CN115297931A - Smarca降解剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物、其组合物和其使用方法。

Description

SMARCA降解剂和其用途
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2019年12月23日提出申请的美国临时申请案第62/952,578号和2020年12月9日提出申请的美国临时申请案第63/123,176号的权益，所述申请案中的每一者的内容都以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及可用于通过本文所提供说明的化合物通过泛素化和/或降解来调节一或多种染色质亚家族A的SWI/SNF相关性基质相关肌动蛋白依赖性调控因子(“SMARCA”)和/或多溴-1(“PB1”)蛋白的化合物和方法。本发明还提供包括本说明化合物的医药上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
泛素-蛋白酶体路径(UPP)是调控关键调控蛋白且降解错误折叠或异常蛋白的关键路径。UPP对于多种细胞过程至关重要，并且在具有缺陷或不平衡时会导致各种疾病的发病。通过E3泛素连接酶的作用使泛素共价连接到特定蛋白质底物。
存在600种以上促进不同蛋白质的活体内泛素化的E3泛素连接酶，其可分成以下4个家族：HECT结构域E3、U盒E3、单体环E3和多亚单元E3。参见(例如)李(Li)等人，“人类E3泛素连接酶的全基因组和功能注释鉴别了MULAN(调控细胞器的动力学和信号传导的线粒体E3)(Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligasesidentifies MULAN,a mitochondrial E3 that regulates the organelle’s dynamicsand signaling.)”，公共科学图书馆-综合(PLOS One)2008,(3)1487；伯恩森(Berndsen)等人，“泛素E3连接酶机制的新见解(New insights into ubiquitin E3 ligasemechanism)”，自然结构分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)2014,21:301；德沙伊斯(Deshaies)等人，“RING结构域E3泛素连接酶(RING domain E3 ubiquitin ligases)”，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)2009,78:399；斯普拉特(Spratt)等人，“RBR E3泛素连接酶：新结构、新见解、新问题(RBR E3 ubiquitin ligases:new structures,new insights,new questions)”，生物化学(Biochem.)2014,458:421；和王(Wang)等人，“F盒蛋白在癌症中的作用(Roles of F-box proteins in cancer)”，癌症自然评论(Nat.Rev.Cancer.)2014,14:233。
UPP在各种基本细胞过程中的重要短寿调控蛋白的降解中发挥关键作用，所述细胞过程包含细胞周期调控、细胞表面受体和离子通道的调节和抗原呈现。所述路径与若干恶性肿瘤形式、若干遗传病(包含囊性纤维化、安格曼氏综合症(Angelman’s syndrome)和利德尔综合症(Liddle syndrome))的发病机制、免疫监督/病毒发病机制和肌肉消瘦病理学有关。许多疾病与异常UPP有关且不利地影响细胞周期和分裂、对应激和细胞外调节因子的细胞反应、神经元网络的形态发生、细胞表面受体调节、离子通道、分泌路径、DNA修复和细胞器生物生成。
最近发现，过程异常与若干疾病(遗传性和获得性二者)的发病机制有关。这些疾病分成两大群组：(a)因功能损失而导致某些蛋白质稳定者，和(b)因功能获得(也就是蛋白质靶的异常或加速降解)所致者。
UPP用于诱导选择性蛋白质降解，包含使用融合蛋白人工泛素化靶蛋白和合成小分子探针以诱导蛋白酶体依赖性降解。由靶蛋白结合配体和E3泛素连接酶配体构成的双官能化合物通过募集到E3泛素连接酶且随后泛素化来诱导所选蛋白质的蛋白酶体介导的降解。这些药物样分子提供了暂时控制蛋白质表达的可能性。所述化合物能够在添加到细胞中或投与动物或人类时诱导所关注蛋白质的不活化，并且可用作生物化学试剂并成为通过去除病原性或致癌蛋白质来治疗疾病的新范例。参见(例如)克鲁斯(Crews)，化学与生物学(Chem.&Biol.)2010,17(6):551；史尼克拉斯(Schneekloth)和克鲁斯，化学生物化学(ChemBioChem)2005,6(l):40。
业内持续需要用于疾病、尤其增生和癌症的有效治疗。然而，非特异性效应和不能一起靶向与调节某些种类的蛋白质(例如转录因子)仍阻碍了有效抗癌剂的研发。因此，利用UPP介导的蛋白质降解来靶向癌症相关蛋白(例如一或多种染色质亚家族A的SWI/SNF相关性基质相关肌动蛋白依赖性调控因子(“SMARCA”)和/或多溴-1(“PB1”)蛋白)的小分子治疗剂有望作为治疗剂。因此，仍需探寻作为可用作治疗剂的SMARCA降解剂的化合物。
发明内容
本发明涉及用于将一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白募集到E3泛素连接酶以供降解或直接促进泛素化以供降解的新颖化合物和其制备方法与用途。特定来说，本发明提供用作靶向泛素化SMARCA和/或PB1蛋白的调节剂的双官能化合物，所述蛋白质在靶向泛素化后由如本文所描述的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。还提供用作靶向泛素化SMARCA和/或PB1蛋白的诱导剂的单价化合物，所述蛋白质在靶向泛素化后由如本文所描述的单价化合物降解和/或以其它方式抑制。本文所提供化合物的一个优点在于，可能具有与SMARCA和/或PB1蛋白的降解/抑制一致的宽范围的药理活性。另外，本说明提供使用一定量的如本文所描述的化合物来治疗或改善疾病病状(例如癌症，例如肺癌)的方法。
本申请案进一步涉及通过使用双官能分子来靶向降解SMARCA和/或PB1蛋白，所述双官能分子包含连接希瑞布隆(cereblon)结合部分与结合SMARCA和/或PB1蛋白的配体的双官能分子。
现已发现，本发明化合物和其医药上可接受的组合物可有效作为SMARCA和/或PB1蛋白的降解剂。所述化合物具有通式I：
Figure BDA0003783300830000031
或其医药上可接受的盐，其中每一变量是如本文中所定义和描述。
本发明的化合物和其医药上可接受的组合物可用于治疗与涉及SMARCA和/或PB1蛋白的信号传导路径有关的各种疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包含本文所描述者。
由本发明提供的化合还可用于生物和病理现象中的SMARCA和/或PB1蛋白的研究；出现于体组织中的细胞内信号转导路径的研究；和新SMARCA和/或PB1抑制剂或SMARCA和/或PB1降解剂或细胞循环、转移、血管生成和免疫细胞逃避的其它调控剂的活体外或活体内对比性评估。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般说明：
本发明化合物和其组合物可用作SMARCA和/或PB1蛋白的降解剂和/或抑制剂。在一些实施例中，所提供化合物降解和/或抑制SMARCA2、SMARCA4和PB1蛋白中的一或多者。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0003783300830000041
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA是能够结合SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的蛋白质结合部分；
L是连结SMARCA与DIM的二价部分；且
DIM是选自E3泛素连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子的降解诱导部分。
2.化合物和定义
本发明化合物包含概述于本文中者，并且进一步由本文所揭示的种类、子类和物质予以阐释。除非另外陈述，否则如本文中所使用，下列定义应适用。出于本发明目的，根据元素周期表(CAS版，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版)鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯-索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编者：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.)，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约：2001中，其全部内容以引用方式并入本文中。
如本文中所使用，“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(也就是无支链)或具支链的经取代或未经取代的烃链或完全饱和或含有一或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其并非具有连接到分子的其余部分的单一点的芳香族(在本文中还称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)。除非另外指定，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的单环C3-C6烃，但其并非具有连接到分子的其它部分的单一点的芳香族基团。适宜脂肪族基团包含(但不限于)直链或具支链的经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文中所使用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥的饱和或部分不饱和的任一双环环系统，也就是碳环或杂环。如由IUPAC所定义，“桥”是连接两个桥头的一或多个原子或化学键的无支链链，其中“桥头”是键结到三个或更多个骨架原子(排除氢)的环系统的任一骨架原子。在一些实施例中，桥接双环基团具有7到12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥接双环基团已为业内熟知且包含下文所陈述的那些基团，其中每一基团于任一可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另外指定，否则桥接双环基团任选地经一或多个如针对脂肪族基团所描述的取代基取代。另外或替代地，桥接双环基团的任一可取代氮任选地经取代。实例性桥接双环包含：
Figure BDA0003783300830000051
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或具支链烷基。实例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤代烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或具支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包含：氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文中所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或具支链烃链”是指如本文中所定义直链或具支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，也就是-(CH2)n-，其中n是正整数、优选地1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适宜取代基包含在下文针对经取代脂肪族基团所描述者。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。适宜取代基包含在下文针对经取代脂肪族基团所描述者。
如本文中所使用，术语“伸环丙基”是指具有下列结构的二价环丙基：
Figure BDA0003783300830000061
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”中的更大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5到14个环成员的单环或双环环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳香族且其中所述系统中的每一环都含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指可具有一或多个取代基的芳香族环系统，其包含(但不限于)苯基、联苯、萘基、蒽基和诸如此类。如其在本文中所使用，术语“芳基”范围内还包含其中芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，例如二氢茚基、酞酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基和诸如此类。
单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子、优选地5、6或9个环原子的基团；其具有6、10或14个以环状阵列共用的π电子；且除碳原子外具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任一氧化形式以及碱性氮的任一季铵化形式。杂芳基包含(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含其中杂芳香环稠合到一或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中连接的基团或点在杂芳香环上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一者包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
如本文中所使用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用且是指饱和或部分不饱和且除碳原子外还具有一或多个、优选地1到4个如上文所定义的杂原子的稳定5到7元单环杂环或7到10元双环杂环部分。在提到杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代氮。作为一实例，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任一杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且任一环原子可任选地经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包含其中杂环基环稠合到一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色烷基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包含如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文中所描述，本发明化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”意指，指定部分的一或多个氢经适宜取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代”的基团可在所述基团的每一可取代位置处具有取代基，并且在任一既定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。由本发明设想的取代基组合优选是使得形成稳定或化学可行性化合物者。本文所用的术语“稳定”是指如下化合物：在出于本文所揭示的一或多个目的而经受其制备、检测且在某些实施例中其回收、纯化和使用的条件时，其并不发生实质性变化。
“任选地经取代”的基团的可取代碳原子上的适宜单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或具支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每一Ro可如下文所定义经取代且独立地是氢、C1-6脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管具有上述定义，但两个独立出现的Ro与其插入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述环可如下文所定义经取代。
Ro(或两个独立出现的Ro与其插入原子一起形成的环)上的适宜单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或具支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每一R·未经取代或在前面具有“卤基”的情形下仅经一或多个卤素取代且独立地选自C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适宜二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地经取代”的基团的饱和碳原子上的适宜二价取代基包含下列基团：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*在每次出现时都是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地经取代”的基团的邻位可取代碳的适宜二价取代基包含：-O(CR* 2)2- 3O-，其中每一独立出现的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适宜取代基包含卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每一R·未经取代或在前面具有“卤基”的情形下仅经一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”的基团的可取代氮上的适宜取代基包含
Figure BDA0003783300830000091
Figure BDA0003783300830000092
或
Figure BDA0003783300830000093
其中每一
Figure BDA0003783300830000094
独立地是氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团、未经取代的-OPh或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管具有上述定义，但两个独立出现的
Figure BDA0003783300830000095
与其插入原子一起形成未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003783300830000096
的脂肪族基团上的适宜取代基独立地是卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每一R·未经取代或在前面具有“卤基”的情形下仅经一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所使用，术语“医药上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适于接触人类和低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等且具有相称的合理益处/风险比的盐。医药上可接受的盐为业内所熟知。举例来说，S.M.贝格(S.M.Berge)等人在医学科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977,66,1-19中详细描述医药上可接受的盐，所述文献以引用方式并入本文中。本发明化合物的医药上可接受的盐包含衍生自适宜无机和有机酸和碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用业内所用的其它方法(例如离子交换)与氨基形成的盐。其它医药上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐和诸如此类。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。如果适当，那么其它医药上可接受的盐包含无毒铵、季铵和胺阳离子，胺阳离子是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根等相对离子来形成。
除非另外陈述，否则本文中绘示的结构还打算包含结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何(或构形))形式；例如每一不对称中心的R和S配置、Z和E双键异构体以及Z和E构形异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构形异构体)混合物都属于本发明范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构体形式都属于本发明范围内。另外，除非另外陈述，否则本文所绘示的结构还打算包含仅在一或多个同位素富集原子存在时不同的化合物。举例来说，具有使用氘或氚置换氢或使用13C-或14C富集碳置换碳的本发明结构的化合物属于本发明范围内。根据本发明，所述化合物可用作(例如)分析工具、用作生物分析中的探针或用作治疗剂。
如本文中所使用，术语“所提供化合物”是指本文所陈述的任一类、亚类和/或种类。
如本文中所使用，除非另外指示，否则术语“和/或”在本发明中用于意指“和”或“或”。
如本文中所使用，术语“抑制剂”定义为以可测量亲和力结合到和/或抑制SMARCA和/或PB1蛋白的化合物。在某些实施例中，抑制剂具有小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM的IC50和/或结合常数。
如本文中所使用，术语“降解剂”定义为以可测量亲和力结合到和/或抑制SMARCA和/或PB1蛋白和任选地E3连接酶以实现泛素化且随后降解SMARCA和/或PB1蛋白的单价或双官能化合物。在某些实施例中，降解剂具有小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM的DC50。如本文中所使用，术语“单价”是指无附加E3连接酶的化合物。
本发明化合物可系连到可检测部分。应了解，所述化合物可用作成像剂。所属领域技术人员应认识到，可检测部分可通过适宜取代基连接到所提供化合物。如本文中所使用，术语“适宜取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分已为所属领域技术人员熟知且包含含有(例如)羧酸根部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分(仅列举几个)的基团。应了解，所述部分可直接或通过系连基团(例如二价饱和或不饱和烃链)连接到所提供化合物。在一些实施例中，所述部分可通过点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可通过叠氮化物与炔烃任选地在铜催化剂存在下进行1,3-环加成来连接。使用点击化学的方法在业内已知且包含由罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，德国应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人，生物偶联化学(BioconjugateChem.),2006,17,52-57描述者。
如本文中所使用，术语“可检测部分”可与术语“标记”互换使用且涉及任一能够经检测的部分，例如一级标记和二级标记。一级标记(例如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记)是生成可经检测而无其它修饰的报道基因基团的信号。可检测部分还包含发光和磷光基团。
本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分，例如生物素和各种蛋白质抗原。对于生物素来说，二级中间体可包含链霉抗生物素蛋白(streptavidin)-酶偶联物。对于抗原标记来说，二级中间体可包含抗体-酶偶联物。一些荧光基团用作二级标记，这是因为其在非放射性荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到另一基团，并且第二基团产生检测信号。
本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指吸收指定激发波长的光能且发射不同波长的光能的部分。荧光标记的实例包含(但不限于)：亚历克斯荧光(AlexaFluor)染料(亚历克斯荧光350、亚历克斯荧光488、亚历克斯荧光532、亚历克斯荧光546、亚历克斯荧光568、亚历克斯荧光594、亚历克斯荧光633、亚历克斯荧光660和亚历克斯荧光680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明(Carboxyrhodamine)6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343、青色素染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰(Dansyl)、达波西尔(Dapoxyl)、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红(Eosin)、赤藓红(Erythrosin)、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺(Lissamine)罗丹明B、玛丽娜蓝(MarinaBlue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿(Oregon格林)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、对甲氨基酚绿(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
本文所用的术语“质量标签”是指能够借助其质量使用质谱(MS)检测技术独特地检测的任一部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，例如N-[3-[4’-[(对-甲氧基四氟苄基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酰基]异六氢烟碱酸、4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和用途描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包含(但不限于)核苷酸、二脱氧核苷酸、不同长度和基本组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和不同长度和单体组成的其它合成聚合物。还可使用适当质量范围(100-2000道尔顿)的中性和带电的多种有机分子(生物分子或合成化合物)作为质量标签。
本文所用的术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指包括本发明化合物或其组合物和SMARCA和/或PB1蛋白的试样与在不存在所述化合物或其组合物下包括SMARCA和/或PB1蛋白的等效试样之间的SMARCA和/或PB1蛋白活性的可测量变化。
3.实例性实施例的说明：
如上文所描述，在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0003783300830000121
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA是能够结合SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的蛋白质结合部分；
L是连结SMARCA与DIM的二价部分；且
DIM是选自E3泛素连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子的降解诱导部分。
SMARCA结合部分(SMARCA)
如上文所定义和本文所描述，SMARCA是能够结合到SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的SMARCA结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够降解SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的SMARCA结合部分。
在一些实施例中，SMARCA是能够较SMARCA4和/或PB1选择性结合和降解SMARCA2的结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够较SMARCA2和/或PB1选择性结合和降解SMARCA4的结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够较SMARCA2和/或SMARCA4选择性结合和降解PB1的结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够较PB1选择性结合和降解SMARCA2和SMARCA4的结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够较SMARCA4选择性结合和降解SMARCA2和PB1的结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够较SMARCA2选择性结合和降解SMARCA4和PB1的结合部分。在一些实施例中，SMARCA是能够结合和降解SMARCA2、SMARCA4和PB1的结合部分。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物：
Figure BDA0003783300830000131
或其医药上可接受的盐，其中L和DIM是如上文所定义和本文所描述，并且其中：
环V、环W和环Y中的每一者独立地是选自以下的稠合、螺-稠合或稠合和螺-稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基；和4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的杂环基，其中环V、环W和环Y中的每一者独立地且任选地进一步经1-2个氧代基取代；
Rw是选自
Figure BDA0003783300830000132
或氢；
环Z是苯基、5到7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1到2个氧代基取代；
Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；或
两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换；且
x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
y为0、1、2、4或5。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物：
Figure BDA0003783300830000141
或其医药上可接受的盐，其中L和DIM是如上文所定义和本文所描述，并且其中：
环V、环W、环X和环Y中的每一者独立地是选自以下的稠合、螺-稠合或稠合和螺-稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基；和4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的杂环基，其中环V、环W、环X和环Y中的每一者独立地且任选地进一步经1-2个氧代基取代；
Rw是选自
Figure BDA0003783300830000142
或氢；
环Z是苯基、5到7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1到2个氧代基取代；
Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；或
两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换；且
x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
y为0、1、2、4或5。
在某些实施例中，本发明提供式I-c或I-d的化合物：
Figure BDA0003783300830000151
或其医药上可接受的盐，其中：
环V和环Y中的每一者独立地是选自以下的任选地稠合或螺合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基；和4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的杂环基，其中环V和环Y中的每一者独立地且任选地进一步经1-2个氧代基取代；
Rw是选自
Figure BDA0003783300830000152
或氢；
环Z是苯基、5到7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1到2个氧代基取代；
Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；或
两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
m为0、1、2、4或5。
如本文所描述，绘示为
Figure BDA0003783300830000161
的核心结构包含(例如)结构
Figure BDA0003783300830000162
如本文所定义和上文所描述，其中使用方括号来绘示式(例如
Figure BDA0003783300830000163
)，L连接到SMARCA内的可修饰碳、氧或氮原子(包含取代或置换SMARCA中的所定义基团)。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的每一者独立地是选自以下的稠合、螺-稠合或稠合和螺-稠合环：6元芳基；含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基；和4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的杂环基，其中环V、环W、环X和环Y中的每一者独立地且任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的一或多者是任选地稠合的6元芳基。在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的一或多者是任选地稠合的含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的一或多者是任选地稠合和/或螺合的4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环碳环基。在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的一或多者是任选地稠合和/或螺合的具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环杂环基。在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的一或多者是任选地稠合的具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基。在一些实施例中，环V、环W、环X和环Y中的一或多者进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000171
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000172
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000173
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000174
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000175
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000176
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000177
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000178
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000179
在一些实施例中，环V是
Figure BDA00037833008300001710
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000181
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000182
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000183
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000184
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000185
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000186
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000187
在一些实施例中，环V是
Figure BDA0003783300830000188
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000189
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001810
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001811
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001812
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001813
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001814
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001815
在一些实施例中，环W是
Figure BDA00037833008300001816
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000191
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000192
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000193
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000194
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000195
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000196
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000197
在一些实施例中，环W是
Figure BDA0003783300830000198
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA0003783300830000199
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001910
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001911
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001912
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001913
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001914
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001915
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001916
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001917
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001918
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001919
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA00037833008300001920
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA0003783300830000201
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA0003783300830000202
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA0003783300830000203
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA0003783300830000204
在一些实施例中，环Y是
Figure BDA0003783300830000205
在一些实施例中，环D是
Figure BDA0003783300830000206
在一些实施例中，环V、环W、环X环Y独立地选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，Rw是选自
Figure BDA0003783300830000207
或氢。
在一些实施例中，RW是
Figure BDA0003783300830000208
在一些实施例中，RW是氢。
在一些实施例中，Rw是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，环Z是苯基、5-7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环Z是苯基。在一些实施例中，环Z是5-7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环Z是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环Z进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA0003783300830000209
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA00037833008300002010
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA00037833008300002011
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA00037833008300002012
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA0003783300830000211
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA0003783300830000212
在一些实施例中，环Z是
Figure BDA0003783300830000213
在一些实施例中，环Z是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R，或两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成任选地经取代的具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施例中，Rx和/或Ry是氢。在一些实施例中，Rx和/或Ry是氘。在一些实施例中，Rx和/或Ry是Rz。在一些实施例中，Rx和/或Ry是卤素。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-CN。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-NO2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OR。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-SR。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-NR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-SiR3。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-S(O)2R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-S(O)R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-CFR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-CF2R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-CF3。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-C(O)R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-C(O)OR。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-C(O)NR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-C(R)2N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OC(O)R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OP(O)R2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-NP(O)R2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rx和/或Ry是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，两个Rx基团或两个Ry3基团任选地一起形成任选地经取代的具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-7元部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施例中，Ry是-OH。
在一些实施例中，Rx是
Figure BDA0003783300830000221
在一些实施例中，Rx是
Figure BDA0003783300830000222
在一些实施例中，Rx是
Figure BDA0003783300830000223
在一些实施例中，Rx是甲基。
在一些实施例中，Rx和Ry是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是选自C1-6脂肪族基团的任选地经取代基团。在一些实施例中，R是苯基。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，Rz是选自C1-6脂肪族基团的任选地经取代基团。在一些实施例中，Rz是苯基。在一些实施例中，Rz是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Rz是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，RZ是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换。
在一些实施例中，Lx是共价键。在一些实施例中，Lx是C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换。
在一些实施例中，Lx是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，x为0。在一些实施例中，x为1。在一些实施例中，x为2。在一些实施例中，x为3。在一些实施例中，x为4。在一些实施例中，x为5。在一些实施例中，x为6。在一些实施例中，x为7。在一些实施例中，x为8。在一些实施例中，x为9。在一些实施例中，x为10。在一些实施例中，x为11。在一些实施例中，x为12。在一些实施例中，x为13。在一些实施例中，x为14。在一些实施例中，x为15。在一些实施例中，x为16。
在一些实施例中，x是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，在一些实施例中，y为0、1、2、4或5。
在一些实施例中，y为0。在一些实施例中，y为1。在一些实施例中，y为2。在一些实施例中，y为3。在一些实施例中，y为4。在一些实施例中，y为5。
在一些实施例中，y是选自绘示于下文的表1中者。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000231
环Z是苯基，一个Ry是-OH，并且Lx是共价键，从而提供式I-a-1化合物：
Figure BDA0003783300830000232
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环V、环W、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000241
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，并且环B和环C是螺稠合环，从而提供式I-a-2化合物：
Figure BDA0003783300830000242
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环V、环W、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000243
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，并且环V是哒嗪基，从而提供式I-a-3化合物：
Figure BDA0003783300830000244
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000245
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，并且环V是哒嗪基，从而提供式I-a-4化合物：
Figure BDA0003783300830000246
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000247
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，环V是哒嗪基，并且环X和环Y是螺稠合环，从而提供式I-a-5化合物：
Figure BDA0003783300830000251
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是氢，一个Rx是-OH，环V是苯并环，并且Lx是共价键，从而提供式I-a-6化合物：
Figure BDA0003783300830000252
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、环W、环Y和x中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是氢，一个Rx是-OH，环V是苯并环，环Y是哒嗪基，并且Lx是共价键，从而提供式I-a-7化合物：
Figure BDA0003783300830000253
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、环W、和x中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000254
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，环V是哒嗪基，并且环W是吡咯基，从而提供式I-a-8化合物：
Figure BDA0003783300830000255
Figure BDA0003783300830000261
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000262
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，环V是哒嗪基，并且环W是哌嗪基，从而提供式I-a-9化合物：
Figure BDA0003783300830000263
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000264
环Z是苯基，一个Ry是-OH，并且Lx是共价键，从而提供式I-b-1化合物：
Figure BDA0003783300830000265
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环V、环W、环X、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000266
环Z是苯基，一个R3是-OH，Lx是共价键，并且环X和环Y是螺稠合环，从而提供式I-b-2化合物：
Figure BDA0003783300830000267
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环V、环W、环X、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000271
环Z是苯基，一个Ry是-OH，并且Lx是共价键，并且环V是哒嗪基，从而提供式I-b-3化合物：
Figure BDA0003783300830000272
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环X、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000273
环Z是苯基，一个Ry是-OH，并且Lx是共价键，并且环V是哒嗪基，从而提供式I-b-4化合物：
Figure BDA0003783300830000274
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环X、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000275
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，环V是哒嗪基，并且环X和环Y是螺稠合环，从而提供式I-b-5化合物：
Figure BDA0003783300830000276
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环X、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-b化合物，其中如所展示，Rw是
Figure BDA0003783300830000281
环Z是苯基，一个Ry是-OH，Lx是共价键，环V是哒嗪基，并且环X和环Y是螺稠合环，从而提供式I-b-6化合物：
Figure BDA0003783300830000282
或其医药上可接受的盐，其中DIM、L、Rx、Ry、环W、环X、环Y、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000283
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000284
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000285
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000286
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000287
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000288
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000289
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000291
在一些实施例中，SMARCA是
Figure BDA0003783300830000292
连接酶结合部分(LBM)
如本文所定义和下文所描述，其中使用方括号来绘示式(例如
Figure BDA0003783300830000293
Figure BDA0003783300830000294
)，L连接到DIM或LBM内的可修饰碳、氧或氮原子(包含取代或置换DIM或LBM中的所定义基团)。
在一些实施例中，DIM是LBM。在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-aa化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000295
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000296
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A是选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003783300830000301
Figure BDA0003783300830000302
Figure BDA0003783300830000311
Figure BDA0003783300830000312
其中
环B是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3是选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在-(R2)m的连接点绘示于环B上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环A上且还可位于包含环B的稠合环的环A上的任一可用碳或氮原子处。在-R2连接到结合到R4或R5的氮原子的情形下，R4或R5不存在且-R2置换R4或R5基团。在-R2连接到结合到R3的碳原子的情形下，R3不存在且-R2置换R3基团。
