이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 할로겐이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -CN이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -NO2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OR이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -SR이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -NR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -SiR3이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -CFR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -CF2R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -CF3이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -C(R)2N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -C(R)2N(R)C(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OC(O)N(R)2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -NP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Rx 및/또는 Ry는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, 2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry3 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 양태에서, Ry는 -OH이다.
일부 양태에서, Rx는
Figure pct00078
이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00079
이다. 일부 양태에서, Rx는
Figure pct00080
이다. 일부 양태에서, Rx는 메틸이다.
일부 양태에서, Rx 및 Ry는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, 각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는 동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다. 일부 양태에서, R은 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, 각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환을 포함한다.
일부 양태에서, Rz는 C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다. 일부 양태에서, Rz는 페닐이다. 일부 양태에서, Rz는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Rz는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, Rz는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 치환된다.
일부 양태에서, Lx는 공유 결합이다. 일부 양태에서, Lx는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 대체된다.
일부 양태에서, Lx는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이다.
일부 양태에서, x는 0이다. 일부 양태에서, x는 1이다. 일부 양태에서, x는 2이다. 일부 양태에서, x는 3이다. 일부 양태에서, x는 4이다. 일부 양태에서, x는 5이다. 일부 양태에서, x는 6이다. 일부 양태에서, x는 7이다. 일부 양태에서, x는 8이다. 일부 양태에서, x는 9이다. 일부 양태에서, x는 10이다. 일부 양태에서, x는 11이다. 일부 양태에서, x는 12이다. 일부 양태에서, x는 13이다. 일부 양태에서, x는 14이다. 일부 양태에서, x는 15이다. 일부 양태에서, x는 16이다.
일부 양태에서, x는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 일부 양태에서, y는 0, 1, 2, 4 또는 5이다.
일부 양태에서, y는 0이다. 일부 양태에서, y는 1이다. 일부 양태에서, y는 2이다. 일부 양태에서, y는 3이다. 일부 양태에서, y는 4이다. 일부 양태에서, y는 5이다.
일부 양태에서, y는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00081
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여 화학식 I-a-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-1]
Figure pct00082
상기 화학식 I-a-1에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 V, 환 W, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00083
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 B 및 환 C가 스피로 융합된 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-2]
Figure pct00084
상기 화학식 I-a-2에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 V, 환 W, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00085
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-3]
Figure pct00086
상기 화학식 I-a-3에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00087
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-4]
Figure pct00088
상기 화학식 I-a-4에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00089
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-5]
Figure pct00090
상기 화학식 I-a-5에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가 수소이고, 1개의 Rx가 -OH이고, 환 V가 벤조이고, Lx가 공유 결합인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-6]
Figure pct00091
상기 화학식 I-a-6에서, DIM, L, Rx, 환 W, 환 Y 및 x 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가 수소이고, 1개의 Rx가 -OH이고, 환 V가 벤조이고, 환 Y가 피리다지닐이고, Lx가 공유 결합인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-7]
Figure pct00092
상기 화학식 I-a-7에서, DIM, L, Rx, 환 W 및 x 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00093
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐이고, 환 W가 피롤릴인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-8]
Figure pct00094
상기 화학식 I-a-8에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00095
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐이고, 환 W가 피페라지닐인 화학식 I-a의 화합물을 제공하여, 화학식 I-a-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-a-9]
Figure pct00096
상기 화학식 I-a-9에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00097
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합인 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b-1]
Figure pct00098
상기 화학식 I-b-1에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 V, 환 W, 환 X, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00099
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 R3가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 X 및 환 Y가 스피로 융합된 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b-2]
Figure pct00100
상기 화학식 I-b-2에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 V, 환 W, 환 X, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00101
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐인 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b-3]
Figure pct00102
상기 화학식 I-b-3에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 X, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00103
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐인 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b-4]
Figure pct00104
상기 화학식 I-b-4에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 X, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00105
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐이고, 환 X 및 환 Y가 스피로 융합된 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b-5]
Figure pct00106
상기 화학식 I-b-5에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 X, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시하는 바와 같이 Rw가
Figure pct00107
이고, 환 Z가 페닐이고, 1개의 Ry가 -OH이고, Lx가 공유 결합이고, 환 V가 피리다지닐이고, 환 X 및 환 Y가 스피로 융합된 화학식 I-b의 화합물을 제공하여, 화학식 I-b-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-b-6]
Figure pct00108
상기 화학식 I-b-6에서, DIM, L, Rx, Ry, 환 W, 환 X, 환 Y, x 및 y 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00109
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00110
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00111
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00112
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00113
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00114
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00115
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00116
이다. 일부 양태에서, SMARCA는
Figure pct00117
이다.
리가제 결합 모이어티(LBM)
본원에 정의되고 하기에 기술되는 바와 같이, 화학식은 대괄호를 사용하여, 예를 들면,
Figure pct00118
또는
Figure pct00119
로 도시되고, L은 DIM 또는 LBM의 정의된 그룹의 치환 또는 대체를 포함하여 DIM 또는 LBM 내의 개질 가능한 탄소, 산소 또는 질소 원자에 부착된다.
일부 양태에서, DIM은 LBM이다. 특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-aa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 형성된다.
[화학식 I-aa]
Figure pct00120
상기 화학식 I-aa에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00121
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
으로부터 선택되는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이고,
상기 환 B는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 및 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
-(R2)m의 부착점이 환 B에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 A 상에 있을 수 있고, 환 B가 융합되는 환을 포함하는 환 A 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수도 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착되는 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹을 대체한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2가 R3 그룹을 대체한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-aa의 화합물은 화학식 I-aa' 또는 화학식 I-aa"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염로서 제공된다:
[화학식 I-aa']
Figure pct00126
[화학식 I-aa"]
Figure pct00127
상기 화학식 I-aa' 및 화학식 I-aa"에서,
SMARCA, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-bb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-bb]
Figure pct00128
상기 화학식 I-bb에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00129
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00130
(상기 환 B는 이미다조 또는 벤조 이외의 것임),
Figure pct00131
(상기 환 B는 벤조 이외의 것임),
Figure pct00132
(상기 환 B는 벤조 이외의 것임),
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
(상기 환 B는 벤조 이외의 것임),
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
으로부터 선택되는 바이사이클릭 또는 모노사이클릭 환이고,
상기 환 B는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 및 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
-(R2)m의 부착점이 환 B에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 A 상에 있을 수 있고, 환 B가 융합되는 환을 포함하는 환 A 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수도 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착되는 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹을 대체한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2가 R3 그룹을 대체한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-bb의 화합물은 화학식 I-bb' 또는 화학식 I-bb"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-bb']
Figure pct00139
[화학식 I-bb"]
Figure pct00140
상기 화학식 I-bb' 또는 화학식 I-bb"에서,
SMARCA, 환 A, L, R1, R2, X1, X2, X3 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-cc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-cc]
Figure pct00141
상기 화학식 I-cc에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00142
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
및
Figure pct00147
으로부터 선택되는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이고,
상기 환 B는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 및 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
-(R2)m의 부착점이 환 B에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 A 상에 있을 수 있고, 환 B가 융합되는 환을 포함하는 환 A 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수도 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착되는 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹을 대체한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2가 R3 그룹을 대체한다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-cc의 화합물은 화학식 I-cc' 또는 화학식 I-cc"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
[화학식 I-cc']
Figure pct00148
[화학식 I-cc"]
Figure pct00149
상기 화학식 I-cc' 또는 화학식 I-cc"에서,
SMARCA, 환 A, L, R1, R2, X1 및 m 각각은 상기 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-dd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-dd]
Figure pct00150
상기 화학식 I-dd에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00151
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
및
Figure pct00155
으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2 및 R3a는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, p가 0인 경우, 환 C와 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00156
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-dd의 화합물은 화학식 I-dd' 또는 화학식 I-dd"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
[화학식 I-dd']
Figure pct00157
[화학식 I-dd"]
Figure pct00158
상기 화학식 I-dd' 또는 화학식 I-dd"에서,
SMARCA, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, n, m 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ee의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ee]
Figure pct00159
상기 화학식 I-ee에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00160
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
및
Figure pct00164
으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2 및 R3a는 각각 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, p가 0인 경우, 환 C와 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00165
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ee의 화합물은 화학식 I-ee' 또는 화학식 I-ee"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-ee']
Figure pct00166
[화학식 I-ee"]
Figure pct00167
상기 화학식 I-ee' 또는 화학식 I-ee"에서,
SMARCA, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, n, m 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ff의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ff]
Figure pct00168
상기 화학식 I-ff에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00169
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
R2 및 R3a는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ff의 화합물은 화학식 I-ff' 또는 화학식 I-ff"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
[화학식 I-ff']
Figure pct00175
[화학식 I-ff"]
Figure pct00176
상기 화학식 I-ff' 또는 화학식 I-ff"에서,
SMARCA, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, m, n 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-gg의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-gg]
Figure pct00177
상기 화학식 I-gg에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00178
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
각각의 R2, R3a 및 R4는 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-gg의 화합물은 화학식 I-gg' 또는 화학식 I-gg"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
[화학식 I-gg'
Figure pct00184
[화학식 I-gg"]
Figure pct00185
상기 화학식 I-gg' 및 화학식 I-gg"에서,
SMARCA, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, m, n 및 p 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-hh의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-hh]
Figure pct00186
상기 화학식 I-hh에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00187
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이다.
Figure pct00188
의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우,
Figure pct00189
의 부착점이 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 환을 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 F 또는 환 H가 환 G에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00190
의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우,
Figure pct00191
의 부착점이, 환 F 또는 환 H가 환 G에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-hh의 화합물은 화학식 I-hh' 또는 화학식 I-hh"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-hh']
Figure pct00192
[화학식 I-hh"]
Figure pct00193
상기 화학식 I-hh' 또는 화학식 I-hh"에서,
SMARCA, 환 E, 환 F, 환 G, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-hh-1 또는 I-hh-2의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-hh-1]
Figure pct00194
[화학식 I-hh-2]
Figure pct00195
상기 화학식 I-hh-1 및I-hh-2에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
R4, R10, R11, R15, W1, W2 및 X는 WO 2019/099868에 정의된 바와 같으며, 이의 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
Figure pct00196
의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우,
Figure pct00197
의 부착점이, 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 환을 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이, 환 F 또는 환 H가 환 G에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00198
또는
Figure pct00199
의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우,
Figure pct00200
또는
Figure pct00201
의 부착점이, 환 F 또는 환 H가 환 G에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ii]
Figure pct00202
상기 화학식 I-ii에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00203
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고,
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 0 내지 3개의 질소를 함유하는 6원 아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Figure pct00204
의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우,
Figure pct00205
의 부착점이, 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 환을 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F 또는 환 G에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이, 환 F 또는 환 H가 환 G에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F 또는 환 G 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-ii의 화합물은 화학식 I-ii' 또는 화학식 I-ii"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-ii']
Figure pct00206
[화학식 I-ii"]
Figure pct00207
상기 화학식 I-ii' 및 화학식 I-ii"에서,
SMARCA, L, 환 E, 환 F, 환 G, L, R1, R2, X1 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-jj의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-jj]
Figure pct00208
상기 화학식 I-jj에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00209
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 E는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이고, 여기서 환 E는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Figure pct00210
의 부착점이 환 E 또는 환 H에 도시되는 경우,
Figure pct00211
의 부착점이, 환 E 및 환 H가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이, 환 E 및 환 H가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00212
의 부착점이 환 E 및 환 H에 도시되는 경우,
Figure pct00213
의 부착점이, 환 E 및 환 H가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-jj의 화합물은 화학식 I-jj' 또는 화학식 I-jj"의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-jj']
Figure pct00214
[화학식 I-jj"]
Figure pct00215
상기 화학식 I-jj' 및 화학식 I-jj"에서,
SMARCA, 환 E, 환 H, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-kk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-kk]
Figure pct00216
상기 화학식 I-kk에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00217
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고,
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 E는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 환이고, 여기서 환 E는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Figure pct00218
의 부착점이 환 E 또는 환 H에 도시되는 경우,
Figure pct00219
의 부착점이, 환 E 및 환 H가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이, 환 E 및 환 H가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00220
의 부착점이 환 E 및 환 H에 도시되는 경우,
Figure pct00221
의 부착점이, 환 E 및 환 H가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
일부 양태에서, 상기 화학식 I-kk의 화합물은 화학식 I-kk' 또는 화학식 I-kk"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-kk']
Figure pct00222
[화학식 I-kk"]
Figure pct00223
상기 화학식 I-kk' 및 화학식 I-kk"에서,
SMARCA, 환 E, 환 H, L, R1, R2, X1 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 H가 1,3-디하이드로-2H-1,4-디아제핀-2-온인 화학식 I-kk의 화합물을 제공하여 화학식 I-kk-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-kk-1]
Figure pct00224
상기 화학식 I-kk-1에서,
SMARCA, L, 환 E, X1, R1, R2 및 m 각각은 상기 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ll의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ll]
Figure pct00225
상기 화학식 I-ll에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00226
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이고;
X3는 공유 결합, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 부재하거나, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 I 및 J는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이고, 여기서 환 H는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Figure pct00227
의 부착점이 환 I, 환 J 및 환 K에 도시되는 경우,
Figure pct00228
의 부착점이, 환 I, 환 J 및 환 K가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J 또는 환 K 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J 및 환 K에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이, 환 I, 환 J 및 환 K가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J 또는 환 K 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00229
의 부착점이 환 I, 환 J 및 환 K에 도시되는 경우,
Figure pct00230
의 부착점이, 환 I, 환 J 및 환 K가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J 또는 환 K 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
일부 양태에서, 화학식 I-ll의 화합물은 화학식 I-ll' 또는 화학식 I-ll"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-ll']
Figure pct00231
[화학식 I-ll"]
Figure pct00232
상기 화학식 I-ll' 및 화학식 I-ll"에서,
SMARCA, 환 I, 환 J, 환 K, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-mm의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-mm]
Figure pct00233
상기 화학식 I-mm에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00234
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고,
각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 I 및 J는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이고, 여기서 환 H는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
Figure pct00235
의 부착점이 환 I, 환 J 및 환 K에 도시되는 경우,
Figure pct00236
의 부착점이, 환 I, 환 J 및 환 K가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J 또는 환 K 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J 및 환 K에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이, 환 I, 환 J 및 환 K가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J 또는 환 K 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
Figure pct00237
의 부착점이 환 I, 환 J 및 환 K에 도시되는 경우,
Figure pct00238
의 부착점이, 환 I, 환 J 및 환 K가 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 I, 환 J 또는 환 K 상의 임의의 부착 가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 있을 수 있음이 의도되고, 당업자는 이해할 것이다.
일부 양태에서, 화학식 I-mm의 화합물은 화학식 I-mm' 또는 화학식 I-mm"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다.
[화학식 I-mm']
Figure pct00239
[화학식 I-mm"]
Figure pct00240
상기 화학식 I-mm' 및 화학식 I-mm"에서,
SMARCA, 환 I, 환 J, 환 K, L, R1, R2, X1 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 환 J가 피롤인 화학식 I-mm의 화합물을 제공하여 화학식 I-mm-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-mm-1]
Figure pct00241
상기 화학식 I-mm-1에서,
SMARCA, L, 환 I, 환 K, X1, R1, R2 및 m 각각은 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I-nn의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-nn]
Figure pct00242
상기 화학식 I-nn에서,
환 M은
Figure pct00243
Figure pct00244
으로부터 선택되고;
X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00245
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X4는
Figure pct00246
Figure pct00247
으로부터 선택되는 3가 모이어티이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
각각의 R3a는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
각각의 R7은 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고, 또는
R7 및 X1 또는 X3은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
동일한 탄소 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징 헤테로사이클릭 환 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
환 D는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -C(R)2-, -C(O)-, -C(S)-, -CH(R)-, -CH(CF3)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S(O)-, -S(O)2- 및
Figure pct00248
로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -CH2-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -CR2-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -C(O)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -C(S)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -CH(R)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -CH(CF3)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -P(O)(OR)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -P(O)(R)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -P(O)NR2-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -S(O)-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, -S(O)2-이다. 일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로,
Figure pct00249
이다.
일부 양태에서, X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2는 탄소 원자, 질소 원자 또는 규소 원자이다.
일부 양태에서, X2는 탄소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 질소 원자이다. 일부 양태에서, X2는 규소 원자이다.
일부 양태에서, X2는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X3는 -CH2-, -CR2-, -NR-, -CF2-, -CHF-, -S-, -CH(R)-, -SiR2- 또는 -O-로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CH2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CR2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -NR-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CF2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CHF-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -S-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CH(R)-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -SiR2-이다. 일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, -O-이다.
일부 양태에서, X3 및 X5는 각각 독립적으로, 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4는
Figure pct00250
Figure pct00251
로부터 선택된다.
일부 양태에서, X4는
Figure pct00252
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00253
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00254
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00255
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00256
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00257
이다. 일부 양태에서, X4는
Figure pct00258
이다.
일부 양태에서, X4는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3, 임의로 치환되는 C1-4 지방족이거나, 또는 R1 및 X1 또는 X4는, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 중수소이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -SiR3이다. 일부 양태에서, R1은 임의로 치환되는 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R1 및 X1 또는 X4는, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로, 수소, 중수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 치환된 그룹이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 중수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2 및 R3a는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 수소이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 중수소이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -R6이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 할로겐이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CN이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NO2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SiR3이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(R)2N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -C(R)2N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OP(O)(NR2)2-이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NP(O)R2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -N(R)P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 독립적으로, -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OH이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 는 -NH2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CH2NH2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CH2NHCOMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CH2NHCONHMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHCOMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHCONHEt이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SiMe3이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SiMe2OH이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -SiMe(OH)2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는
Figure pct00259
이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 Br이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 Cl이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 F이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 Me이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NMe2이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHCO2Et이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CN이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CH2Ph이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -NHCO2tBu이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CO2tBu이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -OMe이다. 일부 양태에서, R2 및/또는 R3a는 -CF3이다.
일부 양태에서, R2 및 R3a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(NR2)2, -OP(O)(OR)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2 또는 -Si(R)3이다.
일부 양태에서, R3는 수소이다. 일부 양태에서, R3는 중수소이다. 일부 양태에서, R3는 할로겐이다. 일부 양태에서, R3는 -CN이다. 일부 양태에서, R3는 -NO2이다. 일부 양태에서, R3는 -OR이다. 일부 양태에서, R3는 -NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -SR이다. 일부 양태에서, R3는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -C(O)NR(OR)이다. 일부 양태에서, R3는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3는 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3는 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3는 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R3는 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3는 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R3는 -Si(OH)(R)2이다. 일부 양태에서, R3는 -Si(R)3이다.
일부 양태에서, R3는 메틸이다. 일부 양태에서, R3는 -OCH3이다. 일부 양태에서, R3는 클로로이다.
일부 양태에서, R3는 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로, 수소, 중수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR 또는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R4는 -R6이다. 일부 양태에서, R4는 할로겐이다. 일부 양태에서, R4는 -CN이다. 일부 양태에서, R4는 -NO2이다. 일부 양태에서, R4는 -OR이다. 일부 양태에서, R4는 -SR이다. 일부 양태에서, R4는 -NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R4는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R4는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 양태에서, R4는 메틸이다. 일부 양태에서, R4는 에틸이다. 일부 양태에서, R4는 사이클로프로필이다.
일부 양태에서, R4는 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 수소, 중수소, 임의로 치환되는 C1-4 지방족 또는 -CN이다.
일부 양태에서, R5는 수소이다. 일부 양태에서, R5는 중수소이다. 일부 양태에서, R5는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R5는 -CN이다.
일부 양태에서, R5는 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
일부 양태에서, R6은 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R7은 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)R2, -Si(OH)2R, -SiR3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고, 또는 R1 및 X1 또는 X3은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 또는 동일한 탄소 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 3원 내지 6원 스피로 융합된 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 또는 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징 헤테로사이클릭 환 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 수소이다. 일부 양태에서, R7은 중수소이다. 일부 양태에서, R7은 할로겐이다. 일부 양태에서, R7은 -CN이다. 일부 양태에서, R7은 -OR이다. 일부 양태에서, R7은 -SR이다. 일부 양태에서, R7은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R7은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R7은 -NR2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(R)3이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(R)2이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 양태에서, R7은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(OH)R2이다. 일부 양태에서, R7은 -Si(OH)2R이다. 일부 양태에서, R7은 임의로 치환되는 C1-4 지방족이다. 일부 양태에서, R7 및 X1 또는 X3은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 3원 내지 6원 스피로 융합된 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징 헤테로사이클릭 환 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R7은 수소, 할로겐, -CN 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 일부 양태에서, R7은 플루오로이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 3원 또는 4원 스피로 융합된 환을 형성한다.
일부 양태에서, R7은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는
Figure pct00260
Figure pct00261
로부터 선택되는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00262
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00263
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00264
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00265
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00266
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00267
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00268
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00269
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00270
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00271
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00272
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00273
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00274
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00275
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00276
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00277
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00278
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00279
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00280
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00281
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00282
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00283
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00284
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00285
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00286
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00287
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00288
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00289
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00290
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00291
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00292
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00293
이다.
일부 양태에서, 환 A는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 B는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 B는 융합된 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 융합된 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 융합된 5원 내지 7원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 융합된 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00294
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00295
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00296
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00297
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00298
이다.
일부 양태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00299
이다. 일부 양태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00300
이다. 일부 양태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00301
이다. 일부 양태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00302
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00303
이다.
일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00304
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00305
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00306
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00307
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00308
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00309
이다.
일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00310
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00311
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00312
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00313
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00314
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00315
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00316
이다.
일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00317
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00318
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00319
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00320
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00321
이다.
일부 양태에서, 환 B는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 C는
Figure pct00322
Figure pct00323
으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00324
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00325
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00326
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00327
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00328
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00329
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00330
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00331
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00332
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00333
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00334
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00335
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00336
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00337
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00338
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00339
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00340
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00341
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00342
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00343
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00344
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00345
이다.
일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00346
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00347
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00348
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00349
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00350
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00351
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00352
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00353
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00354
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00355
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00356
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00357
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00358
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00359
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00360
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00361
이다. 일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00362
이다.
일부 양태에서, 환 C는
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 C는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 D는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 환이다.
일부 양태에서, 환 D는 6원 내지 10원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 D는 퀴놀린이다. 일부 양태에서, 환 D는 이소퀴놀린이다. 일부 양태에서, 환 D는 이미다조[1,2-a]피리딘이다.
일부 양태에서, 환 D는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 6원 아릴로부터 선택되는 융합된 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로부터 선택되는 융합된 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00368
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00369
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00370
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00371
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00372
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00373
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00374
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00375
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00376
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00377
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00378
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00379
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00380
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00381
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00382
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00383
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00384
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00385
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00386
이다.
일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00387
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00388
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00389
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00390
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00391
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00392
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00393
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00394
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00395
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00396
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00397
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00398
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00399
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00400
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00401
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00402
이다. 일부 양태에서, 환 F는
Figure pct00403
이다.
일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00404
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00405
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00406
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00407
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00408
이다.
일부 양태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로,
Figure pct00409
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00410
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00411
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00412
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00413
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00414
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00415
이다.
일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00416
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00417
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00418
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00419
이다. 일부 양태에서, 환 E 및 환 G는 각각 독립적으로,
Figure pct00420
이다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00421
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00422
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00423
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00424
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00425
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00426
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00427
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00428
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00429
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00430
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00431
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00432
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00433
이다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00434
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00435
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00436
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00437
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00438
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00439
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00440
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00441
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00442
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00443
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00444
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00445
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00446
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00447
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00448
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00449
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00450
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00451
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00452
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00453
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00454
이다. 일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는
Figure pct00455
이다.
일부 양태에서, 환 E, 환 F 및 환 G는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 환이고, 여기서 환 E는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 H는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택되는 환이고, 여기서 환 H는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00456
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00457
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00458
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00459
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00460
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00461
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00462
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00463
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00464
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00465
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00466
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00467
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00468
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00469
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00470
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00471
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00472
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00473
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00474
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00475
이다. 일부 양태에서, 환 H는
Figure pct00476
이다.
일부 양태에서, 환 H는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 E 및 환 H는
Figure pct00477
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로, 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로,
Figure pct00478
이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로,
Figure pct00479
이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로,
Figure pct00480
이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로,
Figure pct00481
이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 각각 독립적으로,
Figure pct00482
이다.
일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로,
Figure pct00483
이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로,
Figure pct00484
이다. 일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로,
Figure pct00485
이다.
일부 양태에서, 환 I 및 환 J는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환이고, 여기서 환 H는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 K는 7원 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로부터 선택되는 융합된 환이다. 일부 양태에서, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 양태에서, 환 K는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환된다.
일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00486
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00487
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00488
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00489
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00490
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00491
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00492
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00493
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00494
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00495
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00496
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00497
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00498
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00499
이다. 일부 양태에서, 환 K는
Figure pct00500
다.
일부 양태에서, 환 K는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 I, 환 J 및 환 K는
Figure pct00501
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 M은
Figure pct00502
Figure pct00503
으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00504
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00505
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00506
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00507
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00508
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00509
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00510
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00511
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00512
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00513
이다. 일부 양태에서, 환 M은
Figure pct00514
이다.
일부 양태에서, 환 M은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L1은 C1-3 지방족이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(D)(H)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(D)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2CH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2NR-이다. 일부 양태에서, L1은 또는 -O-이다. 일부 양태에서, L1은 -CH2O-이다. 일부 양태에서, L1은 -S-이다. 일부 양태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -NRS(O)2-이다. 일부 양태에서, L1은 -S(O)2NR-이다. 일부 양태에서, L1은 -NRC(O)-이다. 일부 양태에서, L1은 -C(O)NR-이다.
일부 양태에서, 환 L1은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00515
은 단일 또는 이중 결합이다.
일부 양태에서,
Figure pct00516
는 단일 결합이다. 일부 양태에서,
Figure pct00517
는 이중 결합이다.
일부 양태에서,
Figure pct00518
는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다. 일부 양태에서, m은 5이다. 일부 양태에서, m은 6이다. 일부 양태에서, m은 7이다. 일부 양태에서, m은 8이다. 일부 양태에서, m은 9이다. 일부 양태에서, m은 10이다. 일부 양태에서, m은 11이다. 일부 양태에서, m은 12이다. 일부 양태에서, m은 13이다. 일부 양태에서, m은 14이다. 일부 양태에서, m은 15이다. 일부 양태에서, m은 16이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다.
일부 양태에서, n은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, p는 0 또는 1이다.
일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, p는 1이다.
일부 양태에서, p는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 4이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00519
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00520
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00521
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00522
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00523
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00524
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00525
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00526
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00527
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00528
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00529
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00530
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00531
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00532
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00533
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00534
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00535
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00536
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00537
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00538
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00539
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00540
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00541
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00542
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00543
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00544
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00545
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00546
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1의 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, LBM은 문헌[M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966, T. Uehara et al. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675], WO 2017/176708, US 2017/0281784, WO 2017/161119, WO 2017/176957, WO 2017/176958, WO 2015/160845, US 2015/0291562, WO 2016/197032, WO 2016/105518, US 2018/0009779, WO 2017/007612, 2018/0134684, WO 2013/106643, US 2014/0356322, WO 2002/020740, US 2002/0068063, WO 2012/078559, US 2014/0302523, WO 2012/003281, US 2013/0190340, US 2016/0022642, WO 2014/063061, US 2015/0274738, WO 2016/118666, US 2016/0214972, WO 2016/149668, US 2016/0272639, WO 2016/169989, US 2018/0118733, WO 2016/197114, US 2018/0147202, WO 2017/011371, US 2017/0008904, WO 2017/011590, US 2017/0037004, WO 2017/079267, US 2017/0121321, WO 2017/117473, WO 2017/117474, WO 2013/106646, WO 2014/108452, WO 2017/197036, US 2019/0076540, WO 2017/197046, US 2019/0076542, WO 2017/197051, US 2019/0076539, WO 2017/197055, US 2019/0076541 및 WO 2017/197056에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-oo-1, I-oo-2, I-oo-3, I-oo-4, I-oo-5, I-oo-6, I-oo-7, I-oo-8, I-oo-9 또는 I-oo-10의 화합물:
Figure pct00547
Figure pct00548
또는 화학식 I-oo'-1, I-oo'-2, I-oo'-3, I-oo'-4, I-oo'-5, I-oo'-6, I-oo'-7, I-oo'-8, I-oo'-9 또는 I-oo'-10 각각의 화합물:
Figure pct00549
Figure pct00550
또는 화학식 I-oo"-1, I-oo"-2, I-oo"-3, I-oo"-4, I-oo"-5, I-oo"-6, I-oo"-7, I-oo"-8, I-oo"-9 또는 I-oo"-10 각각의 화합물:
Figure pct00551
Figure pct00552
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하며,
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수
Figure pct00553
, X, X1, X2, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m 및 n은 WO 2017/007612 및 US 2018/0134684에 정의되고 기술된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I-oo-1, I-oo-2, I-oo-3, I-oo-4, I-oo-5, I-oo-6, I-oo-7, I-oo-8, I-oo-9, I-oo-10, I-oo'-1, I-oo'-2, I-oo'-3, I-oo'-4, I-oo'-5, I-oo'-6, I-oo'-7, I-oo'-8, I-oo'-9, I-o'-10, I-oo"-1, I-oo"-2, I-oo"-3, I-oo"-4, I-oo"-5, I-oo"-6, I-oo"-7, I-oo"-8, I-oo"-9 또는 I-oo"-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
상기 화학식들에서,
Figure pct00554
는
Figure pct00555
또는
Figure pct00556
이고;
Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2' 또는 Y1-NR2'C(O)이고, 상기 Y1은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
X는 C(O) 또는 C(R3)2이고;
X1-X2는 C(R3)=N 또는 C(R3)2-C(R3)2이고;
각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C(O)-C1-C6 알킬, C(O)-C2-C6 알케닐, C(O)-C3-C8 사이클로알킬 또는 C(O)-3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 각각은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
R2'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는 H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 각각은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로, H 또는 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R3'은 독립적으로, C1-C3 알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로, H 또는 C1-C3 알킬이고, 또는 2개의 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, C(O), C3-C6 카보사이클릭, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭을 형성하고;
R5는 H, C1-C3 알킬, F 또는 Cl이고;
각각의 Ra는 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
Rb는 H 또는 토실이고;
t는 0 또는 1이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-pp-1, I-pp-2, I-pp-3, I-pp-4, I-pp-5 또는 I-pp-6 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00557
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 A, G, G', Q1, Q2, Q3, Q4, R, R', W, X, Y, Z,
Figure pct00558
및 n은 WO 2016/197114 및 US 2018/0147202에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00559
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00560
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00561
이다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00562
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00563
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00564
이다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00565
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00566
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00567
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1의 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-qq-1, I-qq-2 또는 I-qq-3 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00568
Figure pct00569
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X,
Figure pct00570
및 n은 WO 2017/197051에 정의된 바와 같고, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함되며,
Figure pct00571
은 R1에 부착되거나, R1과 R2를 조합하여 형성된 환에 부착되거나 또는 WO 2017/197051에 정의된 바와 같이,
Figure pct00572
이 R12 치환체를 대체하도록, R12의 부착 부위에서 R17에 부착된다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-rr-1, I-rr-2, I-rr-3 또는 I-rr-4 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00573
Figure pct00574
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X,
Figure pct00575
및 n은 WO 2018/237026에 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함되며,
Figure pct00576
은 R1에 부착되거나 또는 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이,
Figure pct00577
이 R12 치환체를 대체하도록, R12의 부착 부위에서 R16에 부착된다.
일부 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ss-1 또는 I-ss-3 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00578
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R14 및 R16은 WO 2018/237026에 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함되며,
Figure pct00579
은 R1에 부착되거나 또는 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이,
Figure pct00580
이 R12 치환체를 대체하도록, R12의 부착 부위에서 R16에 부착된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-tt-1, I-tt-2, I-tt-3, I-tt-4, I-tt-5, I-tt-6, I-tt-7 또는 I-tt-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00581
Figure pct00582
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, L, x, y 및
Figure pct00583
는 WO 2017/161119에 기술되고 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-uu의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-uu]
Figure pct00584
상기 화학식 I-uu에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각가의 변수 A, B, C, W, X, Y 및 Z는 US 5,721,246에 기재되고 정의된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-vv의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-vv]
Figure pct00585
상기 화학식 I-vv에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R2 및 n은 WO 2019/043214에 기재되고 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
일부 양태에서, LBM은 문헌[Varfolomeev, E. et al., IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81]에 기재된 IAP E3 유비퀴논 리가제 결합 모이어티, 예를 들면,
Figure pct00586
이고, 상기 화학식에서,
Figure pct00587
는 개질 가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ww-1, I-ww-2, I-ww-3, I-ww-4 또는 I-ww-5 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00588
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1', R2', R3', X 및 X'는 WO 2013/106643 및 US 2014/0356322에 기술되어 있으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-xx-1, I-xx-2, I-xx-3, I-xx-4, I-xx-5 또는 I-xx-6 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00589
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1', R2', R3', R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X', Y, Z1, Z2, Z3, Z4 및 o는 WO 2016/149668 및 US 2016/0272639에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 임의의 LBM 주위의 대괄호의 묘사
Figure pct00590
는
Figure pct00591
모이어티가 임의의 사용 가능한 개질 가능한 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자에서 상기 LBM에 공유적으로 부착된다는 것을 의미한다. 명료함을 위해 그리고 예로서, 이하의 LBM 화합물의 구조에서 이러한 사용 가능한 개질 가능한 탄소, 질소, 산소 또는 황 원자가 이하에 도시되어 있으며, 여기서 상기
Figure pct00592
에 대한 부착점을 정의하는 각각의 물결 모양의 결합은
Figure pct00593
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-yy-1, I-yy-2 또는 I-yy-3 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00594
Figure pct00595
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2 및 o는 WO 2016/118666 및 US 2016/0214972에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zz-1, I-zz-2, I-zz-3, I-zz-4, I-zz-5, I-zz-6 또는 I-zz-7 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에 정의되고 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zz'-1, I-zz"-1, I-zz'-2, I-zz'-2, I-zz'-3, I-zz"-3, I-zz'-4, I-zz"-4, I-zz'-7 또는 I-zz"-7 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00599
Figure pct00600
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에 정의되고 기재된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 MDM2(즉, 인간 이중 미닛 2 또는 HDM2) E3 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-aaa-1, I-aaa-2, I-aaa-3, I-aaa-4, I-aaa-5, I-aaa-6, I-aaa-7, I-aaa-8, I-aaa-9, I-aaa-10, I-aaa-11, I-aaa-12, I-aaa-13, I-aaa-14, I-aaa-15, I-aaa-16, I-aaa-17 또는 I-aaa-18 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R1", A, A', A", X, Y 및 Z는 WO 2017/011371 및 US 2017/0008904에 에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-bbb-1, I-bbb-2, I-bbb-3 또는 I-bbb-4 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00604
Figure pct00605
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 WO 2017/011590 및 US 2017/0037004에 에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티, DCAF15 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-ccc-1, I-ccc-2 또는 I-ccc-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00606
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1, X2a 및 X3a는 각각 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00607
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
X4a 및 X5a는 각각 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00608
으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
R2, R3b 및 R4a는 각각 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5원 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
환 Ba는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I-ccc-1의 화합물을 제공하여 화학식 I-ccc'-1 또는 I-ccc"-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ccc'-1]
Figure pct00609
[화학식 I-ccc"-1]
Figure pct00610
상기 화학식 I-ccc'-1 및 I-ccc"-1에서,
SMARCA, L, 환 Aa, X1, X2a, X3a, R1, R2 및 m은 상기 기재된 바와 같다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1, X2a 및 X3a는 각각 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00611
으로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00612
이다.
일부 양태에서, X1은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X2a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00613
이다.
일부 양태에서, X2a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X3a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00614
이다.
일부 양태에서, X3a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4 및 X5는 각각 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
Figure pct00615
로부터 선택되는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, X4a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00616
이다.
일부 양태에서, X4a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, X5a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00617
이다.
일부 양태에서, X5a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이다.
일부 양태에서, R1은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2, R3b 및 R4a는 각각 독립적으로, 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R2는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3b는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R3b는 메틸이다.
일부 양태에서, R3b는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, R4a는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 양태에서, R4a는 메틸이다.
일부 양태에서, R4a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이다.
일부 양태에서, R5a는 t-부틸이다.
일부 양태에서, R5a는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
일부 양태에서, R6은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이다. 일부 양태에서, R6은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R6은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5원 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 융합된 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 융합된 5원 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 융합된 5원 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 양태에서, 환 Aa는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 융합된 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 융합된 페닐이다.
일부 양태에서, 환 Aa는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ba는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Ba는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Ba는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Ba는
Figure pct00618
이다.
일부 양태에서, 환 Ba는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴이다. 일부 양태에서, 환 Ca는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, 환 Ca는
Figure pct00619
이다.
일부 양태에서, 환 Ca는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
일부 양태에서, m은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, o는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 설명된 바와 같이, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, o는 0이다. 일부 양태에서, o는 1이다. 일부 양태에서, o는 2이다. 일부 양태에서, o는 3이다. 일부 양태에서, o는 4이다.
일부 양태에서, o는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, q는 0이다. 일부 양태에서, q는 1이다. 일부 양태에서, q는 2이다. 일부 양태에서, q는 3이다. 일부 양태에서, q는 4이다.
일부 양태에서, q는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ddd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ddd]
Figure pct00620
상기 화학식 I-ddd에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R9, R10, R11, R14a 및 R15는 WO 2017/030814, WO 2016/118666 및 US 2017/0327469에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-eee-1 또는 I-eee-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-eee-1]
Figure pct00621
[화학식 I-eee-2]
Figure pct00622
상기 화학식 I-eee-1 및 I-eee-2에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 X, W, R9, R10, R11, R14a 및 R14b, R15, R16 및 o는 WO 2017/030814, WO 2016/118666 및 US 2017/0327469에 기술되고 정의된 바와 같고, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 IAP 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-fff의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-fff]
Figure pct00623
상기 화학식 I-fff에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4 및 R5는 WO 2014/044622, US 2015/0225449. WO 2015/071393 및 US 2016/0272596에 기재되고 정의된 바와 같고, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 MDM2 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ggg의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ggg]
Figure pct00624
상기 화학식 I-ggg에서, L 및 SMARCA는 문헌[Hines, J. et al., Cancer Res. (DOI:　10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 DCAF16 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-hhh의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-hhh]
Figure pct00625
상기 화학식 I-hhh에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본 명세서의 양태에 기술된 바와 같고, 문헌[Zhang, X. et al., bioRxiv (doi:　https://doi.org/10.1101/443804)]에 기술되고 정의된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 RNF114 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-iii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-iii]
Figure pct00626
상기 화학식 I-iii에서, L 및 SMARCA는 문헌[Spradin, J.N. et al., bioRxiv (doi:　https://doi.org/10.1101/436998)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 RNF4 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-jjj의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-jjj]
Figure pct00627
상기 화학식 I-jjj에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 문헌[Ward, C.C., et al., bioRxiv (doi:　https://doi.org/10.1101/439125)]에 기재되고 정의된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-nnn-1 또는 I-nnn-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-nnn-1]
Figure pct00628
[화학식 I-nnn-2]
Figure pct00629
상기 화학식 I-nnn-1 또는 I-nnn-2에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R2, R3, X 및 Y는 WO 2019/084026에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ooo-1 또는 I-ooo-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-ooo-1]
Figure pct00630
[화학식 I-ooo-2]
Figure pct00631
상기 화학식 I-ooo-1 또는 I-ooo-2에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R3 및 Y는 WO 2019/084030에 정의되고 기재된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제(세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ppp-1, I-ppp-2, I-ppp-3 또는 I-ppp-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00632
상기 화학식들에서, L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R4, R10, R11, R15, R16, R17, W1, W2 및 X는 WO 2019/099868에 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함되고,
Figure pct00633
는 R17에 부착되거나 또는 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이,
Figure pct00634
가 R12 치환체를 대체하도록, R12의 부착 부위에서 R16에 부착된다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00635
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00636
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00637
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00638
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00639
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00640
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00641
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00642
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00643
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00644
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00645
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00646
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00647
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00648
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00649
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00650
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00651
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00652
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00653
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00654
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00655
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00656
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00657
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00658
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00659
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00660
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00661
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00662
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00663
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00664
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00665
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00666
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00667
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00668
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00669
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00670
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00671
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00672
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00673
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-qqq]
Figure pct00674
상기 화학식 I-qqq에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
각각의 X1은 독립적으로, -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00675
, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00676
이고;
X2 및 X3은 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00677
이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
환 A는 벤조, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR- 또는 -S(O)2-로 임의로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, - CR2F, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2 및 -SiR3로부터 선택되고, 또는
2개의 R1 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹으로부터 선택되고, 또는
동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2는
Figure pct00678
및 수소로부터 선택되고;
환 B는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 B는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2 및 -SiR3로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00679
는 단일 또는 이중 결합이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 X1은 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00680
, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00681
이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, X1은 -O-이다. 일부 양태에서, X1은 -NR-이다. 일부 양태에서, X1은 -CF2-이다. 일부 양태에서, X1은
Figure pct00682
이다. 일부 양태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 양태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 양태에서, X1은
Figure pct00683
이다.
특정 양태에서, X1은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2 및 X3은 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00684
이다.
일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로, -CH2-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로, -C(O)-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로, -C(S)-이다. 일부 양태에서, X2 및 X3은 독립적으로,
Figure pct00685
이다.
특정 양태에서, X2 및 X3은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4는 공유 결합, -CH2-, -CR2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00686
, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00687
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z1 및 Z2는 독립적으로, 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
일부 양태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로, 탄소 원자이다. 일부 양태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로, 탄소 원자이다.
특정 양태에서, Z1 및 Z2는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는 벤조, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 벤조이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 융합된 4원 내지 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 융합된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00688
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00689
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00690
이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00691
이다.
특정 양태에서, 환 A는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR- 또는 -S(O)2-로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, L1은 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR- 또는 -S(O)2-로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, L1은 -C(O)-이다.
특정 양태에서, L1은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R1은 독립적으로, 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, - CR2F, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2 및 -SiR3로부터 선택되고, 또는 2개의 R1 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 수소이다. 일부 양태에서, R1은 중수소이다. 일부 양태에서, R1은 R4이다. 일부 양태에서, R1은 할로겐이다. 일부 양태에서, R1은 -CN이다. 일부 양태에서, R1은 -NO2이다. 일부 양태에서, R1은 -OR이다. 일부 양태에서, R1은 -SR이다. 일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -CF2R이다. 일부 양태에서, R1은 -CF3이다. 일부 양태에서, R1은 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, R1은 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(S)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R1은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R1은 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, R1은 -SiR3이다. 일부 양태에서, 2개의 R1 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5 내지 8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 양태에서, R1은 플루오로이다. 일부 양태에서, R1은 브로모이다. 일부 양태에서, R1은 메틸이다. 일부 양태에서, R1은 -OH이다. 일부 양태에서, R1은 -NH2이다. 일부 양태에서, R1은 -NHCH3이다. 일부 양태에서, R1은 -N(CH3)2이다. 일부 양태에서, R1은 -NHCH(CH3)2이다. 일부 양태에서, R1은 -NHSO2CH3이다. 일부 양태에서, R1은 -CH2OH이다. 일부 양태에서, R1은 -CH2NH2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NH2이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NHCH3이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00692
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00693
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00694