在一些实施例中，上述式I-aa化合物提供为式I-aa′或式I-aa″的化合物：
Figure BDA0003783300830000321
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环A、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-bb化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000331
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000332
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A是选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003783300830000333
(其中环B不为咪唑并或苯并环)、
Figure BDA0003783300830000334
(其中环B不为并环)、
Figure BDA0003783300830000335
(其中环B不为苯并环)、
Figure BDA0003783300830000336
Figure BDA0003783300830000341
Figure BDA0003783300830000342
(其中环B不为苯并环)、
Figure BDA0003783300830000343
Figure BDA0003783300830000344
Figure BDA0003783300830000351
Figure BDA0003783300830000352
其中
环B是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3是选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
m为0、1、2、3或4；且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在-(R2)m的连接点绘示于环B上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环A上且还可位于包含环B的稠合环的环A上的任一可用碳或氮原子处。在-R2连接到结合到R4或R5的氮原子的情形下，R4或R5不存在且-R2置换R4或R5基团。在-R2连接到结合到R3的碳原子的情形下，R3不存在且-R2置换R3基团。
在一些实施例中，上述式I-bb化合物提供为式I-bb′或式I-bb″的化合物：
Figure BDA0003783300830000361
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环A、L、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-cc化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000362
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000363
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环A是选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003783300830000371
Figure BDA0003783300830000372
Figure BDA0003783300830000381
Figure BDA0003783300830000382
其中
环B是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3是选自氢、卤素、-OR、-N(R)2或-SR；
每一R4独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
m为0、1、2、3或4；且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在-(R2)m的连接点绘示于环B上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环A上且还可位于包含环B的稠合环的环A上的任一可用碳或氮原子处。在-R2连接到结合到R4或R5的氮原子的情形下，R4或R5不存在且-R2置换R4或R5基团。在-R2连接到结合到R3的碳原子的情形下，R3不存在且-R2置换R3基团。
在一些实施例中，上述式I-cc化合物提供为式I-cc′或式I-cc″的化合物：
Figure BDA0003783300830000391
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环A、L、R1、R2、X1和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-dd化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000392
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000401
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C是选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003783300830000402
Figure BDA0003783300830000403
Figure BDA0003783300830000411
R2和R3a中的每一者独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D是选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中在p为0时，连结环C和环D的键连结到
Figure BDA0003783300830000421
且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，上述式I-dd化合物提供为式I-dd′或式I-dd″的化合物：
Figure BDA0003783300830000422
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、n、m和p中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ee化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000423
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000431
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C是选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003783300830000432
Figure BDA0003783300830000433
Figure BDA0003783300830000441
R2和R3a中的每一者独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D是选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中在p为0时，连结环C和环D的键连结到
Figure BDA0003783300830000442
且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，上述式I-ee化合物提供为式I-ee′或式I-ee″的化合物：
Figure BDA0003783300830000451
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、n、m和p中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ff化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000452
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000453
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C是选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003783300830000461
Figure BDA0003783300830000462
Figure BDA0003783300830000471
Figure BDA0003783300830000481
Figure BDA0003783300830000491
R2和R3a中的每一者独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D是选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，上述式I-ff化合物提供为式I-ff′或式I-ff″的化合物：
Figure BDA0003783300830000501
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环C、环D、L、L1、R1、R2、R3a、X1、X2、X3、m、n和p中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-gg化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000511
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000512
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C是选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003783300830000513
Figure BDA0003783300830000514
Figure BDA0003783300830000521
Figure BDA0003783300830000531
Figure BDA0003783300830000541
R2、R3a和R4中的每一者独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
环D是选自6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，上述式I-gg化合物提供为式I-gg′或式I-gg″的化合物：
Figure BDA0003783300830000551
Figure BDA0003783300830000561
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环C、环D、L、R1、R2、R3a、X1、m、n和p中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-hh化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000562
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000563
的二价部分；
X2是碳原子、氮原子或硅原子；
X3是选自共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-的二价部分；
R1是不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环E、环F和环G中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在
Figure BDA0003783300830000571
的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000572
的连接点可位于环E、环F或环G(包含环E或环G稠合到环F的环)上的任一可用碳或氮原子上。
在-(R2)m的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环E、环F或环G上的任一可用碳或氮原子(包含环F或环H稠合到环G的碳原子)上。
在
Figure BDA0003783300830000573
的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000574
的连接点可位于环E、环F或环G上的任一可用碳或氮原子(包含环F或环H稠合到环G的碳原子)上。
在一些实施例中，上述式I-hh化合物提供为式I-hh′或式I-hh″的化合物：
Figure BDA0003783300830000575
Figure BDA0003783300830000581
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环E、环F、环G、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-hh-1或I-hh-2的化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000582
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环E、环F和环G中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且
R4、R10、R11、R15、W1、W2和X是如WO 2019/099868中所定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在
Figure BDA0003783300830000591
的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000592
的连接点可位于环E、环F或环G(包含环E或环G稠合到环F的环)上的任一可用碳或氮原子上。
在-(R2)m的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环E、环F或环G上的任一可用碳或氮原子(包含环F或环H稠合到环G的碳原子)上。
在
Figure BDA0003783300830000593
的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000594
的连接点可位于环E、环F或环G上的任一可用碳或氮原子(包含环F或环H稠合到环G的碳原子)上。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ii化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000601
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000602
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环E、环F、和环G中的每一者独立地是选自以下的稠合环：含有0-3个氮的6元芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的部分不饱和杂环基或5元杂芳基；且
m为0、1、2、3或4。
在
Figure BDA0003783300830000611
的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000612
的连接点可位于环E、环F或环G(包含环E或环G稠合到环F的环)上的任一可用碳或氮原子上。
在-(R2)m的连接点绘示于环E、环F或环G上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环E、环F或环G上的任一可用碳或氮原子(包含环F或环H稠合到环G的碳原子)上。
在一些实施例中，上述式I-ii化合物提供为式I-ii′或式I-ii″的化合物：
Figure BDA0003783300830000613
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、L、环E、环F、环G、L、R1、R2、X1和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-jj化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000614
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000621
的二价部分；
X2是碳原子、氮原子或硅原子；
X3是选自共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-的二价部分；
R1是不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环E是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H是选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环的稠合环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4。
在
Figure BDA0003783300830000631
的连接点绘示于环E或环H上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000632
的连接点可位于环E或环H上的任一可用碳或氮原子(包含环E和环H发生稠合的碳原子)上。
在-(R2)m的连接点绘示于环E和环H上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环E或环H上的任一可用碳或氮原子(包含环E和环H发生稠合的碳原子)上。
在
Figure BDA0003783300830000633
的连接点绘示于环E和环H上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000634
的连接点可位于环E或环H上的任一可用碳或氮原子(包含环E和环H发生稠合的碳原子)上。
在一些实施例中，上述式I-jj化合物提供为式I-jj′或式I-jj″的化合物：
Figure BDA0003783300830000635
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环E、环H、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-kk化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000641
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000642
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环E是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环H是选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环的环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代；且
m为0、1、2、3或4。
在
Figure BDA0003783300830000651
的连接点绘示于环E或环H上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000652
的连接点可位于环E或环H上的任一可用碳或氮原子(包含环E和环H发生稠合的碳原子)上。
在-(R2)m的连接点绘示于环E和环H上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环E或环H上的任一可用碳或氮原子(包含环E和环H发生稠合的碳原子)上。
在
Figure BDA0003783300830000653
的连接点绘示于环E和环H上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000654
的连接点可位于环E或环H上的任一可用碳或氮原子(包含环E和环H发生稠合的碳原子)上。
在一些实施例中，上述式I-kk化合物提供为式I-kk′或式I-kk″的化合物：
Figure BDA0003783300830000655
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环E、环H、L、R1、R2、X1和m中的每一者是如上文所定义。
在一些实施例中，本发明提供式I-kk化合物，其中环H是1,3-二氢-2H-1,4-二氮呯-2-酮，由此形成式I-kk-1化合物：
Figure BDA0003783300830000661
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、L、环E、X1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ll化合物的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830000662
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000663
的二价部分；
X2是碳原子、氮原子或硅原子；
X3是选自共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR2-的二价部分；
R1是不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环I和J中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K是选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环的稠合环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；且
m为0、1、2、3或4。
在
Figure BDA0003783300830000671
的连接点绘示于环I、环J和环K上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000672
的连接点可位于环I、环J或环K上的任一可用碳或氮原子(包含环I、环J和环K发生稠合的碳原子)上。
在-(R2)m的连接点绘示于环I、环J和环K上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环I、环J或环K上的任一可用碳或氮原子(包含环I、环J和环K发生稠合的碳原子)上。
在
Figure BDA0003783300830000673
的连接点绘示于环I、环J和环K上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000681
的连接点可位于环I、环J或环K上的任一可用碳或氮原子(包含环I、环J和环K发生稠合的碳原子)上。
在一些实施例中，上述式I-ll化合物提供为式I-ll′或式I-ll″的化合物：
Figure BDA0003783300830000682
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环I、环J、环K、L、L1、R1、R2、X1、X2、X3和m中的每一者是如上文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I-mm化合物：
Figure BDA0003783300830000683
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830000684
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环I和J中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环K是选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和碳环基或杂环基环的稠合环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代；且
m为0、1、2、3或4。
在
Figure BDA0003783300830000691
的连接点绘示于环I、环J和环K上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000692
的连接点可位于环I、环J或环K上的任一可用碳或氮原子(包含环I、环J和环K发生稠合的碳原子)上。
在-(R2)m的连接点绘示于环I、环J和环K上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，-(R2)m的连接点可位于环I、环J或环K上的任一可用碳或氮原子(包含环I、环J和环K发生稠合的碳原子)上。
在
Figure BDA0003783300830000693
的连接点绘示于环I、环J和环K上的情形下，可预计且所属领域技术人员应了解，
Figure BDA0003783300830000694
的连接点可位于环I、环J或环K上的任一可用碳或氮原子(包含环I、环J和环K发生稠合的碳原子)上。
在一些实施例中，上述式I-mm化合物提供为式I-mm′或式I-mm″的化合物：
Figure BDA0003783300830000701
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、环I、环J、环K、L、R1、R2、X1和m中的每一者是如上文所定义。
在一些实施例中，本发明提供式I-mm化合物，其中环J是吡咯，由此形成式I-mm-1化合物：
Figure BDA0003783300830000702
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA、L、环I、环K、X1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义。
如上文所描述，在另一方面中，本发明提供式I-nn化合物：
Figure BDA0003783300830000703
或其医药上可接受的盐，其中：
环M是选自
Figure BDA0003783300830000704
Figure BDA0003783300830000711
X1、X6和X7中的每一者独立地是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure BDA0003783300830000712
的二价部分；
X3和X5中的每一者独立地是选自共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-和-SiR2-的二价部分；
X4是选自
Figure BDA0003783300830000713
的三价部分；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R3a独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
每一R7独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；或
R7和X1或X3与其插入原子一起形成5到7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3到6元螺稠合环或具有1到2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4到7元杂环；
毗邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3到7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7到13元饱和、部分不饱和桥接杂环或螺杂环；
环D是选自6到10元的芳基或含有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
如上文所定义和本文所描述，X1、X6和X7中的每一者独立地是选自共价键、-CH2-、-C(R)2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S(O)-、-S(O)2-或
Figure BDA0003783300830000721
的二价部分。
在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是共价键。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-CH2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-CR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-C(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-C(S)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-CH(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-CH(CF3)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-P(O)(OR)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-P(O)(R)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-P(O)NR2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-S(O)-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是-S(O)2-。在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000722
在一些实施例中，X1、X6和X7中的每一者独立地选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，X2是碳原子、氮原子或硅原子。
在一些实施例中，X2是碳原子。在一些实施例中，X2是氮原子。在一些实施例中，X2是硅原子。
在一些实施例中，X2是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，X3是选自-CH2-、-CR2-、-NR-、-CF2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR2-或-O-的二价部分。
在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-CH2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-CR2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-NR-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-CF2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-CHF-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-S-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-CH(R)-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-SiR2-。在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地是-O-。
在一些实施例中，X3和X5中的每一者独立地选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，X4是选自
Figure BDA0003783300830000731
Figure BDA0003783300830000732
的三价部分。
在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830000733
在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830000734
在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830000735
在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830000736
在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830000737
在一些实施例中，X4是。
Figure BDA0003783300830000738
在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830000739
在一些实施例中，X4是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SiR3、任选地经取代的C1-4脂肪族基团，或R1和X1或X4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是氘。在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是-CN。在一些实施例中，R1是-OR。在一些实施例中，R1是-SR。
在一些实施例中，R1是-S(O)R。在一些实施例中，R1是-S(O)2R。在一些实施例中，R1是-NR2。在一些实施例中，R1是-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R1是-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R1是-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1是-Si(OH)2R。在一些实施例中，R1是-Si(OH)R2。在一些实施例中，R1是-SiR3。在一些实施例中，R1是任选地经取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R1和X1或X4与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环。
在一些实施例中，R1是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R独立地是氢、氘或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是氘。在一些实施例中，R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R是任选地经取代的具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是任选地经取代的具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R2和R3a中的每一者独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-Si(OH)2R、-Si(OH)R2、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和/或R3a是氢。在一些实施例中，R2和/或R3a是氘。在一些实施例中，R2和/或R3a是-R6。在一些实施例中，R2和/或R3a是卤素。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CN。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NO2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OR。在一些实施例中，R2和/或R3a是-Si(OH)2R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-Si(OH)R2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-SR。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-SiR3。在一些实施例中，R2和/或R3a是-S(O)2R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-S(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-C(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-C(O)OR。在一些实施例中，R2和/或R3a是-C(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R2和/或R3a是-C(R)2N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-C(R)2N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OC(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OP(O)R2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OP(O)(NR2)2-。在一些实施例中，R2和/或R3a是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R2和/或R3a是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R2和/或R3a是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NP(O)R2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-N(R)P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R2和R3a独立地是-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2和/或R3a是-OH。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NH2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CH2NH2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CH2NHCOMe。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CH2NHCONHMe。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NHCOMe。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NHCONHEt。在一些实施例中，R2和/或R3a是-SiMe3。在一些实施例中，R2和/或R3a是-SiMe2OH。在一些实施例中，R2和/或R3a是-SiMe(OH)2。在一些实施例中，R2和/或R3a是
Figure BDA0003783300830000751
在一些实施例中，R2和/或R3a是Br。在一些实施例中，R2和/或R3a是Cl。在一些实施例中，R2和/或R3a是F。在一些实施例中，R2和/或R3a是Me。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NHMe。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NMe2。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NHCO2Et。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CN。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CH2Ph。在一些实施例中，R2和/或R3a是-NHCO2tBu。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CO2tBu。在一些实施例中，R2和/或R3a是-OMe。在一些实施例中，R2和/或R3a是-CF3。
在一些实施例中，R2和R3a是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R3是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(NR2)2、-OP(O)(OR)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2NR2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2或-Si(R)3。
在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是氘。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-NO2。在一些实施例中，R3是-OR。在一些实施例中，R3是-NR2。在一些实施例中，R3是-SR。在一些实施例中，R3是-S(O)2R。在一些实施例中，R3是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3是-S(O)R。在一些实施例中，R3是-C(O)R。在一些实施例中，R3是-C(O)OR。在一些实施例中，R3是-C(O)NR2。在一些实施例中，R3是-C(O)NR(OR)。在一些实施例中，R3是-OC(O)R。在一些实施例中，R3是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3是-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3是-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3是-N(R)S(O)2NR2。在一些实施例中，R3是-N(R)P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3是-N(R)P(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3是-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R3是-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R3是-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3是-Si(OH)2R。在一些实施例中，R3是-Si(OH)(R)2。在一些实施例中，R3是-Si(R)3。
在一些实施例中，R3是甲基。在一些实施例中，R3是-OCH3。在一些实施例中，R3是氯。
在一些实施例中，R3是选自绘示于表1中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R4独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR或-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4是氢。在一些实施例中，R4是-R6。在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是-CN。在一些实施例中，R4是-NO2。在一些实施例中，R4是-OR。在一些实施例中，R4是-SR。在一些实施例中，R4是-NR2。在一些实施例中，R4是-S(O)2R。在一些实施例中，R4是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R4是-S(O)R。在一些实施例中，R4是-C(O)R。在一些实施例中，R4是-C(O)OR。在一些实施例中，R4是-C(O)NR2。在一些实施例中，R4是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R4是-OC(O)R。在一些实施例中，R4是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R4是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R4是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R4是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R4是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R4是-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R4是-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R4是-P(O)(NR2)2。
在一些实施例中，R4是甲基。在一些实施例中，R4是乙基。在一些实施例中，R4是环丙基。
在一些实施例中，R4是选自绘示于表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R5是氢、氘、任选地经取代的C1-4脂肪族基团或-CN。
在一些实施例中，R5是氢。在一些实施例中，R5是氘。在一些实施例中，R5是任选地经取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R5是-CN。
在一些实施例中，R5是选自绘示于表1中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R6是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6是任选地经取代的具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6是任选地经取代的具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6是选自绘示于表1中者。
如上文所大致定义，每一R7独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团，或R1和X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环，或同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠合环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环，或毗邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥接杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7是氢。在一些实施例中，R7是氘。在一些实施例中，R7是卤素。在一些实施例中，R7是-CN。在一些实施例中，R7是-OR。在一些实施例中，R7是-SR。在一些实施例中，R7是-S(O)R。在一些实施例中，R7是-S(O)2R。在一些实施例中，R7是-NR2。在一些实施例中，R7是-Si(R)3。在一些实施例中，R7是-P(O)(R)2。在一些实施例中，R7是-P(O)(OR)2。在一些实施例中，R7是-P(O)(NR2)OR。在一些实施例中，R7是-P(O)(NR2)2。在一些实施例中，R7是-Si(OH)R2。在一些实施例中，R7是-Si(OH)2R。在一些实施例中，R7是任选地经取代的C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R7和X1或X3与其插入原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-6元螺稠合环或具有1-2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4-7元杂环。在一些实施例中，毗邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，毗邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-13元饱和、部分不饱和桥接杂环或螺杂环。
在一些实施例中，R7是选自氢、卤素、-CN、-OR、-NR2或C1-4烷基。在一些实施例中，R7是选自氢、卤素、-CN或C1-4烷基。在一些实施例中，R7是氟。在一些实施例中，同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3-或4元螺稠合环。
在一些实施例中，R7是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环A是选自以下的双环或三环：
Figure BDA0003783300830000781
Figure BDA0003783300830000782
Figure BDA0003783300830000791
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000792
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000793
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000794
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000795
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000796
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000797
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000798
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000799
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007910
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007911
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007912
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007913
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007914
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007915
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007916
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300007917
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000801
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000802
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000803
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000804
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000805
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000806
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000807
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000808
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830000809
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008010
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008011
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008012
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008013
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008014
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008015
在一些实施例中，环A是
Figure BDA00037833008300008016
在一些实施例中，环A是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环B是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
在一些实施例中，环B是稠合6元芳基。在一些实施例中，环B是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合6元杂芳基。在一些实施例中，环B是稠合5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环B是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000811
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000812
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000813
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000814
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000815
在一些实施例中，每一环B是
Figure BDA0003783300830000816
在一些实施例中，每一环B是
Figure BDA0003783300830000817
在一些实施例中，每一环B是
Figure BDA0003783300830000818
在一些实施例中，每一环B是
Figure BDA0003783300830000819
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008110
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008111
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008112
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008113
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008114
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000821
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000822
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000823
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000824
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000825
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000826
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000827
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000828
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830000829
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008210
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008211
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008212
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008213
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300008214
在一些实施例中，环B是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环C是选自以下的单环或双环：
Figure BDA0003783300830000831
Figure BDA0003783300830000832
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000833
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000834
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000835
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000836
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000837
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000838
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000841
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000842
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000843
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000844