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00695
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00696
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00697
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00698
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00699
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00700
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00701
이다.
특정 양태에서, 각각의 R1은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹으로부터 선택되고, 또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2는
Figure pct00702
및 수소로부터 선택된다.
일부 양태에서, R2는
Figure pct00703
이다. 일부 양태에서, R2는 수소이다.
특정 양태에서, R2는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 B는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 여기서 환 B는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 B는 페닐이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 B는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 환 B는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00704
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00705
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00706
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00707
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00708
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00709
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00710
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00711
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00712
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00713
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00714
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00715
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00716
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00717
이다.
특정 양태에서, 환 B는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로, 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2 및 -SiR3로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R3은 중수소이다. 일부 양태에서, R3은 R4이다. 일부 양태에서, R3은 할로겐이다. 일부 양태에서, R3은 -CN이다. 일부 양태에서, R3은 -NO2이다. 일부 양태에서, R3은 -OR이다. 일부 양태에서, R3은 -SR이다. 일부 양태에서, R3은 -NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -CF2R이다. 일부 양태에서, R3은 -CF3이다. 일부 양태에서, R3은 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, R3은 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, R3은 -SiR3이다.
특정 양태에서, R3은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, R4는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R4는 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, R4는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 양태에서, R4는
Figure pct00718
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00719
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00720
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00721
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00722
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00723
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00724
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00725
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00726
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00727
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00728
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00729
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00730
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00731
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00732
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00733
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00734
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00735
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00736
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00737
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00738
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00739
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00740
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00741
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00742
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00743
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00744
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00745
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00746
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00747
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00748
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00749
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00750
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00751
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00752
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00753
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00754
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00755
이다. 일부 양태에서, R4는
Figure pct00756
이다.
특정 양태에서, R4는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00757
는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 양태에서,
Figure pct00758
는 단일 결합이다. 일부 양태에서,
Figure pct00759
는 이중 결합이다.
특정 양태에서,
Figure pct00760
는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, m은 0이다. 일부 양태에서, m은 1이다. 일부 양태에서, m은 2이다. 일부 양태에서, m은 3이다. 일부 양태에서, m은 4이다.
특정 양태에서, m은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 개시된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1이다. 일부 양태에서, n은 2이다. 일부 양태에서, n은 3이다. 일부 양태에서, n은 4이다.
특정 양태에서, n은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, o는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, o는 0이다. 일부 양태에서, o는 1이다. 일부 양태에서, o는 2이다.
특정 양태에서, o는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-1]
Figure pct00761
상기 화학식 I-qqq-1에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 이미다졸릴이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-2]
Figure pct00762
상기 화학식 I-qqq-2에서,
각각의 SMARCA, L, L1 및 R2는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 이미다졸릴이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-3]
Figure pct00763
상기 화학식 I-qqq-3에서,
각각의 SMARCA, L, L1 및 R2는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에서 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 옥사졸릴이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 I-qqq-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-4]
Figure pct00764
상기 화학식 I-qqq-4에서,
각각의 SMARCA 및 L은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이, 환 A가 벤조이고, o가 0이고, X1이 공유 결합이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-5]
Figure pct00765
상기 화학식 I-qqq-5에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1이 -O-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-6]
Figure pct00766
상기 화학식 I-qqq-6에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1이 -NR-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-7]
Figure pct00767
상기 화학식 I-qqq-7에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1이 -CF2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-8]
Figure pct00768
상기 화학식 I-qqq-8에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1이
Figure pct00769
이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-9]
Figure pct00770
상기 화학식 I-qqq-9에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 피리딜이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-10]
Figure pct00771
상기 화학식 I-qqq-10에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 피리딜이고, o가 1이고, X1이 -CH2-이고, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-11]
Figure pct00772
상기 화학식 I-qqq-11에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 환 A가 벤조이고, o가 1이고, X1, X2 및 X3이 -C(O)-이고, Z1 및 Z2가 탄소 원자인 화학식 I-qqq의 화합물을 제공하여 화학식 I-qqq-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-qqq-12]
Figure pct00773
상기 화학식 I-qqq-12에서,
각각의 SMARCA, L, L1, R1, R2 및 m은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00774
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00775
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00776
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00777
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00778
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00779
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00780
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00781
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1의 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 RPN13 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-rrr의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-rrr]
Figure pct00782
상기 화학식 I-rrr에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 A, Y 및 Z는 WO 2019/165229에 기재되고 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 문헌[Shanmugasundaram, K. et al, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790](이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 Ubrl 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-sss-1 또는 I-sss-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-sss-1]
Figure pct00783
[화학식 I-sss-2]
Figure pct00784
상기 화학식 I-sss-1 및 I-sss-2에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-ttt의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[I-ttt]
Figure pct00785
상기 I-ttt에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, Q, X 및 n은 US 2019/276474에 에 기재되고 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-uuu-1, I-uuu-2, I-uuu-3 또는 I-uuu-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
Figure pct00786
상기 화학식들에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 Y, A1 및 A3은 WO 2019/236483에 기재되고 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 KLHDC2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-vvv-1, I-vvv-2, I-vvv-3 또는 I-vvv-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
Figure pct00787
상기 화학식들에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 AHR E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-www의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-www]
Figure pct00788
상기 화학식 I-www에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 DCAF16 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-www-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-www-1]
Figure pct00789
상기 화학식 I-www-1에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 RNF4 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-www-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-www-2]
Figure pct00790
상기 화학식 I-www-2에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 RNF114 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-www-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-www-3]
Figure pct00791
상기 화학식 I-www-3에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 RNF114 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-www-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-www-4]
Figure pct00792
상기 화학식 I-www-4에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 DCAF15 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-www-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-www-5]
Figure pct00793
상기 화학식 I-www-5에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, LBM은
Figure pct00794
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00795
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00796
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00797
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00798
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00799
이다. 일부 양태에서, LBM은
Figure pct00800
이다.
일부 양태에서, LBM은 하기 표 1의 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-xxx의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-xxx]
Figure pct00801
상기 화학식 I-xxx에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같고;
X1은 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -NR-, -S(O)- 및 -SO2-로부터 선택되는 2가 그룹이고;
X2는 C1-6 포화 또는 불포화 알킬렌, 페닐레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 그룹이고;
R1은 R4, -CR2R4, -OR, -SR, -NR2, -CR2, -CR2OR, -CR2NR2, -CR2N(R)C(O)R, -CR2N(R)C(O)NR2, -OCR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2 또는 -NRSO2R이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2는 수소 또는
Figure pct00802
이고;
환 A는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환이고, 여기서, 환 A는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로, 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -CR2N(R)C(O)R, -CR2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O))NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)SO2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)SO2R이고, 또는
2개의 R3 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
n은 0, 1, 2, 4 또는 5이다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 X2가 사이클로헥실인 화학식 I-xxx의 화합물을 제공하여 화학식 I-xxx-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-xxx-1]
Figure pct00803
상기 화학식 I-xxx-1에서,
환 A, X1, R1, R3 및 n은 각각 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 X2가 바이사이클로[1.1.1]펜탄인 화학식 I-xxx의 화합물을 제공하여 화학식 I-xxx-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-xxx-2]
Figure pct00804
상기 화학식 I-xxx-2에서,
환 A, X2, R1, R3 및 n 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I-xxx의 화합물을 제공하여 다음 화학식의 화합물들 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00805
상기 화학식들에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 R1이
Figure pct00806
인 화학식 I-xxx의 화합물을 제공하여 화학식 I-xxx-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-xxx-8]
Figure pct00807
상기 화학식 I-xxx-8에서,
환 A, X1, X2, R3 및 n 각각은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 인간 켈치-유사 ECH-연관 단백질 1(KEAP1)인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-yyy-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-yyy-1]
Figure pct00808
상기 화학식 I-yyy-1에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 문헌[Lu et al., Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9]에 인용된 KEAP1 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-yyy-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-yyy-2]
Figure pct00809
상기 화학식 I-yyy-2에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 KEAP1-NRF2 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-yyy-3 또는 I-yyy-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-yyy-3]
Figure pct00810
[화학식 I-yyy-4]
Figure pct00811
상기 화학식 I-yyy-3 및 I-yyy-4에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고, 각각의 변수 R, R1, R5 및 R8은 WO 2020/018788에 기재되고 정의된 바와 같으며, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 LMB가 문헌[Tong et al., "Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone", ChemRxiv 2020]에 언급된 KEAP1-NRF2 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-yyy-5 또는 I-yyy-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-yyy-5]
Figure pct00812
[화학식 I-yyy-6]
Figure pct00813
상기 화학식 I-yyy-5 및 I-yyy-6에서,
L 및 SMARCA는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zzz의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-zzz]
Figure pct00814
상기 화학식 I-zzz에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같고;
X1 및 X2는 독립적으로, 공유 결합, -CR2-, -O-, -CF2-,
Figure pct00815
이고, 또는
X1 및 X2는 -CR=CR-이고;
X3 및 X4는 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00816
이고;
환 P 및 환 Q는 독립적으로, 환 X 및 환 Y에 이미 도시된 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rc, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)-S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2 및 -SiR3로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 Rc는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1 및 X2는 독립적으로, 공유 결합, -CR2-, -O-, -CF2-,
Figure pct00817
이고, 또는 X1 및 X2는 -CR=CR-이다.
일부 양태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, X1은 -CR2-이다. 일부 양태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 양태에서, X1은 -O-이다. 일부 양태에서, X1은 -CF2-이다. 일부 양태에서, X1은
Figure pct00818
이다. 일부 양태에서, X2는 공유 결합이다. 일부 양태에서, X2는 -CR2-이다. 일부 양태에서, X2는 -CH2-이다. 일부 양태에서, X2는 -O-이다. 일부 양태에서, X2는 -CF2-이다. 일부 양태에서, X2는
Figure pct00819
이다. 일부 양태에서, X1 및 X2는 -CR=CR-이다. 일부 양태에서, X1 및 X2는 -CH=CH-이다.
일부 양태에서, X1 및 X2는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X3 및 X4는 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
Figure pct00820
이다.
일부 양태에서, X3은 -CH2-이다. 일부 양태에서 X3은 -C(O)-이다. 일부 양태에서 X3은 -C(S)-이다. 일부 양태에서 X3은
Figure pct00821
이다. 일부 양태에서, X4는 -CH2-이다. 일부 양태에서 X4는 -C(O)-이다. 일부 양태에서 X4는 -C(S)-이다. 일부 양태에서 X4는
Figure pct00822
이다.
일부 양태에서, X3 및 X4는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 X 및 환 Y는, 환 X 및 환 Y에 이미 도시된 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 P 및 환 Q는, 환 P 및 환 Q에 이미 도시된 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이다.
일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00823
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00824
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00825
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00826
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00827
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00828
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00829
이다. 일부 양태에서, 환 P는
Figure pct00830
이다.
일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00831
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00832
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00833
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00834
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00835
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00836
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00837
이다. 일부 양태에서, 환 Q는
Figure pct00838
이다.
특정 양태에서, 환 P 및 환 Q는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rc, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)-S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2 및 -SiR3로부터 선택된다.
일부 양태에서, Ra는 수소이다. 일부 양태에서, Ra는 중수소이다. 일부 양태에서, Ra는 Rc이다. 일부 양태에서, Ra는 할로겐이다. 일부 양태에서, Ra는 -CN이다. 일부 양태에서, Ra는 -NO2이다. 일부 양태에서, Ra는 -OR이다. 일부 양태에서, Ra는 -SR이다. 일부 양태에서, Ra는 -NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, Ra는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, Ra는 -CFR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -CF2R이다. 일부 양태에서, Ra는 -CF3이다. 일부 양태에서, Ra는 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, Ra는 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, Ra는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, Ra는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, Ra는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, Ra는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, Ra는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -C(S)NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, Ra는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, Ra는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, Ra는 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, Ra는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Ra는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Ra는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Ra는 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, Ra는 -SiR3이다.
일부 양태에서, Rb는 수소이다. 일부 양태에서, Rb는 중수소이다. 일부 양태에서, Rb는 Rc이다. 일부 양태에서, Rb는 할로겐이다. 일부 양태에서, Rb는 -CN이다. 일부 양태에서, Rb는 -NO2이다. 일부 양태에서, Rb는 -OR이다. 일부 양태에서, Rb는 -SR이다. 일부 양태에서, Rb는 -NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -S(O)2R이다. 일부 양태에서, Rb는 -S(O)2NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -S(O)R이다. 일부 양태에서, Rb는 -CFR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -CF2R이다. 일부 양태에서, Rb는 -CF3이다. 일부 양태에서, Rb는 -CR2(OR)이다. 일부 양태에서, Rb는 -CR2(NR2)이다. 일부 양태에서, Rb는 -C(O)R이다. 일부 양태에서, Rb는 -C(O)OR이다. 일부 양태에서, Rb는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 양태에서, Rb는 -OC(O)R이다. 일부 양태에서, Rb는 -OC(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -C(S)NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, Rb는 -N(R)C(O)R이다. 일부 양태에서, Rb는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 양태에서, Rb는 -OP(O)R2이다. 일부 양태에서, Rb는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 양태에서, Rb는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 양태에서, Rb는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 양태에서, Rb는 -Si(OR)R2이다. 일부 양태에서, Rb는 -SiR3이다.
특정 양태에서, Ra 및 Rb 각각은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 양태에서, R은 수소이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, R은 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 양태에서, R은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 양태에서, R은 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rc는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
일부 양태에서, Rc는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, Rc는 임의로 치환되는 페닐이다. 일부 양태에서, Rc는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, Rc는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, Rc는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 설명된 바와 같이, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, a는 0이다. 일부 양태에서, a는 1이다. 일부 양태에서, a는 2이다. 일부 양태에서, a는 3이다. 일부 양태에서, a는 4이다.
특정 양태에서, a는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, b는 0이다. 일부 양태에서, b는 1이다. 일부 양태에서, b는 2이다. 일부 양태에서, b는 3이다. 일부 양태에서, b는 4이다.
특정 양태에서, b는 표 1의 화합물에 제시된 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 X1 및 X2가 -CH2-이고, X3 및 X4가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zzz-1의 화합물또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-zzz-1]
Figure pct00839
각각의 SMARCA, L, 환 P, 환 Q, Ra, Rb, a 및 b는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 X1 및 X2가 -CH2-이고, X3 및 X4가 -C(O)-이고, 환 Q가
Figure pct00840
인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zzz-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-zzz-2]
Figure pct00841
각각의 SMARCA, L, 환 P, Ra, Rb, a 및 b는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 X1 및 X2가 -CH2-이고, X3 및 X4가 -C(O)-이고, 환 P가
Figure pct00842
인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zzz-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-zzz-3]
Figure pct00843
상기 화학식 I-zzz-3에서,
각각의 SMARCA, L, 환 Q, Ra, Rb, a 및 b는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 도시한 바와 같이 X1 및 X2가 -CH2-이고, X3 및 X4가 -C(O)-이고, 환 P가
Figure pct00844
이고, 환 Q가
Figure pct00845
인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-zzz-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I-zzz-4]
Figure pct00846
상기 화학식 I-zzz-4에서,
각각의 SMARCA, L, Ra, Rb, x 및 y는 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
라이신 모방체
일부 양태에서, DIM은 라이신 모방체이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 라이신 모방체의 작용을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 SMARCA2에 결합될 때, 라이신을 모방하는 부분이 유비퀴틴화되어 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해에 대해 SMARCA2를 마킹한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 SMARCA4에 결합될 때, 라이신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪어 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해에 대해 SMARCA4를 마킹한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 PB1에 결합될 때, 라이신을 모방하는 모이어티가 유비퀴틴화되어 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해에 대해 PB1을 마킹한다.
일부 양태에서, DIM은
Figure pct00847
이다. 일부 양태에서, DIM은
Figure pct00848
이다. 일부 양태에서, DIM은
Figure pct00849
이다.
일부 양태에서, DIM은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 DIM이
Figure pct00850
인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-kkk-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-kkk-1]
Figure pct00851
상기 화학식 I-kkk-1에서,
각각의 SMARCA 및 L은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 DIM이
Figure pct00852
인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-kkk-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-kkk-2]
Figure pct00853
상기 화학식 I-kkk-2에서,
각각의 SMARCA 및 L은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, 본 발명은 DIM이
Figure pct00854
인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-kkk-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-kkk-3]
Figure pct00855
상기 화학식 I-kkk-3에서,
각각의 SMARCA 및 L은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 DIM이 라이신 모방체
Figure pct00856
또는
Figure pct00857
인 화학식 I의 화합물을 제공하여, 화학식 I-iii-1, I-iii-2 또는 I-iii-3 각각의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00858
상기 화학식들에서,
L 및 SMARCA는 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같으며, 각각의 변수 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z' 및 k는 미국 특허 제7,622,496호에 정의되고 기재된 바와 같고, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
수소 원자
일부 양태에서, DIM은 수소 원자이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 단백질에 대한 유비퀴틴의 공유 부착은 DIM이 수소 원자인 제공되는 화합물을 통해 달성된다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 SMARCA2에 결합될 때, 수소인 DIM 모이어티가 유비퀴틴화에 영향을 미쳐 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해에 대해 SMARCA2를 마킹한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 SMARCA4에 결합될 때, 수소인 DIM 모이어티가 유비퀴틴화에 영향을 미쳐 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해에 대해 SMARCA4를 마킹한다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물이 PB1에 결합될 때, 수소인 DIM 모이어티가 유비퀴틴화에 영향을 미치쳐 유비퀴틴-프로테아좀 경로(UPP)를 통한 분해에 대해 PB1을 마킹한다.
일부 양태에서, DIM은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 DIM이 수소 원자인 화학식 I의 화합물을 제공하여 화학식 I-mmm의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 I-mmm]
Figure pct00859
상기 화학식 I-mmm에서,
각각의 SMARCA 및 L은 단독으로 그리고 조합한 것 모두에서 상기 정의되고 본원의 양태에 기재된 바와 같다.
링커(L)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 SMARCA를 DIM에 연결시키는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 SMARCA를 LBM에 연결시키는 2가 모이어티이다. 일부 양태에서, L은 SMARCA를 라이신 모방체에 연결시키는 2가 모이어티이다. 일부 양태에서, L은 SMARCA를 수소 원자에 연결시키는 2가 모이어티이다.
일부 양태에서, L은 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, L의 0 내지 6개의 메틸렌 단위는 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
Figure pct00860
Figure pct00861
로 독립적으로 치환되고, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 페닐레닐, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4원 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐 로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 환이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, R은 (예를 들면, 화학식 I-a에서)본원에 기재된 바와 같다.
일부 양태에서, L은 공유 결합이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 임의로 치환되는 2가 페닐레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 임의로 치환되는 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 임의로 치환되는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 양태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00862
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00863
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00864
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00865
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00866
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00867
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00868
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00869
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00870
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00871
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00872
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00873
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00874
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00875
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00876
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00877
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00878
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00879
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00880
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00881
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00882
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00883
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00884
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00885
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00886
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00887
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00888
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00889
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00890
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00891
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00892
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00893
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00894
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00895
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00896
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00897
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00898
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00899
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00900
이다. 일부 양태에서, -Cy-는
Figure pct00901
이다.
일부 양태에서, -Cy-는 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, L은
Figure pct00902
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00903
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00904
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00905
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00906
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00907
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00908
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00909
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00910
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00911
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00912
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00913
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00914
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00915
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00916
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00917
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00918
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00919
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00920
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00921
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00922
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00923
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00924
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00925
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00926
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00927
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00928
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00929
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00930
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00931
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00932
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00933
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00934
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00935
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00936
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00937
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00938
이다. 일부 양태에서, L은
Figure pct00939
이다.
일부 양태에서, L은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
제한 없이, SMARCA 및 DIM에 대한 L의 부착점은 예를 들면 L이
Figure pct00940
,
Figure pct00941
또는
Figure pct00942
인 경우일 수 있다.
일부 양태에서, r은 0이다. 일부 양태에서, r은 1이다. 일부 양태에서, r은 2이다. 일부 양태에서, r은 3이다. 일부 양태에서, r은 4이다. 일부 양태에서, r은 5 일부 양태에서, r은 6이다. 일부 양태에서, r은 7이다. 일부 양태에서, r은 8이다. 일부 양태에서, r은 9이다. 일부 양태에서, r은 10이다.
일부 양태에서, r은 하기 표 1에 도시되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00943
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00944
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00945
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00946
이고, LBM이 하기 표 A의 임의의 것 중에서 선택되고, L이 하기 표 B의 임의의 것 중로부터 선택되는 것에서 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00947
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00948
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00949
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00950
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 SMARCA가
Figure pct00951
이고, LBM이 하기 표 A의 것들 중 어느 하나가 선택되고, L이 하기 표 B의 것들 중 어느 하나가 선택되는 것들로부터 선택된다.
[표 A]
Figure pct00952
Figure pct00953
Figure pct00954
Figure pct00955
Figure pct00956
Figure pct00957
Figure pct00958
Figure pct00959
[표 B]
Figure pct00960
Figure pct00961
Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
Figure pct00966
Figure pct00967
Figure pct00968
Figure pct00969
Figure pct00970
Figure pct00971
Figure pct00972
Figure pct00973
Figure pct00974
Figure pct00975
Figure pct00976
Figure pct00977
Figure pct00978
Figure pct00979
Figure pct00980
Figure pct00981
Figure pct00982
Figure pct00983
Figure pct00984
일부 양태에서, 본 발명은 본원에 기재되고 개시되는 SMARCA 결합 모이어티, 상기 표 A에 제시된 LBM 및 상기 표 B에 제시된 링커를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure pct00985
Figure pct00986
Figure pct00987
Figure pct00988
Figure pct00989
Figure pct00990
Figure pct00991
Figure pct00992
Figure pct00993
Figure pct00994
Figure pct00995
일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로, 유사한 화합물에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반합성 방법에 의해 그리고 본원의 실시예에 상세히 기재된 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
특정 보호 그룹, 이탈 그룹 또는 변환 조건이 도시된 하기 반응식에서, 당업자는 다른 보호 그룹, 이탈 그룹 및 변환 조건도 적합하며, 이들도 고려된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 그룹 및 변환은 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 자세히 설명되어 있으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 어구 "산소 보호 그룹"은 예를 들면 카보닐 보호 그룹, 하이드록실 보호 그룹 등을 포함한다. 하이드록실 보호 그룹은 당업계에 널리 공지되어 있고, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 자세히 설명되어 있으며, 이들 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 적합한 하이드록실 보호 그룹의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르의 예에는 포르메이트, 아세테이트, 카보네이트 및 설포네이트가 포함된다. 구체적인 예로는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트(트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예를 들면, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p 할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호 그룹은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 상기 문헌 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 적합한 아미노 보호 그룹은 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 그룹의 예로는 t-부틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥소카보닐(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등이 포함된다.
하기 반응식에서, 반응성 DIM 모이어티(예를 들면, 아민, 알코올 등)를 갖는 최종 분해제가 형성되는 경우, 이는 도시되어 있지 않지만, 상기 반응성 DIM 모이어티의 반응성은 적절한 보호 그룹를 사용함으로써 차단될 수 있으며, 이는 이후 제자리에서(in situ) 또는 별도의 합성 단계 동안 제거되어 최종 분해 생성물을 형성할 수 있는 것이 일반적으로 당업자에 의해 인지되고 널리 공지되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 1에 따라 제조된다.
반응식 1: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00996
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 아민 A-1은 DMF 중 염기 DIPEA의 존재 하에 커플링제 HATU를 사용하여 산 A-2에 커플링되어, 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct00997
는 각각 SMARCA와 A-1의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분 또는 DIM과 A-2의 말단 카복실 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 예를 들면 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU 또는 TDBTU이지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 커플링제를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 2에 따라 제조된다.
반응식 2: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct00998
상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 아민 A-1은 DMF 중 염기 DIPEA의 존재 하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 산 A-2에 커플링되어, 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct00999
는 각각 SMARCA와 A-1의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분 또는 DIM과 A-2의 말단 카복실 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 예를 들면, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU 또는 TDBTU이지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 커플링제를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 3에 따라 제조된다.
반응식 3: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01000
상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 산 A-3은 DMF 중 염기 DIPEA의 존재 하에 커플링제 HATU를 사용하여 아민 A-4에 커플링되어, 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct01001
는 각각 SMARCA와 A-3의 말단 카복실 그룹 사이의 링커 부분 또는 DIM과 A-4의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU 또는 TDBTU이지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 커플링제를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 4에 따라 제조된다.
반응식 4: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01002
상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 산 A-3은 DMF 중 염기 DIPEA의 존재 하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 아민 A-4에 커플링되어, 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct01003
는 각각 SMARCA와 A-3의 말단 카복실 그룹 사이의 링커 부분 또는 DIM과 A-4의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다. 또한, 아미드 결합은 DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU 또는 TDBTU이지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 커플링제를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 5에 따라 제조된다.
반응식 5: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01004
상기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 아민 A-5에 의한 플루오라이드 A-6의 SNAr 치환은 DMF 중 염기 DIPEA의 존재 하에 수행되어, 2급 아민을 포함하는 링커를 포함하는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct01005
는 SMARCA와 A-5의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 6에 따라 제조된다.
반응식 6: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01006
상기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 아민 A-8에 의한 플루오라이드 A-7의 SNAr 치환은 DMF 중 염기 DIPEA의 존재 하에 수행되어, 2급 아민을 포함하는 링커를 포함하는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct01007
는 DIM과 A-8의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 7에 따라 제조된다.
반응식 7: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01008
상기 반응식 7에 도시된 바와 같이, 아민 A-10에 의한 알데하이드 A-9의 환원성 알킬화는 약한(mild) 하이드라이드 공급원(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 수행되어, 2급 아민을 포함하는 링커를 포함하는 제공되는 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct01009
는 DIM과 A-10의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 제시되는 반응식 8에 따라 제조된다.
반응식 8: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01010
상기 반응식 8에 도시된 바와 같이, 아민 A-11에 의한 알데하이드 A-12의 환원성 알킬화는 약한 하이드라이드 공급원(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 하에 수행되어, 2급 아민을 포함하는 링커를 포함하는 제공되는 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합
Figure pct01011
는 SMARCA와 A-11의 말단 아미노 그룹 사이의 링커 부분을 나타낸다.
당업자는 본 발명의 화합물에 존재 하는 다양한 관능 그룹, 예를 들면, 지방족 그룹, 알코올, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데하이드, 할로겐 및 니트릴이, 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화 및 수화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 널리 공지된 기술에 의해 상호전환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001] 참조, 이들 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨. 이러한 상호전환은 상기 기술들 중 하나 이상을 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 SMARCA 및/또는 PB1 단백질 또는 이들의 돌연변이를 계측 가능하게 분해 및/또는 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 SMARCA 및/또는 PB1 단백질 또는 이들의 돌연변이를 계측 가능하게 분해 및/또는 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클"은 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 애주번트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여 시 직접적으로 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 또는 분해 활성 대사물 또는 잔류물을 제공하는 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 SMARCA 및/또는 PB1 단백질 또는 이들의 돌연변이의 억제제이기도 함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 분해 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물이 SMARCA 및/또는 PB1 단백질 또는 이들의 돌연변이의 분해제이기도 함을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 흡입 스프레이에 의한 투여, 국소 투여, 직장 투여, 비강 투여, 협측 투여, 질 투여 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 무자극(bland) 고정 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 특히 약제학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸화 버전의 올리브유 또는 피마자유와 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 일반적으로 사용되는 카복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제도 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트도 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 필요에 따라 특정 감미료, 향미료 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
다르게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제를 제제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 치료 대상이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우, 국소 투여될 수도 있다. 적절한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소 경피 패치도 사용할 수 있다.
국소 적용의 경우, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다르게는, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과 용도의 경우, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성 pH 조정 멸균 식염수 중 미분된 현탁액으로 또는 바람직하게는 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로서 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드를 포함하거나 포함하지 않고 제형화될 수 있다. 다르게는, 안과 용도의 경우, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여 형태의 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 구체적인 투여 방식에 따라 달라진다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 화합물의 투여량이 상기 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 치료 레지멘(regimen)은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 치료하는 의사의 판단 및 치되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라지는 것도 이해해야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 조성물 중 구체적인 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 SMARCA 또는 PB1 단백질 활성의 분해 및/또는 억제에 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 분해 및/또는 억제되고, 이에 대해 본원에 기재된 방법이 유용한 SMARCA 단백질의 예는 염색질 서브패밀리 A의 SWI/SNF-관련 기질-연관 액틴-의존 조절자("SMARCA") 단백질 패밀리인 것들을 포함하며, 이의 구성원은 SMARCA1, SMARCA2, SMARCA4 또는 SMARCA5 또는 이들의 돌연변이를 포함한다. 예를 들면, 문헌[Shain and Pollack "The Spectrum of SWI/SNF Mutations, Ubiquitous in Human Cancers. PLoS One 2013, 8:e55119; Kadoch and Crabtree "Mammalian SWI/SNF Chromatin Remodeling Complexes and Cancer: Mechanistic Insights Gained from Human Genomics" Sci. Adv. 2015, 1:e1500447; Wilson and Roberts "SWI/SNF Nucleosome Remodelers and Cancer" Nat. Rev. Cancer 2011, 11:481; and Son and Crabtree "The Role of BAF (mSWI/SNF) Complexes in Mammalian Neural Development" Am. J. Med. Genet., Part C 2014, 166:333] 참조, 이들 각각의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
하나 이상의 SMARCA 또는 PB1 또는 이들의 돌연변이의 분해제 및/또는 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 SMARCA 또는 PB1 단백질 또는 이들의 돌연변이의 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 다른 시험관내 검정은 SMARCA 또는 PB1 단백질에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/SMARCA 또는 PB1 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 계측될 수 있다. 다르게는, 억제제 결합은, 새로운 억제제가 알려진 방사성 리간드에 결합된 SMARCA 또는 PB1 단백질과 함께 항온배양되는 경쟁 실험을 실시하여 측정할 수 있다. SMARCA 또는 PB1 억제제를 검정하는데 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은 예를 들면 문헌[Tanaka et al. "Design and Characterization of Bivalent BET Inhibitors" Nat. Chem. Biol. 2016, 12(12):1089; Schiaffino-Ortega et al. "SWI/SNF as targets in cancer therapy" J. Hematol. Oncol. 2014, 7:81; Filippakopoulos et al. "Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family" Cell 2012, 149:214]에 기재된 것을 포함하고, 상기 문헌에 기재되어 있다. SMARCA 또는 PB1 단백질 또는 이들의 돌연변이의 분해제 및/또는 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 제시되어 있다.
염색질은 염색체를 구성하는 DNA와 단백질의 복잡한 조합이다. 염색질은 발현 및 DNA 복제를 패키징, 강화 및 제어하는 기능을 한다. 염색질 구조는 일련의 번역후 변형에 의해 제어되며, 가장 일반적으로는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 확장되는 "히스톤 테일" 내에서 제어된다. 아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴티닐화 및 SUMO화를 포함하는 이러한 후성 변형은 세포에 의해 해석되어, 염색질 구조의 유전자 특이적 조절을 허용하여 전사를 가능하게 한다. 히스톤 변형은, 특정 자극에 대해 반응하여 추가되거나 제거될 수 있기 때문에 동적이고, 이러한 변형은 염색질에 대한 구조적 변화 및 유전자 전사의 변경 모두를 지시한다. 효소의 고유한 부류, 즉 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(HAT) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC)는 특정 히스톤 라이신 잔기를 아세틸화 또는 탈아세틸화한다(Struhl, Genes Dev. 1989, 12(5):599).
대략 110개 아미노산 길이인 브로모도메인은 다수의 염색질-연관 단백질에서 발견되며, 종종 다른 단백질 모티프에 인접한 대략 70개의 인간 단백질에서 확인되었다(Jeanmougin et al., Trends Biochem. Sci. 1997, 22(5):151; Tamkun et al., Cell 1992, 7(3):561). 브로모도메인과 변형된 히스톤 간의 상호작용은 염색질 구조의 변화 및 유전자 조절의 기초가 되는 중요한 메커니즘일 수 있다. 브로모도메인-함유 단백질은 암, 염증 및 바이러스 복제를 포함하는 질환 과정에 연루되어 있다. 예를 들면, 문헌[Prinjha et al, Trends Pharm. Sci. 2012, 33(3):146; Muller et al. Expert Rev. 2011, 13(29):l] 참조.
세포-유형 특이성 및 적절한 조직 기능은 환경에 의해 밀접하게 영향을 받는 별개의 전사 프로그램들의 엄격한 제어를 필요로 한다. 이러한 전사 항상성에 대한 변경은 수많은 질환 상태, 가장 현저하게는 암, 면역-염증, 신경 장애 및 대사 질환과 직접적으로 연관된다. 브로모도메인은 독특한 질환-관련 전사 경로를 제어하는 역할을 하는 주요한 염색질 변형 복합체 내에 존재한다. 이러한 복합체의 예는 스위치/수크로스 비발효("SWI/SNF") 염색질-개조 복합체이고, 이는 유전자 조절, 세포 계통 사양 및 발달에 관여하는 것으로 보고되었으며, 염색질 서브패밀리 A의 SWI/SNF-관련 매트릭스-관련 액틴-의존 조절인자 구성원 2 및 4(SMARCA2 및 SMARCA4) 및 폴리브로모-1(PB1, PBRM1이로도 알려짐)를 포함하는 다수의 브로모도메인 함유 서브유닛을 포함한다. 전사 활성제 브라마 동족(BRM) 및 브라마-관련 유전자 1(BRG1)으로도 알려진 SMARCA2 및 SMARCA4는 유전자 발현의 전사 조절에 관여하는 큰 ATP-의존성 SWI/SNF 염색질-리모델링 복합체의 상호 배타적인 헬리카제/ATPase 단백질이다. 일부 양태에서, 제공되는 화합물은 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 브로모도메인 중 하나 이상에 결합한다. 일부 양태에서, 제공되는 화합물은 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 ATPase 도메인 중 하나 이상에 결합한다.
대표적인 SMARCA2, SMARCA4 및/또는 PB1 억제제는 예를 들면 문헌[Gerstenberger et al. J. Med. Chem. 2016, 59(10):4800; Theodoulou et al. Curr. Opin. Chem. Bio. 2016, 33:58; Vangamudi et al. Cancer Res. 2015, 75(18):3865]에 기재된 것을 포함하고, 이에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 발병을 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 나타낸다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 발병 이전에 (예를 들면, 증상의 이력에 비추어 그리고/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 감수성이 있는 개인에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 증상의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
제공되는 화합물은 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 단백질 중 하나 이상의 분해제 및/또는 억제제이고, 따라서 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 단백질 중 하나 이상의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 SMARCA2-매개, SMARCA4-매개 또는 PB1-매개 장애의 치료 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 SMARCA2-매개, SMARCA4-매개 또는 PB1-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "SMARCA2-매개", "SMARCA4-매개" 또는 "PB1-매개" 장애, 질환 및/또는 병태는 SMARCA2, SMARCA4, PB1 또는 이들의 돌연변이 중 하나 이상이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 해로운 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 또는 이들의 돌연변이 중 하나 이상이 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 치료 또는 이의 중증도 감소에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 장애, 질환 또는 병태가 암, 신경변성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 유전성 장애, 호르몬-관련 질환, 대사 장애, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 병태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 병태, 심혈관 장애 또는 CNS 장애인 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 질환 및 병태는 암(예를 들면, 문헌[Schiaffino-Ortega et al. J. Hematol. Oncol. 2014, 7:81; Medina et al. Gene Chromosome Canc. 2014, 41:170] 참조), 당뇨병, 심혈관 질환(예를 들면, 문헌[Bevilacqua et al., Cardiovasc. Pathol. 2013, 23(2):85] 참조), 바이러스 질환, 자가면역 질환, 예를 들면, 루푸스 및 류마티스 관절염, 자가염증 증후군, 죽상동맥경화증(예를 들면, 문헌[Ortiz-Mao et al., J. Proteom Genom Res. 2017, 2(1):1] 참조), 건선, 알레르기 장애, 염증성 장 질환, 염증, 급성 및 만성 통풍 및 통풍성 관절염, 신경 장애(예를 들면, 문헌[Pandey et al., J. Hum. Genet. 2004, 49:596] 참조), 대사 증후군, 면역결핍 장애, 예를 들면, AIDS 및 HIV(예를 들면, 문헌[Boehm et al., Viruses 2013, 5:1571] 참조), 유전적 장애(예를 들면, 문헌[Kosho et al., Am. J. Med. Genet. 2014, 166(3):262; Tang et al., Am. J. Med. Genet. 2015, 173(1):195] 참조), 파괴성 골 장애, 골관절염(예를 들면, 문헌[Tian, J. Orthop. Surg. Res. 2018, 13:49] 참조), 증식성 장애(예를 들면, 문헌[Cruickshank et al., PLoS One 2015, 10(11):e0142806] 참조), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 환자의 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 병태, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 병태 및 CNS 장애(예를 들면, 문헌[Koga et al., Human Mol. Gen. 2009, 18(13):2483] 참조). 일 양태에서, 인간 환자는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클로 치료되며, 상기 화합물은 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 또는 이들의 돌연변이 중 하나 이상을 계측 가능하게 분해 및/또는 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식기, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장관암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 표피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각화극세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐암종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨, 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 유도 장애, MyD88 유도 장애, 무증상(smoldering)의 무통성 다발성 골수종 또는 혈액 악성종양(백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 혈관내 거대 B 세포 림프종을 포함)으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 유용하다.
특정 양태에서, 제공되는 화합물에 의해 치료되는 암은 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 방광암, 자궁내막암, 음경암, 식도암, 간담도암 연조직 육종, 난소암, 두경부암, 신세포 암종, 골암, 비호지킨 림프종, 전립선암, 배아 종양, 생식 세포 종양, 자궁경부암, 갑상선암, 타액선암, 위장관 신경내분비 종양, 자궁 육종, 위장관 기질 종양, CNS 암, 흉선 종양, 부신피질 암종, 충수암, 소장암, 비흑색종 피부암 및/또는 흑색종이다. 일부 양태에서, 암은 폐암이다. 일부 양태에서, 폐암은 NSCLC이다. 일부 양태에서, 암은 유방암이다. 일부 양태에서, 암은 흑색종이다.
일부 양태에서, 본 발명은 폐암의 치료를 필요로 하는 환자에서 폐암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 비-소세포성 폐암(NSCLC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-소세포성 폐암(NSCLC)을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 신경아교종의 치료를 필요로 하는 환자에서 신경아교종을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 유방암의 치료를 필요로 하는 환자에서 유방암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 췌장암의 치료를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 결장직장암의 치료를 필요로 하는 환자에서 결장직장암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 방광암의 치료를 필요로 하는 환자에서 방광암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 자궁내막암의 치료를 필요로 하는 환자에서 자궁내막암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 음경암의 치료를 필요로 하는 환자에서 음경암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 피부암의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-흑색종 피부암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 흑색종의 치료를 필요로 하는 환자에서 흑색종을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
SMARCA2는 최근 SMARCA4-결핍 암(예를 들면, SMARCA4 기능 상실 돌연변이를 포함하는 암 및/또는 예를 들면, 후성 변경으로 인해 발현이 감소되거나 부재하는 암)에서의 합성 치사 표적으로 보고되었다. SMARCA2의 고갈은 SMARCA4-돌연변이 암 세포의 성장을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다(Hoffman et al., PNAS 2014, 111(8):3128; Oike et al., Cancer Res. 2013, 73(17):5508). 일부 양태에서, 제공되는 화합물에 의해 치료되는 암은 SMARCA4-결핍 암(예를 들면, 기능 상실 돌연변이를 보유하고/하거나 SMARCA4 발현이 감소되거나 부재하는 암)이다.
또한, 특정 급성 백혈병 및 소세포 폐암을 포함하는 특정 암은 질환의 진행에 대해 SMARCA4에 의존하고, SMARCA4 억제에 취약한 것으로 나타났다(Hohmann et al., Trends in Genetics, 2014, 30(8):356). 일부 양태에서, 제공되는 화합물에 의해 치료되는 암은 백혈병(예를 들면, 급성 백혈병, 예를 들면, 급성 골수성 백혈병), 유방암, 소세포 폐암 또는 악성 횡문근 종양(MRT)(예를 들면, SNF5-결핍 악성 횡문근 종양)이다.
일부 양태에서, 본 발명은 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에서 백혈병을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 악성 횡문근 종양(MRT)의 치료를 필요로 하는 환자에서 악성 횡문근 종양(MRT)을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하여, 예를 들면 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과다 활동, 리모델링 또는 질환의 진행의 감소를 초래한다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성(비알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식 둘 다를 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발 천식, 직업성 천식 및 세균 감염에 따라 유발된 천식을 포함한다. 천식의 치료도 대상체, 예를 들면, 천명 증상을 나타내고, 주요 의학적 문제의 확립된 환자 범주인 "천명 유아"로 진단되거나 진단될 수 있고, 현재는 초기(incipient) 또는 조기(early-phase) 천식으로 종종 식별되는 4세 또는 5세 미만의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 이종면역 질환의 치료에 유용하다. 이러한 이종면역 질환의 예에는 이식편대숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기 또는 바퀴벌레 배에 대한 알레르기), 유형 I 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염이 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
천식의 치료에서 예방적 효능은 , 예를 들면 급성 천식의 증상 발작 또는 기관지 수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과다 활동에 의해 입증될 것이다. 이는 다른 증상 요법, 예를 들면, 증상의 발작이 발생했을 때 이를 억제하거나 중단시키려는 요법, 예를 들면, 항염증제 또는 기관지 확장제에 대해 감소된 요구에 의해 추가로 입증될 수 있다. 천식의 예방적 이익은 특히 "모닝 디핑(morning dipping)" 경향이 있는 대상에서 명백할 수 있다. "모닝 디핑"은 상당한 백분율의 천식 환자에 대해 공통적이고, 예를 들면 오전 4시 내지 6시 사이에, 즉 임의의 이전에 투여된 임의의 대증 천식 요법과 일반적으로 실질적으로 멀리 떨어진 시간의 천식 발작을 특징으로 하는 인지된 천식 증후군이다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 적용될 수 있고, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 포함하는 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과다 활동의 악화를 포함하는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태에 대해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸스, 만성 또는 프티노이드 기관지염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은, 예를 들면, 알루미늄증, 탄저병, 석면폐증, 석면증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초폐증(tabacosis) 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 진폐증(만성 또는 급성 여부에 관계없이 기도 폐쇄를 빈번하게 동반하고 반복된 먼지의 흡입으로 유발되는 염증성, 일반적으로는 직업성 폐 질환)을 포함한다.
특히 호산구 활성화의 억제와 관련한 이들의 항염증 활성에 관하여, 본 발명의 화합물은 호산구 관련 장애, 예를 들면, 호산구 증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 과호산구 증가증을 포함하는 기도의 호산구 관련 장애(예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤 포함), 및 예를 들면 로플러 증후군에 따른 또는 이에 수반되는 기도의 호산구 관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대 호산구 증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절 다발동맥염(처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 약물 반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 피부의 염증성 또는 알레르기 병태, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 심상성 천포창, 엽상천포창, 신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 심상성 여드름 및 피부의 기타 염증성 또는 알레르기 병태의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 다른 질환 또는 병태, 예를 들면, 염증 성분을 갖는 질환 또는 병태의 치료, 예를 들면 눈의 질환 및 병태, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 봄철 결막염, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 미치는 질환, 자가면역 혈액 장애(예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 복방 질환, 치주염, 히알 막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과다 활동 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염(전부 및 후부), 쇼그렌 증후군, 건조 결막각막염 및 봄철 결막각막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 크라이오피린-관련 주기성 증후군, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, (예를 들면 특발성 신 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함하여 신 증후군이 있거나 없는) 사구체신염, 만성 육아종병, 자궁 내막증, 렙토스피라증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육 소모, 이화 작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤 혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병, 색소성 실금, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기성 발열 증후군, 천식(알레르기성 및 비알레르기성, 경증, 중등도, 중증, 기관지염 및 운동-유발), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구 증가증, 과다 활동, 아나필락시스, 코 부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD(손상의 감소, 기도 염증, 기관지 과다 활동, 리모델링 또는 질환의 진행), 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산-유발 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증을 동반한 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병, 맹장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자색반증, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐간질염, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음부염의 치료에도 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 피부 질환이다. 일부 양태에서, 피부의 염증성 질환은 접촉성 피부염, 원자성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 천포창, 심상성 천포창, 엽상 천포창, 신생물 딸림 천포창, 후천성 수포성 표피 박리증 및 피부의 기타 염증 또는 알레르기 병태로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍 관절염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 소아 특발성 관절염(SJIA), 크라이오피린 관련 주기성 증후군(CAPS) 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 TH17 매개 질환이다. 일부 양태에서, TH17 매개 질환은 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기 장애, 골관절염, 눈의 병태, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 봄철 결막염 및 코에 영향을 미치는 질환, 예를 들면, 알레르기성 비염으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환은 재협착증, 심근비대증, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 대동맥관 우회술 후 재폐색, 대동맥관 우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐색전증 및 심부 정맥 혈전증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병의 치료, 대사 증후군, 비만, 장기 이식 및 이식편 대 숙주 질환에 의해 유발되는 신경변성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 알츠하이머병의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 조성물을 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 알츠하이머병의 중증도의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 이식과 관련하여 일반적으로 발생하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이식과 관련하여 일반적으로 발생하는 질환 또는 병태는 기관 이식, 기관 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 대사 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 대사 질환은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 대사 증후군 및 비만으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 바이러스 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
또한, 추가로, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 바이러스 질환 또는 이식과 관련하여 일반적으로 발생하는 장애의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 본원의 정의에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
병용 요법
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 상기 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용되어 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
특정 양태에서, 제공되는 병용 또는 이의 조성물은 다른 치료제와 병용하여 투여된다.
일부 양태에서, 본 발명은 개시된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하고, 상기 화합물 또는 염과 유효량의 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가의 치료제를 동시에 또는 순차적으로 공동-투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 하나의 추가의 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법은 2개의 추가의 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 개시된 화합물 및 추가의 치료제 또는 제제들의 병용은 상승적으로 작용한다.
본 발명의 제제 병용의 예는 비제한적으로 다음과 조합될 수 있다: 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; HIV 치료제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열증 치료제, 예를 들면, 자이프렉사, 리스페르달, 세로켈 및 할로페리돌; 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨병제; 심혈관 질환 치료제, 예를 들면, 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 약동학을 연장하거나 개선하는 제제, 예를 들면, 시토크롬 P450 억제제(즉, 대사 파괴 억제제) 및 CYP3A4 억제제(예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르); 및 면역결핍 장애 치료제, 예를 들면, 감마 글로불린.
특정 양태에서, 본 발명의 병용 요법 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이러한 추가의 제제는 제공되는 병용 요법과 별도로 다중 투여 레지멘의 일부로서 투여될 수 있다. 다르게는, 이들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합되는 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 레지멘의 일부로서 투여되는 경우, 두 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에 일반적으로는 서로로부터 5시간 이내에 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 병용은 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 개별 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여되는 양 미만이다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물에서 추가의 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재 하는 양의 약 50 내지 100%이다.
하나 이상의 다른 치료제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별도로 다중 투여 레지멘의 일부로서 투여될 수 있다. 다르게는, 하나 이상의 다른 치료제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 레지멘으로 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 시간 기간 내에, 예를 들면 서로로부터 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 이내에 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 24시간 초과의 간격 내에 다중 투여 레지멘으로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 제공되는 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 제공되는 화합물과 함께 투여될 수 있거나, 제공되는 화합물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료제는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다. 특정 양태에서, 제공되는 화합물은 치료제의 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 이하 전에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 제공되는 화합물은 치료제의 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 이하 후에 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 하나 이상의 추가의 치료제를 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의한 방법을 제공한다. 이러한 추가의 치료제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들면 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트(Uloric®), 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노미드(Arava®) 및 "항-TNF"제, 예를 들면 에타네르셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항IL-1"제, 예를 들면, 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®), 카나키누맙(Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 항체, 예를 들면, 리툭시맙(Rituxan®), "항-T-세포"제, 예를 들면, 아바타셉트(Orencia®), "항-IL-6"제, 예를 들면, 토실리주맙(Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®), 모노클론 항체, 예를 들면, 타네주맙, 항응고제, 예를 들면, 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예를 들면, 마그네시아 밀크, 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 진경제, 예를 들면, 디사이클로민(Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로피움(Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®) 및 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙(Xolair®), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘(Retrovir®), 아바카비르(Ziagen®), 아바카비르/라미부딘(Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신(Videx®), 엠트리시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®) 및 잘시타빈(Hivid®), 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(서스티바®), 네바이라핀(Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르(Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르(Agenerase®), 아타자나비르(Reyataz®), 다루나비르(Prezista®), 포삼프레나비르(Lexiva®), 인디나비르(Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르(Kaletra®), 넬피나비르(Viracept®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Fortovase® 또는 Invirase®) 및 티프라나비르(Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르(Isentress®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈그리스틴(Oncovin®), 보르테조밉(Velcade®) 및 레날리도미드(Revilimid®)와 조합된 덱사메타손(Decadron®) 또는 이들의 조합을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 통풍을 치료하는 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀 및 페북소스타트(Uloric®)로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Araquenil®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스(Solganal®), 금 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노마이드(Arava®) 및 "항-TNF"제, 예를 들면 에타네르셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항-IL-1"제, 예를 들면, 아나킨라(Kineret®) 및 리로나셉트(Arcalyst®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙(Rituxan®), "항-T-세포"제, 예를 들면, 아바타셉트(Orencia®) 및 "항-IL-6"제, 예를 들면, 토실리주맙(Actemra®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 골관절염의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 모노클론 항체, 예를 들면, 타네주맙으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 루푸스의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕십, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록사이클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Araloxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 아자티오프린(Imuran®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 메살라민(Asacol®) 설파살라진(Azulfidine®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예를 들면, 마그네시아 밀크, 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 항진경제, 예를 들면, 디사이클로민(Bentyl®), 항-TNF 요법, 스테로이드 및 항생제, 예를 들면, Flagyl 또는 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 천식의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로피움(Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®), 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort® 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨(Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙(Xolair®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 COPD의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 베타-2 작용제, 예를 들면 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로피움(Spiriva®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar® 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®), 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort® 및 Dulera®으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 HIV의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘(Retrovir®), 아바카비르(Ziagen®), 아바카비르/라미부딘(Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신(Videx®), 엠트리시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®) 및 잘시타빈(Hivid®), 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(Sustiva®), 네바이라핀(Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르(Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르(Agenerase®), 아타자나비르(Reyataz®), 다루나비르(Prezista®), 포삼프레나비르(Lexiva®), 인디나비르(Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르(Kaletra®), 넬피나비르(Viracept®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Fortovase® 또는 Invirase®) 및 티프라나비르(Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르(Isentress®) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 HIV의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 헤지호그(Hh) 신호전달 경로 억제제를 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 혈액 악성종양은 DLBCL이다(7월 17일에 온라인 공개된 문헌[Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012)] 참조, 이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함됨).
다른 양태에서, 본 발명은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 리툭시맙(Rituxan®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다발성 골수종의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 보르테조밉(Velcade®) 및 덱사메타손(Decadron®), 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, 레날리도미드(Revlimid®)와 조합된 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 클로람부실(Leukeran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®), 플루다라빈(Fludara®), 클라드리빈(Leustatin®), 리툭시맙(Rituxan®), 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 헷지호그 경로의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 헤지호그 경로 억제제는 소니데깁(Odomzo®, Sun Pharmaceuticals) 및 비스모데깁(Erivedge®, Genentech)을 포함하며, 이들 둘 다 기저 세포 암종의 치료에 사용된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 폴리 ADP 리보스 중합체라제(PARP) 억제제이다. 일부 양태에서, PARP 억제제는 올라파립(Lynparza®, AstraZeneca); 루카파립(Rubraca®, Clovis Oncology); 니라파립(Zejula®, Tesaro); 탈라조파립(MDV3800/BMN 673/LT00673, Medication/Pfizer/Biomarin); 벨리파립(ABT-888, AbbVie) 및 BGB-290(BeiGene, Inc.)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제이다. 일부 양태에서, HDAC 억제제는 보리노스타트(Zolinza®, Merck); 로미뎁신(Istodax®, Celgene); 파노비노스타트(Farydak®, Novartis); 벨리노스타트(Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스타트(SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333) 및 키다미드(Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CDK 억제제, 예를 들면, CDK4/CDK6 억제제이다. 일부 양태에서, CDK 4/6 억제제는 팔보시클립(Ibrance®, Pfizer); 리보시클립(Kisqali®, Novartis); 아베마시클립(Ly2835219, Eli Lilly) 및 트리라시클립(G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 엽산 억제제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 엽산 억제제는 페메트렉세드(Pemetrexed)(Alimta®, Eli Lilly)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CC 케모카인 수용체 4(CCR4) 억제제이다. 본 발명에서 유용할 수 있는 연구 중인 CCR4 억제제는 모가물리주맙(Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 억제제는 AG120(Celgene; NCT02677922); AG221(Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032(Bayer, NCT02746081); IDH305(Novartis, NCT02987010)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아르기나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나제 억제제는 급성 골수성 백혈병 및 골수이형성 증후군(NCT02732184) 및 고형 종양(NCT02561234)에 대해 임상 1상 시험에서 연구 중인 AEB1102(페길화된 재조합 아르기나제, Aeglea Biotherapeutics); 및 CB-1158(Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글루타미나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나제 억제제는 CB-839(Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 종양 항원, 즉 종양 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 단백질에 결합하는 항체이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체는 리툭시맙(Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); 오파투무맙(항-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); 오비누투주맙(항-CD20, Gazyva®, Genentech), 이브리투모맙(항-CD20 및 이트륨-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙(항-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), 디누툭시맙(항-당지질 GD2, Unituxin®, United Therapeutics); 트라스투주맙(항-HER2, Herceptin®, Genentech); 아도-트라스투주맙 엠탄신(항-HER2, 엠탄신에 융합됨, Kadcyla®, Genentech) 및 페르투주맙(항-HER2, Perjeta®, Genentech) 및 브렌툭시맙 베도틴(항-CD30-약물 접합체, Adcetris®, Seattle Genetics)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸(Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); 토포테칸(Hycamtin®, GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 토포이소머라제 억제제는 픽산트론(Pixuvri®, CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항-아폽토시스 단백질의 억제제, 예를 들면, BCL-2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-아폽토시스제는 베네토클락스(Venclexta®, AbbVie/Genentech) 및 블리나투모맙(Blincyto®, Amgen)을 포함한다. 임상 시험을 거쳤고 본 발명에서 사용될 수 있는 아폽토시스 단백질을 표적으로 하는 다른 치료제는 BCL-2 억제제(NCT02079740)인 나비토클락스(ABT-263, Abbott)를 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 안드로겐 수용체 억제제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드(Xtandi®, Astellas/Medivation)를 포함하고; 승인된 안드로겐 합성 억제제는 아비라테론(Zytiga®, Centocor/Ortho)을 포함하고; 성선 자극 호르몬-방출 호르몬(GnRH) 수용체의 승인된 길항제(데가랄릭스, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals).
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 방해하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다. 본 발명에서 유용한 승인된 SERM은 랄록시펜(Evista®, Eli Lilly)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 골 재흡수 억제제이다. 골 재흡수를 억제하는 승인된 치료제는 RANKL에 결합하는 항체인 데노수맙(Xgeva®, Amgen)으로, 파골세포, 이의 전구체 및 골 전이가 있는 고형 종양에서 골 병리학을 매개하는 파골세포-유사 거대 세포의 표면에서 발견되는 RANKL의 수용체 RANK에 대한 결합을 방지한다. 골 재흡수를 억제하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예를 들면, 졸레드론산(Zometa®, Novartis)을 포함한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 2개의 1차 p53 억제제 단백질인 MDMX와 MDM2 사이의 상호작용의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억제 단백질의 억제제는 MDMX 및 MDM2와 p53의 상호작용을 등능적으로(equipotently) 결합하고 파괴하는 스테이플화 펩티드인 ALRN-6924(Aileron)를 포함한다. ALRN-6924는 현재 AML, 진행성 골수이형성 증후군(MDS) 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다(NCT02909972, NCT02264613).
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 변환 성장 인자-베타(TGF-베타 또는 TGFβ)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 억제제는 유방암, 폐암, 간세포암, 결장직장암, 췌장암, 전립선 및 신장암을 포함하는 다양한 암의 치료를 위해 임상에서 시험 중인 항-TGF-베타 항체인 NIS793(Novartis)을 포함한다(NCT 02947165). 일부 양태에서, TGF-베타 단백질의 억제제는 흑색종(NCT00923169); 신세포 암종(NCT00356460) 및 비-소세포 폐암(NCT02581787)에 대해 연구되고 있는 프레솔리무맙(GC1008; Sanofi-Genzyme)이다. 또한, 일부 양태에서, 추가의 치료제는 예를 들면, 문헌[Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 기재된 TGF-베타 트랩이다. 현재 고형 종양 치료를 위한 임상 시험 중인 한 가지 치료 화합물은 이중특이적 항-PD-L1/TGFβ 트랩 화합물(NCT02699515)인 M7824(Merck KgaA - 이전에는 MSB0011459X) 및 (NCT02517398)이다. M7824는 TGFβ "트랩"으로 기능하는 인간 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합된 PD-L1에 대한 완전 인간 IgG1 항체로 구성되어 있다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 세포독성 MMAE에 링킹된 항-당단백질 NMB(gpNMB) 항체(CR011)인 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)(Celldex)로부터 선택된다. gpNMB는 암 세포의 전이 능력과 관련된 여러 종양 유형에 의해 과발현되는 단백질이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물 항대사물; 평판(platin) 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, Conforma Therapeutics의 CNF1010; 테모졸로미드(Temodal®); 키네신 방추 단백질 억제제, 예를 들면 GlaxoSmithKline의 SB715992 또는 SB743921 또는 CombinatoRx의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제, 예를 들면, Array BioPharma의 ARRY142886, AstraZeneca의 AZd6244, Pfizer의 PD181461 및 류코보린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 도네페질(Aricept®), 리바스티그민(Excelon®), 갈란타민(Razadyne®), 타크린(Cognex®) 및 메만틴(Namenda®)으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 세포 분열에 필수적인 미세소관의 파괴를 유발하는 탁산 화합물이다. 일부 양태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀(Taxol®, Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀(Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), 알부민-결합 파클리탁셀(Abraxane®; Abraxis/Celgene), 카바지탁셀(Jevtana®, Sanofi-Aventis) 및 SID530(SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 뉴클레오시드 억제제, 또는 정상적인 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제를 방해하거나 그렇지 않으면 빠르게 증식하는 세포를 억제하는 치료제이다.