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000845
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000846
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000847
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000848
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000849
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008410
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008411
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008412
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008413
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008414
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008415
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008416
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008417
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008418
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008419
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008420
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000851
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000852
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000853
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000854
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000855
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000856
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000857
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000858
在一些实施例中，环C是
Figure BDA0003783300830000859
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008510
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008511
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008512
在一些实施例中，环C是
Figure BDA00037833008300008513
在一些实施例中，环C是选自以下的单环或双环：
Figure BDA00037833008300008514
Figure BDA0003783300830000861
Figure BDA0003783300830000871
Figure BDA0003783300830000881
Figure BDA0003783300830000891
在一些实施例中，环C是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环D是选自以下的环：芳基或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6到10元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
在一些实施例中，环D是6到10元芳基。在一些实施例中，环D是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6到10元杂芳基。在一些实施例中，环D是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环D是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分饱和杂环基。在一些实施例中，环D是具有1-4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环D是喹啉。在一些实施例中，环D是异喹啉。在一些实施例中，环D是咪唑并[1,2-a]吡啶。
在一些实施例中，环D是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环E、环F和环G中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一者独立地是选自6元芳基的稠合环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一者独立地是选自含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基的稠合环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一者独立地是选自5到7元饱和或部分不饱和碳环基的稠合环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一者独立地是选自具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基的稠合环。在一些实施例中，环E、环F和环G中的每一者独立地是选自具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基的稠合环。
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000901
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000902
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000903
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000904
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000905
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000906
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000907
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000908
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000909
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009010
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009011
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009012
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009013
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009014
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009015
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009016
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000911
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000912
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000913
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000914
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000915
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000916
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000917
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000918
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000919
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009110
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009111
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009112
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009113
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009114
在一些实施例中，环F是
Figure BDA00037833008300009115
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000921
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000922
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000923
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000924
在一些实施例中，环F是
Figure BDA0003783300830000925
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000926
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000927
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000928
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000929
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009210
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009211
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009212
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009213
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009214
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009215
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA00037833008300009216
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000931
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000932
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000933
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000934
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000935
在一些实施例中，环E和环G中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000936
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000937
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000938
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000939
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009310
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009311
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009312
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009313
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000941
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000942
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000943
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000944
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000945
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000946
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000947
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000948
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000949
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009410
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009411
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000951
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000952
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000953
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000954
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000955
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000956
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000957
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000958
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000959
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009510
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA00037833008300009511
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000961
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000962
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000963
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000964
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000965
在一些实施例中，环E、环F和环G是
Figure BDA0003783300830000966
在一些实施例中，环E、环F和环G是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环H是选自以下7-9元饱和或部分不饱和的碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环的环，其中环E任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H是选自7-9元饱和或部分不饱和的碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基环的环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000967
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000971
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000972
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000973
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000974
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000975
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000976
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000977
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000978
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000979
在一些实施例中，环H是
Figure BDA00037833008300009710
在一些实施例中，环H是
Figure BDA00037833008300009711
在一些实施例中，环H是
Figure BDA00037833008300009712
在一些实施例中，环H是
Figure BDA00037833008300009713
在一些实施例中，环H是
Figure BDA00037833008300009714
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000981
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000982
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000983
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000984
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000985
在一些实施例中，环H是
Figure BDA0003783300830000986
在一些实施例中，环H是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，环E和环H是
Figure BDA0003783300830000987
如上文所定义和本文所描述，环I和环J中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是6元芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基。在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是5到7元饱和或部分不饱和碳环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基。在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000988
在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000989
在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000991
在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000992
在一些实施例中，环I和环J中的每一者独立地是
Figure BDA0003783300830000993
在一些实施例中，环I和环J独立地是
Figure BDA0003783300830000994
在一些实施例中，环I和环J独立地是
Figure BDA0003783300830000995
在一些实施例中，环I和环J独立地是
Figure BDA0003783300830000996
在一些实施例中，环I和环J是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环K是选自7-12元饱和或部分不饱和的碳环基或具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基的稠合环，其中环H任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K是选自7-12元饱和或部分不饱和碳环基的稠合环。在一些实施例中，环K是具有1-3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和杂环基环。在一些实施例中，环K任选地进一步经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830000997
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830000998
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830000999
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001001
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001002
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001003
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001004
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001005
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001006
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001007
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001008
在一些实施例中，环K是
Figure BDA0003783300830001009
在一些实施例中，环K是
Figure BDA00037833008300010010
在一些实施例中，环K是
Figure BDA00037833008300010011
在一些实施例中，环K是
Figure BDA00037833008300010012
在一些实施例中，环K是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，环I、环J和环K是
Figure BDA00037833008300010013
如上文所定义和本文所描述，环M是选自
Figure BDA0003783300830001011
Figure BDA0003783300830001012
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001013
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001014
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001015
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001016
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001017
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001018
在一些实施例中，环M是
Figure BDA0003783300830001019
在一些实施例中，环M是
Figure BDA00037833008300010110
在一些实施例中，环M是
Figure BDA00037833008300010111
在一些实施例中，环M是
Figure BDA00037833008300010112
在一些实施例中，环M是
Figure BDA00037833008300010113
在一些实施例中，环M是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
在一些实施例中，L1是共价键。在一些实施例中，L1是C1-3脂肪族基团。在一些实施例中，L1是-CH2-。在一些实施例中，L1是-C(D)(H)-。在一些实施例中，L1是-C(D)2-。在一些实施例中，L1是-CH2CH2-。在一些实施例中，L1是-NR-。在一些实施例中，L1是-CH2NR-。在一些实施例中，L1是-O-。在一些实施例中，L1是-CH2O-。在一些实施例中，L1是-S-。在一些实施例中，L1是-OC(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)O-。在一些实施例中，L1是-C(O)-。在一些实施例中，L1是-S(O)-。在一些实施例中，L1是-S(O)2-。在一些实施例中，L1是-NRS(O)2-。在一些实施例中，L1是-S(O)2NR-。在一些实施例中，L1是-NRC(O)-。在一些实施例中，L1是-C(O)NR-。
在一些实施例中，L1是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，
Figure BDA0003783300830001021
是单键或双键。
在一些实施例中，
Figure BDA0003783300830001022
是单键。在一些实施例中，
Figure BDA0003783300830001023
是双键。
在一些实施例中，
Figure BDA0003783300830001024
是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。
在一些实施例中，m是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，n是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，p为0或1。
在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。
在一些实施例中，p是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001031
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001032
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001033
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001034
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001035
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001036
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001037
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001038
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001039
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010310
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010311
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010312
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010313
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001041
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001042
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001043
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001044
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001045
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001046
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001047
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001048
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001049
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010410
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010411
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA00037833008300010412
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001051
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001052
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001053
在一些实施例中，LBM是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，LBM是所属领域技术人员所熟知的E3连接酶配体，包含描述于以下文献中者：M.图雷(M.Toure)、C.M.克鲁斯，德国应用化学国际版2016，55,1966、T.上原(T.Uehara)等人，自然化学生物学(Nature Chemical Biology)2017，13,675、WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO2014/108452、WO 2017/197036、US 2019/0076540、WO 2017/197046、US 2019/0076542、WO2017/197051、US 2019/0076539、WO 2017/197055、US 2019/0076541和WO 2017/197056，其中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成以下化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：分别具有式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9或I-oo-10的化合物：
Figure BDA0003783300830001061
或分别具有式I-oo′-1、I-oo′-2、I-oo′-3、I-oo′-4、I-oo′-5、I-oo′-6、I-oo′-7、I-oo′-8、I-oo′-9或I-oo′-10的化合物：
Figure BDA0003783300830001062
Figure BDA0003783300830001071
或分别具有式I-oo″-1、I-oo″-2、I-oo″-3、I-oo″-4、I-oo″-5、I-oo″-6、I-oo″-7、I-oo″-8、I-oo″-9或I-oo″-10的化合物：
Figure BDA0003783300830001072
Figure BDA0003783300830001081
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量
Figure BDA0003783300830001082
X、X1、X2、Y、R1、R3、R3’、R4、R5、t、m和n中的每一者是如WO 2017/007612和US 2018/0134684中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
因此，在一些实施例中，本发明提供式I-oo-1、I-oo-2、I-oo-3、I-oo-4、I-oo-5、I-oo-6、I-oo-7、I-oo-8、I-oo-9、I-oo-10、I-oo′-1、I-oo′-2、I-oo′-3、I-oo′-4、I-oo′-5、I-oo′-6、I-oo′-7、I-oo′-8、I-oo′-9、I-oo′-10、I-oo″-1、I-oo″-2、I-oo″-3、I-oo″-4、I-oo″-5、I-oo″-6、I-oo″-7、I-oo″-8、I-oo″-9或I-oo″-10的化合物或其医药上可接受的盐，其中：
Figure BDA0003783300830001083
是
Figure BDA0003783300830001084
Y是键、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2′、NR2′C(O)、Y1-O、Y1-NH、Y1-NR2、Y1-C(O)、Y1-C(O)O、Y1-OC(O)、Y1-C(O)NR2′或Y1-NR2′C(O)，其中Y1是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
X是C(O)或C(R3)2；
X1-X2是C(R3)═N或C(R3)2-C(R3)2；
每一R1独立地是卤素、硝基、NH2、OH、C(O)OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C2-C6烯基、C(O)-C3-C8环烷基或C(O)-3到8元杂环烷基，并且R2任选地经卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的一或多者取代，其中所述C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的每一者任选地进一步经卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一或多者取代；
R2′是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3到8元杂环烷基，并且R2′在不为H时任选地经卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的一或多者取代，其中所述C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的每一者任选地进一步经卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一或多者取代；
每一R3独立地是H或任选地经C6-C10芳基或5到10元杂芳基取代的C1-C3烷基；
每一R3′独立地是C1-C3烷基；
每一R4独立地是H或C1-C3烷基；或两个R4与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C3-C6碳环或包括1或2个选自N和O的杂原子4-、5-或6元杂环；
R5是H、C1-C3烷基、F或Cl；
每一Ra独立地是H或C1-C6烷基；
Rb是H或甲苯磺酰基；
t为0或1；
m为0、1、2或3；且
n为0、1或2。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-pp-1、I-pp-2、I-pp-3、I-pp-4、I-pp-5或I-pp-6的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001091
Figure BDA0003783300830001101
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量A、G、G’、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R’、W、X、Y、Z、
Figure BDA0003783300830001102
和n中的每一者是如WO 2016/197114和US 2018/0147202中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001103
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001104
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001105
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001106
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001111
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001112
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001113
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001114
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001115
在一些实施例中，LBM是选自绘示于下文的表1中者。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-qq-1、I-qq-2或I-qq-3的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001116
Figure BDA0003783300830001121
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文所描述，并且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、
Figure BDA0003783300830001122
和n中的每一者是如WO 2017/197051(其全部内容以引用方式并入本文中)中所定义，并且其中
Figure BDA0003783300830001123
连接到如WO2017/197051中所定义R12的连接位点处的R1、通过组合R1和R2所形成的环或R17，从而
Figure BDA0003783300830001124
置换R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-rr-1、I-rr-2、I-rr-3或I-rr-4的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001125
Figure BDA0003783300830001131
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文所描述，并且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、
Figure BDA0003783300830001132
和n中的每一者是如WO 2018/237026(其中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中)中所定义，并且其中
Figure BDA0003783300830001133
连接到如WO2018/237026中所定义R12的连接位点处的R1或R16，从而
Figure BDA0003783300830001134
置换R12取代基。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-ss-1或I-ss-3的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001135
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文所描述，并且其中变量R1、R14和R16中的每一者是如WO 2018/237026(其中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中)中所定义，并且其中
Figure BDA0003783300830001141
连接到如WO 2018/237026中所定义R12的连接位点处的R1或R16，从而
Figure BDA0003783300830001142
置换R12取代基。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-tt-1、I-tt-2、I-tt-3、I-tt-4、I-tt-5、I-tt-6、I-tt-7或I-tt-8的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001143
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y和
Figure BDA0003783300830001151
中的每一者是如WO 2017/161119中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-uu化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001152
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量A、B、C、W、X、Y和Z中的每一者是如US 5,721,246中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-vv化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001153
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R2和n中的每一者是如WO 2019/043214中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在一些实施例中，LBM是瓦尔福洛梅耶夫E.(Varfolomeev,E.)等人，IAP激动剂诱导c-IAP自身泛素化、NF-κB活化和TNFα依赖性细胞凋亡(IAP Antagonists InduceAutoubiquitination of c-IAPs,NF-κB activation,and TNFα-Dependent Apoptosis)，细胞(Cell)，2007,131(4):669-81中所引述的IAP E3泛素连接酶结合部分，例如：
Figure BDA0003783300830001161
其中
Figure BDA0003783300830001162
连接到可修饰碳、氧、氮或硫原子。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-ww-1、I-ww-2、I-ww-3、I-ww-4或I-ww-5的化合物或其医药上可接受的盐的VHL E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001163
Figure BDA0003783300830001171
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1’、R2’、R3’、X和X’中的每一者是如WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-xx-1、I-xx-2、I-xx-3、I-xx-4、I-xx-5或I-xx-6的化合物或其医药上可接受的盐的VHL E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001172
Figure BDA0003783300830001181
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1’、R2’、R3’、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X’、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一者是如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
如本文中所使用，任一LBM
Figure BDA0003783300830001182
周围的所绘示方括号意指，
Figure BDA0003783300830001183
部分在任一可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子处共价连接到所述LBM。出于清楚目的且举例来说，下列LBM化合物结构中的此类可用的可修饰碳、氮、氧或硫原子绘示于下文中，其中每一波浪键定义到所述
Figure BDA0003783300830001184
的连接点：
Figure BDA0003783300830001185
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-yy-1、I-yy-2或I-yy-3的化合物或其医药上可接受的盐的VHL E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001191
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一者是如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-zz-1、I-zz-2、I-zz-3、I-zz-4、I-zz-5、I-zz-6或I-zz-7的化合物或其医药上可接受的盐的CRBN或VHL E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001201
Figure BDA0003783300830001211
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一者是如WO 2017/176958中所定义和描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-zz′-1、I-zz″-1、I-zz′-2、I-zz′-2、I-zz′-3、I-zz″-3、I-zz′-4、I-zz″-4、I-zz′-7或I-zz″-7的化合物或其医药上可接受的盐的CRBN E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001212
Figure BDA0003783300830001221
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一者是如WO 2017/176958中所定义和描述，所述案件的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-aaa-1、I-aaa-2、I-aaa-3、I-aaa-4、I-aaa-5、I-aaa-6、I-aaa-7、I-aaa-8、I-aaa-9、I-aaa-10、I-aaa-11、I-aaa-12、I-aaa-13、I-aaa-14、I-aaa-15、I-aaa-16、I-aaa-17或I-aaa-18的化合物或其医药上可接受的盐的MDM2(也就是人类双微体2或HDM2)E3连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001222
Figure BDA0003783300830001231
Figure BDA0003783300830001241
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’、R1”、A、A’、A”、X、Y和Z中的每一者是如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此分别形成式I-bbb-1、I-bbb-2、I-bbb-3或I-bbb-4的化合物或其医药上可接受的盐的IAP E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001242
Figure BDA0003783300830001251
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者是如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分、DCAF15 E3泛素连接酶结合部分或VHL E3泛素连接酶结合部分；由此形成式I-ccc-1、I-ccc-2或I-ccc-3的化合物：
Figure BDA0003783300830001252
Figure BDA0003783300830001261
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中：
X1、X2a和X3a中的每一者独立地是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001262
的二价部分；
X4a和X5a中的每一者独立地是选自-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001263
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
R2、R3b和R4a中的每一者独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5a是氢或C1-6脂肪族基团；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环Aa是选自以下的稠合环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
环Ba是选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基；
环Ca是选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
m为0、1、2、3或4；
o为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在某些实施例中，本发明提供式I-ccc-1化合物，其中LBM是由此形成式I-ccc′-1或I-ccc″-1的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001271
，其中SMARCA、L、环Aa、X1、X2a、X3a、R1、R2和m是如上文所描述。
如上文所定义和本文所描述，X1、X2a和X3a中的每一者独立地是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001272
的二价部分。
在一些实施例中，X1是共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001273
在一些实施例中，X1是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，X2a是共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001274
在一些实施例中，X2a是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，X3a是共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001281
在一些实施例中，X3a是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，X4和X5中的每一者独立地是选自-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001282
的二价部分。
在一些实施例中，X4a是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001283
在一些实施例中，X4a是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，X5a是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001284
在一些实施例中，X5a是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团。
在一些实施例中，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团。
在一些实施例中，R1是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R2、R3b和R4a中的每一者独立地是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R2是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，R3b是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R3b是甲基。
在一些实施例中，R3b是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，R4a是氢、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，R4a是甲基。
在一些实施例中，X4a是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，R5a是氢或C1-6脂肪族基团。
在一些实施例中，R5a是叔丁基。
在一些实施例中，X5a是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R6是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R6是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R6是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，R6是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环Aa是选自以下的稠合环：含有0-2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa是含有0-2个氮原子的稠合6元芳基。在一些实施例中，环Aa是稠合5到7元部分饱和碳环基。在一些实施例中，环Aa是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5到7元部分饱和杂环基。在一些实施例中，环Aa是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合5元杂芳基。
在一些实施例中，环Aa是稠合苯基。
在一些实施例中，环Aa是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环Ba是选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba是含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ba是具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基。
在一些实施例中，环Ba是
Figure BDA0003783300830001301
在一些实施例中，环Ba是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，环Ca是选自含有0-2个氮原子的6元芳基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca是含有0-2个氮原子的6元芳基。在一些实施例中，环Ca是具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基。
在一些实施例中，环Ca是
Figure BDA0003783300830001302