일부 양태에서, 뉴클레오시드 억제제는 트라벡테딘(구아니딘 알킬화제, Yondelis®, Janssen Oncology), 메클로레타민(알킬화제, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴(Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); 테모졸로미드(알킬화제에 대한 프로드럭 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드(MTIC) Temodar®, Merck); 시타라빈 주사(ara-C, 항대사성 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴(알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); 아자시티딘(시티딘의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체, Vidaza®, Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트(세팔로탁신 에스테르)(단백질 합성 억제제, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나제 어위니아 크리산테미(Erwinia chrysanthemi)(아스파라긴 고갈을 위한 효소, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트(미세소관 억제제, 튜불린 기반 항유사분열제, Halaven®, Eisai); 카바지탁셀(미세관 억제제, 튜불린 기반 항유사분열제, Jevtana®, Sanofi-Aventis); 카파세트린(티미딜레이트 신타제 억제제, Xeloda®, Genentech); 벤다무스틴(이관능성 메클로레타민 유도체, 스트란드간 DNA 가교를 형성하는 것으로 생각됨, Treanda®, Cephalon/Teva); 익사베필론(에포틸론 B의 반합성 유사체, 미세소관 억제제, 튜불린 기반 항유사분열제, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈(데옥시구아노신 유사체의 프로드럭, 뉴클레오시드 대사 억제제, Aranon®, Novartis); 클로라파빈(리보뉴클레오티드 환원효소 억제제의 프로드럭, 데옥시시티딘의 경쟁적 억제제, Clolar®, Sanofi-Aventis) 및 트리플루리딘 및 티피라실(티미딘 기반 뉴클레오시드 유사체 및 티미딘 포스포릴라제 억제제, Lonsurf®, Taiho Oncology)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 키나제 억제제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에서 유용한 승인된 VEGF 억제제 및 키나제 억제제는 다음을 포함한다: 베바시주맙(Avastin®, Genentech/Roche) 항-VEGF 모노클로날 항체; 라무시루맙(Cyramza®, Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 VEGF 트랩(Zaltrap®, Regeneron/Sanofi). VEGFR 억제제, 예를 들면, 레고라페닙(Stivarga®, Bayer); 반데타닙(Caprelsa®, AstraZeneca); 악시티닙(Inlyta®, Pfizer) 및 렌바티닙(Lenvima®, Eisai); Raf 억제제, 예를 들면, 소라페닙(Nexavar®, Bayer AG 및 Onyx); 다브라페닙(Tafinlar®, Novartis); 및 베무라페닙(Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK 억제제, 예를 들면 코비메타닙(Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙(Mekinist®, Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 이마티닙(Gleevec®, Novartis); 닐로티닙(Tasigna®, Novartis); 다사티닙(Sprycel®, BristolMyersSquibb); 보수티닙(Bosulif®, Pfizer) 및 포나티닙(Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 억제제, 예를 들면, 게피티닙(Gefitinib)(Iressa®, AstraZeneca); 에를로티닙(Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙(Tykerb®, Novartis); 아파티닙(Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); 오시머티닙(활성화된 EGFR를 표적화, Tagrisso®, AstraZeneca); 및 브리가티닙(Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 억제제, 예를 들면 카보자니팁(Commetriq®, Exelexis); 및 멀티키나제 억제제, 예를 들면 수니티닙(Sutent®, Pfizer); 파조파닙(Votrient®, Novartis); ALK 억제제, 예를 들면 크리조티닙(Xalkori®, Pfizer); 세리티닙(Zykadia®, Novartis); 및 알렉티닙(Alecenza®, Genentech/Roche); 브루톤 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 이브루티닙(Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 억제제, 예를 들면, 미도스타우린(Rydapt®, Novartis).
개발 중이고 본 발명에서 사용될 수 있는 다른 키나제 억제제 및 VEGF-R 길항제는 티보자닙(Aveo Pharmaecuticals); 바탈라닙(Bayer/Novartis); 루시타닙(Clovis Oncology); 도비티닙(TKI258, Novartis); 치아우아니브(Chipscreen Biosciences); CEP-11981(Cephalon); 리니파닙(Abbott Laboratories); 네라티닙(HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙(Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); 룩소리티닙(Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299(PTC Therapeutics); CP-547,632(Pfizer); 포레티닙(Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자티닙(Daiichi Sankyo) 및 모테사닙(Amgen/Takeda)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환을 치료하는 방법으로서, 제공되는 화합물, 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 헤지호그 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제를 장기 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 제공되는 화합물 및 BTK 억제제를 질환의 치료 또는 질환의 중증도의 경감을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 치료 또는 질환의 중증도의 경감 방법을 제공하며, 상기 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 전신성 홍반루푸스(SLE), 혈관염, 특발성 혈소판 감소성 자색반증(ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그래이브스병, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경 보렐리증, 길랭-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 간대성-근경련 증후군, 강직성 척추증, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 시신경염, 경피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 다카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온열 자가면역 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 낭포성 자궁근종증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경 기능이상, 막 사구체병증, 자궁내막염, 간질성방광염, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 신경근긴장증, 경피증, 외음부통, 과증식성 질환, 이식된 장기 또는 조직의 거부, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS, HIV라고도 함), 제1형 당뇨병, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물의 털, 동물의 비듬, 집먼지 진드기 또는 바퀴벌레에 대한 알레르기), 제1형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 천식, 맹장염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자색반증, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 골수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐간질염, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 외음부염, B 세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질구성 림프종/발덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종(형질 세포 골수종으로도 알려짐), 비호지킨 림프종, 호지킨대 림프종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종 육아종증, 유방암, 전립선암 또는 비만세포암(예를 들면, 비만세포종, 비만세포 백혈병, 비만세포 육종, 전신 비만세포증), 골암, 결장직장암, 췌장암, 류마티스 관절염을 비제한적으로 포함하는 뼈 및 관절 질환, 혈청 음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터병 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 골 전이, 혈전색전성 장애(예를 들면, 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 대동맥관동맥 우회술 후 재협착, 대동맥관동맥 우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전증, 심부정맥혈전증), 염증성 골반질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 민감성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌병, 조직 이식 거부, 이식 장기의 과급성 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 자가면역 다선 질환(자가면역 다선 증후군으로도 알려짐), 자가면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판 감소성 상태, 굿파스처 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판 감소성 자색반증, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체 기능저하증, 길랭-바레 증후군, 베체트병, 경피증, 균상식육종, 급성 염증성 반응(예를 들면, 금성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브스병으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 제공되는 화합물 및 PI3K 억제제를 질환의 치료 또는 질환의 중증도의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 치료 또는 질환의 중증도의 감소 방법을 제공하며, 상기 질환은 암, 신경변성 장애, 혈관신생 장애, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 질환, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 병태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명은 제공되는 화합물 및 PI3K 억제제를 질환의 치료 또는 질환의 중증도의 감소를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 치료 또는 질환의 중증도의 감소 방법을 제공하며, 상기 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장(예를 들면, 신세포 암종(RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식도, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상선의 암종 또는 고형 종양, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 표피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각화극세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐암종, 림프종(예를 들면, 비호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(호지킨 또는 호지킨병이라고도 함) 포함), 유선 암종, 여포 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 고환종, 흑색종 또는 백혈병, 코든 증후군, 레미테-두도스(Lhermitte-Dudos) 질환 및 반나얀-조나나 증후군을 포함하는 질환 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환, 내인성(비알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식 둘 다를 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발 천식, 직업성 천식 및 세균 감염에 따라 유발된 천식, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 포함하는 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과다 활동의 악화, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루푸스, 만성 또는 프티노이드 기관지염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들면 알루미늄증, 탄저병, 석면폐증, 석면증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 진폐증(만성 또는 급성 여부에 관계없이 기도 폐쇄를 빈번하게 동반하고 반복된 먼지의 흡입으로 유발되는 염증성, 일반적으로는 직업성 폐 질환), 로플러 증후군, 호산구성, 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대 호산구 증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절 다발동맥염(처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 약물 반응에 의해 유발되는 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 박리, 결막염, 건성 각결막염 및 봄철 결막염, 알레르기성 비염을 포함하여 코에 영향을 미치는 질환, 자가면역 혈액 장애(예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과다 활동 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염(전부 및 후부), 건조 결막각막염 및 봄철 결막각막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (예를 들면 특발성 신 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함하여 신 증후군이 있거나 없는) 사구체신염, 재협착증, 심근비대증, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발되는 신경변성 질환으로부터 선택된다
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 포스파티딜이노시톨 3 키나제(PI3K) 억제제이다. 일부 양태에서, PI3K 억제제는 이델라리십(Zydelig®, Gilead), 알펠리십(BYL719, Novartis), 타셀리십(GDC-0032, Genentech/Roche); 픽틸리십(GDC-0941, Genentech/Roche); 코판리십(BAY806946, Bayer); 두벨리십(이전에는 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309(Piqur Therapeutics, Switzerland) 및 TGR1202(이전에는 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 증식성 장애, 염증성 장애, 신경변성 또는 신경학적 장애, 정신분열증, 뼈 관련 장애, 간 질환 또는 심장 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 수 있다. 본 발명의 화합물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 바람직하게는 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "투여 단위 형태"는 치료되는 환자에 대해 적합한 물리적으로 분리된 제제 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적인 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용되는 구체적인 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 요소를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, (분말, 연고 또는 점적제에 의한) 국소, 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 1회 이상 일당 대상체 체중당 약 0.01 내지 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 25mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여되어 원하는 치료 효과를 얻을 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르 소르비탄 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 애주번트, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제도 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하여 임의의 무자극 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 주사제의 제조에는 지방산, 예를 들면, 올레산이 사용된다.
주사 가능한 제형은 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 그러면 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 달라질 수 있다. 다르게는, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드 중 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제형은 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획하여서도 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 상기 부형제, 예를 들면, 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제의 충전제로서 사용될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 상기 부형제, 예를 들면, 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐제의 충전제로서 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 상기 언급한 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 기타 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스도 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 방출하거나 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 신체로 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 가로지르는 화합물의 유량을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 사용될 수도 있다. 속도 제어 막을 제공하여 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 속도를 제어할 수 있다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 SWI/SNF 염색질-리모델링 복합체 활성 억제 또는 생물학적 샘플에서 SWI/SNF 염색질-리모델링 복합체의 분해 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플에서 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 또는 이들의 돌연변이 활성을 억제 또는 분해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물을 비제한적으로 포함한다.
생물학적 샘플에서 SMARCA 또는 PB1 단백질 또는 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1로부터 선택되는 단백질 또는 이들의 돌연변이의 억제 및/또는 분해는 당업계의 숙련가에게 공지된 다양한 목적에 대해 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정이 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 환자에서 단백질 키나제를 분해하고/하거나 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이의 활성을 분해 및/또는 억제하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 SMARCA2, SMARCA4 또는 PB1 중 하나 이상 또는 이들의 돌연변이에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 상기 장애는 본원에 상세히 설명된다.
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 상기 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제도 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 다른 항증식성 화합물과 조합하여 유리하게 사용될 수도 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물 항대사물; 평판 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, Conforma Therapeutics의 CNF1010; 테모졸로미드(Temodal®); 키네신 방추 단백질 억제제, 예를 들면 GlaxoSmithKline의 SB715992 또는 SB743921 또는 CombinatoRx의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제, 예를 들면, Array BioPharma의 ARRY142886, AstraZeneca의 AZd6244, Pfizer의 PD181461 및 류코보린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 예를 들면 기질인 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 각각의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 Aromasin™이라는 상표명으로 판매된다. 포스메스탄은 Lentaron™이라는 상표명으로 판매된다. 파드로졸은 상표명 Afema™로 판매된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™로 판매된다. 레트로졸은 Femara™ 또는 Femar™라는 상표명으로 판매된다. 아미노글루테티미드는 상표명 Orimeten™으로 판매된다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 세포 증식, 혈관신생 및 글루코스 흡수를 억제하는 mTOR 억제제이다. 일부 양태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스(Afinitor®, Novartis); 템시롤리무스(Torisel®, Pfizer) 및 시롤리무스(Rapamune®, Pfizer)이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아로마타제 억제제이다. 일부 양태에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄(Aromasin®, Pfizer); 아나스타졸(Arimidex®, AstraZeneca) 및 레트로졸(Femara®, Novartis)로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™로 판매된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 Evista™라는 상표명으로 판매된다. 풀베스트란트는 Faslodex™라는 상표명으로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 비칼루타미드(Casodex™)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들면 상표명 Camptosar™로 예를 들면, 판매되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 Hycamptin™이라는 상표명으로 판매된다.
본원에서 사용되는 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예를 들면 독소루비신(리포솜 제형, 예를 들면 Caelyx™ 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에토포시드는 Etopophos™라는 상표명으로 판매된다. 테니포시드는 상표명 VM 26-Bristol 독소루비신으로 판매되며, Acriblastin™ 또는 Adriamycin™이라는 상표명으로 판매된다. 에피루비신은 Farmorubicin™이라는 상표명으로 판매된다. 이다루비신이 Zavedos™라는 상표명으로 판매되고 있다. 미톡산트론은 Novantron이라는 상표명으로 판매된다.
용어 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것으로, 탁산, 예를 들면, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 드면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈; 디스코더몰리드; 코히친 및 에포틸론 및 이들의 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™로 판매된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™로 판매된다. 빈블라스틴 설페이트는 Vinblastin R.P™라는 상표명으로 판매된다. 빈크리스틴 설페이트는 Farmistin™이라는 상표명으로 판매된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 Gliadel)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로포스파미드는 Cyclostin™이라는 상표명으로 판매된다. 이포스파미드는 상표명 Holoxan™으로 판매된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 여기에는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)이 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "항신생물 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들면 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™로 판매된다. 젬시타빈은 상표명 Gemzar™로 판매된다.
본원에서 사용되는 용어 "평판 화합물"은 카보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카보플라틴은 예를 들면 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Carboplat™로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표면 Eloxatin™으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "Bcl-2 억제제"는 ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 판-Bcl-2 억제제, 커큐민(및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense(G3139), HA14-1(및 이의 유사체; WO2008118802 참조), navitoclax(및 이의 유사체, US7390799 참조), NH-1(Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스(및 이의 유사체, WO2004106328 참조), S-001(Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물(Univ. of Michigan) 및 베네토클락스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 B-세포 림프종 2 단백질(Bcl-2)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, Bcl-2 억제제는 소분자 치료제이다. 일부 양태에서, Bcl-2 억제제는 펩티드모방체이다.
본원에서 사용되는 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성; 또는 추가의 항혈관신생 화합물을 표적화/감소시키는 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면 a) 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물 또는 IGF-1 수용체의 세포외 도메인 또는 이의 성장 인자를 표적으로 하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리 또는 에프린 B4 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; e) AxI 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물(예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 감소 또는 억제를 표적으로 하는 화합물, 예를 드면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙(AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ParkeDavis의 PD173955; 또는 다사티닙(BMS-354825); j) 단백질 키나제 C(PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리 구성원, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리 및/또는 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린을 포함하는 사이클린-의존성 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 추가의 화합물의 예는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소치놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697(P13K 억제제) 또는 AT7519(CDK 억제제)을 포함함; k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물에는 이마티닙 메실레이트(Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44(+) 거울상 이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)이 포함됨; l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리(동종이량체 또는 이종이량체로서 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4에 결합하거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체; 트라스투주맙(Herceptin™), 세툭시맙(Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체; n) PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙 및 룩소리티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 JAK 패밀리 구성원(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부팔리십, 픽트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는, PI3 키나제(PI3K)의 키나제 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 및 q) 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁 및 IPI-926(사리데깁)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 헤지호그 단백질(Hh) 또는 평활화 수용체(SMO) 경로의 신호전달 효과를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들면 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자 길항제, 예를 들면, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 또는 표피 성장 인자(EGF) 또는 이의 수용체(EGFR)의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제는 올랄라투맙(Lartruvo®; Eli Lilly)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제는 세툭시맙(Erbitux®, Eli Lilly); 네시투무맙(Portrazza®, Eli Lilly), 파니투무맙(Vectibix®, Amgen) 및 오시머티닙(활성화된 EGFR을 표적화, Tagrisso®, AstraZeneca)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "PI3K 억제제"는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101 및 p87을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리의 하나 이상의 효소에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 유용한 PI3K 억제제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부팔리십, 픽트렐리십, PF-46915719, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델라리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "BTK 억제제"는 AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 브루톤 티로신 키나제(BTK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "SYK 억제제"는 PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 및 포스타마티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 비장 티로신 키나제(SYK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
BTK 억제 화합물의 추가의 예 및 본 발명의 화합물과 병용되는 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
SYK 억제 화합물의 추가의 예 및 본 발명의 화합물과 병용되는 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태는 WO2003063794, WO2005007623 및 WO2006078846에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
PI3K 억제 화합물의 추가의 예 및 본 발명의 화합물과 병용되는 이러한 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 및 WO2007044729에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
JAK 억제 화합물의 추가의 예 및 본 발명의 화합물과 병용되는 이러한 화합물에 의해 치료 될 수 있는 병태는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 및 WO2007070514에서 확인할 수 있으며, 이들의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다.
추가의 항-혈관신생 화합물은 이의 활성에 대한 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면, 단백질 또는 지질 키나아제 억제와 관련되지 않은 화합물, 예를 들면, 탈리도미드(Thalomid™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 유용한 프로테아좀 억제제의 예는 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG), 살리노스포라미드 A, 카필조밉, ONX-0912, CEP-18770 및 MLN9708을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들면 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α-γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 사이클로옥시게나제 억제제는 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면 셀레콕십(Celebrex™), 로페콕십(Vioxx™), 에토리콕십, 발데콕십 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕십을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™로 판매되고 있다. 클로드론산은 Bonefos™라는 상표명으로 판매된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™로 판매된다. 파미드론산은 상표명 Aredia™로 판매되고 있다. 알렌드론산은 Fosamax™라는 상표명으로 판매된다. 이반드론산은 Bondranat™이라는 상표명으로 판매된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™로 판매된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™로 판매된다. 용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예를 들면 시롤리무스(Rapamune®), 에베롤리무스(Certican™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "Ras 발암성 동형체의 억제제", 예를 들면 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 발암성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 예를 들면, "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777(Zarnestra™)을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 벤가미드 또는 이의 유도체을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 보르테조밉(Velcade™); 카필조밉(Kyprolis®, Amgen) 및 익사조밉(Ninlaro®, Takeda) 및 MLN 341을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티도모방체 억제제, 예를 들면, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티드모방 억제제 바티마스타트 및 이의 경구 생체이용 유사체 마리마스타트(BB-2516), 프리노마스타트(AG3340), 메타스타트(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI2996 또는 AAJ996을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제(Flt-3R); 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신(ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통한 HSP90 클라이언트 단백질의 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙(Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙(Avastin™), 리툭시맙(Rituxan®), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항체는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 요법과 병용하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 병용하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 기타 약물, 예를 들면 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플래티넘 및 PKC412와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 항백혈병 화합물은 예를 들면 피리미딘 유사체인 Ara-C를 포함하며, 이는 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스(아라비노시드) 유도체이다. 또한, 하이포잔틴, 6-머캅토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트의 퓨린 유사체가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 알려진 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228(이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H)-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는, US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 치료하거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 옥트레오티드 및 SOM230을 나타낸다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 상기 및 이하에 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선(예를 들면, X-선 및 감마선) 또는 입자(예를 들면, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에 제공되지만 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)] 참조.
EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제도 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 부류, 예를 들면, FTY720을 나타낸다. 용어 "리보뉴클레오티드 환원효소 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노사이드(ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린(특히 ALL에 대해 ara-C와 병용됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 나타낸다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴™; 엔도스타틴™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면 Macugon; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(Avastin™)도 포함된다.
본원에서 사용되는 광역학 요법은 암을 치료하거나 예방하기 위해 감광 화합물로 알려진 특정 화학물질을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학 요법의 예는 Visudyne™ 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용하는 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 혈관신생 억제 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들면 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 나타낸다.
코르티코스테로이드를 함유하는 임플란트는 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 의미한다.
기타 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘을 가진 여러 화합물 또는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 다른 약물 물질, 예를 들면, 항염증제, 기관지 확장제 또는 항히스타민 약물 물질과 병용하여, 특히 상기 언급된 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서 예를 들면, 이러한 약물의 치료 활성 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적인 부작용을 줄이는 수단으로서 사용하기 위한 공동 치료 화합물로서도 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 다른 약물 물질과 별도로, 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물과 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민 또는 진해 약물 물질과의 병용을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물로 존재한다.
적합한 항염증 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트(Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트(Byk Gulden), V-11294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), 아로필린(Almirall Prodesfarma) PD189659/PD168787(Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801(Celgene), SeICID(TM) CC-10004(Celgene), VM554/UM565(Vernalis), T-440(Tanabe), KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제 및 베타-2 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들면 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 특히 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지확장제는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226(Chiesi) 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴 및 스테페졸라스틴을 포함한다.
본 발명의 화합물과 항염증 약물의 다른 유용한 병용은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR 길항제, 예를 들면, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-다이메틸-2H-피란-4-아민 클로라이드(TAK-770)이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실제 판으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들면, Patents International(예를 들면, IMS World Publications)로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 치료 과정, 예를 들면 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공되는 화합물은 특히 방사선 요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위한 방사선 증감제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 병용하여 투여될 수 있으며, 고정 병용물의 형태를 취하는 사용 가능한 병용 요법 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 화합물의 투여는 시차를 두거나 또는 서로 독립적으로 제공되거나, 고정 병용물과 하나 이상의 다른 치료 화합물을 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 병용되는 종양 요법 이외에 또는 여기에 추가로 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 설명한 바와 같이 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법과 동일하게 사용 가능하다. 다른 사용 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법 또는 예를 들면 위험에 처한 환자의 경우 화학 예방 요법이다.
상기 추가의 제제는 다중 투여 레지멘의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 레지멘의 일부로서 투여되는 경우, 두 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 기간 내에 일반적으로는 서로로부터 5시간 이내에 가해질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 별도의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 (상기 기재된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제의 양은 치료되는 숙주 및 특정 치료 모드에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100mg/kg 체중/일의 본 발명의 화합물의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 상기 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 상기 조성물 중 추가의 치료제의 양은 상기 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 양보다는 적다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 1,000㎍/kg 체중/일의 추가의 치료제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료제의 양은 유일한 활성제로서 상기 치료제를 포함하는 조성물로 일반적으로 투여되는 양 이하일 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조성물 중 하나 이상의 다른 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%의 범위이다. 일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 상기 제제에 대해 일반적으로 투여되는 양의 약 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 어구 "일반적으로 투여되는"은 FDA 라벨 삽입물당 투여에 대해 승인된 FDA 승인된 치료제의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 이식 가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수도 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관 벽이 다시 좁아짐)을 극복하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 기타 이식 가능한 장치를 사용하는 환자는 응고(clot) 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 상기 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전 코팅함으로써 방지될 수 있거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식 가능한 장치는 본 발명의 다른 양태이다.
예시적인 면역-항암제
일부 양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 면역-항암제이다. 본원에서 사용되는 용어 "면역-항암제"는 대상체에서 면역 반응을 향상, 자극 및/또는 상향 조절하는 데 효과적인 제제를 나타낸다. 일부 양태에서, 면역-항암제와 본 발명의 화합물의 투여는 암의 치료에 상승 효과를 갖는다.
면역-항암제는 예를 들면, 소분자 약물, 항체 또는 생물학적 분자 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역-항암제의 예는 암 백신, 항체 및 사이토카인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 양태에서, 모노클로날 항체는 인간화되었거나 또는 인간이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 (i) 자극성(공동-자극성 포함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제성(공동-억제성 포함) 신호의 길항제이며, 이들 둘 다 항원 특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다.
특정 자극 및 억제 분자는 면역글로불린 슈퍼 패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 한 가지 중요한 패밀리는 B7 패밀리이고, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA) 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막-결합 리간드의 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이고, CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEDAR, BAFFR,, TACI, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림프독소 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림프독소 α1β2, FAS, FFASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인(예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF 및 기타 면역억제 사이토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물과 면역-항암제의 병용은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들면, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들면 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 NK 세포 상의 억제 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상의 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 KIR의 길항제, 예를 들면, 리릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CSF-1R 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 대식세포 또는 단핵구를 억제하거나 고갈시키는 제제, 예를 들면, RG7155(WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008(WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함하는 CSF-1R 길항제 항체이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 양성 공동자극 수용체를 결찰하는 작용제, 억제 수용체를 통해 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세 환경 내에서 뚜렷한 면역 억제 경로를 극복하는 제제(예를 들면, 억제 수용체 결합을 차단(예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용), Treg를 고갈 또는 억제(예를 들면, 항-CD25 모노클로날 항체(예를 들면, 다클리주맙)를 사용) 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의함), IDO와 같은 대사 효소를 억제, 또는 T 세포 에너지 또는 고갈을 역전/방지) 및 종양 부위에서 선천적 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 제제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 양태에서, CTLA-4 길항제는 길항 CTLA-4 항체이다. 일부 양태에서, 길항 CTLA-4 항체는 YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 PD-1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 주입에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 예정사-1(Programmed Death-1: PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 모이어티이다. 일부 양태에서, PD-1 길항제는 길항 PD-1 항체이다. 일부 양태에서, 길항 PD-1 항체는 OPDIVO(니볼루맙), 키트루다(펨브롤리주맙) 또는 MEDI-0680(AMP-514; WO2012/145493)이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 피딜리주맙(CT-011)일 수 있다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 AMP-224로 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2(B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 PD-L1 길항제이다. 일부 양태에서, PD-L1 길항제는 길항 PD-L1 항체이다. 일부 양태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A(RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙(MEDI4736), BMS-936559(WO2007/005874) 및 MSB0010718C(WO2014/791713)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 LAG-3 길항제이다. 일부 양태에서, LAG-3 길항제는 길항 LAG-3 항체이다. 일부 양태에서, LAG3 항체는 BMS-986016(WO10/19570, WO14/08218) 또는 IMP-731 또는 IMP-321(WO08/132601, WO009/44273)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CD137(4-1BB) 작용제이다. 일부 양태에서, CD137(4-1BB) 작용제는 작용 CD137 항체이다. 일부 양태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566(WO12/32433)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 GITR 작용제이다. 일부 양태에서, GITR 작용제는 작용 GITR 항체이다. 일부 양태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(WO006/105021, WO009/009116) 또는 MK-4166(WO11/028683)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제(IDO) 길항제이다. 일부 양태에서, IDO 길항제는 에파카도스타트(INCB024360, Incyte); 인독시모드(NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 캡마니팁(INC280, Novartis); GDC-0919(Genentech/Roche); PF-06840003(Pfizer); BMS:F001287(Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108(Phytoceutica); 키누레닌을 분해하는 효소(Kynase, Kyn Therapeutics) 및 NLG-919(WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 OX40 작용제이다. 일부 양태에서, OX40 작용제는 작용 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 OX40L 길항제이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 길항 OX40 항체이다. 일부 양태에서, OX40L 길항제는 RG-7888(WO06/029879)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CD40 작용제이다. 일부 양태에서, CD40 작용제는 작용 CD40 항체이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 CD40 길항제이다. 일부 양태에서, CD40 길항제는 길항 CD40 항체이다. 일부 양태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 CD27 작용제이다. 일부 양태에서, CD27 작용제는 작용 CD27 항체이다. 일부 양태에서, CD27 항체는 바릴루맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 MGA271(B7H3로)(WO11/109400)이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리주맙이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 면역자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 활성화할 수 있으며, 임상 시험에서 통상적으로 면역 요법에 민감한 것으로 간주되지 않은 일부 종양 유형을 포함하여 증가하는 수의 종양 조직학에서 지속적인 항-종양 반응을 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 문헌[Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8] 참조. 항PD-1 항체 니볼루맙(Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로도 알려짐)은 이전의 항혈관신생 요법 동안 또는 그 이후에 질환의 진행을 경험한 RCC 환자에서 전체 생존률을 개선할 가능성을 보여주었다.
일부 양태에서, 면역조절 치료제는 종양 세포의 아폽토시스를 특이적으로 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도미드(Pomalyst®, Celgene); 레날리도미드(Revlimid®, Celgene); 인제놀 메부테이트(Picato®, LEO Pharma)를 포함한다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 암 백신이다. 일부 양태에서, 암 백신은 무증상 또는 최소 증상의 전이성 거세 저항성(호르몬-불응성) 전립선암의 치료에 대해 승인된 시풀류셀-T(Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 흑색종의 절제할 수 없는 피부, 피하 및 결절 병변의 치료에 대해 승인된 유전자 변형된 항암 바이러스 요법인 탈리모겐 라헤르파렙벡(Imlygic®, BioVex/Amgen, 이전에 T-VEC로 알려짐)로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 항암 바이러스 요법, 예를 들면 간세포 암종(NCT02562755) 및 흑색종(NCT00429312)에 대해 GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나제-(TK-) 결핍 백시니아 바이러스인 펙사스티모겐 데바시렙벡(PexaVec/JX-594, SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 결장직장암(NCT01622543); 전립선암(NCT01619813); 두경부 편평 세포암(NCT01166542); 췌장 선암종(NCT00998322) 및 비-소세포 폐암(NSCLC)(NCT 00861627)을 포함하는 수많은 암에서 RAS-활성화되지 않은 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 고아 바이러스(reovirus)의 변종인 펠라레오렙(Reolysin®, Oncolytics Biotech); 난소암(NCT02028117)에서 전장 CD80을 그리고 T-세포 수용체 CD3 단백질에 대해 특이적인 항체 단편을 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 에나데노투시레브(NG-348,PsiOxus, 이전에는 ColoAd1로 알려짐); 예를 들면, 결장직장암, 방광암, 두경부 편평 세포 암종 및 침샘암(NCT02636036)에서 전이성 또는 진행성 상피 종양; 흑색종(NCT03003676); 및 복막 질환, 결장직장암 또는 난소암(NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 ONCOS-102(Targovax/이전에는 Oncos); 복막 암종증(NCT01443260); 나팔관암, 난소암(NCT 02759588)에서 각각 베타-갈락토시다제(베타-갈)/베타-글루코로니다제 또는 베타-갈/인간 요오드화나트륨 심포터(hNIS)를 발현하도록 조작된 백시니아 바이러스인 GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH); 또는 방광암(NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스인 CG0070(Cold Genesys)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 프로드럭 5-플루오로시토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환할 수 있는 시토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 백시니아 성장 인자-결핍 백시니아 바이러스인 JX-929(SillaJen/이전에는 Jennerex Biotherapeutics); 치료하기 어려운 RAS 돌연변이를 표적으로 하는 펩티드 기반 면역치료제인 TG01 및 TG02(Targovax/이전에는 Oncos); 및 Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20으로 지정된 조작된 아데노바이러스인 TILT-123(TILT Biotherapeutics); 및 항원 특이적 CD8+ T 세포 반응을 일으키도록 디자인된 항원을 발현하도록 추가로 조작될 수 있는 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV)의 당단백질(GP)을 발현하도록 조작된 수포성 구내염 바이러스(VSV)인 VSV-GP(ViraTherapeutics)로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 키메라 항원 수용체 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T 세포이다. 상기 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로 나타낸다.
천연 리간드, 세포 표면 항원에 대해 특이적인 모노클로날 항체로부터 유래된 단일쇄 가변 단편(scFv)으로부터 유래될 수 있는 결합 도메인으로 구성되고, T 림프구에서 활성화 신호를 발생시킬 수 있는 T-세포 수용체(TCR), 예를 들면, CD3-제타 신호전달 도메인의 기능적 말단인 엔도도메인에 융합된 CAR이 구축되었다. 항원 결합 시, 이러한 CAR은 효과기 세포의 내인성 신호 전달 경로에 링킹되고, TCR 복합체에 의해 개시되는 것과 유사한 활성화 신호를 발생시킨다.
예를 들면, 일부 양태에서, CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682(6월; 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 것들 중 하나이며, 상기 문헌은 항원 결합 도메인(예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖고 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 쇄의 세포내 신호전달 도메인(예를 들면, CD3 제타)에 융합된 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포를 개시한다. T 세포에서 발현될 때, CAR은 항원 결합 특이성을 기반으로 항원 인식을 재지정할 수 있다. CD19의 경우, 항원은 악성 B 세포에서 발현된다. 현재 광범위한 적응증에서 CAR-T를 사용하는 200개 이상의 임상 시험이 진행 중이다. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 양태에서, 면역자극제는 레티노산 수용체-관련 희귀 수용체 γ(RORγt)의 활성제이다. RORγt는 CD4+(Th17) 및 CD8+(Tc17) T 세포의 유형 17 효과기 서브세트의 분화 및 유지, 및 내재 면역 세포 아집단, 예를 들면, NK 세포를 발현하는 IL-17의 분화에 중요한 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 양태에서, RORγt의 활성화제는 LYC-55716(Lycera)이며, 이는 현재 고형 종양(NCT02929862)의 치료를 위한 임상 시험에서 평가되고 있다.
일부 양태에서, 면역자극제는 톨-유사 수용체(TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 TLR9의 작용제 또는 활성화제, 예를 들면, SD-101(Dynavax)을 포함한다. SD-101은 B 세포, 여포 및 기타 림프종(NCT02254772)에 대해 연구 중인 면역자극성 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부 편평세포암(NCT02124850) 및 난소암(NCT02431559)에 대해 연구되고 있는 모톨리모드(VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역-항암제는 항-CD137 모노클로날 항체인 우렐루맙(우렐루맙)(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb); 항-CD27 모노클로날 항체인 바릴루맙(CDX-1127, Celldex Therapeutics); 항-OX40 모노클로날 항체인 BMS-986178(Bristol-Myers Squibb); 항-KIR 모노클로날 항체인 리릴루맙(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb); 항-NKG2A 모노클로날 항체인 모날리주맙(IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca); 항-MMP9 항체인 안데칼릭시맙(GS-5745, Gilead Sciences); 항-GITR 모노클로날 항체인 MK-4166(Merck & Co.)을 포함한다.
일부 양태에서, 면역자극제는 엘로투주맙, 미파무르티드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성화제 및 RORγt의 활성화제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역자극 치료제는 재조합 인간 인터루킨 15(rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종(NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병(NCT02689453)에 대한 치료법으로 임상에서 시험되었다. 일부 양태에서, 면역자극제는 재조합 인간 인터루킨 12(rhIL-12)이다. 일부 양태에서, IL-15 기반 면역치료제는 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐암 및 두경부 편평 세포 암종(NCT02452268)에 대한 1상 임상 시험에서 시험된 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄(IL15:sIL-15RA)에 착체화된 내인성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합체인 이종이량체 IL-15(hetIL-15, Novartis/Admune)이다. 일부 양태에서, 재조합 인간 인터루킨 12(rhIL-12)는 NM-IL-12(Neumedicines, Inc.), NCT02544724 또는 NCT02542124이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 기재된 것들로부터 선택되며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Jerry L. Adams et al.]의 표 1에 기재된 예로부터 선택된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Jerry L. Adams ET. AL.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 면역-항암 표적을 표적으로 하는 소분자이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Jerry L. Adams et al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택되는 소분자 제제이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 것들로부터 선택되며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Peter L. Toogood]에 기재된 바와 같은 경로를 표적화하는 제제이다.
일부 양태에서, 면역-항암제는 문헌[Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 기재된 것들로부터 선택되며, 상기 문헌의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 작제물(construct)이다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 작제물은 CD19/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 작제물은 EGFR/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 작제물은 방관자 세포에서 세포간 접착 분자 1(ICAM-1) 및 FAS의 상향조절을 유도하는 사이토카인을 방출하는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 이중특이적 T 세포 인게이저(BiTE®) 항체 작제물은 유도된 방관자 세포 용해를 초래하는 T 세포를 활성화시킨다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 고형 종양에 있다. 일부 양태에서, 용해되는 방관자 세포는 BiTE®-활성화된 T 세포에 근접해 있다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 종양-관련 항원(TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 생체외 확장된 종양-침윤 T 세포이다. 일부 양태에서, 면역-항암제는 T 세포를 종양-관련 표면 항원(TAA)과 직접 연결하는 이중특이적 항체 작제물 또는 키메라 항원 수용체(CAR)이다.
예시적인 면역 체크포인트 억제제
일부 양태에서, 면역-항암제는 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "체크포인트 억제제"는 암 세포가 환자의 면역계를 회피하는 것을 방지하는데 유용한 제제에 관한 것이다. 항종양 면역 전복의 주요 메커니즘 중 하나는 "T-세포 고갈"로 알려져 있으며, 이는 억제 수용체의 상향 조절을 유도하는 항원에 대해 만성적으로 노출되어 발생한다. 이러한 억제 수용체는 통제되지 않는 면역 반응을 방지하기 위해 면역 체크포인트 역할을 한다.
PD-1 및 공동-억제 수용체, 예를 들면 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠제(BTLA; CD272)), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3(Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3(Lag-3; CD223) 등은 종종 체크포인트 조절제로도 나타낸다. 이들은 분자 "게이트키퍼(gatekeeper)" 역할을 하여 세포외 정보가 세포 주기 진행 및 기타 세포내 신호 전달 과정을 진행해야 하는지 여부를 지시할 수 있다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은 세포 예정사 1 수용체(PD-1)에 결합하여 수용체가 억제 리간드 PDL-1에 결합하는 것을 방지함으로써, 숙주의 항종양 면역 반응을 억제하는 종양의 능력을 무시한다.
일 측면에서, 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 다른 측면에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체, 인간화 항체, 완전 인간 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 체크포인트 단백질을 억제한다. 추가의 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 체크포인트 단백질을 억제한다. 일 측면에서, 체크포인트 억제제는 면역자극제, T 세포 성장 인자, 인터루킨, 항체, 백신 및 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 인터루킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정 측면에서, 인터루킨은 글리코실화된 IL-7이다. 추가의 측면에서, 백신은 수지상 세포(DC) 백신이다.
체크포인트 억제제는 면역계의 억제 경로를 통계적으로 유의미한 방식으로 차단하거나 억제하는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단하거나 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단하거나 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 체크포인트 분자는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4(CD2 분자 패밀리에 속하며 모든 NK, γδ 및 기억 CD8+(αβ) T 세포에서 발현됨), CD160(BY55로도 나타냄), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나제, A2aR 및 다양한 B-7 패밀리 리간드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. B7 패밀리 리간드는 B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상의 활성에 결합하고 이를 차단하거나 억제하는 항체 또는 이의 항원 단편 결합, 기타 결합 단백질, 생물학적 치료제 또는 소분자를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제에는 트레멜리무맙(CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-L1 모노클로날 항체(항-B7-H1; MEDI4736), MK-3475(PD-1 차단제), 니볼루맙(항-PD1 항체), CT-011(항-PD1 항체), BY55 모노클로날 항체, AMP224(항-PDL1 항체), BMS-936559(항-PDL1 항체), MPLDL3280A(항-PDL1 항체), MSB0010718C(항-PDL1 항체) 및 이필리무맙(항CTLA-4 체크포인트 억제제)를 포함한다. 체크포인트 단백질 리간드는 PD-L1, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제 및 CTLA-4 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙(Opdivo®), 이필리무맙(Yervoy®) 및 펨브롤리주맙(Keytruda®)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙(항-PD-1 항체, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); 펨브롤리주맙(항-PD-1 항체, Keytruda®, Merck); 이필리무맙(항-CTLA-4 항체, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); 두르발루맙(항 PD-L1 항체, Imfinzi®, AstraZeneca) 및 아테졸리주맙(항-PD-L1 항체, Tecentriq®, Genentech)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 람브롤리주맙(MK-3475), 니볼루맙(BMS-936558), 피딜리주맙(CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리를루맙, IPH2101, 펨브롤리주맙(Keytruda®) 및 트레멜리무맙으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 기저 세포 암종(NCT03132636); NSCLC(NCT03088540); 피부 편평 세포 암종(NCT02760498); 림프종(NCT02651662); 및 흑색종(NCT03002376) 환자에서 시험된 항-PD-1 항체인 REGN2810(Regeneron); 미만성 거대 B 세포 림프종 및 다발성 골수종에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합하는 항체인 CT-011로도 알려진 피딜리주맙(CureTech); 비-소세포 폐암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장암, 난소암, 방광암, 두경부암 및 위암에 대한 임상 시험 중인 완전 인간 IgG1 항-PD-L1 항체인 아벨루맙(Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), MSB0010718C로도 알려짐), 또는 비-소세포 폐암, 흑색종, 삼중 음성 유방암 및 진행성 또는 전이성 고형 종양에 대한 임상 시험에서 PD-1에 결합하는 억제 항체인 PDR001(Novartis)이다. 트레멜리무맙(CP-675,206; Astrazeneca)은 CTLA-4에 대한 완전 인간 모노클로날 항체로, 중피종, 결장직장암, 신장암, 유방암, 폐암 및 비-소세포 폐암, 췌관선암, 췌장암, 생식세포암, 두경부 편평세포암, 간세포 암종, 전립선암, 자궁내막암, 간에서의 전이암, 간암, 거대 B-세포 림프종, 난소암, 자궁경부암, 전이성 갑상선 역형성암, 요로상피암, 나팔관암, 다발성 골수종, 방광암, 연조직 육종 및 흑색종을 포함하는 다수의 적응증에 대해 임상 시험에서 연구되고 있다. AGEN-1884(Agenus)는 진행성 고형 종양(NCT02694822)에 대한 임상 1상 시험에서 연구 중인 항-CTLA4 항체이다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 T-세포 면역글로불린 뮤신 함유 단백질-3(TIM-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 억제제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022(Tesaro)는 고형 종양(NCT02817633)에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367(Eli Lilly)은 고형 종양(NCT03099109)에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453(Novartis)은 진행성 악성 종양(NCT02608268)에서 연구 중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 또는 특정 T 세포 및 NK 세포 상의 면역 수용체인 TIGIT의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 억제제는 항-TIGIT 모노클로날 항체(NCT02913313)인 BMS-986207(Bristol-Myers Squibb); OMP-313M32(Oncomed) 및 항-TIGIT 모노클로날 항체(NCT03119428)를 포함한다.
일부 양태에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 억제제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. 항 LAG-3 항체인 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)은 교모세포종 및 교육종(NCT02658981)에서 연구되고 있다. REGN3767(Regeneron)도 항-LAG-3 항체이며, 악성 종양에서 연구되고 있다(NCT03005782). IMP321(Immutep S.A.)은 흑색종(NCT02676869); 선암종(NCT02614833) 및 전이성 유방암(NCT00349934)에서 연구 중인 LAG-3-Ig 융합 단백질이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 OX40 작용제는 전이성 신장암(NCT03092856) 및 진행성 암 및 신생물(NCT02554812, NCT050082566)에서 작용 항-OX40 항체인 PF-04518600/PF-8600(Pfizer); 1상 암 시험(NCT02528357)에서 작용 항-OX40 항체인 GSK3174998(Merck); 진행성 고형 종양(NCT02318394 및 NCT02705482)에서 작용 항-OX40 항체인 MEDI0562(Medimmune/AstraZeneca); 결장직장암(NCT02559024), 유방암(NCT01862900), 두경부암(NCT02274155) 및 전이성 전립선암(NCT01303705) 환자에서 작용 항-OX40 항체인 MEDI6469(Medimmune/AstraZeneca); 및 진행성 암(NCT02737475)에서 작용 항-OX40 항체인 BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD137(4-1BB로도 불림) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구되고 있는 CD137 작용제는 미만성 거대 B-세포 림프종(NCT02951156) 및 진행성 암 및 신생물(NCT02554812 및 NCT05082566)에서 작용 항-CD137 항체인 우토밀루맙(PF-05082566, Pfizer); 흑색종 및 피부암(NCT02652455) 및 교모세포종 및 교육종(NCT02658981)에서 작용 항-CD137 항체인 우렐루맙(BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD27 작용제는 편평 세포 두경부암, 난소암, 결장직장암, 신세포암 및 교모세포종(NCT02335918); 림프종(NCT01460134); 및 신경아교종 및 성상세포종(NCT02924038)에서 작용 항-CD27 항체인 바릴루맙(CDX-1127, Celldex Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구되고 있는 GITR 작용제는 악성 흑색종 및 기타 악성 고형 종양(NCT01239134 및 NCT02628574)에서 작용 항-GITR 항체인 TRX518(Leap Therapeutics); 고형 종양 및 림프종(NCT 02740270)에서 작용 항-GITR 항체인 GWN323(Novartis); 진행성 암(NCT02697591 및 NCT03126110)에서 작용 항-GITR 항체인 INCAGN01876(Incyte/Agenus); 고형 종양(NCT02132754)에서 작용 항-GITR 항체인 MK-4166(Merck); 및 진행성 고형 종양(NCT02583165)에서 인간 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 작용 6량체 GITR-리간드 분자인 MEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 유도성 T-세포 공동-자극제(ICOS, CD278로도 알려짐) 작용제를 포함한다. 임상 시험에서 연구되고 있는 ICOS 작용제는 림프종(NCT02520791)에서 작용 항-ICOS 항체인 MEDI-570(Medimmune); 1상(NCT02723955)에서 작용 항-ICOS 항체인 GSK3359609(Merck); 1상(NCT02904226)에서 작용 항-ICOS 항체인 JTX-2011(Jounce Therapeutics)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 킬러 IgG-유사 수용체(KIR) 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 KIR 억제제는 백혈병(NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발성 골수종(NCT02252263) 및 림프종(NCT01592370)에서 항-KIR 항체인 리릴루맙(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb); 골수종(NCT01222286 및 NCT01217203)에서의 IPH2101(1-7F9, Innate Pharma); 및 림프종(NCT02593045)에서 긴 세포질 꼬리(KIR3DL2)의 3개의 도메인에 결합하는 항-KIR 항체인 IPH4102(Innate Pharma)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD47과 신호 조절 단백질 알파(SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD47/SIRPa 억제제는 1상(NCT03013218)에서 CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개 신호전달을 방지하는 (SIRPa)의 길항 변이체인 ALX-148(Alexo Therapeutics); SIRPa의 N-말단 CD47 결합 도메인과 인간 IgG1의 Fc 도메인을 링킹하여 생성된 가용성 재조합 융합 단백질이고, 인간 CD47에 결합하여 작용하고, 대식세포에 대한 이의 "두 낫 잇(do not eat)" 신호의 전달을 방지하고, 1상 임상 시험(NCT02890368 및 NCT02663518) 중인 TTI-621(SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics); 백혈병(NCT02641002)에서 항-CD47 항체인 CC-90002(Celgene) 및 결장직장 신생물 및 고형 종양(NCT02953782), 급성 골수성 백혈병(NCT02678338) 및 림프종(NCT02953509)에서의 Hu5F9-G4(Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD73 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 CD73 억제제는 고형 종양(NCT02503774)에서 항-CD73 항체인 MEDI9447(Medimmune) 및 고형 종양(NCT02754141)에서 항-CD73 항체인 BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 인터페론 유전자 단백질의 자극제의 작용제(STING, 막횡단 단백질 173 또는 TMEM173로도 알려짐)를 포함한다. 임상 시험에서 연구되고 있는 STING의 작용제는 림프종(NCT03010176)에서 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 MK-1454(Merck); 및 1상(NCT02675439 및 NCT03172936)에서의 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오티드인 ADU-S100(MIW815, Aduro Biotech/Novartis)을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구되고 있는 CSF1R 억제제는 대장암, 췌장암, 전이성 및 진행성 암(NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐암, 편평세포 두경부암, 위장관 기질 종양(GIST) 및 난소암(NCT02452424)에서 CSF1R 소분자 억제제인 펙시다르티닙(PLX3397, Plexxikon); 및 췌장암(NCT03153410), 흑색종(NCT03101254) 및 고형 종양(NCT02718911)에서 항-CSF-1R 항체인 IMC-CS4(LY3022855, Lilly); 및 진행성 고형 종양(NCT02829723)에서 CSF1R의 경구 사용 가능한 억제제인 BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, Novartis)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 NKG2A 수용체 억제제를 포함한다. 임상 시험에서 연구 중인 NKG2A 수용체 억제제는 두경부 신생물(NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병(NCT02557516)에서 항-NKG2A 항체인 모날리주맙(IPH2201, Innate Pharma)을 포함한다.
일부 양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙 및 피딜리주맙으로부터 선택된다.
예시
약어
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
ACN: 아세토니트릴
Ad: 단호하게
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
Anhyd: 무수물
Aq: 수성
B2Pin2: 비스(피나콜라토)디보론-4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BH3: 보란
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카보닐
Boc2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
BPO: 과산화벤조일
nBuOH: n-부탄올
CDI: 카보닐디이미다졸
COD: 사이클로옥타디엔
d: 일
DABCO: 1,4-디아조바이사이클로[2.2.2]옥탄
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DHP: 디하이드로피란
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마틴 퍼요오디난
DMSO-디메틸 설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
ee: 거울상 이성질체적 과잉
ESI: 전자분무 이온화
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
h 또는 hrs: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc: 아세트산
IBX: 2-요오드옥시벤조산
IPA: 이소프로필 알코올
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라지드
K2CO3: 탄산칼륨
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA: 메타클로로퍼벤조산
M: 몰
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
Me2S: 디메틸 설파이드
MeONa: 나트륨 메틸레이트
MeI: 요오도메탄
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰(millimolar)
mmol: 밀리몰(mollimoles)
MPa: 메가 파스칼
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NaNO2: 아질산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리딘
NMR: 핵 자기 공명
℃: 섭씨 온도
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
PBS: 포스페이트 완충 식염수
PE: 석유 에테르
POCl3: 옥시염화인
PPh3: 트리페닐포스핀
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rel: 상대
R.T. 또는 rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 클로로메틸-2-트리메틸실릴에틸 에테르
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SOCl2: 이염화황
tBuOK: 칼륨 tert-부톡사이드
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
차: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TfAA, TFMSA 또는 Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA: 트리플루오로아세트산
TIPS: 트리이소프로필실릴
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
pTSA: 파라-톨루엔설폰산
wt: 중량
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
일반적인 합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg(= 20 내지 133mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면, 미세 분석 및 분광 특성 확인, 예를 들면, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수 가능하거나, 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 하에 수행된다.
양성자 NMR(1H NMR)을 중수소화 용매에서 수행하였다. 본원에 개시된 특정 화합물에서, 하나 이상의 1H 이동은 잔류 프로테오 용매 신호와 중첩되고; 이러한 신호는 이후에 제공되는 실험에서 보고되지 않았다.
[표 2]
Figure pct01012
산성 LCMS 데이터의 경우: LCMS는 전기분무 이온화 및 4중 MS 검출기[ES+ve로 MH+를 제공]가 장착되고, 물 중 0.0375vol% TFA(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.01875vol% TFA(용매 B)로 용리하는 Chromolith Flash RP-18e 25*2.0mm가 장착된 Agilent 1200 시리즈 LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS2020에서 기록되었다. 다른 LCMS는 Agilent 6120 질량 검출기가 부착된 Agilent 1290 Infinity RRLC에 기록되었다. 사용된 컬럼은 BEH C18 50*2.1mm, 1.7㎛이었다. 컬럼 유량은 0.55ml/min이고, 이동상은 (A) 물 중 0.1% 포름산 중 2mM 아세트산 암모늄 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% 포름산이다.
기본 LCMS 데이터의 경우: LCMS는 전자분무 이온화 및 4중 MS 검출기[ES+ve로 MH+를 제공]가 장착되고, 5mm C18 코팅 실리카로 팩킹된 Xbridge C18, 2.1X50mm컬럼 또는 5mm C18-코팅 실리카로 팩킹된 Kinetex EVO C18 2.1X30mm 컬럼이 장착되고, 물(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.05vol% NH3·H2O로 용리하는 Agilent 1200 시리즈 LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS 2020에서 기록되었다.
HPLC 분석 방법: X Bridge C18 150*4.6mm, 5㎛에서 HPLC를 수행했다. 컬럼 유량은 1.0ml/min이고, 사용된 이동상은 (A) 물 중 0.1% 암모니아 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아이었다.
제조용 HPLC 분석 방법: 화합물을 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 정제하였다. 컬럼은 X-BRIDGE C18(250*19)mm, 5μ를 사용하였다. 컬럼 유량은 16.0ml/min이었다. 사용된 이동상은 (A) 물 중 0.1% 포름산 및 (B) 아세토니트릴이고, 기본 방법은 (A) 물 중 5mM 중탄산 암모늄 및 0.1% NH3 및 (B) 아세토니트릴 또는 (A) 물 중 0.1% 수산화암모늄 및 (B) 아세토니트릴을 사용하였다. UV 스펙트럼은 202nm & 254nm에서 기록된다.
NMR 방법: 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ultra Shield Advance 400MHz/5mm 프로브(BBFO)에서 기록했다. 화학적 이동은 백만부당부로 보고된다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 양태에서, 화합물은 하기 일반 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 다음의 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 상기 화합물 각각의 서브클래스 및 종에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
실시예 1. (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(I-13)
Figure pct01013
단계 1: tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트. 1,4-디옥산(100mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(12.5g, 40.2mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(5g, 33.6mmol) 용액에 H2O(20mL) 중 Pd(dppf)Cl2(2.46g, 3.36mmol) 및 탄산나트륨(8.54g, 80.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 H2O(20mL)와 에틸 아세테이트(20mL*3) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이어서, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 to 5/1)로 정제하여 표제 화합물(7g, 66.3% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS(ESI, m/z): [M-55]+ = 239.9
단계 2: tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트. THF(60mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2g, 6.76mmol)의 용액에 N2 하에 PtO2(1.54g, 6.76mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료시 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻은 다음, 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 to 3/1)로 정제하여 표제 화합물(1.5g, 73.6% 수율, 98.8% 순도)을 무색 오일로 얻었다. LC-MS(ESI, m/z): [M-55]+ = 242.2.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트. DMSO(8mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(459mg, 1.54mmol)의 용액에 DIEA(996mg, 7.71mmol, 1.34mL) 및 3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진(500mg, 1.54mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 일회용 니들 필터로 여과하였다. 이어서, 혼합물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(500mg, 49.1% 수율, 88.6% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 586.3
단계 4: (R)-tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(6-P1) 및 (S)-tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(6-P2). 이성질체를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 60%-60%, 4; 90분)로 분리하여 화합물: 6-P1(220mg, SFC 체류 시간 = 1.483분)을 황색 고체로; 6-P2(230mg, SFC 체류 시간 = 2.283분)을 얻었다.
단계 5: (R)-2-(5-메틸-6-(4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀. DCM(4mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(220mg, 406umol) 용액에 HCl/디옥산(4M, 765uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 화합물(260mg, 조)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 그런 다음 50mg의 조 생성물을 제조용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 3%-33%, 11분)으로 정제하여 표제 화합물(30.3mg, 99.5% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = = 14.10-13.27 (m, 1H), 9.18-8.86 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.14 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.11 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.99 d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC-MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 442.3.
단계 6: (R)-메틸 6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트. THF(2mL) 중 (R)-2-(5-메틸-6-(4-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀(138mg, 311umol) 용액에 KOAc(91.7mg, 934umol), 메틸 2-옥소스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(62.9mg, 374umol), NaBH(OAc)3(165mg, 778umol) 및 HOAc(56.1mg, 934umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 일회용 니들 필터로 여과한 다음, 혼합물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(150mg, 76.2% 수율, 93.9% 순도)을 백색 고체로 얻었다. LC-MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 594.2
단계 7: (R)-6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산. THF(3mL) 중 (R)-메틸 6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3] 헵탄-2-카복실산(150 mg, 253umol) 용액에 LiOH·H2O(물 중 2M, 750uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 화합물(146mg, 미정제)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 8: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드. DMSO(2mL) 중 (R)-6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산(146.46mg, 252umol) 용액에 DIEA(98.0mg, 758umol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(120mg, 278umol), EDCI(58.1mg, 303umol) 및 HOAt(41.3mg, 303umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 일회용 니들 필터로 여과하였다. 잔류물을 제조용-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.05% HCl)-MeOH]; B%: 35%-65%, 10분)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(51.8mg, 49.6umol, 19.6% 수율, 98.6% 순도, HCl)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 14.13-13.76 (m, 1H), 11.36-11.15 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 2H), 7.41 (d, J =6.0 Hz, 5H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.71-6.61 (m, 1H), 6.29-6.14 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.52-3.32 (m, 4H), 3.19-3.11 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.47-2.43 (m, 4H), 2.42-2.27 (m, 3H), 1.98 (s, 11H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): [M/2+1]+ = 496.9.
실시예 2. (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-4-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(I-14)
Figure pct01014
I-13을 제조하기 위해 상기 설명한 단계와 실질적으로 유사한 방법으로 I-14를 제조하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 14.04-13.88 (m, 1H), 11.39-11.10 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77-8.68 (m, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.33-6.07 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.54-3.30 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 3H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.89 (ddd, J = 4.4, 8.4, 12.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 992.7.
실시예 3. (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 I-38)
Figure pct01015
단계 1: 3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진. 디옥산(30mL) 및 H2O(6mL) 중 [2-(메톡시메톡시)페닐]보론산(2.45g, 13.5mmol), 12-클로로-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔(2g, 8.98mmol), BrettPhos Pd G3(814mg, 898umol) 및 K2CO3(3.72g, 27.0mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)와 물(200mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수(100mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% NH3·H2O)로 정제하여 표제 화합물(1.5g, 51% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 12.25-11.85 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 4.8, 8.4, 12.4 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 325.0.
단계 2: 6-(5-브로모피리미딘-2-일)-3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진. DMSO (8mL) 중 12-[2-(메톡시메톡시)페닐]-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔(800mg, 2.47mmol) 및 5-브로모-2-클로로-피리미딘(429mg, 2.22mmol) 용액에 DIEA(956mg, 7.40mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL)와 물(70mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수(35mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 to 0/1)로 정제하여 표제 화합물(1g, 77% 수율, 92% 순도)을 황색 고체로 얻었다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 481.2.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트. 디옥산(15mL) 및 H2O(3mL) 중 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-12-[2-(메톡시메톡시)페닐]-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔(1g, 2.08mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(642mg, 2.08mmol), K2CO3(861mg, 6.23mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(170mg, 208umol)를 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수(50mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 to 0/1)로 정제하여 표제 화합물(900mg, 67% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.26-5.17 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 584.5.
단계 4: tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트. THF(15mL) 중 tert-부틸 4-[2-[12-[2-(메톡시메톡시)페닐]-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(1g, 1.71mmol) 용액에 Pd/C(10%, 2g), Pd(OH)2/C(20%, 2g)를 N2 분위기 하에 첨가했다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15Psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 조 화합물(560mg, 조)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 586.5.
단계 5: (R)-tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 산 및 (S)-tert-부틸 4-(2-(3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트. tert-부틸 4-[2-[12-[2-(메톡시메톡시)페닐]-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카복실레이트(560mg, 956umol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1% NH3H2O, MeOH]; B%: 60%-60%, 6.5; 80분)에 의해 분리하여 5-P1(260mg, 444umol, 46% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 586.6; 5-P2(260mg, 444umol, 46% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 586.6.
단계 6: (R)-2-(5-메틸-6-(5-(피페리딘-4-일)피리미딘-2-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀. TFA(0.5mL) 및 DCM(2.5mL) 중 tert-부틸 4-[2-[(3R)-12-[2-(메톡시메톡시)페닐]-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]피페리딘-1-카복실레이트(260mg, 444umol) 용액에. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 조 화합물(196mg, 조)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 442.3.
단계 7: (R)-메틸 6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트. THF(1mL) 중 2-[(3R)-3-메틸-4-[5-(4-피페리딜)피리미딘-2-일]-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-12-일]페놀(146mg, 331umol) 및 메틸 2-옥소스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(66.7mg, 397umol) 용액에 KOAc(32.5mg, 331umol), AcOH(59.6mg, 992umol) 및 NaBH(OAc)3(175mg, 827umol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1mL)을 첨가하여 켄칭한 다음, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 조 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 화합물(170mg, 85% 수율, 98% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 594.2.
단계 8: (R)-6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산. THF(1mL) 중 메틸 2-[4-[2-[(3R)-12-(2-하이드록시페닐)-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]-1-피페리딜]스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(220mg, 371umol) 용액에 LiOH·H2O(물 중 2M, 1mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 조 화합물(215mg, 조)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 580.1.
단계 9: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드. DMSO(1mL) 중 2-[4-[2-[(3R)-12-(2-하이드록시페닐)-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]-1-피페리딜]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(165mg, 285umol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드(110mg, 256umol) 용액에 EDCI(81.9mg, 427umol), HOAt(58.1mg, 427umol, 59.7uL) 및 DIEA(110mg, 854umol, 149uL)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 18%-48%, 11분)로 정제하여 표제 화합물(100mg, 33% 수율, 98% 순도, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 14.09-13.98 (m, 1H), 11.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 4.8, 16.0 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.22-2.01 (m, 8H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 992.8.
단계 10: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드. (2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[(3R)-12-(2-하이드록시페닐)-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]-1-피페리딜]스피로[3.3]헵탄-6-카보닐]아미노]-3,3-디메틸-부타노일]-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드(116mg, 117umol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm, 10um); 이동상: [0.1% NH3H2O, MeOH]; B%: 65%-%, 10; 200분)에 의해 분리하여 2개의 화합물(I-40 및 I-41)을 얻었다. 피크 1을 제조용-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 13%-43%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(28.8mg, 23% 수율, 98% 순도, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 13.92 (s, 1H), 11.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.45-4.39 (m, 4H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 6H), 1.99-1.85 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 992.8. 피크 2를 제조용 HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05% HCl)-ACN]; B%: 14%-44%, 10분)로 정제하여 표제 화합물(28.0mg, 23% 수율, 99% 순도, HCl 염)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.79 (s, 1H), 11.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.36 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 3H), 2.25-1.85 (m, 12H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96-0.90 (m, 9H). LC/MS (ESI, m/z): [M +1]+ = 992.8.
실시예 4. (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드(I-37)
Figure pct01016
단계 1: (S)-메틸 6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트. DMSO(5mL) 중 2-[(3S)-3-메틸-4-[5-(4-피페리딜)피리미딘-2-일]-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-12-일]페놀(0.2g, 453umol) 및 메틸 2-옥소스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(91.4mg, 544umol) 용액에 KOAc(111mg, 1.13mmol), HOAc(68mg, 1.13mmol), NaBH(OAc)3(288mg, 1.36mmol) 및 4A MS(0.3g, 453umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 환원 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 제조용-TLC(SiO2, DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(220mg, 81.8% 수율, 97% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 594.5.
단계 2: (S)-6-(4-(2-(3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복실산. THF(3mL) 중 메틸 2-[4-[2-[(3S)-12-(2-하이드록시페닐)-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]-1-피페리디닐]스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트(0.22g, 371umol) 용액에 LiOH·H2O(2M, 1.10mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 역상 플래시(0.1% FA 조건)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.048g, 68.4% 수율, 98% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS(ESI, m/z): [M+1]+ = 580.2.
단계 3: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S))-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-7,8-디하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-c]피리다진-6(9H)-일)피리미딘-5-일)피페리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드. DMSO(3mL) 중 2-[4-[2-[(3S)-12-(2-하이드록시페닐)-3-메틸-4,8,10,11-테트라자트리사이클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4-일]피리미딘-5-일]-1-피페리딜]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산(150.00mg, 258.76umol, 1eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드(111mg, 259umol) 용액에 EDCI(59.5mg, 311umol), HOAt(42.3mg, 311umol) 및 DIEA(167mg, 1.29mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 제조용 HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(0.05% HCl) - ACN]; B%: 11%-41%, 11분)에 의해 정제하여 표제 화합물(18.7mg, 6.91% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 3.2 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 2.30-1.84 (m, 15H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26-1.13 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M+1]+ = 992.3.
실시예 5. NCI-H1299 세포주에서의 MSD SMARCA2 분해
Figure pct01017
세포 배양: 세포는 지수 성장 단계로 배양된다.
화합물의 제조 및 처리: NCI-H1299 세포를 웰당 100ul당 4.0*104개 세포로 96웰 플레이트에 씨딩한다. 플레이트를 밤새 항온배양기에서 항온배양한다. 다음날, 화합물을 TECAN에 의해 디자인된 스톡 농도로 희석한 다음, Apricot을 사용하여 15㎕ 화합물을 30㎕ DMSO로 옮겨 3배, 9점 희석을 수행한다. 화합물 공급원 플레이트로부터 200nL의 희석된 화합물을 Echo550을 사용하여 지정된 대로 96-중간 플레이트로 옮기고, 100㎕ 배양 배지를 사용하여 2X 화합물 용액을 만들었다. 세포 플레이트를 80㎕의 새로운 배양 배지로 교체하고, 80㎕의 2X 화합물 용액을 웰에 추가하여 최종 디자인된 농도를 달성한다. 그런 다음 세포 플레이트를 720rpm으로 5분 동안 진탕하고 항온배양기에서 24시간 동안 항온배양한다.
샘플 제조: 배지를 배양물로부터 흡인하고 플레이트를 PBS로 2회 세척한다. 프로테아제 억제제가 포함된 미리 냉각된 60㎕의 PIPA 용해 완충액(Boston BioProducts BP-115D)을 웰에 직접 첨가하고 4℃에서 20분 동안 세포를 용해한다. 세포 용해물을 수집했다.
MSD 절차: MSD 플레이트를 40㎕ 세포 용해물로 코팅하고, 4℃에서 밤새 항온배양한다. 다음날, MSD 코팅된 베어 플레이트를 웰당 150㎕ 1x TBST로 3회 세척하고, 웰당 150㎕의 차단 완충액으로 차단하고, 실온에서 600rpm으로 1시간 동안 진탕시켰다. 차단 완충액은 TBST 중 3% 차단제 A이다. 그런 다음 MSD 플레이트를 웰당 150㎕ 1x TBST로 3회 세척하고, 1차 검출 항체(토끼 항-SMARCA2/BRM 항체, 100㎍/ml, ab223735)를 최종 [농도]: 0.3㎍/ml, 25ul/well로 첨가하고 실온에서 600rpm으로 1시간 동안 진탕한다. 항체는 항체 검출 완충액(1x TBST 중 1% 차단제 A)에서 제조한다. 그런 다음 MSD 플레이트를 웰당 150㎕ 1x TBST로 3회 세척한다. 그런 다음 이차 검출 항체(SULFO-TAG 항종 항체)를 최종 [농도]: 1㎍/ml, 25㎕/웰로 첨가하고 실온에서 600rpm으로 1시간 동안 진탕한다. 항체는 항체 검출 완충액(1x TBST 중 1% 차단제 A)에서 제조한다. MSD 플레이트를 웰당 150㎕ 1x TBST로 3회 세척하고 2X MSD 판독 완충액(웰당 150㎕)을 첨가하고 물로 4X에서 희석한다. 그런 다음 MSD 기기를 판독한다.
데이터 분석: SMARCA2 수준의 상대 수준 백분율은 다음 식에 따라 계산된다.
Figure pct01018
LC: A2780, SMARCA2 음성 세포. HC: DMSO로 처리된 NCI-H1299 세포.
본 발명의 화합물에 대한 H1299 세포에서의 SMARCA2 단백질 분해는 표 3에 제시되어 있다. SMARCA2 분해 효능(DC50)에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(<100nM), B(100 내지 500nM), C(501 내지 1,000nM)) 및 D(>1,000nM). 24시간 후 SMARCA2 분해의 백분율(Dmax%)에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(>90% 분해), B(>70 내지 90% 분해), C(50 내지 70% 분해) 및 D(<50% 저하).
[표 3]
Figure pct01019
실시예 6. A549 세포주 중 MSD SMARCA2 분해
세포를 96-웰 플레이트(A549 세포: 2x104 세포/웰/100ul 배지)에 씨딩하고 밤새 항온배양하였다. 다음날, 200nL의 화합물을 1mM의 최고 농도로부터의 3배 연속 희석물을 함유하는 공급원 플레이트로부터 Echo(Labcyte 550)가 있는 중간 플레이트에 첨가하였다. 배양 배지를 80ul의 새로운 배지로 교체하고, 80uL의 2X 화합물 용액을 웰에 첨가하여 최종 농도가 1,000nM, 333.3nM, 111.1nM, 37.04nM, 12.35nM, 4.115nM, 1.372nM, 0.457nM, 0.152nM 및 0nM(DMSO)이 되게 하였다. 웰을 혼합한 다음 24시간 동안 항온배양하였다. 배지를 배양물로부터 흡인하고 프로테아제/포스파타제 억제제(Roche 05892791001/Roche 04906837001)와 함께 미리 냉각된 60ul의 PIPA 용해 완충액(Boston BioProducts BP-115D)을 웰에 첨가하여 4℃에서 20분 동안 세포를 용해시켰다. MSD 플레이트(L15XA)를 40uL의 세포 용해물로 코팅하고, 4℃에서 밤새 항온배양했다. 다음날, 플레이트를 TBST(CST#9997S), 150ul/웰로 3회 세척하였다. MSD 플레이트를 웰당 150ul 차단 완충액으로 차단하고 실온에서 600rpm으로 1시간 동안 진탕했다. 차단 완충액은 TBST 중 3% 차단제 A(MSD, R93BA-4)였다. MSD 플레이트를 150uL/웰의 TBST로 3회 세척하고, 25ul/웰의 검출 항체(토끼 항-SMARCA2/BRM 항체, 100㎍/mL, ab223735)를 1% 차단 완충액에 희석된 1ug/mL의 최종 농도로 첨가하고, 및 실온에서 600rpm으로 1시간 동안 진탕하였다. MSD 플레이트를 150ul/웰의 TBST로 3회 세척하고, 25ul/웰의 SULFO-TAG 항-토끼 항체(MSD, R32AB-1)를 1% 차단 완충액에 희석된 1ug/ml의 최종 농도로 첨가하고, 실온에서 600rpm으로 1시간 동안 진탕시켰다. MSD 플레이트를 150uL/웰의 TBST로 3회 세척하고, 4X(MSD, R92TC-2)로부터 물로 희석된 2X MSD 판독 완충액 150ul/웰을 첨가했다. 마지막으로 MSD 기기를 판독하였다.
본 발명의 화합물에 대한 A549 세포에서의 SMARCA2 단백질 분해는 표 4에 제시되어 있다. SMARCA2 분해 효능(DC50)에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(<100nM), B(100 내지 500nM), C(501 내지 1,000nM) 및 D(>1,000nM). 24시간 후 SMARCA 분해 백분율(Dmax%)에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(>90% 분해), B(>70 내지 90% 분해), C(50 내지 70% 분해) 및 D(<50% 분해).
[표 4]
Figure pct01020
실시예 7. SMARCA2 및 SMARCA4 웨스턴 블롯 MV4-11 분해
세포를 6-웰 플레이트(MV4-11: 4x106 세포/웰/1ml)에 씨딩하고, 1ml의 2X 화합물 용액을 웰에 첨가하여 최종 농도를 만들고, 플레이트를 잘 혼합하고 24시간 동안 항온배양하였다(세포독성은 관찰되지 않음). 세포를 배지와 함께 수집하고 3,000rpm으로 5분 동안 회전시켰다. 상청액을 흡인하고 웰과 세포를 차가운 PBS로 1회 세척하고, 원심분리를 위해 다시 합치고, 상층액을 다시 흡인하였다. 프로테아제/포스파타제 억제제(Roche 05892791001/Roche 04906837001)가 포함된 200uL의 미리 냉각된 RIPA 용해 완충액(Boston BioProducts BP-115D)을 튜브에 직접 첨가하여 얼음 위에서 20분 동안 세포를 용해시켰다. 세포 용해물을 EP 튜브에 수집하고 20분 동안 13,000rpm으로 회전시키고, 72uL의 상청액을 18uL의 5X 로딩 완충액(Beyotime Bio P0015)을 함유하는 새로운 EP 튜브로 옮겨 로딩 샘플을 만들었다. 샘플을 10분 동안 100℃로 가열하고 실온으로 냉각하고 미세 원심분리하였다. 20uL의 샘플을 SDS-PAGE 겔(Novex, WG1402BOX)에 로드하고, 겔을 80V에서 20분 동안, 120V에서 1.5시간 동안 실시했다. 샘플을 습식 전달 방법을 사용하여 2.5시간 동안 250mA로 NC 막으로 전기 전달했다. 막을 LICOR 차단 완충액(LI COR, 927-50000)으로 1시간 동안 차단하였다. 막을 TBST(CST#9997S)로 각각 5분씩 3회 세척하였다. 항온배양은 0.1% Tween-20(Solarbio, P8220)을 사용하여 차단 완충액에 제조된 1차 항체를 사용하여 4℃에서 밤새 수행하였다(항-SMARCA2/BRM 항체(ab15597) 1:500; 항-BRG1 항체[EPR3912](ab108318) 1:1,000, 토끼 항-Baf180 항체[EPR15860](Abcam, ab196022) 1:1,000, 마우스 항-베타-액틴(8H10D10)(CST#3700) 1:10,000). 막을 TBST로 각각 5분씩 3회 세척하였다. 2차 항체와 함께 항온배양을 실온에서 1시간 동안 수행하였다(항-토끼 IgG(Licor, 926-32211) 1:5,000; 항-마우스 IgG(LI-COR, 926-68070) 1:5,000). 막을 각각 5분씩 3회 세척하고 마지막으로 LiCOR을 판독했다.
본 발명의 화합물에 대한 MV4-11 세포에서의 SMARCA2/SMARCA4 단백질 분해 선택성은 표 5에 제시되어 있다. SMARCA2/4 분해 효능(DC50)에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(<100nM), B(100 내지 500nM), C(501 내지 1,000nM) 및 D(>1,000nM). 24시간 후 SMARCA 분해 백분율(Dmax%)에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A(>90% 분해), B(>70 내지 90% 분해), C(50 내지 70% 분해) 및 D(<50% 분해).
[표 5]
Figure pct01021
본 발명자들은 본 발명의 다수의 양태를 설명했지만, 본 발명자들의 기본 실시예가 변경되어 본 발명의 화합물 및 방법을 활용하는 다른 양태를 제공할 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 특정 실시예에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 함을 이해할 것이다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct01022