在一些实施例中，环Ca是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，m是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，o是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，o为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。在一些实施例中，o为3。在一些实施例中，o为4。
在一些实施例中，o是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，q为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在一些实施例中，q为3。在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，q是选自绘示于下文的表1中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或：同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是苯基。在一些实施例中，R是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是选自绘示于下文的表1中者。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ddd化合物或其医药上可接受的盐的VHL结合部分：
Figure BDA0003783300830001311
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R9、R10、R11、R14a和R15中的每一者是如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-eee-1或I-eee-2的化合物或其医药上可接受的盐的VHL结合部分：
Figure BDA0003783300830001312
Figure BDA0003783300830001321
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量X、W、R9、R10、R11、R14a和R14b、R15、R16和o中的每一者是如WO 2017/030814、WO 2016/118666和US 2017/0327469中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-fff化合物或其医药上可接受的盐的IAP结合部分：
Figure BDA0003783300830001322
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量W、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R5中的每一者是如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO2015/071393和US2016/0272596中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ggg化合物或其医药上可接受的盐的MDM2结合部分：
Figure BDA0003783300830001331
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，如海因斯J.(Hines,J.)等人，癌症研究(Cancer Res.)(DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所描述和定义，所述参考文献中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-hhh化合物或其医药上可接受的盐的DCAF16结合部分：
Figure BDA0003783300830001332
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，如张X.(Zhang,X.)等人，bioRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/443804)中所描述和定义，所述文献中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-iii化合物或其医药上可接受的盐的RNF114结合部分：
Figure BDA0003783300830001333
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，如斯普拉丁J.N.(Spradin,J.N.)等人，bioRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/436998)中所描述和定义，所述文献中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-jjj化合物或其医药上可接受的盐的RNF4结合部分：
Figure BDA0003783300830001341
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，如沃德C.C.(Ward,C.C.)等人，bioRxiv(doi:https://doi.org/10.1101/439125)中所描述和定义，所述文献中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-nnn-1或I-nnn-2的化合物或其医药上可接受的盐的VHL结合部分：
Figure BDA0003783300830001342
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R2、R3、X和Y中的每一者是如WO 2019/084026中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ooo-1或I-ooo-2的化合物或其医药上可接受的盐的VHL结合部分：
Figure BDA0003783300830001351
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R3和Y中的每一者是如WO 2019/084030中所定义和描述，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ppp-1、I-ppp-2、I-ppp-3或I-ppp-4的化合物或其医药上可接受的盐的E3泛素连接酶(希瑞布隆)结合部分：
Figure BDA0003783300830001352
Figure BDA0003783300830001361
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文所描述，并且其中变量R4、R10、R11、R15、R16、R17、W1、W2和X中的每一者是如WO 2019/099868(其全部内容以引用方式并入本文中)中所定义，并且其中
Figure BDA0003783300830001362
连接到如WO 2018/237026中所定义R12的连接位点处的R17或R16，从而
Figure BDA0003783300830001363
置换R12取代基。
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001364
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001365
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001366
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001371
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001372
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001373
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001374
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001375
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001376
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001377
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001378
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001381
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001382
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001383
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001384
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001385
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001386
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001387
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001391
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001392
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001393
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001394
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001395
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001396
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001397
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001398
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001399
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001401
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001402
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001403
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001404
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001405
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001406
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001407
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001408
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001409
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001411
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001412
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001413
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-qqq化合物或其医药上可接受的盐的CRBN E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001414
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，其中：
每一X1独立地是-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、
Figure BDA0003783300830001415
-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001416
X2和X3独立地是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001417
Z1和Z2独立地是碳原子或氮原子；
环A是选自以下的稠合环：苯并环、4-6元饱和或部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-置换；
每一R1独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-CF2R、-CR2F、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3；或
两个R1基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到8元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R2是选自
Figure BDA0003783300830001421
或氢；
环B是苯基、4-10元饱和或部分不饱和单环或双环的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B进一步任选地经1-2个氧代基取代；
每一R3独立地选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3；
每一R4独立地选自任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
Figure BDA0003783300830001422
是单键或双键；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
o为0、1或2。
如上文所定义和本文所描述，每一X1独立地是共价键、-CH2-、-O-、-NR-、-CF2-、
Figure BDA0003783300830001423
-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001424
在一些实施例中，X1是共价键。在一些实施例中，X1是-CH2-。在一些实施例中，X1是-O-。在一些实施例中，X1是-NR-。在一些实施例中，X1是-CF2-。在一些实施例中，X1是
Figure BDA0003783300830001431
在一些实施例中，X1是-C(O)-。在一些实施例中，X1是-C(S)-。在一些实施例中，X1是
Figure BDA0003783300830001432
在某些实施例中，X1是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，X2和X3独立地是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001433
在一些实施例中，X2和X3独立地是-CH2-。在一些实施例中，X2和X3独立地是-C(O)-。在一些实施例中，X2和X3独立地是-C(S)-。在一些实施例中，X2和X3独立地是
Figure BDA0003783300830001434
在某些实施例中，X2和X3独立地选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，X4是共价键、-CH2-、-CR2-、-O-、-NR-、-CF2-、
Figure BDA0003783300830001435
-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001436
如上文所定义和本文所描述，Z1和Z2独立地是碳原子或氮原子。
在一些实施例中，Z1和Z2独立地是碳原子。在一些实施例中，Z1和Z2独立地是碳原子。
在某些实施例中，Z1和Z2独立地选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，环A是选自以下的稠合环：苯并环、4-6元饱和或部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，环A是苯并环。在一些实施例中，环A是稠合4-6元饱和或部分不饱和的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合5-6元杂芳基环。
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830001437
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830001438
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830001441
在一些实施例中，环A是
Figure BDA0003783300830001442
在某些实施例中，环A是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-置换。
在一些实施例中，L1是共价键。在一些实施例中，L1是C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1-2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-CRF-、-CF2-、-NR-或-S(O)2-置换。
在一些实施例中，L1是-C(O)-。
在某些实施例中，L1选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R1独立地是选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3，或两个R1基团任选地一起形成任选地经取代的具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是氘。在一些实施例中，R1是R4。
在一些实施例中，R1是卤素。在一些实施例中，R1是-CN。在一些实施例中，R1是-NO2。在一些实施例中，R1是-OR。在一些实施例中，R1是-SR。在一些实施例中，R1是-NR2。在一些实施例中，R1是-S(O)2R。在一些实施例中，R1是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R1是-S(O)R。在一些实施例中，R1是-CF2R。在一些实施例中，R1是-CF3。在一些实施例中，R1是-CR2(OR)。在一些实施例中，R1是-CR2(NR2)。在一些实施例中，R1是-C(O)R。在一些实施例中，R1是-C(O)OR。在一些实施例中，R1是-C(O)NR2。在一些实施例中，R1是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R1是-OC(O)R。在一些实施例中，R1是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R1是-C(S)NR2。在一些实施例中，R1是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R1是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R1是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R1是-OP(O)R2。在一些实施例中，R1是-OP(O)(OR)2。
在一些实施例中，R1是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R1是-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R1是-Si(OR)R2。在一些实施例中，R1是-SiR3。在一些实施例中，两个R1基团任选地一起形成任选地经取代的具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元部分不饱和或芳基稠合环。
在一些实施例中，R1是氟。在一些实施例中，R1是溴。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是-OH。在一些实施例中，R1是-NH2。在一些实施例中，R1是-NHCH3。在一些实施例中，R1是-N(CH3)2。在一些实施例中，R1是-NHCH(CH3)2。在一些实施例中，R1是-NHSO2CH3。在一些实施例中，R1是-CH2OH。在一些实施例中，R1是-CH2NH2。在一些实施例中，R1是-C(O)NH2。在一些实施例中，R1是-C(O)NHCH3。在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001451
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001452
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001453
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001454
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001455
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001456
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001457
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001458
在一些实施例中，R1是
Figure BDA0003783300830001459
在一些实施例中，R1是
Figure BDA00037833008300014510
在某些实施例中，每一R1独立地选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
如上文所定义和本文所描述，R2是选自
Figure BDA0003783300830001461
或氢。
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003783300830001462
在一些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R2是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，环B是苯基、4-10元饱和或部分不饱和单环或双环的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中环B进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环B是苯基。在一些实施例中，环B是4-10元饱和或部分不饱和单环或双环的碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，环B进一步任选地经1-2个氧代基取代。
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001463
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001464
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001465
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001466
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001467
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001468
在一些实施例中，环B是
Figure BDA0003783300830001469
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014610
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014611
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014612
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014613
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014614
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014615
在一些实施例中，环B是
Figure BDA00037833008300014616
在某些实施例中，环B是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R3独立地是选自氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2和-SiR3。
在一些实施例中，R3是氢。在一些实施例中，R3是氘。在一些实施例中，R3是R4。在一些实施例中，R3是卤素。在一些实施例中，R3是-CN。在一些实施例中，R3是-NO2。在一些实施例中，R3是-OR。在一些实施例中，R3是-SR。在一些实施例中，R3是-NR2。在一些实施例中，R3是-S(O)2R。在一些实施例中，R3是-S(O)2NR2。在一些实施例中，R3是-S(O)R。在一些实施例中，R3是-CF2R。在一些实施例中，R3是-CF3。在一些实施例中，R3是-CR2(OR)。在一些实施例中，R3是-CR2(NR2)。在一些实施例中，R3是-C(O)R。在一些实施例中，R3是-C(O)OR。在一些实施例中，R3是-C(O)NR2。在一些实施例中，R3是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，R3是-OC(O)R。在一些实施例中，R3是-OC(O)NR2。在一些实施例中，R3是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R3是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，R3是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，R3是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，R3是-OP(O)R2。在一些实施例中，R3是-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，R3是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，R3是-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，R3是-SiR3。
在某些实施例中，R3是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R4独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，R4是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R4是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R4是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R4是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，R4是。
Figure BDA0003783300830001471
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001472
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001481
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001482
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001483
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001484
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001485
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001486
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001487
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001488
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001489
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014810
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014811
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014812
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014813
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014814
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014815
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014816
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014817
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014818
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014819
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014820
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014821
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014822
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014823
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014824
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014825
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014826
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014827
在一些实施例中，R4是
Figure BDA00037833008300014828
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001491
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001492
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001493
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001494
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001495
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001496
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001497
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001498
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003783300830001499
在某些实施例中，R4是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，
Figure BDA00037833008300014910
是单键或双键。
在一些实施例中，
Figure BDA00037833008300014911
是单键。在一些实施例中，
Figure BDA00037833008300014912
是双键。
在某些实施例中，
Figure BDA00037833008300014913
是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，m为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，m为0。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。
在某些实施例中，m是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，n为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。
在某些实施例中，n是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，o为0、1或2。
在一些实施例中，o为0。在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。
在某些实施例中，o是选自展示于表1的化合物中者。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为1，X1是-CH2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-1化合物：
Figure BDA00037833008300014914
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是咪唑基，o为1，X1是-CH2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-2化合物：
Figure BDA0003783300830001501
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1和R2中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是咪唑基，o为1，X1是-CH2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-3化合物：
Figure BDA0003783300830001502
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1和R2中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是噁唑基，o为1，X1是-CH2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-4化合物：
Figure BDA0003783300830001503
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA和L中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为0，X1是共价键，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-5化合物：
Figure BDA0003783300830001504
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为1，X1是-O-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-6化合物：
Figure BDA0003783300830001511
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为1，X1是-NR-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-7化合物：
Figure BDA0003783300830001512
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为1，X1是-CF2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-8化合物：
Figure BDA0003783300830001513
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为1，X1是，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-9化合物：
Figure BDA0003783300830001514
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是吡啶基，o为1，X1是-CH2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-10化合物：
Figure BDA0003783300830001521
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是吡啶基，o为1，X1是-CH2-，X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-11化合物：
Figure BDA0003783300830001522
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I-qqq化合物，其中如所展示，环A是苯并环，o为1，X1、X2和X3是-C(O)-，并且Z1和Z2是碳原子，从而提供式I-qqq-12化合物：
Figure BDA0003783300830001523
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、L1、R1、R2和m中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001524
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001525
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001531
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001532
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001533
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001534
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001535
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001536
在一些实施例中，LBM是选自绘示于下文的表1中者。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-rrr化合物或其医药上可接受的盐的RPN13结合部分：
Figure BDA0003783300830001537
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量A、Y和Z中的每一者是如WO 2019/165229中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是如尚穆加桑达拉姆K.(Shanmugasundaram,K.)等人，生物化学杂志(J.Bio.Chem.)2019，doi:10.1074/jbc.AC119.010790(其中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中)中所描述的Ubr1结合部分，由此形成式I-sss-1或I-sss-2的化合物：
Figure BDA0003783300830001538
Figure BDA0003783300830001541
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-ttt化合物或其医药上可接受的盐的CRBN结合部分：
Figure BDA0003783300830001542
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、Q、X和n中的每一者是如US 2019/276474中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-uuu-1、I-uuu-2、I-uuu-3或I-uuu-4的化合物或其医药上可接受的盐的CRBN E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001543
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量Y、A1和A3中的每一者是如WO 2019/236483中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-vvv-1、I-vvv-2、I-vvv-3或I-vvv-4的化合物或其医药上可接受的盐的KLHDC2 E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001551
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-www化合物或其医药上可接受的盐的AHR E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001552
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-www-1化合物或其医药上可接受的盐的DCAF16 E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001553
Figure BDA0003783300830001561
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-www-2化合物或其医药上可接受的盐的RNF4 E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001562
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-www-3化合物或其医药上可接受的盐的RNF114 E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001563
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-www-4化合物或其医药上可接受的盐的RNF114 E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001564
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-www-5化合物或其医药上可接受的盐的DCAF15 E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001571
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001572
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001573
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001574
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001575
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001576
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001577
在一些实施例中，LBM是
Figure BDA0003783300830001578
在一些实施例中，LBM是选自绘示于下文的表1中者。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-xxx化合物或其医药上可接受的盐的VHL E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001581
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文所描述，并且其中：
X1是选自-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-NR-、-S(O)-或-SO2-的二价基团；
X2是选自以下的任选地经取代的二价基团：C1-6饱和或不饱和亚烷基、亚苯基、含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元亚杂芳基或4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥接双环或螺环的亚碳环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；
R1是R4、-CR2R4、-OR、-SR、-NR2、-CR2、-CR2OR、-CR2NR2、-CR2N(R)C(O)R、-CR2N(R)C(O)NR2、-OCR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRSO2R；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R2是氢或
Figure BDA0003783300830001582
环A是选自以下的环：苯基、含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基或4到9元饱和或部分不饱和单环、双环、桥接双环或螺环的碳环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基，其中环A任选地进一步经1到2个氧代基取代；
每一R3独立地是氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-SO2R、-SO2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-CR2N(R)C(O)R、-CR2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)SO2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)SO2R；或
两个R3基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R4独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；且
n为0、1、2、4或5。
在某些实施例中，本发明提供式I-xxx化合物，其中如所展示X2是环己基，从而提供式I-xxx-1化合物：
Figure BDA0003783300830001591
或其医药上可接受的盐，其中环A、X1、R1、R3和n中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-xxx化合物，其中如所展示X2是双环[1.1.1]戊烷，从而提供式I-xxx-2化合物：
Figure BDA0003783300830001592
或其医药上可接受的盐，其中环A、X2、R1、R3和n中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-xxx化合物，其中LBM是VHL E3泛素连接酶结合部分，由此提供具有下列各式中的一者的化合物：
Figure BDA0003783300830001593
Figure BDA0003783300830001601
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I-xxx化合物，其中如所展示R1是
Figure BDA0003783300830001602
从而提供式I-xxx-8化合物：
Figure BDA0003783300830001603
或其医药上可接受的盐，其中环A、X1、X2、R3和n中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-yyy-1化合物或其医药上可接受的盐的人类科尔奇(kelch)样ECH相关蛋白1(KEAP1)：
Figure BDA0003783300830001611
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是如鲁(Lu)等人，欧洲医药化学杂志(Euro.J.Med.Chem.)，2018,146:251-9中所引述的KEAP1结合部分，由此形成式I-yyy-2化合物：
Figure BDA0003783300830001612
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-yyy-3或I-yyy-4的化合物或其医药上可接受的盐的KEAP1-NRF2结合部分：
Figure BDA0003783300830001613
Figure BDA0003783300830001621
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R、R1、R5和R8中的每一者是如WO 2020/018788中所描述和定义，所述案件中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是如童(Tong)等人，“通过基于巴多索隆的共价可逆降解剂进行的靶向蛋白质降解(Targeted Protein Degradation viaaCovalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone)”，ChemRxiv 2020中所引述的KEAP1-NRF2结合部分，由此形成式I-yyy-5或I-yyy-6的化合物：
Figure BDA0003783300830001622
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中LBM是由此形成式I-zzz化合物或其医药上可接受的盐的希瑞布隆E3泛素连接酶结合部分：
Figure BDA0003783300830001623
，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，其中：
X1和X2独立地是共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、
Figure BDA0003783300830001624
或
X1和X2是-CR＝CR-；
X3和X4独立地是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001631
环P和环Q独立地是选自除环X和环Y中已绘示的氮外还具有0到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或杂芳基环的稠合环；
每一Ra和Rb独立地是选自氢、氘、Rc、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3；
每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rc独立地选自任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
a为0、1、2、3或4；且
b为0、1、2、3或4。
如上文所定义和本文所描述，X1和X2独立地是共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、
Figure BDA0003783300830001632
或X1和X2是-CR＝CR-。
在一些实施例中，X1是共价键。在一些实施例中，X1是-CR2-。在一些实施例中，X1是-CH2-。在一些实施例中，X1是-O-。在一些实施例中，X1是-CF2-。在一些实施例中，X1是
Figure BDA0003783300830001633
在一些实施例中，X2是共价键。在一些实施例中，X2是-CR2-。在一些实施例中，X2是-CH2-。在一些实施例中，X2是-O-。在一些实施例中，X2是-CF2-。在一些实施例中，X2是
Figure BDA0003783300830001634
在一些实施例中，X1和X2是-CR＝CR-。在一些实施例中，X1和X2是-CH＝CH-。
在一些实施例中，X1和X2独立地选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，X3和X4独立地是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure BDA0003783300830001641
在一些实施例中，X3是-CH2-。在一些实施例中，X3是-C(O)-。在一些实施例中，X3是-C(S)-。在一些实施例中，X3是
Figure BDA0003783300830001642
在一些实施例中，X4是-CH2-。在一些实施例中，X4是-C(O)-。在一些实施例中，X4是-C(S)-。在一些实施例中，X4是
Figure BDA0003783300830001643
在一些实施例中，X3和X4独立地选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，环X和环Y独立地是选自除环X和环Y中已绘示的氮外还具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或杂芳基环的稠合环。
在一些实施例中，环P和环Q独立地是选自除环P和环Q中已绘示的氮外还具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或杂芳基环的稠合环。
在一些实施例中，环P是
Figure BDA0003783300830001644
在一些实施例中，环P是
Figure BDA0003783300830001645
在一些实施例中，环P是
Figure BDA0003783300830001646
在一些实施例中，环P是
Figure BDA0003783300830001647
在一些实施例中，环P是
Figure BDA0003783300830001648
在一些实施例中，环P是
Figure BDA0003783300830001649
在一些实施例中，环P是
Figure BDA00037833008300016410
在一些实施例中，环P是
Figure BDA00037833008300016411
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA00037833008300016412
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA00037833008300016413
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA00037833008300016414
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA00037833008300016415
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA0003783300830001651
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA0003783300830001652
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA0003783300830001653
在一些实施例中，环Q是
Figure BDA0003783300830001654
在某些实施例中，环P和环Q是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一Ra和Rb独立地是选自氢、氘、Rc、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2R、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3。
在一些实施例中，Ra是氢。在一些实施例中，Ra是氘。在一些实施例中，Ra是Rc。在一些实施例中，Ra是卤素。在一些实施例中，Ra是-CN。在一些实施例中，Ra是-NO2。在一些实施例中，Ra是-OR。在一些实施例中，Ra是-SR。在一些实施例中，Ra是-NR2。在一些实施例中，Ra是-S(O)2R。在一些实施例中，Ra是-S(O)2NR2。在一些实施例中，Ra是-S(O)R。在一些实施例中，Ra是-CFR2。在一些实施例中，Ra是-CF2R。在一些实施例中，Ra是-CF3。在一些实施例中，Ra是-CR2(OR)。在一些实施例中，Ra是-CR2(NR2)。在一些实施例中，Ra是-C(O)R。在一些实施例中，Ra是-C(O)OR。在一些实施例中，Ra是-C(O)NR2。在一些实施例中，Ra是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Ra是-OC(O)R。在一些实施例中，Ra是-OC(O)NR2。在一些实施例中，Ra是-C(S)NR2。在一些实施例中，Ra是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Ra是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Ra是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Ra是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Ra是-OP(O)R2。在一些实施例中，Ra是-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Ra是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Ra是-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Ra是-Si(OR)R2。在一些实施例中，Ra是-SiR3。