    상기 화학식 I에서,
    SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상에 결합할 수 있는 단백질 결합 모이어티(moiety)이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
    [화학식 I-a]
    Figure pct01023

    상기 화학식 I-a에서,
    환 V, 환 W 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환, 스피로-융합된 환 또는 융합되고 스피로-융합된 환이고, 상기 환 V, 환 W 및 환 Y는 각각 독립적으로 그리고 임의로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
    Rw는
    Figure pct01024
    및 수소로부터 선택되고;
    환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는
    2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
    y는 0, 1, 2, 4 또는 5이고;
    L은 SMARCA를 DIM에 연결시키는 2가 모이어티이고;
    DIM은 분해를 유도하는 모이어티이다.
  2. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct01025

    상기 화학식 I에서,
    SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상에 결합할 수 있는 단백질 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
    [화학식 I-b]
    Figure pct01026

    상기 화학식 I-b에서,
    환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 융합된 환, 스피로-융합된 환 또는 융합되고 스피로-융합된 환이고, 상기 환 V, 환 W, 환 X 및 환 Y는 각각 독립적으로 그리고 임의로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
    Rw는
    Figure pct01027
    및 수소로부터 선택되고;
    환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는
    2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고;
    x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
    y는 0, 1, 2, 4 또는 5이고;
    L은 SMARCA를 DIM에 연결시키는 2가 모이어티이고;
    DIM은 분해를 유도하는 모이어티이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01028