在一些实施例中，Rb是氢。在一些实施例中，Rb是氘。在一些实施例中，Rb是Rc。在一些实施例中，Rb是卤素。在一些实施例中，Rb是-CN。在一些实施例中，Rb是-NO2。在一些实施例中，Rb是-OR。在一些实施例中，Rb是-SR。在一些实施例中，Rb是-NR2。在一些实施例中，Rb是-S(O)2R。在一些实施例中，Rb是-S(O)2NR2。在一些实施例中，Rb是-S(O)R。在一些实施例中，Rb是-CFR2。在一些实施例中，Rb是-CF2R。在一些实施例中，Rb是-CF3。在一些实施例中，Rb是-CR2(OR)。在一些实施例中，Rb是-CR2(NR2)。在一些实施例中，Rb是-C(O)R。在一些实施例中，Rb是-C(O)OR。在一些实施例中，Rb是-C(O)NR2。在一些实施例中，Rb是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rb是-OC(O)R。在一些实施例中，Rb是-OC(O)NR2。在一些实施例中，Rb是-C(S)NR2。在一些实施例中，Rb是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rb是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rb是-N(R)C(O)NR2。在一些实施例中，Rb是-N(R)S(O)2R。在一些实施例中，Rb是-OP(O)R2。在一些实施例中，Rb是-OP(O)(OR)2。在一些实施例中，Rb是-OP(O)(OR)NR2。在一些实施例中，Rb是-OP(O)(NR2)2。在一些实施例中，Rb是-Si(OR)R2。在一些实施例中，Rb是-SiR3。
在某些实施例中，每一Ra和Rb是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环和具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子4-7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，R是任选地经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
在某些实施例中，R是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，每一Rc独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环。
在一些实施例中，Rc是任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，Rc是任选地经取代的苯基。在一些实施例中，Rc是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，Rc是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5到6元杂芳基环。
在某些实施例中，Rc是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，a为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，a为0。在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，a为2。在一些实施例中，a为3。在一些实施例中，a为4。
在某些实施例中，a是选自展示于表1的化合物中者。
如上文所定义和本文所描述，b为0、1、2、3或4。
在一些实施例中，b为0。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，b为2。在一些实施例中，b为3。在一些实施例中，b为4。
在某些实施例中，b是选自展示于表1的化合物中者。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所展示，X1和X2是-CH2-，并且X3和X4是-C(O)-，从而提供式I-zzz-1化合物：
Figure BDA0003783300830001671
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、环P、环Q、Ra、Rb、a和b中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所展示，X1和X2是-CH2-，X3和X4是-C(O)-，并且环Q是
Figure BDA0003783300830001672
从而提供式I-zzz-2化合物：
Figure BDA0003783300830001673
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、环P、Ra、Rb、a和b中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所展示，X1和X2是-CH2-，X3和X4是-C(O)-，并且环P是
Figure BDA0003783300830001674
从而提供式I-zzz-3化合物：
Figure BDA0003783300830001681
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、环Q、Ra、Rb、a和b中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中如所展示，X1和X2是-CH2-，X3和X4是-C(O)-，环P是
Figure BDA0003783300830001682
并且环Q是
Figure BDA0003783300830001683
从而提供式I-zzz-4化合物：
Figure BDA0003783300830001684
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA、L、Ra、Rb、x和y中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
赖氨酸模拟物
在一些实施例中，DIM是赖氨酸模拟物。在一些实施例中，通过赖氨酸模拟物的作用使泛素共价连接到一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白。在一些实施例中，在式I化合物结合到SMARCA2时，模拟赖氨酸的部分发生泛素化，由此标志用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解的SMARCA2。在一些实施例中，在式I化合物结合到SMARCA4时，模拟赖氨酸的部分发生泛素化，由此标志用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解的SMARCA4。在一些实施例中，在式I化合物结合到PB1时，模拟赖氨酸的部分发生泛素化，由此标志用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解的PB1。
在一些实施例中，DIM是
Figure BDA0003783300830001685
在一些实施例中，DIM是
Figure BDA0003783300830001686
在一些实施例中，DIM是
Figure BDA0003783300830001687
在一些实施例中，DIM是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是
Figure BDA0003783300830001688
由此形成式I-kkk-1化合物：
Figure BDA0003783300830001691
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA和L中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是
Figure BDA0003783300830001692
由此形成式I-kkk-2化合物：
Figure BDA0003783300830001693
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA和L中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是
Figure BDA0003783300830001694
由此形成式I-kkk-3化合物：
Figure BDA0003783300830001695
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA和L中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是赖氨酸模拟物
Figure BDA0003783300830001696
由此分别形成式I-lll-1、I-lll-2或I-lll-3的化合物：
Figure BDA0003783300830001701
或其医药上可接受的盐，其中L和SMARCA是如上文所定义和本文实施例中所描述，并且其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一者是如美国专利第7,622,496号(其中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中)中所定义和描述。
氢原子
在一些实施例中，DIM是氢原子。在一些实施例中，通过DIM是氢原子的所提供化合物使泛素共价连接到一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白。在一些实施例中，在式I化合物结合到SMARCA2时，是氢的DIM部分发生泛素化，由此标志用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解的SMARCA2。在一些实施例中，在式I化合物结合到SMARCA4时，是氢的DIM部分发生泛素化，由此标志用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解的SMARCA4。在一些实施例中，在式I化合物结合到PB1时，是氢的DIM部分发生泛素化，由此标志用于通过泛素-蛋白酶体路径(UPP)降解的PB1。
在一些实施例中，DIM是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物，其中DIM是氢原子，由此形成式I-mmm化合物：
Figure BDA0003783300830001711
或其医药上可接受的盐，其中SMARCA和L中的每一者是如上文所定义和本文实施例中所描述(单独和组合)。
连接体(L)
如上文所定义和本文所描述，L是连结SMARCA与DIM的二价部分。
在一些实施例中，L是连结SMARCA与LBM的二价部分。在一些实施例中，L是连结SMARCA与赖氨酸模拟物的二价部分。在一些实施例中，L是连结SMARCA与氢原子的二价部分。
在一些实施例中，L是共价键或二价、饱和或部分不饱和、直链或具支链C1-50烃链，其中L的0-6个亚甲基单元独立地由-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure BDA0003783300830001712
Figure BDA0003783300830001713
置换，其中每一-Cy-独立地是选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8-10元双环亚芳基、4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4-11元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-11元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元亚杂芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚杂芳基，并且其中r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且R是如本文(例如在式I-a中)所描述。
在一些实施例中，L是共价键。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的二价亚苯基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的8-10元双环亚芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的4-7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的8-10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是任选地经取代的具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5到6元亚杂芳基。在一些实施例中，每一-Cy-独立地是具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8-10元双环亚杂芳基。
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001721
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001722
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001723
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001724
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001725
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001726
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001727
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001728
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001729
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017210
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017211
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017212
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017213
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017214
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017215
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017216
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017217
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017218
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017219
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017220
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001731
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001732
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001733
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001734
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001735
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001736
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001737
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001738
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA0003783300830001739
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017310
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017311
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017312
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017313
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017314
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017315
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017316
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017317
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017318
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017319
在一些实施例中，-Cy-是
Figure BDA00037833008300017320
在一些实施例中，-Cy-是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017321
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017322
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017323
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017324
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001741
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001742
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001743
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001744
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001745
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001746
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001747
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001748
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001749
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017410
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017411
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017412
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017413
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017414
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017415
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017416
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017417
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017418
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001751
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001752
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001753
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001754
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001755
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001756
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001757
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001758
在一些实施例中，L是
Figure BDA0003783300830001759
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017510
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017511
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017512
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017513
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017514
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017515
在一些实施例中，L是
Figure BDA00037833008300017516
在一些实施例中，L是选自绘示于下文的表1中者。
不加以限制，L与SMARCA和DIM的连接点可为(例如在L是
Figure BDA00037833008300017517
时)
Figure BDA0003783300830001761
在一些实施例中，r为0。在一些实施例中，r为1。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，r为3。在一些实施例中，r为4。在一些实施例中，r为5。在一些实施例中，r为6。在一些实施例中，r为7。在一些实施例中，r为8。在一些实施例中，r为9。在一些实施例中，r为10。
在一些实施例中，r是选自绘示于下文的表1中者。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001762
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001763
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001764
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001765
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001771
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001772
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001773
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001774
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
在一些实施例中，所提供化合物或其医药上可接受的盐是选自其中SMARCA是
Figure BDA0003783300830001775
LBM是选自下文表A中的任一者且L是选自下文表B中的任一者的那些。
表A.例示性E3连接酶(LBM)
Figure BDA0003783300830001781
Figure BDA0003783300830001791
Figure BDA0003783300830001801
Figure BDA0003783300830001811
Figure BDA0003783300830001821
Figure BDA0003783300830001831
Figure BDA0003783300830001841
表B.例示性连接体(L)
Figure BDA0003783300830001842
Figure BDA0003783300830001851
Figure BDA0003783300830001861
Figure BDA0003783300830001871
Figure BDA0003783300830001881
Figure BDA0003783300830001891
Figure BDA0003783300830001901
Figure BDA0003783300830001911
Figure BDA0003783300830001921
Figure BDA0003783300830001931
Figure BDA0003783300830001941
Figure BDA0003783300830001951
Figure BDA0003783300830001961
Figure BDA0003783300830001971
Figure BDA0003783300830001981
Figure BDA0003783300830001991
Figure BDA0003783300830002001
Figure BDA0003783300830002011
Figure BDA0003783300830002021
Figure BDA0003783300830002031
Figure BDA0003783300830002041
Figure BDA0003783300830002051
Figure BDA0003783300830002061
Figure BDA0003783300830002071
Figure BDA0003783300830002081
Figure BDA0003783300830002091
Figure BDA0003783300830002101
Figure BDA0003783300830002111
Figure BDA0003783300830002121
在一些实施例中，本发明提供具有本文所描述和揭示的SMARCA结合部分、上文表A中所陈述的LBM和上文表B中所陈述的连接体的化合物或其医药上可接受的盐。
本发明的实例性化合物陈述于下文的表1中。
表1.实例性化合物
Figure BDA0003783300830002122
Figure BDA0003783300830002131
Figure BDA0003783300830002141
Figure BDA0003783300830002151
Figure BDA0003783300830002161
Figure BDA0003783300830002171
Figure BDA0003783300830002181
Figure BDA0003783300830002191
Figure BDA0003783300830002201
Figure BDA0003783300830002211
在一些实施例中，本发明提供上文表1中描述的化合物或其医药上可接受的盐。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物通常可通过针对类似化合物所属领域技术人员已知的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法来制备或分离。
在绘示特定保护基团、离去基团或转变条件的下文反应图中，所属领域技术人员应了解，其它保护基团、离去基团和转变条件也适宜且可考虑。所述基团和转变详细描述于以下文献中：马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)：反应、机理和结构(Reactions,Mechanisms,and Structure)，M.B.史密斯(M.B.Smith)和J.马奇(J.March)，第5版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，2001；综合性有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，R.C.拉罗奇(R.C.Larock)，第2版，约翰威利父子公司，1999；和有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.(P.G.M.伍兹)，第3版，约翰威利父子公司，1999，其中的每一者的全部内容以本文引用方式并入本文中。
如本文中所使用，词组“氧保护基团”包含(例如)羰基保护基团、羟基保护基团等。羟基保护基团已为业内所熟知且包含详细描述于以下文献中者：有机合成中的保护基团，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰威利父子公司，1999，所述文献中的每一者的全部内容都以引用方式并入本文中。适宜羟基保护基团的实例包含(但不限于)酯、烯丙基醚、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包含甲酸酯、甲酸苯甲酰基酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代基戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯(例如甲基、9-芴基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和对-硝基苄基的碳酸酯)。所述硅烷基醚的实例包含三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基和其它三烷基硅烷基醚。烷基醚包含甲基、苄基、对-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙基氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，例如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苄基氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包含苄基、对-甲氧基苄基(MPM)、3,4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤基苄基、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基和2-和4-甲基吡啶。
氨基保护基团已为业内所熟知且包含详细描述于以下文献中者：有机合成中的保护基团，T.W.格林和P.G.M.伍兹，第3版，约翰威利父子公司，1999，所述文献中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。适宜氨基保护基团包含(但不限于)芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙基胺、酰胺和诸如此类。所述基团的实例包含叔丁基氧基羰基(BOC)、乙基氧基羰基、甲基氧基羰基、三氯乙基氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苄基氧代基羰基(CBZ)、烯丙基、酞酰亚胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯基乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基和诸如此类。
在下述反应图中，在形成具有反应性DIM部分(例如胺、醇等)的最终降解剂的情形下，未展示但所属领域技术人员通常应了解和熟知，可通过采用适宜保护基团来遮蔽所述反应性DIM部分的反应性，可随后原位或在单独合成步骤期间去除所述保护基团以形成最终降解剂产物。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图1来制备本发明化合物：
反应图1：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002221
如上述反应图1中所绘示，使用偶合剂HATU在碱DIPEA存在下于DMF中使胺A-1偶合到酸A-2以形成具有包括酰胺键的连接体的本发明化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002222
分别代表SMARCA与A-1的末端氨基间的连接体部分或DIM与A-2的末端羧基间的连接体部分。另外，可使用业内已知的偶合试剂来形成酰胺键，所述偶合试剂是例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图2来制备本发明化合物：
反应图2：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002231
如上述反应图2中所绘示，使用偶合剂PyBOP在碱DIPEA存在下于DMF中使胺A-1偶合到酸A-2以形成具有包括酰胺键的连接体的本发明化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002232
分别代表SMARCA与A-1的末端氨基间的连接体部分或DIM与A-2的末端羧基间的连接体部分。另外，可使用业内已知的偶合试剂来形成酰胺键，所述偶合试剂是例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图3来制备本发明化合物：
反应图3：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002233
如上述反应图3中所绘示，使用偶合剂HATU在碱DIPEA存在下于DMF中使酸A-3偶合到胺A-4以形成具有包括酰胺键的连接体的本发明化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002234
分别代表SMARCA与A-3的末端羧基间的连接体部分或DIM与A-4的末端氨基间的连接体部分。另外，可使用业内已知的偶合试剂来形成酰胺键，所述偶合试剂是例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图4来制备本发明化合物：
反应图4：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002235
如上述反应图4中所绘示，使用偶合剂PyBOP在碱DIPEA存在下于DMF中使酸A-3偶合到胺A-4以形成具有包括酰胺键的连接体的本发明化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002236
分别代表SMARCA与A-3的末端羧基间的连接体部分或DIM与A-4的末端氨基间的连接体部分。另外，可使用业内已知的偶合试剂来形成酰胺键，所述偶合试剂是例如(但不限于)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图5来制备本发明化合物：
反应图5：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002241
如上述反应图5中所绘示，在碱DIPEA存在下于DMF中通过胺A-5对氟化物A-6实施SNAr置换以形成具有包括仲胺的连接体的本发明化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002242
代表SMARCA与A-5的末端氨基之间的连接体部分。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图6来制备本发明化合物：
反应图6：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002243
如上述反应图6中所绘示，在碱DIPEA存在下于DMF中通过胺A-8对氟化物A-7实施SNAr置换以形成具有包括仲胺的连接体的本发明化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002244
代表DIM与A-8的末端氨基之间的连接体部分。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图7来制备本发明化合物：
反应图7：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002245
如上述反应图7中所绘示，在温和氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下通过胺A-10对醛A-9实施还原性烷基化以形成具有包括仲胺的连接体的所提供化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002246
代表DIM与A-10的末端氨基之间的连接体部分。
在某些实施例中，通常根据下文所陈述的反应图8来制备本发明化合物：
反应图8：本发明化合物的合成
Figure BDA0003783300830002251
如上述反应图8中所绘示，在温和氢化物源(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下通过胺A-11对醛A-12实施还原性烷基化以形成具有包括仲胺的连接体的所提供化合物。弯曲键
Figure BDA0003783300830002252
代表SMARCA与A-11的末端氨基之间的连接体部分。
所属领域技术人员应了解，本发明化合物中存在的各种官能团(例如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈)可通过业内熟知技术(包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合)相互转化。例如参见“马奇高等有机化学”，第5版，编者：史密斯M.B.和马奇J.，约翰威利父子公司，纽约：2001，其中的每一者的全部内容都以引用方式并入本文中。所述相互转化可能需要上文所提到的技术中的一或多者，并且合成本发明化合物的某些方法描述于下文例示中。
5.用途、调配物和投与
医药上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供包括本发明化合物或其医药上可接受的衍生物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂的组合物。本发明组合物中化合物的量使得有效可测量地降解和/或抑制生物试样或患者中的SMARCA和/或PB1蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中化合物的量使得有效可测量地降解和/或抑制生物试样或患者中的SMARCA和/或PB1蛋白或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物经调配以用于投与需要所述组合物的患者。在一些实施例中，本发明组合物经调配以用于经口投与患者。
本文所用的术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，并且最优选是人类。
术语“医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不破坏与其一起调配的化合物的药理活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可用于本发明组合物中的医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油脂混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶质二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
“医药上可接受的衍生物”意指本发明化合物的任一无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物，其在投与接受者后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制或降解活性代谢物或残余物。
如本文中所使用，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物还是SMARCA和/或PB1蛋白或其突变体的抑制剂。
如本文中所使用，术语“其降解活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物还是SMARCA和/或PB1蛋白或其突变体的降解剂。
本发明组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入型药盒投与。如本文中所使用，术语“非经肠”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，经口、经腹膜腔内或经静脉内投与所述组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据业内已知技术使用适宜分散或湿润剂和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可为于无毒性非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可用的可接受媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可采用任一温和不挥发性油，包含合成的单-或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸和其甘油酯衍生物)可用于制备可注射物，例如天然的医药上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，其尤其呈其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其通常用于调配包含乳液和悬浮液在内的医药上可接受的剂型。还可将其它常用表面活性剂(例如吐温(Tween)、斯潘(Span)和其它通常用于制造医药上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂)用于调配目的。
本发明的医药上可接受的组合物可以任一经口可接受剂型经口投与，所述剂型包含(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在供口服使用的片剂的情形下，通常使用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与来说，有用稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。在口服使用需要水性悬浮液时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，那么还可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，本发明的医药上可接受的组合物可以直肠投与的栓剂形式投与。可通过将药剂与适宜非刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在环境温度下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此可在直肠中融化而释放药物。所述材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药上可接受的组合物还可局部投与，尤其在治疗靶包含可通过局部施加易于达到的区域或器官(包含眼睛、皮肤或下肠道)时。易于制备针对这些区域或器官中的每一者的适宜局部调配物。
可以直肠栓剂调配物(参见上文)或适宜灌肠调配物来实现下肠道的局部施加。还可使用局部经皮贴剂。
对于局部施加来说，可将医药上可接受的组合物调配成含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适宜软膏。用于局部投与本发明化合物的载剂包含(但不限于)：矿物油、液体石蜡、白软石蜡、丙二醇、聚乙二醇、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将所提供医药上可接受的组合物调配成含有悬浮或溶解于一或多种医药上可接受载剂中的活性组分的适宜洗剂或乳霜。适宜载剂包含(但不限于)矿物油、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部应用来说，可将所提供的医药上可接受的组合物调配为于等渗、pH经调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地调配为于等渗、pH经调节的无菌盐水中的溶液，其含有或不含防腐剂(例如氯苄烷铵)。或者，对于眼部应用来说，可将医药上可接受的组合物调配成软膏(例如石蜡脂)。
还可通过经鼻气溶胶或吸入来投与医药上可接受的组合物。根据医药调配领域熟知的技术来制备所述组合物且可将其制备为盐水溶液，其采用苯甲醇或其它适宜防腐剂、吸收促进剂(用于增强生物可用性)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
最优选地，本发明的医药上可接受的组合物经调配用于经口投与。所述调配物可与或不与食物一起投与。在一些实施例中，本发明的医药上可接受的组合物不与食物一起投与。在其它实施例中，本发明的医药上可接受的组合物与食物一起投与。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量应根据所治疗主体、特定投与模式而变化。优选地，所提供组合物应经调配以使可向接受这些组合物的患者投与0.01-100mg/kg体重/天化合物的剂量。
还应理解，用于任一特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于多种因素，包含所采用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、投与时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。所述组合物中本发明化合物的量还将取决于所述组合物中的特定化合物。
化合物和医药上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物通常可用于降解SMARCA或PB1蛋白和/或抑制其活性。
由本文所描述的化合物和组合物降解和/或抑制且本文所描述方法可有用的SMARCA蛋白的实例可包含染色质亚家族A的SWI/SNF相关性基质相关肌动蛋白依赖性调控因子(“SMARCA”)家族的蛋白质，其成员包含SMARCA1、SMARCA2、SMARCA4或SMARCA5或其突变体。例如参见沙恩(Shain)和波拉克(Pollack)，“普遍存在于人类癌症中的SWI/SNF突变谱(The Spectrum of SWI/SNF Mutations,Ubiquitous in Human Cancers.)”，公共科学图书馆-综合2013,8:e55119；卡多赫(Kadoch)和克拉布特里(Crabtree)，“哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物和癌症：从人类基因组学获得的机制见解(Mammalian SWI/SNFChromatin Remodeling Complexes and Cancer:Mechanistic Insights Gained fromHuman Genomics)”，科学进展(Sci.Adv.)2015,1:e1500447；威尔森(Wilson)和罗伯茨(Roberts)，“SWI/SNF核小体重塑剂和癌症(SWI/SNF Nucleosome Remodelers andCancer)”，癌症自然评论2011,11:481；以及孙(Son)和克拉布特里，“BAF(mSWI/SNF)复合物在哺乳动物神经发育中的作用(The Role of BAF(mSWI/SNF)Complexes in MammalianNeural Development)”，美国医学遗传学杂志(Am.J.Med.Genet.)，部分C 2014,166:333，所述文献中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
可在活体外、在活体内或在细胞系中分析在本发明中用作一或多种SMARCA或PB1或其突变体的降解剂和/或抑制剂的化合物的活性。活体外分析包含测定经活化SMARCA或PB1蛋白或其突变体的活性和/或后续功能结果的抑制的分析。替代活体外分析量化抑制剂结合SMARCA或PB1蛋白的能力。可通过以下方式测量抑制剂结合：在结合之前对抑制剂实施放射性标记，分离抑制剂/SMARCA或PB1复合物且测定所结合放射性标记的量。或者，抑制剂结合可通过运行将新抑制剂与结合到已知放射性配体的SMARCA或PB1蛋白一起培育的竞争实验来测定。可用于分析SMARCA或PB1抑制剂的代表性活体外和活体内分析包含描述和揭示于(例如)以下文献中者：田中(Tanaka)等人，“二价BET抑制剂的设计和表征(Design andCharacterization of Bivalent BET Inhibitors)”，自然化学生物学(Nat.Chem.Biol.)2016，12(12):1089；斯基亚菲诺-奥尔特加(Schiaffino-Ortega)等人，“作为癌症疗法中的靶的SWI/SNF(SWI/SNF as targets in cancer therapy)”，血液病学和肿瘤学杂志(J.Hematol.Oncol.)2014,7:81；菲利帕科普洛斯(Filippakopoulos)等人，“人类溴结构域家族的组蛋白识别和大规模结构分析(Histone Recognition and Large-ScaleStructural Analysis of the Human Bromodomain Family)”，细胞2012，149:214。用于分析在本发明中用作SMARCA或PB1蛋白的降解剂和/或抑制剂或其突变体的详细条件陈述于下述实例中。
染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复杂组合。染色质用于包装、强化和控制表达与DNA复制。染色质结构是由一系列最通常在延伸超过核心核小体结构的“组蛋白尾部”内的转译后修饰来控制。>这些表观遗传修饰(包含乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化)然后由细胞领会以容许基因特异性调控染色质结构且由此进行转录。组蛋白修饰是动态的，这是因为其可响应于具体刺激物而添加或去除，并且这些修饰引导染色质发生结构变化且改变基因转录。不同种类的酶(也就是组织蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组织蛋白脱乙酰酶(HDAC))会使特定组织蛋白赖氨酸残基乙酰化或脱乙酰化(斯特鲁尔(Struhl)，基因与发展(Genes Dev.)1989，12(5):599)。
溴结构域(其长大约110个氨基酸)发现于大量染色质相关蛋白中且已在大约70种人类蛋白质中鉴别出，其通常毗邻其它蛋白质基序(让穆然(Jeanmougin)等人，生物化学趋势(Trends Biochem.Sci.)1997，22(5):151；坦昆(Tamkun)等人，细胞1992，7(3):561)。溴结构域与经修饰组织蛋白之间的相互作用可为潜在染色质结构变化和基因调控的重要机制。含有溴结构域的蛋白质与诸多疾病过程(包含癌症、发炎和病毒复制)有关。例如参见普林贾(Prinjha)等人，医药科学趋势(Trends Pharm.Sci.)2012，33(3):146；穆勒(Muller)等人，专家评述(Expert Rev.)2011，13(29):l。
细胞类型特异性和适当组织功能性需要严格控制受环境密切影响的独特转录程序。此转录稳态的变化与诸多疾病状态、最尤其地癌症、免疫炎症、神经学病症和代谢疾病直接相关。溴结构域驻留于用于控制独特疾病相关转录路径的关键染色质修饰复合物内。此一复合物的一实例是开关/蔗糖非发酵(“SWI/SNF”)染色质重塑复合物，已报道，所述复合物涉及基因调控、细胞谱系规范和发育且包括诸多含有溴结构域的亚单元(包含染色质亚家族A的SWI/SNF相关性基质相关肌动蛋白依赖性调控因子成员2和4(SMARCA2和SMARCA4)和多溴-1蛋白(PB1；还称为PBRM1))。SMARCA2和SMARCA4(分别还称为转录活化因子布拉玛(Brahma)同系物(BRM)和布拉玛相关基因1(BRG1))是大型ATP依赖性SWI/SNF染色质重塑复合物中涉及基因表达的转录调控的互斥性螺旋酶/ATP酶蛋白。在一些实施例中，所提供化合物结合到一或多个SMARCA2、SMARCA4或PB1溴结构域。在一些实施例中，所提供化合物结合到一或多个SMARCA2、SMARCA4或PB1 ATP酶结构域。
代表性SMARCA2、SMARCA4和/或PB1抑制剂包含描述和揭示于(例如)以下文献中者：格斯坦伯格(Gerstenberger)等人，医药化学杂志2016，59(10):4800；西奥多卢(Theodoulou)等人，生物化学当代观点(Curr.Opin.Chem.Bio.)2016，33:58；万加穆迪(Vangamudi)等人，癌症研究2015，75(18):3865；其中的每一者的全部内容以引用方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻、延迟如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中，可在已发生一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，可在不存在症状的情况下投与治疗。举例来说，可在症状发作之前(例如鉴于症状的历史和/或鉴于遗传或其它易感性因素)向易感个体投与治疗。还可在已解决症状之后继续治疗以(例如)预防或延迟其复发。
所提供化合物是一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白的降解剂和/或抑制剂，并且由此可用于治疗一或多种与一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1蛋白的活性有关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供治疗SMARCA2介导、SMARCA4介导或PB1介导的病症的方法，其包括向有需要的患者投与本发明化合物或其医药上可接受的组合物的步骤。
如本文中所使用，本文所用的术语“SMARCA2介导”、“SMARCA4介导”或“PB1介导”的病症、疾病和/或病状意指其中一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体已知发挥作用的任一疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体中的一或多者已知发挥作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状是癌症、神经变性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植有关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡有关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明方法治疗的疾病和病状包含(但不限于)患者的癌症(例如参见斯基亚菲诺-奥尔特加等人，血液病学和肿瘤学杂志2014，7:81；麦地那(Medina)等人，染色体与癌症(Chromosome Canc.)2014，41:170)、糖尿病、心血管疾病(例如参见贝维拉夸(Bevilacqua)等人，心血管病理学(Cardiovasc.Pathol.)2013，23(2):85)、病毒疾病、自体免疫疾病(例如狼疮和类风湿性关节炎)、自体发炎性综合症、动脉粥样硬化(例如参见奥尔蒂斯-毛(Ortiz-Mao)等人，蛋白质组学和基因组学研究杂志(J.Proteom Genom Res.)2017,2(1):1)、牛皮癣、过敏性病症、发炎性肠病、发炎、急性和慢性痛风以及痛风性关节炎、神经性病症(例如参见潘迪(Pandey)等人，人类遗传学杂志(J.Hum.Genet.)2004，49:596)、代谢综合症、免疫缺陷病症(例如AIDS和HIV)(例如参见勃姆(Boehm)等人，病毒(Viruses)2013，5:1571)、遗传病症(例如参见康庆(Kosho)等人，美国医学遗传学杂志2014，166(3):262；唐(Tang)等人，美国医学遗传学杂志2015，173(1):195)、破坏性骨病症、骨关节炎(例如参见田(Tian)，矫形外科与研究杂志(J.Orthop.Surg.Res.)2018，13:49)、增殖性病症(例如参见克鲁克香克(Cruickshank)等人，公共科学图书馆-综合2015，10(11):e0142806)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(
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Macroglobulinemia)、感染性疾病、与细胞死亡有关的病状、涉及T细胞活化的病理免疫病状和CNS病症(例如参见古贺(Koga)等人，人类分子遗传学(Human Mol.Gen.)2009，18(13):2483)。在一实施例中，使用本发明化合物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂来治疗人类患者，其中所述化合物是以可测量地降解和/或抑制一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体的量存在。