    Figure pct01029
    .
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    Figure pct01030

    Figure pct01031
    .
  5. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct01032

    상기 화학식 I에서,
    SMARCA는 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 중 하나 이상에 결합할 수 있는 단백질 결합 모이어티이고, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I-c 또는 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
    [화학식 I-c]
    Figure pct01033

    [화학식 I-d]
    Figure pct01034

    상기 화학식 I-c 및 I-d에서,
    환 V 및 환 Y는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 융합되는 환 또는 스피로-융합되는 환이고, 환 A 및 환 D는 각각 독립적으로 그리고 임의로, 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
    Rw는
    Figure pct01035
    및 수소로부터 선택되고;
    환 Z는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고, 상기 환 Z는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 추가로 임의로 치환되고;
    Rx 및 Ry는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고, 또는
    2개의 Rx 그룹 또는 2개의 Ry 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 Rz는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -CR=CR-로 임의로 대체되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이고;
    m은 0, 1, 2, 4 또는 5이고;
    L은 SMARCA를 DIM에 연결시키는 2가 모이어티이고;
    DIM은 분해를 유도하는 모이어티이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DIM이 리가제 결합 모이어티(LBM), 라이신 모방체 또는 수소 원자인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-aa인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I-aa]
    Figure pct01036

    상기 화학식 I-aa에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01037
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
    각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 A는
    Figure pct01038

    Figure pct01039

    Figure pct01040

    으로부터 선택되는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이고;
    환 B는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
    R3는 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2 및 -SR로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
  8. 제6항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-dd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I-dd]
    Figure pct01041

    상기 화학식 I-dd에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01042
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
    환 C는
    Figure pct01043

    Figure pct01044

    Figure pct01045

    으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
    R2 및 R3a는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 D는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고, p가 0인 경우, 환 C와 환 D를 연결하는 결합은
    Figure pct01046
    에 연결되고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
  9. 제6항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-ff의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I-ff]
    Figure pct01047

    상기 화학식 I-ff에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01048
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
    환 C는
    Figure pct01049

    Figure pct01050

    Figure pct01051

    Figure pct01052

    Figure pct01053

    으로부터 선택되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고;
    R2 및 R3a는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 D는 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴이고;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이다.
  10. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-hh의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
    [화학식 I-hh]
    Figure pct01054

    상기 화학식 I-hh에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01055
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3는 -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -Si(R2)-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
    각각의 R2는 독립적으로, 수소, 중수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    환 E, 환 F 및 환 G는 각각 독립적으로, 6원 아릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16이다.
  11. 제6항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 (i) 화학식 I-nn 또는 (ii) 화학식 I-zzz의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염로부터 선택되는, 화합물:
    (i) [화학식 I-nn]
    Figure pct01056

    상기 화학식 I-nn에서,
    환 M은
    Figure pct01057

    Figure pct01058

    으로부터 선택되고;
    X1, X6 및 X7은 각각 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01059
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X3 및 X5는 각각 독립적으로, -CR2-, -NR-, -O-, -S- 및 -SiR2-로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    X4는
    Figure pct01060
    Figure pct01061

    으로부터 선택되는 3가 모이어티이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로아릴 환이고;
    각각의 R3a는 독립적으로, 수소, 중수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    각각의 R7은 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고, 또는
    R7 및 X1 또는 X3은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    동일한 탄소 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 스피로 융합된 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R7 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 7원 포화, 부분 불포화 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 13원 포화, 부분 불포화, 브릿징 헤테로사이클릭 환 또는 스피로 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    환 D는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴, 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 상기 쇄의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로, -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CF(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
    (ii) [화학식 I-zzz]
    Figure pct01062

    상기 화학식 I-zzz에서,
    X1 및 X2는 독립적으로, 공유 결합, -CR2-, -O-, -CF2- 또는
    Figure pct01063
    이고, 또는
    X1 및 X2는 -CR=CR-이고;
    X3 및 X4는 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 또는
    Figure pct01064
    이고;
    환 P 및 환 Q는 독립적으로, 환 X 및 환 Y에 이미 도시된 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 융합된 환이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 중수소, Rc, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2 및 -SiR3로부터 선택되고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹으로부터 선택되고, 또는
    동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 Rc는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹으로부터 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  12. 제6항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 그룹 (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) 또는 (v)의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    (i)
    Figure pct01065

    상기 화학식들에서,
    Figure pct01066
    는
    Figure pct01067
    또는
    Figure pct01068
    이고;
    Y는 결합, Y1, O, NH, NR2, C(O)O, OC(O), C(O)NR2', NR2'C(O), Y1-O, Y1-NH, Y1-NR2, Y1-C(O), Y1-C(O)O, Y1-OC(O), Y1-C(O)NR2' 또는 Y1-NR2'C(O)이고, 상기 Y1은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌이고;
    X는 -C(O) 또는 C(R3)2이고;
    X1-X2는 C(R3)=N 또는 C(R3)2-C(R3)2이고;
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 니트로, NH2, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-C2-C6 알케닐, -C(O)-C3-C8 사이클로알킬 또는 -C(O)-3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2는 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 각각은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
    R2'는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, R2'는, H가 아닌 경우, 할로겐, N(Ra)2, NHC(O)Ra, NHC(O)ORa, ORb, C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 상기 C3-C8 사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴 각각은 할로겐, NH2, CN, 니트로, OH, C(O)OH, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시 중 하나 이상으로 임의로 추가로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로, H이거나, C6-C10 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이고;
    각각의 R3'은 독립적으로, C1-C3 알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로, H 또는 C1-C3 알킬이고, 또는 2개의 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -C(O), C3-C6 카보사이클릭, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고;
    R5는 H, C1-C3 알킬, F 또는 Cl이고;
    각각의 Ra는 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rb는 H 또는 토실이고;
    t는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
    (ii)
    Figure pct01069

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 A, G, G', Q1, Q2, Q3, Q4, R, R', W, X, Y, Z,
    Figure pct01070
    및 n은 WO 2016/197114 및 US 2018/0147202에 정의되고 기재된 바와 같다.
    (iii)
    Figure pct01071

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에 정의되고 기재된 바와 같다.
    (iv)
    Figure pct01072

    Figure pct01073

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, L, x, y 및
    Figure pct01074
    는 WO 2017/161119에 기재되고 정의된 바와 같다.
    (v)
    Figure pct01075

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X,
    Figure pct01076
    및 n은 WO 2017/197051(이의 전문은 인용에 의해 본원에 포함된다)에 정의된 바와 같으며,
    Figure pct01077
    은 R1에 부착되거나, R1과 R2가 조합되어 형성되는 환에 부착되거나 또는 WO 2017/197051에 정의된 바와 같이,
    Figure pct01078
    이 R12 치환체를 대체하도록, R12의 부착 부위에서 R17에 부착된다.
    (vi)
    Figure pct01079

    Figure pct01080

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X,
    Figure pct01081
    및 n은 WO 2018/237026에 정의된 바와 같고,
    Figure pct01082
    은 R1에 부착되거나 또는 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이,
    Figure pct01083
    이 R12 치환체를 대체하도록, R12의 부착 부위에서 R16에 부착된다.
    (v)
    Figure pct01084

    상기 화학식에서,
    X2a 및 X3a는 각각 독립적으로, 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01085
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2 또는 임의로 치환되는 C1-4 지방족이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R2는 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    환 Aa는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 5원 내지 7원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 부분 포화 헤테로사이클릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되는 융합된 환이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  13. 제6항에 있어서, 세레블론 E3 리가제 결합 모이어티가 다음 화학식들부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01086

    Figure pct01087
  14. 제6항에 있어서, LBM이 VHL E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 그룹 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 또는 (vi)의 화합물들 중 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    (i)
    Figure pct01088

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1', R2', R3', X 및 X'는 WO 2013/106643 및 US 2014/0356322에 정의되고 기재된 바와 같다.
    (ii)
    Figure pct01089

    Figure pct01090

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1', R2', R3', R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X', Y, Z1, Z2, Z3, Z4 및 o는 WO 2016/149668 및 US 2016/0272639에 정의되고 기재된 바와 같다.
    (iii)
    Figure pct01091

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2 및 o는 WO 2016/118666 및 US 2016/0214972에 정의되고 기재된 바와 같다.
    (iv)
    Figure pct01092

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, X 및 Y는 WO 2019/084026에 정의되고 기재된 바와 같다.
    (v)
    Figure pct01093

    상기 화학식에서,
    X1은 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -NR-, -S(O)- 또는 -SO2-로부터 선택되는 2가 그룹이고;
    X2는 C1-6 포화 또는 불포화 알킬렌, 페닐레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 그룹이고;
    R1은 R4, -CR2R4, -OR, -SR, -NR2, -CR2, -CR2OR, -CR2NR2, -CR2N(R)C(O)R, -CR2N(R)C(O)NR2, -OCR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2 또는 -NRSO2R이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 원자 상의 2개의 R 그룹은, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 이들이 부착되는 원자 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R2는 수소 또는
    Figure pct01094
    이고;
    환 A는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 9원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿징된 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되는 환이고, 상기 환 A는 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 임의로 추가로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로, 수소, 중수소, R4, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -SO2R, -SO2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -CR2N(R)C(O)R, -CR2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O))NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)SO2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2 또는 -N(R)SO2R이고, 또는
    2개의 R3 그룹은 임의로 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 7원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    n은 0, 1, 2, 4 또는 5이다.
    (vi)
    Figure pct01095

    상기 화학식에서,
    X4a 및 X5a는 각각 독립적으로, -CH2-, -C(O)-, -C(S)- 및
    Figure pct01096
    으로부터 선택되는 2가 모이어티이고;
    R4a는 수소, R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고, 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은 임의로, 이들의 개재하는 원자들과 함께, 상기 질소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환이고;
    R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
    R6은 독립적으로, C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    환 Ca는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  15. 제14항에 있어서, VHL E3 리가제 결합 모이어티가 다음 화학식들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01097

    Figure pct01098

    Figure pct01099
  16. 제6항에 있어서, LBM이 MDM2 E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 다음 화학식의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01100

    Figure pct01101

    Figure pct01102

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R1", A, A', A", X, Y 및 Z는 WO 2017/011371 및 US 2017/0008904에 정의되고 기재된 바와 같다.
  17. 제16항에 있어서, MDM2 E3 리가제 결합 모이어티가 다음 화학식들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01103

    Figure pct01104
  18. 제6항에 있어서, LBM이 IAP E3 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 다음 화학식의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01105

    Figure pct01106

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 WO 2017/011590 및 US 2017/0037004에 정의되고 기재된 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서, MDM2 E3 리가제 결합 모이어티가 다음 화학식들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01107
    .
  20. 제6항에 있어서, DIM이 라이신 모방체이고, 상기 화합물이 그룹 (i) 및 (ii)의 화합물들 중 어느 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
    (i)
    Figure pct01108

    (ii)
    Figure pct01109

    상기 화학식들에서,
    각각의 변수 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z' 및 k는 미국 특허 제7,622,496호에 정의되고 기재된 바와 같다.
  21. 제6항에 있어서, DIM이 수소 원자이고, 상기 화합물이 화학식 I-mmm 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I-mmm]
    Figure pct01110
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L이 공유 결합 또는 2가의 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 상기 L의 0 내지 6개의 메틸렌 단위는 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
    Figure pct01111
    Figure pct01112
    또는
    Figure pct01113
    로 독립적으로 대체되고,
    각각의 -Cy-는 독립적으로, 페닐레닐, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴레닐, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택되는 임의로 치환되는 2가 환이고,
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, L이 다음 화학식들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01114

    Figure pct01115
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 나타낸 화합물들 중 어느 하나 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제24항에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 환자 또는 생물학적 샘플에서 SMARCA2, SMARCA4 및 PB1 단백질 중 하나 이상을 분해하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하거나 상기 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하는, 방법.
  28. 환자에서 하나 이상의 SMARCA2-매개, SMARCA4-매개 또는 PB1-매개 장애, 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 SMARCA2-매개, SMARCA4-매개 또는 PB1-매개 장애, 질환 또는 병태가 암, 신경변성 질환, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 유전성 장애, 호르몬-관련 질환, 대사 장애, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 병태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로부터 선택되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 암이 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 방광암, 자궁내막암, 음경암, 식도위암, 간담도암 연조직 육종, 난소암, 두경부암, 신세포 암종, 골암, 비호지킨 림프종, 전립선암, 배아 종양, 생식 세포 종양, 자궁경부암, 갑상선암, 타액선암, 위장 신경내분비 종양, 자궁 육종, 위장 기질 종양, CNS 암, 흉선 종양, 부신피질 암종, 충수암, 소장암, 비흑색종 피부암, 흑색종, 백혈병 및 악성 횡문근 종양(MRT)으로부터 선택되는, 방법.
  32. 환자에서 하나 이상의 SMARCA2-매개, SMARCA4-매개 또는 PB1-매개 장애, 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 SMARCA2-매개, SMARCA4-매개 또는 PB1-매개 장애, 질환 또는 병태가 암, 신경변성 질환, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 유전성 장애, 호르몬-관련 질환, 대사 장애, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 병태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로부터 선택되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암, 신경아교종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 방광암, 자궁내막암, 음경암, 식도위암, 간담도암 연조직 육종, 난소암, 두경부암, 신세포 암종, 골암, 비호지킨 림프종, 전립선암, 배아 종양, 생식 세포 종양, 자궁경부암, 갑상선암, 타액선암, 위장 신경내분비 종양, 자궁 육종, 위장 기질 종양, CNS 암, 흉선 종양, 부신피질 암종, 충수암, 소장암, 비흑색종 피부암, 흑색종, 백혈병 및 악성 횡문근 종양(MRT)으로부터 선택되는, 방법.
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