本发明化合物可用于治疗选自以下的增殖性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰脏癌、肺癌、阴道癌、子宫颈癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经胚细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)、头颈肿瘤、表皮增殖过度、牛皮癣、前列腺增生、赘瘤形成、上皮特征赘瘤形成、腺瘤、腺癌、角质棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、何杰金氏和非何杰金氏(Hodgkins and Non-Hodgkins)淋巴瘤、乳房癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、IL-1驱动的病症、MyD88驱动的病症、惰性多发性骨髓瘤焖燃或血液学恶性肿瘤(包含白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在某些实施例中，由所提供化合物治疗的癌症是肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、阴茎癌、食管胃癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非何杰金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、子宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道基质肿瘤、CNS癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、非黑色素瘤皮肤癌和/或黑色素瘤。在一些实施例中，癌症是肺癌。在一些实施例中，肺癌是NSCLC。在一些实施例中，癌症是乳癌。在一些实施例中，癌症是黑色素瘤。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的肺癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的神经胶质瘤的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的乳癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的胰脏癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的结肠直肠癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的膀胱癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的子宫内膜癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的阴茎癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的非黑色素瘤皮肤癌的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的黑色素瘤的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
最近，已将SMARCA2报道为SMARCA4缺陷型癌症(例如包括SMARCA4功能损失突变的癌症和/或表达因(例如)表观遗传改变而减小或不存在的癌症)中的合成致死靶。已展示，SMARCA2耗竭会选择性抑制SMARCA4突变癌细胞的生长(霍夫曼(Hoffman)等人，PNAS 2014,111(8):3128；Oike等人，癌症研究2013，73(17):5508)。在一些实施例中，由所提供化合物治疗的癌症是SMARCA4缺陷型癌症(例如含有功能损失突变和/或SMARCA4表达有所减小或不存在的癌症)。
还已证实，某些癌症的疾病进展依赖于SMARCA4且易受SMARCA4抑制影响，包含某些急性白血病和小细胞肺癌(霍夫曼等人，遗传学趋势(Trends in Genetics)，2014,30(8):356)。在一些实施例中，由所提供化合物治疗的癌症是白血病(例如急性白血病，例如急性骨髓样白血病)、乳癌、小细胞肺癌或恶性横纹肌样瘤(MRT)(例如SNF5缺陷型恶性横纹肌样瘤)。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的白血病的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
在一些实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的恶性横纹肌样瘤(MRT)的方法，其包括投与本发明化合物或其医药上可接受的盐。
本发明化合物可用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病，从而引起(例如)组织损害、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少。本发明适用的炎症性或阻塞性气道疾病包含任何类型或成因的气喘，包含固有(非过敏性)气喘和固有(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、严重气喘、支气管炎气喘、锻炼诱导的气喘、职业性气喘和细菌感染后诱导的气喘。气喘的治疗还可理解为涵盖治疗(例如)呈现喘息症状且经诊断或可诊断为“喘息幼儿”(一种确定的在医学界引起重大关注的患者分类且现在通常鉴别为初期或早期气喘)的小于4或5岁的个体。
本发明化合物可用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包含(但不限于)移植物抗宿主病、移植、转输、过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏性、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和变构性皮肤炎。
气喘治疗的预防功效可由症状性发作(例如急性气喘或支气管收缩发作)的频率或严重程度降低、肺功能改良或气道超敏反应性改良来证明。其可由对其它症状性疗法(例如用于或打算限制或终止出现的症状性发作的疗法，例如抗炎症或支气管扩张)的需求减少而进一步证明。对气喘的预防益处可在易于“晨间肺功能下降(morning dipping)”的个体中尤为显现。“晨间肺功能下降”是公认的气喘综合症，其为相当大百分比的气喘患者所常见，并且其特征在于(例如)于上午约4到6点之间(也就是通常距任何先前投与的症状性气喘疗法大体上较远的时间)的气喘发作。
本发明化合物可用于本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道疾病和病状，并且其包含急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)(包含慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难)、肺气肿以及随其它药物疗法(特定来说，其它吸入药物疗法)发生的气道超敏反应加剧。本发明还适用于治疗任何类型或成因的支气管炎，包含(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎症性或阻塞性气道疾病包含任何类型或成因的尘肺病(一种炎症性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性都常常伴有气道阻塞且由反复吸入粉尘而引发)，包含(例如)铝尘肺、炭尘肺、石棉尘肺、石末尘肺、毛发尘肺、铁尘肺、硅尘肺、烟草尘肺和棉尘肺。
本发明化合物关于其抗炎症性活性、特定来说关于嗜伊红球活性的抑制还可用于治疗嗜伊红球相关病症，例如嗜伊红球增多症，特定来说气道的嗜伊红球相关病症(例如涉及肺组织的病态嗜伊红球性浸润)，包含嗜伊红球过多(这是因为其影响气道和/或肺)；以及(例如)在吕弗勒氏综合症(Loffler's syndrome)、嗜伊红球性肺炎、寄生性(特定来说后生动物)感染(包含热带嗜伊红球增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包含丘格-斯特劳斯综合症(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊红球性肉芽肿和由药物反应引发的侵袭气道的嗜伊红球相关病症之后或同时发生的气道的嗜伊红球相关病症。
本发明化合物还可用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病状，例如牛皮癣、接触性皮肤炎、变构性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮症、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症、寻常痤疮和皮肤的其它炎症性或过敏性病状。
本发明化合物还可用于治疗其它疾病或病状(例如具有炎症性部分的疾病或病状)，例如治疗眼睛的疾病和病状(例如眼过敏性、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)、侵袭鼻子的疾病(包含过敏性鼻炎)和涉及自体免疫反应或具有自体免疫部分或病因的炎症性疾病，包含自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红血球性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮症、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、刺激性肠综合症、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精肝病、多发性硬化、内分泌眼病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、薛格连氏综合症(Sjogren’ssyndrome)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白(cryopyrin)相关的周期性综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球性肾炎(具有和无肾病综合症，例如包含特发性肾病综合症或微小病变肾病变)、慢性肉芽肿病、子宫内膜变构症、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂性区域疼痛综合症、心肥大、肌萎缩、异化病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、止汗外胚层发育不良、贝切特氏病(Behcet’s disease)、色素失调症、柏哲德氏病(Paget’s disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、气喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、严重、支气管炎和锻炼诱导的气喘)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红球增多症、过敏性、过敏反应、鼻窦炎、眼过敏性、二氧化硅诱导的疾病、COPD(损害、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展减少)、肺病、囊性纤维化、酸诱导的肺损伤、肺高血压、多神经病变、白内障、肌肉炎症结合全身性硬化、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪森氏病(Addison’s disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、变构性皮肤炎、气喘、过敏症、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舒二氏紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis、pneumonia)、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤的炎症性疾病是选自接触性皮炎、变构性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮症、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、后天性水疱性表皮松解症和皮肤的其它炎症性或过敏性病状。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关的周期性综合症(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病是选自全身性红斑狼疮、多发性硬化和炎症性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的炎症性疾病是选自薛格连氏综合症、过敏性病症、骨关节炎、眼睛的病状(例如眼过敏性、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)和侵袭鼻子的疾病(例如过敏性鼻炎)。
可根据本发明方法治疗的心血管疾病包含(但不限于)再狭窄、心脏扩大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、郁血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、周边动脉阻塞性病症、肺栓塞和深静脉血栓形成。
在一些实施例中，可根据本发明方法治疗的神经变性疾病包含(但不限于)阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性、低氧、癫痫、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖症、器官移植和移植物抗宿主病引起的神经变性疾病。
在一些实施例中，本发明提供治疗、预防阿兹海默氏病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与所提供化合物或其医药上可接受的盐或组合物。
在一些实施例中，本发明提供治疗通常对于移植发生的疾病或病状的方法。在一些实施例中，通常对于移植发生的疾病或病状是选自器官移植、器官移植排斥和移植物抗宿主病。
在一些实施例中，本发明提供治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病是选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒性感染是HIV感染。
另外，本发明提供根据本文定义的化合物或其医药上可接受的盐或水合物或溶剂合物的用途，其用以制备用于治疗增殖性疾病、炎症性疾病、阻塞性呼吸性疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经学疾病、神经变性疾病、病毒性疾病或通常对于移植发生的病症的药剂。
组合疗法
根据待治疗的特定病状或疾病，可与本发明化合物和组合物组合投与其它治疗剂，所述治疗剂通常经投与以治疗所述病状。如本文中所使用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称为“适用于所治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，所提供组合或其组合物与另一治疗剂组合投与。
在一些实施例中，本发明提供治疗所揭示疾病或病状的方法，其包括向有需要的患者投与有效量的本文所揭示的化合物或其医药上可接受的盐且同时或依序共投与有效量的一或多种其它治疗剂(例如本文所描述者)。在一些实施例中，所述方法包含共投与一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含共投与两种其它治疗剂。在一些实施例中，所揭示化合物和一或多种其它治疗剂的组合协同作用。
还可与本发明组合组合的药剂的实例包含(不限于)：用于阿兹海默氏病的治疗剂，例如
Figure BDA0003783300830002361
和
Figure BDA0003783300830002362
用于HIV的治疗剂，例如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森病的治疗剂，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，例如β干扰素(例如
Figure BDA0003783300830002371
和
Figure BDA0003783300830002372
)、
Figure BDA0003783300830002373
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于气喘的治疗剂，例如沙丁胺醇(albuterol)和
Figure BDA0003783300830002374
用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟派醇(haloperidol)；抗炎症剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制性药剂，例如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和磺胺塞拉金；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利芦噻唑(riluzole)和抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类药物(statin)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒药；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药和生长因子；延长或改良药物代谢动力学的药剂，例如细胞色素P450抑制剂(也就是代谢破坏抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)；和用于治疗免疫缺陷病症的药剂，例如γ-球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其医药上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
作为多剂量方案的一部分，那些其它药剂可与所提供组合疗法分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，其以单一组合物与本发明化合物混合到一起。如果作为多剂量方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或在一段时间内彼此通常在5小时内彼此呈递。
如本文中所使用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指本发明治疗剂的同时或依序投与。举例来说，本发明组合可与另一治疗剂同时或依序以分开的单位剂型或以单一单位剂型一起投与。
存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不超过在包括所述治疗剂作为唯一活性药剂的组合物中正常投与的量。优选地，本文所揭示组合物中其它治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性药剂的组合物中所正常存在量的约50％到100％的范围内。
作为多剂量方案的一部分，一或多种其它治疗剂可与本发明的化合物或组合物分开投与。或者，一或多种其它治疗剂可为单一剂型的一部分，其以单一组合物与本发明化合物混合到一起。如果作为多剂量方案投与，那么一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时、依序或彼此在一定时间段内(例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24个小时内)投与。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物是作为多剂量方案在大于24小时的间隔内投与。
在一实施例中，本发明提供包含所提供化合物和一或多种其它治疗剂的组合物。治疗剂可与所提供化合物一起投与，或可在投与所提供化合物之前或之后投与。适宜治疗剂进一步详细描述于下文中。在某些实施例中，可在治疗剂之前最多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与所提供化合物。在其它实施例中，可在治疗剂之后最多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与所提供化合物。
在另一实施例中，本发明提供通过向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种其它治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病状的方法。所述其它治疗剂可为小分子或重组生物试剂且包含(例如)乙酰胺酚(acetaminophen)、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)
Figure BDA0003783300830002381
和塞来昔布(celecoxib))、秋水仙碱(colchicine)
Figure BDA0003783300830002382
皮质类固醇(例如普赖松(prednisone)、普赖苏浓(prednisolone)、甲基普赖苏浓、氢化可体松(hydrocortisone)和诸如此类)、丙磺舒(probenecid)、别嘌呤醇(allopurinol)、非布司他(febuxostat)
Figure BDA0003783300830002383
磺胺塞拉金
Figure BDA0003783300830002384
抗疟疾药(例如羟基氯喹(hydroxychloroquine)
Figure BDA0003783300830002385
和氯喹(chloroquine)
Figure BDA0003783300830002386
)、氨甲蝶呤(methotrexate)
Figure BDA0003783300830002387
金盐(例如硫化葡糖金
Figure BDA0003783300830002388
硫苹果酸金
Figure BDA0003783300830002389
和金诺芬(auranofin)
Figure BDA00037833008300023810
)、D-青霉胺(D-penicillamine)(
Figure BDA00037833008300023811
或
Figure BDA00037833008300023812
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00037833008300023813
环磷酰胺
Figure BDA00037833008300023814
氮芥苯丁酸(chlorambucil)
Figure BDA00037833008300023815
环孢素
Figure BDA00037833008300023816
来氟米特(leflunomide)
Figure BDA00037833008300023817
和“抗TNF”药剂(例如依那西普(etanercept)
Figure BDA00037833008300023818
英夫利昔单抗(infliximab)
Figure BDA00037833008300023819
戈利木单抗(golimumab)
Figure BDA00037833008300023820
赛妥珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA00037833008300023821
和阿达木单抗(adalimumab)
Figure BDA00037833008300023822
)、“抗IL-1”药剂(例如阿那白滞素(anakinra)
Figure BDA00037833008300023823
和利纳西普(rilonacept)
Figure BDA00037833008300023824
)、卡那奴单抗(canakinumab)
Figure BDA00037833008300023825
抗Jak抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib))、抗体(例如利妥昔单抗(rituximab)
Figure BDA00037833008300023826
)、“抗T细胞”药剂(例如阿巴他塞(abatacept)
Figure BDA00037833008300023827
)、“抗IL-6”药剂(例如托珠单抗(tocilizumab)
Figure BDA0003783300830002391
)、双氯芬酸(diclofenac)、可体松(cortisone)、玻尿酸(
Figure BDA0003783300830002392
或
Figure BDA0003783300830002393
)、单克隆抗体(例如他尼珠单抗(tanezumab))、抗凝剂(例如肝素(
Figure BDA0003783300830002394
或
Figure BDA0003783300830002395
)和杀鼠灵(warfarin)
Figure BDA0003783300830002396
)、止泻药(例如地芬诺酯(diphenoxylate)
Figure BDA0003783300830002397
和洛哌丁胺(loperamide)
Figure BDA0003783300830002398
)、胆汁酸结合剂(例如消胆胺)、阿洛司琼(alosetron)
Figure BDA0003783300830002399
鲁比前列酮(lubiprostone)
Figure BDA00037833008300023910
轻泻剂(例如镁乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇
Figure BDA00037833008300023911
和
Figure BDA00037833008300023912
)、抗胆碱药或镇痉药(例如双环维林(dicyclomine)
Figure BDA00037833008300023913
)、β-2激动剂(例如沙丁胺醇(albuterol)(
Figure BDA00037833008300023914
HFA、
Figure BDA00037833008300023915
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00037833008300023916
奥西那林(metaproterenol)
Figure BDA00037833008300023917
乙酸吡布特罗(pirbuterolacetate)
Figure BDA00037833008300023918
硫酸特布他林(terbutaline sulfate)
Figure BDA00037833008300023919
昔萘酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)
Figure BDA00037833008300023920
和福莫特罗(formoterol)
Figure BDA00037833008300023921
)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)
Figure BDA00037833008300023922
和噻托铵(tiotropium)
Figure BDA00037833008300023923
)、吸入皮质类固醇(例如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(
Figure BDA00037833008300023924
和
Figure BDA00037833008300023925
)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)
Figure BDA00037833008300023926
莫米松(mometasone)
Figure BDA00037833008300023927
布地奈德(budesonide)
Figure BDA00037833008300023928
和氟尼缩松(flunisolide)
Figure BDA00037833008300023929
)、
Figure BDA00037833008300023930
Figure BDA00037833008300023931
色甘酸钠(cromolyn sodium)
Figure BDA00037833008300023932
甲基黄嘌呤(例如茶碱(theophylline)
Figure BDA00037833008300023933
和胺茶碱)、IgE抗体(例如奥马珠单抗(omalizumab)
Figure BDA00037833008300023934
)、核苷逆转录酶抑制剂(例如齐多夫定(zidovudine)
Figure BDA00037833008300023935
阿巴卡韦(abacavir)
Figure BDA00037833008300023936
阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)
Figure BDA00037833008300023937
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00037833008300023938
去羟肌苷(didanosine)
Figure BDA00037833008300023939
恩曲他滨(emtricitabine)
Figure BDA00037833008300023940
拉米夫定
Figure BDA00037833008300023941
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00037833008300023942
司他夫定(stavudine)
Figure BDA00037833008300023943
和扎昔他宾(zalcitabine)
Figure BDA00037833008300023944
)、非核苷逆转录酶抑制剂(例如地拉韦定(delavirdine)
Figure BDA00037833008300023945
依法韦伦(efavirenz)
Figure BDA00037833008300023946
奈韦拉平(nevairapine)
Figure BDA00037833008300023947
和依曲韦林(etravirine)
Figure BDA00037833008300023948
)、核苷酸逆转录酶抑制剂(例如泰诺福韦(tenofovir)
Figure BDA00037833008300023949
)、蛋白酶抑制剂(例如胺普那韦(amprenavir)
Figure BDA00037833008300023950
阿扎那韦(atazanavir)
Figure BDA00037833008300023951
地瑞纳韦(darunavir)
Figure BDA00037833008300023952
呋山那韦(fosamprenavir)
Figure BDA00037833008300023953
茚地那韦(indinavir)
Figure BDA00037833008300023954
洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦
Figure BDA00037833008300023955
奈非那韦(nelfinavir)
Figure BDA00037833008300023956
利托那韦
Figure BDA00037833008300023957
沙奎那韦(saquinavir)
Figure BDA00037833008300023958
或
Figure BDA00037833008300023959
)和替拉那韦(tipranavir)
Figure BDA00037833008300023960
)、进入抑制剂(例如恩夫韦肽(enfuvirtide)
Figure BDA00037833008300023961
和马拉维罗(maraviroc)
Figure BDA00037833008300023962
)、整合酶抑制剂(例如雷特格韦(raltegravir)
Figure BDA00037833008300023963
多柔比星
Figure BDA00037833008300023964
长春新碱(vincristine)
Figure BDA0003783300830002401
硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA0003783300830002402
和地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA0003783300830002403
与雷利度胺
Figure BDA0003783300830002404
的组合)或其任一组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗痛风的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003783300830002405
和塞来昔布)、秋水仙碱
Figure BDA0003783300830002406
皮质类固醇(例如普赖松、普赖苏浓、甲基普赖苏浓、氢化可体松和诸如此类)、丙磺舒、别嘌呤醇和非布司他
Figure BDA0003783300830002407
在另一实施例中，本发明提供治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003783300830002408
和塞来昔布)、皮质类固醇(例如普赖松、普赖苏浓、甲基普赖苏浓、氢化可体松和诸如此类)、磺胺塞拉金
Figure BDA0003783300830002409
抗疟疾药(例如羟基氯喹
Figure BDA00037833008300024010
和氯喹
Figure BDA00037833008300024011
)、氨甲蝶呤
Figure BDA00037833008300024012
金盐(例如硫化葡糖金
Figure BDA00037833008300024013
硫苹果酸金
Figure BDA00037833008300024014
和金诺芬
Figure BDA00037833008300024015
)、D-青霉胺(
Figure BDA00037833008300024016
或
Figure BDA00037833008300024017
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00037833008300024018
环磷酰胺
Figure BDA00037833008300024019
氮芥苯丁酸
Figure BDA00037833008300024020
环孢素
Figure BDA00037833008300024021
来氟米特
Figure BDA00037833008300024022
和“抗TNF”药剂(例如依那西普
Figure BDA00037833008300024023
英夫利昔单抗
Figure BDA00037833008300024024
戈利木单抗
Figure BDA00037833008300024025
赛妥珠单抗
Figure BDA00037833008300024026
和阿达木单抗
Figure BDA00037833008300024027
)、“抗IL-1”药剂(例如阿那白滞素
Figure BDA00037833008300024028
和利纳西普
Figure BDA00037833008300024029
)、抗体(例如利妥昔单抗
Figure BDA00037833008300024030
)、“抗T细胞”药剂(例如阿巴他塞
Figure BDA00037833008300024031
)和“抗IL-6”药剂(例如托珠单抗
Figure BDA00037833008300024032
)。
在一些实施例中，本发明提供治疗骨关节炎的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：乙酰胺酚、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00037833008300024033
和塞来昔布)、双氯芬酸、可体松、玻尿酸(
Figure BDA00037833008300024034
或
Figure BDA00037833008300024035
)和单克隆抗体(例如他尼珠单抗)。
在一些实施例中，本发明提供治疗狼疮的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：乙酰胺酚、非类固醇抗炎症药物(NSAID)(例如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00037833008300024036
和塞来昔布)、皮质类固醇(例如普赖松、普赖苏浓、甲基普赖苏浓、氢化可体松和诸如此类)、抗疟疾药(例如羟基氯喹
Figure BDA00037833008300024037
和氯喹
Figure BDA00037833008300024038
)、环磷酰胺
Figure BDA00037833008300024039
氨甲蝶呤
Figure BDA00037833008300024040
硫唑嘌呤
Figure BDA00037833008300024041
和抗凝剂(例如肝素(
Figure BDA00037833008300024042
或
Figure BDA00037833008300024043
)和杀鼠灵
Figure BDA00037833008300024044
)。
在一些实施例中，本发明提供治疗炎症性肠病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：美沙拉秦(mesalamine)
Figure BDA00037833008300024045
磺胺塞拉金
Figure BDA0003783300830002411
止泻药(例如地芬诺酯
Figure BDA0003783300830002412
和洛哌丁胺
Figure BDA0003783300830002413
)、胆汁酸结合剂(例如消胆胺)、阿洛司琼
Figure BDA0003783300830002414
鲁比前列酮
Figure BDA0003783300830002415
轻泻剂(例如镁乳、聚乙二醇
Figure BDA0003783300830002416
和
Figure BDA0003783300830002417
)和抗胆碱药或镇痉药(例如双环维林
Figure BDA0003783300830002418
)、抗TNF疗法、类固醇和抗生素(例如甲硝唑(Flagyl)或赛普沙辛(ciprofloxacin))。
在一些实施例中，本发明提供治疗气喘的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：
Figure BDA0003783300830002419
β-2激动剂(例如沙丁胺醇(
Figure BDA00037833008300024110
HFA、
Figure BDA00037833008300024111
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00037833008300024112
奥西那林
Figure BDA00037833008300024113
乙酸吡布特罗
Figure BDA00037833008300024114
硫酸特布他林
Figure BDA00037833008300024115
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00037833008300024116
和福莫特罗
Figure BDA00037833008300024117
)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵
Figure BDA00037833008300024118
和噻托铵
Figure BDA00037833008300024119
)、吸入皮质类固醇(例如普赖松、普赖苏浓、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00037833008300024120
和
Figure BDA00037833008300024121
)、曲安奈德
Figure BDA00037833008300024122
莫米松
Figure BDA00037833008300024123
布地奈德
Figure BDA00037833008300024124
氟尼缩松
Figure BDA00037833008300024125
和
Figure BDA00037833008300024126
)、色甘酸钠
Figure BDA00037833008300024127
甲基黄嘌呤(例如茶碱
Figure BDA00037833008300024128
和胺茶碱)和IgE抗体(例如奥马珠单抗
Figure BDA00037833008300024129
)。
在一些实施例中，本发明提供治疗COPD的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：β-2激动剂(例如沙丁胺醇(
Figure BDA00037833008300024130
HFA、
Figure BDA00037833008300024131
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00037833008300024132
奥西那林
Figure BDA00037833008300024133
乙酸吡布特罗
Figure BDA00037833008300024134
硫酸特布他林
Figure BDA00037833008300024135
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00037833008300024136
和福莫特罗
Figure BDA00037833008300024137
)、抗胆碱药(例如异丙托溴铵
Figure BDA00037833008300024138
和噻托铵
Figure BDA00037833008300024139
)、甲基黄嘌呤(例如茶碱
Figure BDA00037833008300024140
和胺茶碱)、吸入皮质类固醇(例如普赖松、普赖苏浓、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00037833008300024141
和
Figure BDA00037833008300024142
)、曲安奈德
Figure BDA00037833008300024143
莫米松
Figure BDA00037833008300024144
布地奈德
Figure BDA00037833008300024145
氟尼缩松
Figure BDA00037833008300024146
Figure BDA00037833008300024147
和
Figure BDA00037833008300024148
)。
在一些实施例中，本发明提供治疗HIV的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂(例如齐多夫定
Figure BDA00037833008300024149
阿巴卡韦
Figure BDA00037833008300024150
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA00037833008300024151
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00037833008300024152
去羟肌苷
Figure BDA00037833008300024153
恩曲他滨
Figure BDA00037833008300024154
拉米夫定
Figure BDA00037833008300024155
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00037833008300024156
司他夫定
Figure BDA00037833008300024157
和扎昔他宾
Figure BDA00037833008300024158
)、非核苷逆转录酶抑制剂(例如地拉韦定
Figure BDA00037833008300024159
依法韦伦
Figure BDA00037833008300024160
奈韦拉平
Figure BDA00037833008300024161
和依曲韦林
Figure BDA00037833008300024162
)、核苷酸逆转录酶抑制剂(例如泰诺福韦
Figure BDA00037833008300024163
)、蛋白酶抑制剂(例如胺普那韦
Figure BDA0003783300830002421
阿扎那韦
Figure BDA0003783300830002422
地瑞纳韦
Figure BDA0003783300830002423
呋山那韦
Figure BDA0003783300830002424
茚地那韦
Figure BDA0003783300830002425
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA0003783300830002426
奈非那韦
Figure BDA0003783300830002427
利托那韦
Figure BDA0003783300830002428
沙奎那韦(
Figure BDA0003783300830002429
或
Figure BDA00037833008300024210
)和替拉那韦
Figure BDA00037833008300024211
)、进入抑制剂(例如恩夫韦肽
Figure BDA00037833008300024212
和马拉维罗
Figure BDA00037833008300024213
)、整合酶抑制剂(例如雷特格韦
Figure BDA00037833008300024214
)和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗血液学恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00037833008300024215
环磷酰胺
Figure BDA00037833008300024216
多柔比星
Figure BDA00037833008300024217
长春新碱
Figure BDA00037833008300024218
普赖松、刺猬(hedgehog)信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗实体肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00037833008300024219
环磷酰胺
Figure BDA00037833008300024220
多柔比星
Figure BDA00037833008300024221
长春新碱
Figure BDA00037833008300024222
普赖松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗血液学恶性肿瘤的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液学恶性肿瘤是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人，“确定在弥漫性大B细胞淋巴瘤中导致激活刺猬信号传导的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation ofhedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”，白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，于7月17日在线发表，并且其全部内容以引用方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00037833008300024223
环磷酰胺
Figure BDA00037833008300024224
多柔比星
Figure BDA00037833008300024225
长春新碱
Figure BDA00037833008300024226
普赖松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：硼替佐米
Figure BDA00037833008300024227
和地塞米松
Figure BDA00037833008300024228
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂与雷利度胺
Figure BDA00037833008300024229
的组合。
在另一实施例中，本发明提供治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：氮芥苯丁酸
Figure BDA0003783300830002431
环磷酰胺
Figure BDA0003783300830002432
氟达拉滨(fludarabine)
Figure BDA0003783300830002433
克拉屈滨(cladribine)
Figure BDA0003783300830002434
利妥昔单抗
Figure BDA0003783300830002435
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是刺猬路径的拮抗剂。可用于本发明中的经批准刺猬路径抑制剂包含索尼得吉(sonidegib)(
Figure BDA0003783300830002436
太阳药业公司(SunPharmaceuticals))；和维莫德吉(vismodegib)(
Figure BDA0003783300830002437
基因泰克公司(Genentech))，二者都用于治疗基底细胞癌。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施例中，PARP抑制剂是选自奥拉帕尼(olaparib)(
Figure BDA0003783300830002438
阿斯利康公司(AstraZeneca))；瑞卡帕尼(rucaparib)(
Figure BDA0003783300830002439
克洛维斯肿瘤药物公司(ClovisOncology))；尼拉帕尼(niraparib)(
Figure BDA00037833008300024310
特斯拉公司(Tesaro))；他拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，麦地纬辛公司(Medivation)/辉瑞公司(Pfizer)/拜玛林公司(Biomarin)))；维利帕尼(veliparib)(ABT-888，艾伯维公司(AbbVie))；和BGB-290(百济神州公司(BeiGene,Inc.))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是组织蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。在一些实施例中，HDAC抑制剂是选自伏立司他(vorinostat)(
Figure BDA00037833008300024311
默克公司(Merck))；罗米地辛(romidepsin)(
Figure BDA00037833008300024312
赛尔基因公司(Celgene))；帕比司他(panobinostat)(
Figure BDA00037833008300024313
诺华公司(Novartis))；贝林司他(belinostat)(
Figure BDA00037833008300024314
光谱制药公司(Spectrum Pharmaceuticals))；恩替诺特(entinostat)(SNDX-275，司音达克制药公司(Syndax Pharmaceuticals))(NCT00866333)；和西达本胺(chidamide)(
Figure BDA00037833008300024315
HBI-8000，中国微芯生物科技公司(Chipscreen Biosciences,China))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是CDK抑制剂，例如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施例中，CDK 4/6抑制剂是选自帕博西尼(palbociclib)(
Figure BDA00037833008300024316
辉瑞公司)；瑞博西利(ribociclib)(
Figure BDA00037833008300024317
诺华公司)；阿贝西利(abemaciclib)(Ly2835219，礼来公司(Eli Lilly))；和特拉西利(trilaciclib)(G1T28，G1治疗公司(G1 Therapeutics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是叶酸抑制剂。可用于本发明中的经批准叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(
Figure BDA00037833008300024318
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是CC趋化介素受体4(CCR4)抑制剂。可用于本发明中的正研究CCR4抑制剂包含莫加珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BDA00037833008300024319
日本协和发酵麒麟公司(Kyowa Hakko Kirin,Japan))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明中的正研究IDH抑制剂包含AG120(赛尔基因公司；NCT02677922)；AG221(赛尔基因公司；NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(拜耳公司(Bayer)，NCT02746081)；IDH305(诺华公司，NCT02987010)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可用于本发明中的正研究精氨酸酶抑制剂包含AEB1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，埃格利亚生物制药公司(Aeglea Biotherapeutics))，其正在1期临床试验中研究用于急性骨髓样白血病和骨髓发育不良综合症(NCT02732184)以及实体肿瘤(NCT02561234)；和CB-1158(卡利塞拉生物科技公司(Calithera Biosciences))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是谷胺酰胺酶抑制剂。可用于本发明中的正研究谷胺酰胺酶抑制剂包含CB-839(卡利塞拉生物科技公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是结合到肿瘤抗原(也就是表达于肿瘤细胞的细胞表面上的蛋白质)的抗体。可用于本发明中的结合到肿瘤抗原的经批准抗体包含利妥昔单抗(
Figure BDA0003783300830002441
基因泰克公司/生物基因艾迪克公司(BiogenIdec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗CD20，
Figure BDA0003783300830002442
葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))；奥妥珠单抗(obinutuzumab)(抗CD20，
Figure BDA0003783300830002443
基因泰克公司)；伊土莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，
Figure BDA0003783300830002444
光谱制药公司)；达雷木单抗(daratumumab)(抗CD38，
Figure BDA0003783300830002445
杨森生物技术公司(Janssen Biotech))；地妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂GD2，
Figure BDA0003783300830002446
联合治疗公司(United Therapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0003783300830002447
基因泰克公司)；阿多-曲妥珠单抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，融合到艾坦辛(emtansine)，
Figure BDA0003783300830002448
基因泰克公司)；和帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗HER2，
Figure BDA0003783300830002449
基因泰克公司)；和贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)(抗CD30-药物偶联物，
Figure BDA00037833008300024410
西雅图遗传学公司(Seattle Genetics))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。可用于本发明中的经批准拓扑异构酶抑制剂包含伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA00037833008300024411
美力迈制药公司(Merrimack Pharmaceuticals))；托泊替康(topotecan)(
Figure BDA00037833008300024412
葛兰素史克公司)。可用于本发明中的正研究拓扑异构酶抑制剂抑制剂包含匹杉琼(pixantrone)(
Figure BDA00037833008300024413
CTI生物制药公司(CTI Biopharma))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是抗细胞凋亡蛋白(例如BCL-2)的抑制剂。可用于本发明中的经批准抗细胞凋亡剂包含韦耐托克斯(venetoclax)(
Figure BDA00037833008300024414
艾伯维公司/基因泰克公司)；和比林莫单抗(blinatumomab)(
Figure BDA00037833008300024415
安进公司(Amgen))。已经受临床测试且可用于本发明中的靶向细胞凋亡蛋白的其它治疗剂包含纳维托克斯(navitoclax)(ABT-263，艾博特公司(Abbott))、BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是雄激素受体抑制剂。可用于本发明中的经批准雄激素受体抑制剂包含恩杂鲁胺(enzalutamide)(
Figure BDA0003783300830002451
安斯泰来公司(Astellas)/麦地纬辛公司)；雄激素合成的经批准抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(
Figure BDA0003783300830002452
森托科公司(Centocor)/奥森多公司(Ortho))；促性腺激素释放激素(GnRH)受体的经批准拮抗剂(地加瑞克(degaralix)，
Figure BDA0003783300830002453
菲灵制药公司(FerringPharmaceuticals))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。可用于本发明中的经批准SERM包含雷洛昔芬(raloxifene)(
Figure BDA0003783300830002454
礼来公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是骨再吸收抑制剂。抑制骨再吸收的经批准治疗剂是地诺单抗(Denosumab)(
Figure BDA0003783300830002455
安进公司)，其是一种结合到RANKL且防止其结合到其受体RANK的抗体，RANK是发现于破骨细胞、其前体和破骨细胞样巨细胞的表面上且介导伴有骨转移的实体肿瘤中的骨病理学。抑制骨再吸收的其它经批准治疗剂包含双膦酸酯，例如唑来膦酸(zoledronic acid)(
Figure BDA0003783300830002456
诺华公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是两种主要p53抑制蛋白MDMX和MDM2之间的相互作用的抑制剂。可用于本发明中的正研究p53抑制蛋白抑制剂包含ALRN-6924(艾勒朗公司(Aileron))，其是等效结合到MDMX和MDM2且破坏其与p53的相互作用的订书肽(Stapled peptide)。当前正在临床试验中针对AML、晚期骨髓发育不良综合症(MDS)和周边T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)的治疗来评估ALRN-6924。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是转变生长因子-β(TGF-β或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明中的正研究TGF-β蛋白抑制剂包含NIS793(诺华公司)，其是一种正在临床中针对各种癌症(包含乳癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰脏癌、前列腺癌和肾癌)的治疗进行测试的抗TGF-β抗体(NCT 02947165)。在一些实施例中，TGF-β蛋白抑制剂是夫苏木单抗(fresolimumab)(GC1008；赛诺菲-健赞公司(Sanofi-Genzyme))，其正研究用于黑色素瘤(NCT00923169)、肾细胞癌(NCT00356460)和非小细胞肺癌(NCT02581787)。另外，在一些实施例中，其它治疗剂是TGF-β捕集剂，如康纳利(Connolly)等人(2012)，国际生物科学杂志(Int’l J.Biological Sciences)，8:964-978中所描述。当前在临床试验中用于治疗实体肿瘤的一种治疗化合物是M7824(默克KgaA-先前为MSB0011459X)，其是一种双特异性、抗PD-L1/TGFβ捕集化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824包括融合到人类TGF-β受体II(其用作TGFβ“捕集剂”)的细胞外结构域的针对PD-L1的全人类IgG1抗体。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是选自格莱巴姆单抗-维多汀(glembatumumab vedotin)-单甲基奥里斯他汀(monomethyl auristatin)E(MMAE)(塞德斯公司(Celldex))，其是一种连接到细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB是由多个肿瘤类型过度表达的与癌细胞的转移能力有关的蛋白质。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是抗增殖性化合物。所述抗增殖性化合物包含(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸化合物；生物反应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同型异构体的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如购自康福马治疗公司(ConformaTherapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基胶达纳霉素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-胶达纳霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)
Figure BDA0003783300830002461
驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂，例如购自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921，或购自科姆托拉克公司(CombinatoRx)的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制剂，例如购自阿雷生物制药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、购自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZd6244、购自辉瑞公司的PD181461和醛氢叶酸(leucovorin)。
在一些实施例中，本发明提供治疗阿兹海默氏病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：多奈派齐(donepezil)
Figure BDA0003783300830002462
利凡斯的明(rivastigmine)
Figure BDA0003783300830002463
加兰他敏(galantamine)
Figure BDA0003783300830002464
塔克宁(tacrine)
Figure BDA0003783300830002465
和美金刚(memantine)
Figure BDA0003783300830002466
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是紫杉烷(taxane)化合物，其会破坏对于细胞分裂至关重要的微管。在一些实施例中，紫杉烷化合物是选自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(
Figure BDA0003783300830002467
百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、多西他赛(docetaxel)(
Figure BDA0003783300830002468
赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)；
Figure BDA0003783300830002469
太阳药业公司)、结合白蛋白的太平洋紫杉醇(
Figure BDA00037833008300024610
阿博利斯公司(Abraxis)/赛尔基因公司)、卡巴他赛(cabazitaxel)(
Figure BDA00037833008300024611
赛诺菲-安万特公司)和SID530(SK化学公司(SKChemicals,Co.))(NCT00931008)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是核苷抑制剂或干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或以其它方式快速抑制增殖细胞的治疗剂。
在一些实施例中，核苷抑制剂是选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷基化剂，
Figure BDA0003783300830002471
杨森肿瘤药物公司(Janssen Oncology))、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)(烷基化剂，
Figure BDA0003783300830002472
爱可泰隆制药公司(Aktelion Pharmaceuticals))；长春新碱(
Figure BDA0003783300830002473
礼来公司；
Figure BDA0003783300830002474
梯瓦制药公司(Teva Pharmaceuticals)；
Figure BDA0003783300830002475
泰龙治疗公司(Talon Therapeutics))；替莫唑胺(烷基化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(MTIC)的前药，
Figure BDA0003783300830002476
默克公司)；阿糖胞苷(cytarabine)注射剂(ara-C，抗代谢胞苷类似物，辉瑞公司)；洛莫司汀(lomustine)(烷基化剂，
Figure BDA0003783300830002477
百时美施贵宝公司；
Figure BDA0003783300830002478
耐克索斯生物技术公司(NextSource Biotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞苷的嘧啶核苷类似物，
Figure BDA0003783300830002479
赛尔基因公司)；美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉碱酯)(蛋白质合成抑制剂，
Figure BDA00037833008300024710
梯瓦制药公司)；天门冬酰胺酶菊欧文菌(Erwinia chrysanthemi)(用于耗竭天门冬酰氨酸的酶，
Figure BDA00037833008300024711
伦德贝克公司(Lundbeck)；
Figure BDA00037833008300024712
EUSA制药公司(EUSA Pharma))；甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00037833008300024713
卫材公司(Eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00037833008300024714
赛诺菲-安万特公司)；卡培斯特林(capacetrine)(胸苷酸合酶抑制剂，
Figure BDA00037833008300024715
基因泰克公司)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能双氯乙基甲胺衍生物，据说可形成链间DNA交联，
Figure BDA00037833008300024716
瑟法隆公司(Cephalon)/梯瓦公司)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素(epothilone)B的半合成类似物，微管抑制剂，基于微管蛋白的抗有丝分裂剂，
Figure BDA00037833008300024717
百时美施贵宝公司)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，
Figure BDA00037833008300024718
诺华公司)；氯法拉滨(clorafabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药，脱氧胞苷的竞争性抑制剂，
Figure BDA00037833008300024719
赛诺菲-安万特公司)；和曲氟尿苷(trifluridine)和替比嘧啶(tipiracil)(基于胸苷的核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，
Figure BDA00037833008300024720
泰豪肿瘤药物公司(Taiho Oncology))。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。可用于本发明中的经批准VEGF抑制剂和激酶抑制剂包含：贝伐珠单抗(bevacizumab)(
Figure BDA00037833008300024721
基因泰克公司/罗氏公司(Roche))，一种抗VEGF单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(
Figure BDA00037833008300024722
礼来公司)，一种抗VEGFR-2抗体；和ziv-阿柏西普(aflibercept)，还称为VEGF捕集剂(
Figure BDA00037833008300024723
再生元公司(Regeneron)/赛诺菲公司)。VEGFR抑制剂，例如瑞格非尼(regorafenib)(
Figure BDA00037833008300024724
拜耳公司)；凡德他尼(vandetanib)(
Figure BDA00037833008300024725
阿斯利康公司)；阿西替尼(axitinib)(
Figure BDA0003783300830002481
辉瑞公司)；和来瓦替尼(lenvatinib)(
Figure BDA0003783300830002482
卫材公司)；Raf抑制剂，例如索拉菲尼(sorafenib)(
Figure BDA0003783300830002483
拜耳公司AG和Onyx)；达拉菲尼(dabrafenib)(
Figure BDA0003783300830002484
诺华公司)；和威罗菲尼(vemurafenib)(
Figure BDA0003783300830002485
基因泰克公司/罗氏公司)；MEK抑制剂，例如克美替尼(cobimetanib)(
Figure BDA0003783300830002486
伊克力西斯公司(Exelexis)/基因泰克公司/罗氏公司)；曲美替尼(trametinib)(
Figure BDA0003783300830002487
诺华公司)；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)(
Figure BDA0003783300830002488
诺华公司)；尼罗替尼(nilotinib)(
Figure BDA0003783300830002489
诺华公司)；达沙替尼(dasatinib)(
Figure BDA00037833008300024810
百时美施贵宝公司)；伯舒替尼(bosutinib)(
Figure BDA00037833008300024811
辉瑞公司)；和普纳替尼(ponatinib)(
Figure BDA00037833008300024812
阿瑞雅德制药公司(Ariad Pharmaceuticals))；Her2和EGFR抑制剂，例如吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA00037833008300024813
阿斯利康公司)；埃罗替尼(erlotinib)(
Figure BDA00037833008300024814
基因泰克公司/罗氏公司/安斯泰来公司)；拉帕替尼(lapatinib)(
Figure BDA00037833008300024815
诺华公司)；阿法替尼(afatinib)(
Figure BDA00037833008300024816
勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))；奧希替尼(osimertinib)(靶向活化EGFR，
Figure BDA00037833008300024817
阿斯利康公司)；和布吉替尼(brigatinib)(
Figure BDA00037833008300024818
阿瑞雅德制药公司)；c-Met和VEGFR2抑制剂，例如卡博替尼(cabozanitib)(
Figure BDA00037833008300024819
伊克力西斯公司)；和多激酶抑制剂，例如舒尼替尼(sunitinib)(
Figure BDA00037833008300024820
辉瑞公司)；帕唑帕尼(pazopanib)(
Figure BDA00037833008300024821
诺华公司)；ALK抑制剂，例如克里唑蒂尼(crizotinib)(
Figure BDA00037833008300024822
辉瑞公司)；塞瑞替尼(ceritinib)(
Figure BDA00037833008300024823
诺华公司)；和阿雷替尼(alectinib)(
Figure BDA00037833008300024824
基因泰克公司/罗氏公司)；布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，例如依鲁替尼(ibrutinib)(
Figure BDA00037833008300024825
法莫斯利公司(Pharmacyclics)/杨森公司)；和Flt3受体抑制剂，例如米哚妥林(midostaurin)(
Figure BDA00037833008300024826
诺华公司)。
处于研发中且可用于本发明中的其它激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包含替沃尼布(tivozanib)(艾维欧制药公司(Aveo Pharmaecuticals))；瓦他拉尼(vatalanib)(拜耳公司/诺华公司)；卢西他尼(lucitanib)(克洛维斯肿瘤药物公司)；多韦替尼(dovitinib)(TKI258，诺华公司)；西奥罗尼(Chiauanib)(微芯生物科技公司)；CEP-11981(瑟法隆公司)；里尼法妮(linifanib)(艾博特实验室)；奈拉替尼(neratinib)(HKI-272，彪马生物技术公司(Puma Biotechnology))；拉多替尼(radotinib)(
Figure BDA00037833008300024827
IY5511，韩国一洋制药公司(Il-Yang Pharmaceuticals,S.Korea))；鲁索利替尼(ruxolitinib)(
Figure BDA00037833008300024828
因赛特公司(Incyte Corporation))；PTC299(PTC治疗公司(PTC Therapeutics))；CP-547,632(辉瑞公司)；弗雷替尼(foretinib)(伊克力西斯公司、葛兰素史克公司)；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共株式会社(Daiichi Sankyo))和莫替沙尼(motesanib)(安进公司/武田公司(Takeda))。
在另一实施例中，本发明提供治疗器官移植排斥或移植物对宿主疾病的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和一或多种选自以下的其它治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病是选自炎症性肠病、关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少紫斑症(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still’s disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves’disease)、自体免疫甲状腺炎、薛格连氏综合症、多发性硬化、全身性硬化、神经莱姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、急性弥漫性脑脊髓炎、艾迪森氏病、斜视性眼阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫肝炎、自体免疫胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德巴斯德氏综合症(Goodpasture’s syndrome)、特发性血小板减少紫斑症、视神经炎、硬皮症、原发性胆汁性硬化、赖特氏综合症(Reiter’s syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu’sarteritis)、颞动脉炎、温自体免疫溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、全身脱毛、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经障碍、膜性肾小球性肾病变、子宫内膜变构症、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮症、外阴痛、过度增殖性疾病、移植器官或组织排斥、获得性免疫缺陷综合症(AIDS，还称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、转输、过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏性、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和变构性皮肤炎、气喘、阑尾炎、变构性皮肤炎、气喘、过敏症、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舒二氏紫斑病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病变、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、眼色素层炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增殖性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(还称为浆细胞骨髓瘤)、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病)、乳癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰脏癌、骨和关节疾病(包含(但不限于)类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和赖特氏疾病)、贝切特氏病、薛格连氏综合症、全身性硬化、骨质疏松症、骨、骨转移)、血栓栓塞性病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、周边动脉阻塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、炎症性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病、刺激性肠综合症、溃疡性结肠炎、薛格连氏病、组织移植物排斥、移植器官超急性排斥、气喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫多腺疾病(还称为自体免疫多腺综合症)、自体免疫脱发、恶性贫血、肾小球性肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮症、血管炎、自体免疫溶血和血小板减少状态、古德巴斯德氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿兹海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少紫斑症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、变构性皮肤炎、变性关节疾病、白斑病、自体免疫垂体功能减退、格林-巴利综合症、贝切特氏病、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症反应(例如急性呼吸窘迫综合症和缺血/再灌注损伤)和格雷夫氏病。
在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病是选自癌症、神经变性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植有关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增殖性病症、传染病、与细胞死亡有关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供治疗疾病或减轻疾病的严重程度的方法，其包括向有需要的患者投与所提供化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病是选自良性或恶性肿瘤、脑、肾(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳房、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰脏、肺、阴道、子宫内膜、子宫颈、睾丸、生殖泌尿道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺癌或实体肿瘤、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经胚细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或头颈肿瘤、表皮增殖过度、牛皮癣、前列腺增生、赘瘤形成、上皮特征赘瘤形成、腺瘤、腺癌、角质棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含(例如)非何杰金氏淋巴瘤(NHL)和何杰金氏淋巴瘤(还称为何杰金氏或何杰金氏病))、乳房癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病、包含考登综合症(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合症(Bannayan-Zonanasyndrome)的疾病或PI3K/PKB路径异常活化的疾病、任何类型或成因的气喘(包含固有(非过敏性)气喘和固有(过敏性)气喘、轻度气喘、中度气喘、严重气喘、支气管炎气喘、锻炼诱导的气喘、职业性气喘和细菌感染后诱导的气喘)、急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺病(COPD、COAD或COLD)(包含慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肿)以及随其它药物疗法(具体来说，其它吸入药物疗法)发生的气道超敏反应加剧、任何类型或成因的支气管炎(包括但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎)、任何类型或成因的尘肺病(一种炎症性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性都常常伴有气道阻塞且由反复吸入粉尘而引发)(包括(例如)铝尘肺、炭尘肺、石棉尘肺、石末尘肺、毛发尘肺、铁尘肺、硅尘肺、烟草尘肺和棉尘肺)、吕弗勒氏综合症、嗜伊红球性、肺炎、寄生性(特定来说后生动物)感染(包含热带嗜伊红球增多症)、支气管肺曲霉菌病、结节性多动脉炎(包含丘格-斯特劳斯综合症)、嗜伊红球性肉芽肿和由药物反应引发的侵袭气道的嗜伊红球相关病症、牛皮癣、接触性皮肤炎、变构性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮症、白斑病、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性水疱性表皮松解症、结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎、侵袭鼻子的疾病(包含过敏性鼻炎)；和涉及自体免疫反应或具有自体免疫部分或病因的炎症性疾病，包含自体免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、单纯红血球性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮症、韦格纳氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自体免疫炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌眼病、格雷夫斯氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎和肾小球性肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包含特发性肾病综合症或微小病变肾病变、再狭窄、心脏扩大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风和郁血性心脏衰竭、阿兹海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病和脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和低氧引起的神经变性疾病。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施例中，PI3K抑制剂是选自伊德拉利昔(idelalisib)(
Figure BDA0003783300830002521
吉利德公司(Gilead))、阿培利司(alpelisib)(BYL719，诺华公司)、他赛昔布(taselisib)(GDC-0032，基因泰克公司/罗氏公司)；哌替利司(pictilisib)(GDC-0941，基因泰克公司/罗氏公司)；库潘利司(copanlisib)(BAY806946，拜耳公司)；杜维利司(duvelisib)(先前是IPI-145，无限制药公司(Infinity Pharmaceuticals))；PQR309(瑞士皮克治疗公司(Piqur Therapeutics,Switzerland))；和TGR1202(先前是RP5230，TG治疗公司(TG Therapeutics))。
根据本发明方法，可使用有效治疗癌症、自体免疫病症、增殖性病症、炎症性病症、神经变性或神经病症精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度的任何量和任何投与途径来投与化合物和组合物。根据个体物种、年龄和总体状况、感染严重程度、特定药剂、其投与模式和诸如此类，所需确切量可随个体而变化。本发明化合物优选地调配为剂量单位形式以便于投与和统一剂量。如本文中所使用，表达“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一特定患者或生物体的具体有效剂量水平可取决于多个因素，包含所治疗病症和病症的严重程；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的投与时间、投与途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；和医疗技术中熟知的类似因素。
根据所治疗感染的严重程度而定，本发明的医药上可接受的组合物可以下列方式投与人类和其它动物：经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜腔内、局部(以粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊(以经口或鼻喷雾形式)或诸如此类。在某些实施例中，本发明化合物可以约0.01mg/kg到约50mg/kg且优选约1mg/kg到约25mg/kg个体体重/天的剂量水平每天一或多次经口或非经肠投与以获得所需治疗效应。
用于经口投与的液体剂型包含(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有业内通常使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包含合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。另外，在可注射制剂中使用诸如油酸等脂肪酸。
可注射调配物可通过(例如)通过细菌截留过滤器过滤或通过纳入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效应，通常期望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶型材料的液体悬浮液来实现。因此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，非经肠投与化合物的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来完成。通过在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚甘醇酸)中形成化合物的微囊基质来制备可注射储积形式。根据化合物对聚合物的比率和所采用特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酐)。储积可注射调配物还可通过使化合物陷获于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合在一起来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此其在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和包壳，例如肠溶包衣和医药调配领域熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
活性化合物还可呈具有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。可使用诸如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣等包衣和包壳来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂外还可包括如同通常实践一般的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与医药上可接受的载剂和可能需要的任一所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也在本发明范围内。另外，本发明考虑使用经皮贴剂，其具有提供化合物到身体的受控递送的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据一种实施例，本发明涉及抑制生物试样中的SWI/SNF染色质重塑复合物活性或降解SWI/SNF染色质重塑复合物的方法，其包括使所述生物试样与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及抑制或降解生物试样中的SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体的方法，其包括使所述生物试样与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
本文所用的术语“生物试样”包含(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的生检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物试样中的SMARCA或PB1蛋白或选自SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体的蛋白质的活性和/或降解所述蛋白质可用于所属领域技术人员已知的各种目的。所述目的的实例包含(但不限于)输血、器官移植、生物样品储存和生物分析。
本发明的另一实施例涉及降解患者的蛋白质激酶和/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及降解患者中的一或多种SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体和/或抑制其活性的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供治疗有需要的患者的由SMARCA2、SMARCA4或PB1或其突变体中的一或多者介导的病症的方法，其包括向所述患者投与本发明化合物或其医药上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述于本文中。
根据待治疗的特定病状或疾病，通常投与以治疗所述病状的其它治疗剂还可存于本发明组合物中。如本文中所使用，通常投与以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂称为“适用于所治疗的疾病或病状”。
本发明化合物还可有利地与其它抗增殖性化合物组合使用。所述抗增殖性化合物包含(但不限于)芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸化合物；生物反应调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同型异构体的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如购自康福马治疗公司的17-AAG(17-烯丙基氨基胶达纳霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-胶达纳霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0003783300830002551
驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂，例如购自葛兰素史克公司的SB715992或SB743921，或购自科姆托拉克公司的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，例如购自阿雷生物制药公司的ARRY142886、购自阿斯利康公司的AZD6244、购自辉瑞公司的PD181461和醛氢叶酸。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”是指抑制雌激素产生(例如底物雄烯二酮和睾固酮分别转化成雌酮和雌二醇)的化合物。所述术语包含(但不限于)类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，并且特定来说非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(rogletimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦是以商品名AromasinTM销售。福美司坦是以商品名LentaronTM销售。法倔唑是以商品名AfemaTM销售。阿那曲唑是以商品名ArimidexTM销售。来曲唑是以商品名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特是以商品名OrimetenTM销售。包括是芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明组合尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤(例如乳房肿瘤)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。在一些实施例中，mTOR抑制剂是依维莫司(everolimus)(
Figure BDA0003783300830002561
诺华公司)；替西罗莫司(temsirolimus)(
Figure BDA0003783300830002562
辉瑞公司)；和西罗莫司(sirolimus)(
Figure BDA0003783300830002563
辉瑞公司)。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂是选自依西美坦(
Figure BDA0003783300830002564
辉瑞公司)；阿那曲唑(anastazole)(
Figure BDA0003783300830002565
阿斯利康公司)和来曲唑(
Figure BDA0003783300830002566
诺华公司)。
本文所用的术语“抗雌激素药”是指在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。所述术语包含(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬盐酸盐(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬是以商品名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬是以商品名EvistaTM销售。氟维司群可以商品名FaslodexTM投与。包括是抗雌激素的化学治疗剂的本发明组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤(例如乳房肿瘤)。
本文所用的术语“抗雄激素”是指任何能够抑制雄性激素的效应的物质且包含(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包含(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZoladexTM投与。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含(但不限于)托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和巨分子喜树碱偶联物PNU-166148。伊立替康可以(例如)其市售形式(例如以商标CamptosarTM销售)投与。托泊替康是以商品名HycamptinTM销售。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含(但不限于)蒽环类抗生素(anthracycline)，例如多柔比星(doxorubicin)(包含脂质体调配物，例如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素(podophyllotoxine)类依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷是以商品名EtopophosTM销售。替尼泊苷是以商品名VM 26-布莱斯托尔(Bristol)销售。多柔比星是以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星是以商品名FarmorubicinTM销售。伊达比星是以商品名ZavedosTM销售。米托蒽醌是以商品名诺瓦特伦(Novantron)销售。
术语“微管活性剂”是指微管稳定、微管去稳定化合物和微管蛋白(microtublin)聚合抑制剂，包含(但不限于)紫杉烷，例如太平洋紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱(vinblastine)或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；盘皮海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)以及其衍生物。太平洋紫杉醇是以商品名TaxolTM销售。多西他赛是以商品名TaxotereTM销售。硫酸长春碱是以商品名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱是以商品名FarmistinTM销售。
本文所用的术语“烷基化化合物”包含(但不限于)环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或格里德尔(Gliadel))。环磷酰胺是以商品名CyclostinTM销售。异环磷酰胺是以商品名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。此包含(但不限于)辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢药物”包含(但不限于)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA脱甲基化化合物(例如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、氨甲蝶呤和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂(例如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他滨是以商品名XelodaTM销售。吉西他滨是以商品名GemzarTM销售。
本文所用的术语“铂化合物”包含(但不限于)碳铂、顺铂(cis-platin、cisplatinum)和奥沙利铂(oxaliplatin)。碳铂可(例如)以其市售形式(例如以商标CarboplatTM)投与。奥沙利铂可(例如)以其市售形式(例如以商标EloxatinTM)投与。
本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包含(但不限于)具有针对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)的抑制活性的化合物，包含(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、亚生公司(Ascenta)的泛-Bcl-2抑制剂、姜黄素(curcumin)(和其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药公司/诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals))、根纳三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克斯(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng PharmaceuticalUniversity))、奥巴托克斯(obatoclax)(和其类似物，参见WO2004106328)、S-001(誉衡制药公司(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和韦耐托克斯。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是拟肽。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包含(但不限于)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生的生长因子-受体(PDGFR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子-受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其抑制IGF-I受体或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体的激酶活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族的一部分的C-kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族的成、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维公司(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/泛-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福辛(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；伊西斯(lsis)3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，例如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556,AG957和阿达福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达福汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(呈均-或异二聚体形式的EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合到EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，CP 358774、ZD 1839、ZM105180；曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、塔西法(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其抑制c-Met受体或靶向c-Met的细胞外结构域或结合到HGF的抗体的激酶活性的化合物，n)靶向、降低或抑制JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛-JAK)中的一或多者的激酶活性的化合物，包含(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫麦乐替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和鲁索替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔(buparlisib)、匹曲利昔(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达特利昔(dactolisib)、XL-147、XL-765和伊德拉利昔；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或使平滑受体(SMO)路径的信号传导效应的化合物，包含(但不限于)环杷明(cyclopamine)、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、艾瑞斯莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶的活性的化合物是(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是生长因子拮抗剂，例如血小板衍生的生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明中的经批准PDGF拮抗剂包含奥拉木单抗(olaratumab)(
Figure BDA0003783300830002591
礼来公司)。可用于本发明中的经批准EGFR拮抗剂包含西妥昔单抗(
Figure BDA0003783300830002592
礼来公司)；奈昔木单抗(necitumumab)(
Figure BDA0003783300830002593
礼来公司)；帕尼单抗(panitumumab)(
Figure BDA0003783300830002594
安进公司)；和奧希替尼(靶向活化EGFR，
Figure BDA0003783300830002595
阿斯利康公司)。
本文所用的术语“PI3K抑制剂”包含(但不限于)具有针对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶(包含(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87)的抑制活性的化合物。可用于本发明中的PI3K抑制剂的实例包含(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔、匹曲利昔、PF-4691502、BYL-719、达特利昔、XL-147、XL-765和伊德拉利昔。
本文所用的术语“BTK抑制剂”包含(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)的抑制活性的化合物，包含(但不限于)AVL-292和依鲁替尼。
本文所用的术语“SYK抑制剂”包含(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包含(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、爱思莱尔(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物的其它实例和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状可参见WO2008039218和WO2011090760，其全部内容以引用方式并入本文中。
SYK抑制化合物的其它实例和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状可参见WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846，其全部内容以引用方式并入本文中。
PI3K抑制化合物的其它实例和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状可参见WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729，其全部内容以引用方式并入本文中。
JAK抑制化合物的其它实例和可由所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病状可参见WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514，其全部内容以引用方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包含关于其活性具有另一机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制作用无关)的化合物，例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含(但不限于)硼替佐米、双硫仑(disulfiram)、儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、嗜盐放线菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶的活性的化合物是(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含(但不限于)视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语环氧合酶抑制剂包含(但不限于)Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物(例如塞来昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib))或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸化合物”包含(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸。依替膦酸是以商品名DidronelTM销售。氯膦酸是以商品名BonefosTM销售。替鲁膦酸是以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸是以商品名ArediaTM销售。阿仑膦酸是以商品名FosamaxTM销售。伊班膦酸是以商品名BondranatTM销售。利塞膦酸是以商品名ActonelTM销售。唑来膦酸是以商品名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”是指抑制哺乳类动物雷帕霉素靶(mTOR)且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司
Figure BDA0003783300830002611
依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包含(但不限于)PI-88。本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
本文所用的术语“Ras致癌同型异构体抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如特罗美叮(telomestatin)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包含(但不限于)本阿米德(bengamide)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包含(但不限于)波替单抗(Bortezomid)(VelcadeTM)；卡非佐米(
Figure BDA0003783300830002612
安进公司)；和伊沙佐米(ixazomib)(
Figure BDA0003783300830002613
武田公司)；和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含(但不限于)胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他(batimastat)和其口服可生物利用的类似物马马司他(marimastat)(BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美斯大(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包含(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine)(ara-c)和必速凡(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变型淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包含(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客体蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基胶达纳霉素(17AAG，一种胶达纳霉素衍生物)；其它胶达纳霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包含(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、西土西单抗(erbitux)、贝伐珠单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003783300830002621
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其呈现所需的生物活性即可。
为治疗急性髓性白血病(AML)，本发明化合物可与标准白血病疗法组合使用、尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特定来说，可组合投与本发明化合物与(例如)法呢基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物，例如道诺霉素、亚德里亚霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412。
其它抗白血病化合物包含(例如)Ara-C(嘧啶类似物)，其是脱氧胞苷的2-α-羟基核糖(阿糖胞苷(arabinoside))衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组织蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))抑制称为组织蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(先前是FR901228)、曲古抑菌素A(Trichostatin A)和揭示于US 6,552,065中的化合物，包含(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其医药上可接受的盐，尤其乳酸盐。本文所用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指诸如电离辐射等方法。上文和下文所提到的术语“电离辐射”意指以电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射提供于(但不限于)辐射疗法中且已为业内所知。参见赫尔曼(Hellman)的肿瘤学原理与实践(Principles and Practice of Oncology)中的辐射疗法原理(Principles of Radiation Therapy)，癌症(Cancer)，德维塔(Devita)等人编辑，第4版，第1卷，第248页到第275页(1993))。
还包含EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。本文所用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶阿位伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与抗ALL的ara-C组合)和/或喷司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
特定来说，还包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其医药上可接受的盐、琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适配体，例如马古贡(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、抗血管生成核酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
本文所用的“光动力学疗法”是指使用某些习知作为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包含使用诸如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimersodium)等化合物进行治疗。
本文所用的“血管稳定类固醇”是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松(hydrocortisone)、11-α-表位氢化皮质醇、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、17-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入体是指诸如氟轻松(fluocinolone)、地塞米松等化合物。
其它化学治疗化合物包含(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选是淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各种化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物还可用作共治疗化合物与其它药物(例如抗炎症药、支气管扩张剂或抗组胺药或镇咳药物)组合使用，特别在治疗阻塞性或炎症性气道疾病(例如上文所提到者)中作为(例如)所述药物治疗活性的增效剂或作为降低所述药物所需剂量或潜在副效应的方法。本发明化合物可与其它药物混合于固定医药组合物中或其可在其它药物之前、同时或之后分开投与。因此，本发明包含如上文所描述的本发明化合物与抗炎症、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽原料药的组合，本发明的所述化合物和所述原料药处于相同或不同医药组合物中。
适宜抗炎症药物包含类固醇，特定来说糖皮质类固醇，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，例如孟鲁斯特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(
Figure BDA0003783300830002641
葛兰素史克公司)、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿公司(Byk Gulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先灵葆雅公司(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司)、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛尔基因公司)、SeICID(TM)CC-10004(赛尔基因公司)、VM554/UM565(弗纳利斯公司(Vernalis))、T-440(田边公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业公司(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(salbutamol)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗和其医药上可接受的盐。适宜支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特定来说异丙托溴铵、氧托溴铵(oxitropium bromide)、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
适宜抗组胺原料药包含西替利嗪盐酸盐(cetirizine hydrochloride)、乙酰胺酚、延胡索酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索非那定(fexofenadinehydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)和特非那定(tefenadine)。
本发明化合物与抗炎症药物的其它有用的组合是具有以下各项者：趋化介素受体(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗剂，尤其CCR-5拮抗剂，例如先灵葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D和武田拮抗剂，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)。
通过编号、通用名或商品名来标识的活性化合物的结构可从标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的现行版本或从(例如)国际专利(例如IMS世界公开案)等数据库获得。
本发明化合物还可与已知治疗过程(例如激素或辐射的投与)组合使用。在某些实施例中，所提供化合物作为辐射敏化剂尤其用于治疗对放射疗法展现较差敏感性的肿瘤。
本发明化合物可单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能组合疗法采取固定组合或彼此独立地交错或给予的本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与或固定组合和一或多种其它治疗化合物的组合投与的形式。除外或另外，本发明化合物尤其可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光电疗法、手术介入或这些疗法的组合组合投与用于肿瘤疗法。长期疗法同样可能，如同在其它治疗策略背景中的佐剂疗法一般，如上文所描述。其它可能治疗是用以维持患者肿瘤消退后的状态的疗法或甚至(例如)处于风险的患者中的化学预防疗法。
作为多剂量方案的一部分，那些其它药剂可与含有本发明化合物的组合物分开投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，其以单一组合物与本发明化合物混合到一起。如果作为多剂量方案的一部分投与，那么两种活性剂可同时、依序或在一段时间内彼此通常在5小时内彼此呈递。
如本文中所使用，术语“组合(combination、combined)”和相关术语是指本发明治疗剂的同时或依序投与。举例来说，本发明化合物可与另一治疗剂以分开单位剂型或以单一单位剂型一起同时或依序投与。因此，本发明提供包括本发明化合物、其它治疗剂和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂(于包括如上文所描述治疗剂的那些组合物中)的量可根据所治疗宿主和特定投与模式而变化。优选地，本发明组合物应经调配使得可投与0.01-100mg/kg体重/天本发明化合物的剂量。
在包括其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明化合物可协同地起作用。因此，所述组合物中其它治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可投与0.01-1,000μg/kg体重/天其它治疗剂的剂量。
存于本发明组合物中的一或多种其它治疗剂的量可不超过在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常投与的量。优选地，本文所揭示组合物中的一或多种其它治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约50％到100％的范围内。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是以占所述药剂的通常投与量约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量来投与。如本文中所使用，词组“正常投与”意指经FDA批准的治疗剂根据FDA标记插页所批准的投药量。
本发明化合物或其医药组合物还可纳入组合物中以用于涂覆可植入医疗装置(例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管)。举例来说，血管支架已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者存在血块形成或血小板活化的风险。这些不需要的效应可通过使用包括激酶抑制剂的医药上可接受的组合物预涂覆所述装置得以预防或减轻。经本发明化合物涂覆的可植入装置是本发明的另一实施例。
实例性肿瘤免疫剂
在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是肿瘤免疫剂。如本文中所使用，术语“肿瘤免疫剂”是指有效地增强、刺激和/或上调个体中的免疫反应的药剂。在一些实施例中，肿瘤免疫剂与本发明化合物一起投与在治疗癌症中具有协同效应。
肿瘤免疫剂可为(例如)小分子药物、抗体或生物剂或小分子。生物肿瘤免疫剂的实例包含(但不限于)癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人类化或人类的。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是(i)刺激(包含共刺激)受体的激动剂或(ii)对T细胞的抑制(包含共抑制)信号的拮抗剂，二者都可扩增抗原特异性T细胞反应。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合到共刺激或共抑制受体的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合到共刺激或共抑制受体的膜结合配体的另一家族是结合到同族TNF受体家族成员的TNF分子家族，包含CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化的细胞因子，其用于刺激免疫反应。
在一些实施例中，本发明化合物和肿瘤免疫剂的组合可刺激T细胞反应。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是：(i)抑制T细胞活化的蛋白质(例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4)的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质(例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H)的激动剂。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是NK细胞上的抑制受体的拮抗剂或NK细胞上的活化受体的激动剂。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是KIR拮抗剂(例如利丽鲁单抗(lirilumab))。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含(但不限于)CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包含RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自以下中的一或多者：连接正性共刺激受体的激动剂、借助抑制性受体减弱信号传导的阻断剂、拮抗剂和全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的一或多种药剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制路径(例如阻断抑制性受体衔接(例如PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达克珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗竭)、抑制代谢酶(例如IDO)或逆转/防止T细胞无因变性或耗尽)的药剂和触发先天免疫活化和/或肿瘤位点的炎症的药剂。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂是拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体是YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))或曲美目单抗(tremelimumab)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是PD-1拮抗剂。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是通过输注来投与。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是特异性结合到程序化死亡-1(PD-1)受体且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体是OPDIVO(尼沃鲁单抗(nivolumab))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，肿瘤免疫剂可为匹利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是由融合到IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂是拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂是拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂是激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂是激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体是BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是吲哚胺(2,3)-二氧合酶(IDO)拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂是选自埃帕司他(epacadostat)(INCB024360，因赛特公司)；因西莫德(indoximod)(NLG-8189，新宸遗传学公司(NewLink Genetics Corporation))；卡普替尼(capmanitib)(INC280，诺华公司)；GDC-0919(基因泰克公司/罗氏公司)；PF-06840003(辉瑞公司)；BMS:F001287(百时美施贵宝公司)；Phy906/KD108(惠德制药公司(Phytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(凯恩酶(Kynase)，凯恩治疗公司(KynTherapeutics))；和NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂是激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体是MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂是激动性CD40抗体。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂是拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体是鲁卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂是激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体是瓦利珠单抗(varlilumab)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿托珠单抗(afutuzumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿替珠单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗(avelumab)、比林莫单抗、BMS-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、德瓦鲁单抗、埃帕司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、因西莫德、伊珠单抗-奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、英鲁木单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊萨西单抗(isatuximab)、兰布鲁珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、尼沃鲁单抗、奥妥珠单抗、奥卡珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗、奥他木单抗(olatatumab)、派姆单抗、匹利珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、萨马珠单抗(samalizumab)或曲美目单抗。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是免疫刺激剂。举例来说，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可释放活化肿瘤反应性T细胞且已在临床试验中展示在增加数量的肿瘤组织学(包含通常尚未视为免疫疗法敏感性的一些肿瘤类型)中诱导持久抗肿瘤反应。例如参见冈崎(Okazaki)等人(2013)，自然免疫学(Nat.Immunol.)14,1212-1218；邹(Zou)等人(2016)，科学转化医学(Sci.Transl.Med.)8。抗PD-1抗体尼沃鲁单抗(
Figure BDA0003783300830002691
百时美施贵宝公司，还称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已展示可改良在先前抗血管疗法期间或之后已经历疾病进展的RCC患者的整体存活。
在一些实施例中，免疫调节性治疗剂特异性诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。可用于本发明中的经批准免疫调节性治疗剂包含泊马度胺(pomalidomide)(
Figure BDA0003783300830002692
赛尔基因公司)；来那度胺(lenalidomide)(
Figure BDA0003783300830002693
赛尔基因公司)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)(
Figure BDA0003783300830002694
LEO制药公司(LEO Pharma))。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗是选自西普鲁塞-T(sipuleucel-T)(
Figure BDA0003783300830002695
丹瑞/瓦伦特制药公司(Dendreon/ValeantPharmaceuticals))，其已批准用于治疗无症状或最少症状的转移性抗阉割性(激素难治性)前列腺癌；和塔利拉帕(talimogene laherparepvec)(
Figure BDA0003783300830002696
比奥维克公司(BioVex)/安进公司，先前称为T-VEC)，一种经批准用于治疗黑色素瘤中的不可切除性皮肤、皮下和结节病灶的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自溶瘤病毒疗法，例如培沙得瓦(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594，新罗仁公司(SillaJen)/先前的詹纳雷克斯生物治疗公司(Jennerex Biotherapeutics))，一种用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)的经改造以表达GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺陷型牛痘病毒；派拉莱布(pelareorep)(
Figure BDA0003783300830002697
溶瘤生物科技公司(Oncolytics Biotech))，不在诸多癌症(包含结肠直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈鳞状细胞癌症(NCT01166542)、胰脏腺癌(NCT00998322)和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627))中的非RAS活化细胞中复制的呼吸道肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体；埃纳图里耶夫(enadenotucirev)(NG-348，普西科斯公司(PsiOxus)，先前称为ColoAd1)，一种经改造以表达卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤(例如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036))中的全长CD80和对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒；ONCOS-102(塔尔戈瓦克斯(Targovax)/先前的安确(Oncos))，一种经改造以表达黑色素瘤(NCT03003676)和腹膜腔疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中的GM-CSF的腺病毒；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，格奈卢克有限责任公司(Genelux GmbH))，经改造以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖苷酸酶或β-gal人类碘化钠协同载体(hNIS)的牛痘病毒，并且在腹膜腔癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中加以研究；或CG0070(科尔奈斯公司(Cold Genesys))，一种经改造以表达膀胱癌中的GM-CSF的腺病毒(NCT02365818)。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自JX-929(新罗仁公司/先前的詹纳雷克斯生物治疗公司)，一种经改造以表达能够将前药5-氟胞嘧啶转化成细胞毒性药物5-氟尿嘧啶的胞嘧啶去胺酶的TK-和牛痘生长因子缺陷型牛痘病毒；TG01和TG02(塔尔戈瓦克斯/先前的安确)，靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物治疗公司(TILT Biotherapeutics))，一种名为Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20的经改造腺病毒；和VSV-GP(维拉治疗公司(ViraTherapeutics))，一种经改造以表达淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可进一步经改造以表达经设计以升高抗原特异性CD8+T细胞反应的抗原。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是经改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经改造以表达所述嵌合抗原受体的T细胞称为CAR-T细胞。
已构筑由以下各项组成的CAR：可衍生自天然配体的结合结构域、单链可变片段(scFv)，所述单链可变片段衍生自对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体且融合到作为T细胞受体(TCR)的功能端的胞内结构域，例如TCR的CD3-ζ信号传导结构域，其能够在T淋巴细胞中生成活化信号。在抗原结合时，所述CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导路径且生成类似于由TCR复合物引发的活化信号的活化信号。
举例来说，在一些实施例中，CAR-T细胞系描述于美国专利8,906,682(琼(June)；其全部内容以引用方式并入本文中)中者之一，所述专利揭示经改造以包括具有抗原结合结构域(例如结合到CD19的结构域)的细胞外结构域的CAR-T细胞，所述细胞外结构域融合到T细胞抗原受体复合物ζ链(例如CD3ζ)的细胞内信号传导结构域。在表达于T细胞中时，CAR能够基于抗原结合特异性再引导抗原识别。在CD19的情形下，抗原表达于恶性B细胞上。当前正进行在宽范围的适应症中采用CAR-T的超过200个临床试验。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的类型17效应物子组的分化和维持以及表达IL-17的先天性免疫细胞亚群体(例如NK细胞)的分化中具有关键作用的转录因子。在一些实施例中，RORγt活化剂是LYC-55716(莱塞拉公司(Lycera))，其当前正在临床试验中针对实体肿瘤的治疗进行评估(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂是类铎受体(TLR)的激动剂或活化剂。适宜TLR活化剂包含TLR9的激动剂或活化剂，例如SD-101(戴纳瓦克斯)。SD-101是免疫刺激性CpG，其正研究用于B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和其它淋巴瘤(NCT02254772)。可用于本发明中的TLR8的激动剂或活化剂包含莫托莫德(motolimod)(VTX-2337，文替尔克制药公司(VentiRxPharmaceuticals))，其正研究用于头颈鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)。
可用于本发明中的其它肿瘤免疫剂包含乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种抗CD137单克隆抗体；瓦利珠单抗(CDX-1127，塞德斯治疗公司(CelldexTherapeutics))，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种抗OX40单克隆抗体；利丽鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因奈特制药公司(Innate Pharma)，百时美施贵宝公司)，一种抗KIR单克隆抗体；莫娜丽珠单抗(monalizumab)(IPH2201，因奈特制药公司，阿斯利康公司)，一种抗NKG2A单克隆抗体；和艾卡利西单抗(ecaliximab)(GS-5745，吉利德科学公司(Gilead Sciences))，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克公司(Merck&Co.))，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂是选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、类铎受体的激动剂或活化剂和RORγt活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激性治疗剂是重组人类白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中测试作为疗法用于黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)。在一些实施例中，免疫刺激剂是重组人类白介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂是异源二聚体IL-15(hetIL-15，诺华公司/阿德姆恩公司(Admune))，其是由合成形式的复合到可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链的内源性IL-15(IL15:sIL-15RA)构成的融合复合物，并且已在1期临床试验中测试用于黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌(NCT02452268)。在一些实施例中，重组人类白介素12(rhIL-12)是NM-IL-12(神经医学公司(Neumedicines,Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自描述于以下文献中者：杰里L.亚当斯(JerryL.Adams)等人，“小分子在免疫肿瘤学中的重大机会(Big opportunities for smallmolecules in immuno-oncology)”，癌症疗法(Cancer Therapy)2015，第14卷，第603-622页，其内容以全文引用方式并入本文中。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自杰里L.亚当斯等人在表1中所描述的实例。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是靶向选自杰里L.亚当斯等人在表2中所列示者的肿瘤免疫靶的小分子。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自杰里L.亚当斯等人在表2中所列示者的小分子药剂。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自描述于以下文献中的小分子肿瘤免疫剂：彼得L.图古德(Peter L.Toogood)，“小分子肿瘤免疫治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”，生物有机与药物化学快报(Bioorganic&MedicinalChemistry Letters)2018，第28卷，第319-329页，其内容以全文引用方式并入本文中。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是靶向如彼得L.图古德的文献中所描述的路径的药剂。
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是选自描述于以下文献中者：桑德拉L.罗斯(SandraL.Ross)等人，“双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002721
抗体构筑体可介导旁观者肿瘤细胞杀死(Bispecific Tcell engager
Figure BDA0003783300830002722
antibody constructs can mediate bystandertumor cell killing)”，公共科学图书馆-综合12(8):e0183390，其内容以全文引用方式并入本文中。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002723
抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002724
抗体构筑体是CD19/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002725
抗体构筑体是EGFR/CD3双特异性抗体构筑体。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002726
抗体构筑体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002727
抗体构筑体活化T细胞以释放诱导上调旁观者细胞上的细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的细胞因子。在一些实施例中，双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0003783300830002728
抗体构筑体活化T细胞以诱导旁观者细胞裂解。在一些实施例中，旁观者细胞位于实体肿瘤中。在一些实施例中，所裂解旁观者细胞毗邻经
Figure BDA0003783300830002729
活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，肿瘤免疫剂是双特异性抗体构筑体或直接连结T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)的嵌合抗原受体(CAR)。
实例性免疫检查点抑制剂
在一些实施例中，肿瘤免疫剂是如本文所描述的免疫检查点抑制剂。
本文所用的术语“检查点抑制剂”涉及可用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫性颠覆的主要机制之一称为“T细胞耗竭”，其源自长期暴露于抗原而上调抑制受体。这些抑制受体用作免疫检查点以防止不受控免疫反应。
PD-1和共抑制受体(例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(Tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)和其它者)通常称为检查点调控因子。其充当分子“看门人(gatekeeper)”以允许细胞外信息来指示细胞周期进展和其它细胞内信号传导过程是否应继续进行。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是PD-1抗体。PD-1结合到程序化细胞死亡1受体(PD-1)以防止所述受体结合到抑制性配体PDL-1，由此超越肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫反应的能力。
在一方面中，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一方面中，检查点抑制剂是单克隆抗体、人类化抗体、全人类抗体、融合蛋白或其组合。在另一方面中，检查点抑制剂抑制选自CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的检查点蛋白。在其它方面中，检查点抑制剂与选自CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的检查点蛋白的配体相互作用。在一方面中，检查点抑制剂是免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另一方面中，白介素是IL-7或IL-15。在一具体方面中，白介素是糖基化IL-7。在其它方面中，疫苗是树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包含以统计学显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制路径的任一药剂。所述抑制剂可包含小分子抑制剂，或可包含结合到且阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或结合到且阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可靶向用于阻断或抑制的阐释性检查点分子包含(但不限于)CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2分子家族且表达于所有NK、γδ和记忆性CD8+(αβ)T细胞上)、CD160(还称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包含(但不限于)B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包含结合到CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049中的一或多者且阻断或抑制其活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子。阐释性免疫检查点抑制剂包含曲美目单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-Ll单克隆抗体(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、尼沃鲁单抗(抗PDl抗体)、CT-011(抗PDl抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDLl抗体)、BMS-936559(抗PDLl抗体)、MPLDL3280A(抗PDLl抗体)、MSB0010718C(抗PDLl抗体、和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含(但不限于)PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施例中，免疫检查点抑制剂是选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂是选自由以下组成的群组：尼沃鲁单抗
Figure BDA0003783300830002741
伊匹单抗
Figure BDA0003783300830002742
和派姆单抗
Figure BDA0003783300830002743
在一些实施例中，检查点抑制剂是选自尼沃鲁单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0003783300830002744
百时美施贵宝公司)；派姆单抗(抗PD-1抗体，
Figure BDA0003783300830002745
默克公司)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，
Figure BDA0003783300830002746
百时美施贵宝公司)；德瓦鲁单抗(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0003783300830002747
阿斯利康公司)；和阿替珠单抗(atezolizumab)(抗PD-L1抗体，
Figure BDA0003783300830002748
基因泰克公司)。
在一些实施例中，检查点抑制剂是选自由以下组成的群组：兰布鲁珠单抗(MK-3475)、尼沃鲁单抗(BMS-936558)、匹利珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利丽单抗(lirlumab)、IPH2101、派姆单抗
Figure BDA0003783300830002749
和曲美目单抗。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是REGN2810(再生元公司)，一种测试于患有基底细胞癌(NCT03132636)、NSCLC(NCT03088540)、皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)和黑色素瘤(NCT03002376)的患者中的抗PD-1抗体；匹利珠单抗(库力泰科公司(CureTech))，还称为CT-011，一种结合到PD-1的抗体，其在临床试验中用于弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；阿维鲁单抗(
Figure BDA00037833008300027410
辉瑞公司/默克集团(Merck KGaA))，还称为MSB0010718C)，一种全人类IgG1抗PD-L1抗体，其在临床试验中用于非小细胞肺癌、默克尔细胞(Merkel cell)癌、间皮瘤、实体肿瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌；或PDR001(诺华公司)，一种结合到PD-1的抑制性抗体，其在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、三阴性乳癌和晚期或转移性实体肿瘤。曲美目单抗(CP-675,206；阿斯利康公司)是针对CTLA-4的全人类单克隆抗体，其已在临床试验中研究用于诸多适应症，包含：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰脏导管腺癌、胰脏癌、生殖细胞癌、头颈鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、转移性肝癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、子宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑色素瘤。AGEN-1884(艾吉纳斯公司(Agenus))是正在1期临床试验中研究用于晚期实体肿瘤的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
在一些实施例中，检查点抑制剂是含有T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。可用于本发明中的TIM-3抑制剂包含TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(特斯拉公司)是正在实体肿瘤中研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(礼来公司)是正在实体肿瘤中研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(诺华公司)是正在晚期恶性肿瘤中研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施例中，检查点抑制剂是具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体或TIGIT(某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明中的TIGIT抑制剂包含BMS-986207(百时美施贵宝公司)，一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(奥科美德公司(Oncomed))；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施例中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明中的LAG-3抑制剂包含BMS-986016和REGN3767以及IMP321。BMS-986016(百时美施贵宝公司，一种抗LAG-3抗体)正研究于神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤中(NCT02658981)。REGN3767(再生元公司)还是一种抗LAG-3抗体，并且正研究于恶性肿瘤中(NCT03005782)。IMP321(因缪太普S.A.(Immutep S.A.))是LAG-3-Ig融合蛋白，并且正研究于黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)和转移性乳癌(NCT00349934)中。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含OX40激动剂。正研究于临床试验中的OX40激动剂包含PF-04518600/PF-8600(辉瑞公司)，一种用于转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和赘瘤(NCT02554812；NCT05082566)的激动性抗OX40抗体；GSK3174998(默克公司)，一种处于1期癌症试验中的激动性抗OX40抗体(NCT02528357)；MEDI0562(医学免疫公司(Medimmune)/阿斯利康公司)，一种用于晚期实体肿瘤的激动性抗OX40抗体(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，一种用于患有结肠直肠癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者中的激动性抗OX40抗体(医学免疫公司/阿斯利康公司)；和BMS-986178(百时美施贵宝公司)，一种用于晚期癌症的激动性抗OX40抗体(NCT02737475)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD137(还称为4-1BB)激动剂。正研究于临床试验中的CD137激动剂包含乌托鲁单抗(utomilumab)(PF-05082566，辉瑞公司)，一种用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)和晚期癌症和赘瘤(NCT02554812和NCT05082566)的激动性抗CD137抗体；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，百时美施贵宝公司)，一种用于黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及神经胶母细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)的激动性抗CD137抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD27激动剂。正研究于临床试验中的CD27激动剂包含瓦利珠单抗(CDX-1127，塞德斯制药公司)，其是一种用于鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和神经胶母细胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)的激动性抗CD27抗体。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正研究于临床试验中的GITR激动剂包含TRX518(利普治疗公司(LeapTherapeutics))，一种用于恶性黑色素瘤和其它恶性实体肿瘤的激动性抗GITR抗体(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(诺华公司)，一种用于实体肿瘤和淋巴瘤的激动性抗GITR抗体(NCT02740270)；INCAGN01876(因赛特公司/艾吉纳斯公司)，一种用于晚期癌症的激动性抗GITR抗体(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(默克公司)，一种用于实体肿瘤的激动性抗GITR抗体(NCT02132754)；和MEDI1873(医学免疫公司/阿斯利康公司)，一种用于晚期实体肿瘤的具有人类IgG1 Fc结构域的激动性六聚体GITR配体分子(NCT02583165)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含可诱导T细胞共刺激因子(ICOS，还称为CD278)激动剂。正研究于临床试验中的ICOS激动剂包含MEDI-570(医学免疫公司)，一种用于淋巴瘤的激动性抗ICOS抗体(NCT02520791)；GSK3359609(默克公司)，一种处于1期中的激动性抗ICOS抗体(NCT02723955)；JTX-2011(乔恩色公司(Jounce Therapeutics))，一种处于1期中的激动性抗ICOS抗体(NCT02904226)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含杀手IgG样受体(KIR)抑制剂。正研究于临床试验中的KIR抑制剂包含利丽鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，因奈特制药公司/百时美施贵宝公司)，一种用于白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)的抗KIR抗体；IPH2101(1-7F9，因奈特制药公司)，用于骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(因奈特制药公司)，一种用于淋巴瘤的结合到长细胞质尾区(KIR3DL2)的三个结构域的抗KIR抗体(NCT02593045)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD47与信号调控蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正研究于临床试验中的CD47/SIRPa抑制剂包含ALX-148(亚历克斯治疗公司(Alexo Therapeutics))，一种结合到CD47且防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa)的拮抗性变体(NCT03013218)且处于1期中；TTI-621(SIRPa-Fc，特力迈治疗公司(Trillium Therapeutics))，一种通过使SIRPa的N-末端CD47结合结构域与人类IgG1的Fc结构域连接所产生的可溶性重组融合蛋白，其通过结合人类CD47且防止后者将“切勿食用”信号递送到巨噬细胞来起作用且处于1期临床试验中(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(赛尔基因公司)，一种用于白血病(NCT02641002)的抗CD47抗体；和Hu5F9-G4(四十七公司(Forty Seven,Inc.))，用于结肠直肠赘瘤和实体肿瘤(NCT02953782)、急性骨髓样白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)中。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CD73抑制剂。正研究于临床试验中的CD73抑制剂包含MEDI9447(医学免疫公司)，一种用于实体肿瘤的抗CD73抗体(NCT02503774)；和BMS-986179(百时美施贵宝公司)，一种用于实体肿瘤的抗CD73抗体(NCT02754141)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含干扰素基因蛋白的刺激因子(STING，还称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正研究于临床试验中的STING激动包含MK-1454(默克公司)，一种用于淋巴瘤的激动性合成环状二核苷酸(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815，阿杜罗生物技术公司(Aduro Biotech)/诺华公司)，一种处于1期中的激动性合成环状二核苷酸(NCT02675439和NCT03172936)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含CSF1R抑制剂。正研究于临床试验中的CSF1R抑制剂包含吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，普利西康公司(Plexxikon))，一种用于结肠直肠癌、胰脏癌、转移性和完全癌症(NCT02777710)和黑色素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道基质肿瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)的CSF1R小分子抑制剂；和IMC-CS4(LY3022855，礼来公司)，一种用于胰脏癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)和实体肿瘤(NCT02718911)的抗CSF-1R抗体；和BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，诺华公司)，一种用于晚期实体肿瘤的可口服利用的CSF1R抑制剂(NCT02829723)。
可用于本发明中的检查点抑制剂包含NKG2A受体抑制剂。正研究于临床试验中的NKG2A受体抑制剂包含莫娜丽珠单抗(IPH2201，因奈特制药公司)，其是一种用于头颈赘瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(NCT02557516)的抗NKG2A抗体。
在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是选自尼沃鲁单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、阿替珠单抗或匹利珠单抗。
例示
缩写
Ac：乙酰基
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
Ad：金刚烷基
AIBN：2,2'-偶氮双异丁腈
Anhyd：无水
Aq：水性
B2Pin2：双(频哪醇)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧环戊硼烷)
BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基
BH3：硼烷
Bn：苄基
Boc：叔丁氧基羰基
Boc2O：二碳酸二-叔丁基酯
BPO：过氧化苯甲酰
nBuOH：正丁醇
CDI：羰基二咪唑
COD：环辛二烯
d：天
DABCO：1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷
DAST：二乙基氨基三氟化硫
dba：二亚苄基丙酮
DBU：1,8-重氮双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙胺
DHP：二氢吡喃
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIPA：二异丙胺
DIPEA或DIEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO-二甲基亚砜
DPPA：二苯基磷酰基叠氮化物
dppf：1.1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ee：对映异构体过量
ESI：电喷雾离子化
EA：乙酸乙酯
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FA：甲酸
h或hr：小时
HATU：六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HOAc：乙酸
IBX：2-二碘氧基苯甲酸
IPA：异丙醇
KHMDS：六甲基二硅烷胺化钾
K2CO3：碳酸钾
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙基酰胺锂
m-CPBA：间-氯过苯甲酸
M：摩尔浓度
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
Me2S：二甲硫
MeONa：甲醇钠
MeI：碘甲烷
min：分钟
mL：毫升
mM：毫摩尔浓度
mmol：毫摩尔
MPa：兆帕斯卡
MOMCl：甲基氯甲基醚
MsCl：甲磺酰氯
MTBE：甲基叔丁基醚
nBuLi：正丁基锂
NaNO2：亚硝酸钠
NaOH：氢氧化钠
Na2SO4：硫酸钠
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
NMO：N-甲基吗啉N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷
NMR：核磁共振
℃：摄氏度
Pd/C：碳载钯
Pd(OAc)2：乙酸钯
PBS：磷酸盐缓冲盐水
PE：石油醚
POCl3：磷酰氯
PPh3：三苯基膦
PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻
Rel：相对
R.T.或rt：室温
sat：饱和
SEMCl：氯甲基-2-三甲基硅烷基乙基醚
SFC：超临界流体色谱
SOCl2：二氯化硫
tBuOK：叔丁醇钾
TBAB：四丁基溴化铵
TBAI：四丁基碘化铵
TEA：三乙胺
Tf：三氟甲烷磺酸酯
TfAA、TFMSA或Tf2O：三氟甲烷磺酸酐
TFA：三氟乙酸
TIPS：三异丙基硅烷基
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TLC：薄层色谱
TMEDA：四甲基乙二胺
pTSA：对甲苯磺酸
wt：重量
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
一般合成方法
下列实例打算阐释本发明而不应解释为限制本发明。温度是以摄氏度给出。如果未另外提到，那么所有蒸发都是在优选地介于约15mm Hg与100mm Hg(＝20-133毫巴)之间的减压下实施。最终产物、中间体和起始材料的结构都是通过标准分析方法来证实，例如微量分析法和光谱特征分析法(例如MS、IR、NMR)。所用缩写都是业内常规者。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都市面有售或可通过所属领域技术人员已知的有机合成方法来产生(胡本-外尔(Houben-Weyl)第4版，1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，蒂姆出版社(Thieme)，第21卷)。另外，本发明化合物可通过如下列实例中所展示为所属领域技术人员已知的有机合成方法来产生。
除非另外陈述，否则所有反应都是在氮或氩下实施。
在氘化溶剂中实施质子NMR(1H NMR)。在本文所揭示的某些化合物中，一或多个1H位移与残余质子溶剂信号重叠；这些信号已报告于下文所提供的实验中。
表2：分析仪器
Figure BDA0003783300830002821
对于酸性LCMS数据来说：在配备有电喷雾离子化和四极MS检测器[ES+ve以得到MH+]且配备有克罗丽丝-弗莱斯(Chromolith Flash)RP-18e(25*2.0mm，使用0.0375vol％TFA/水(溶剂A)和0.01875vol％TFA/乙腈(溶剂B)洗脱)的安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS2020上记录LCMS。其它LCMS记录于与安捷伦6120质量检测器连接的安捷伦1290因菲尼特RRLC上。所用管柱是BEH C18(50*2.1mm，1.7微米)。管柱流速为0.55ml/min且所用移动相是(A)2mM乙酸铵/0.1％甲酸/水和(B)0.1％甲酸/乙腈。
对于碱性LCMS数据来说：在配备有电喷雾离子化和四极MS检测器[ES+ve以得到MH+]且配备有科立极(Xbridge)C18(2.1×50mm管柱，充填有5mm经C18涂覆的二氧化硅)或金泰克(Kinetex)EVO C18(2.1×30mm管柱，充填有5mm经C18涂覆的二氧化硅)的安捷伦1200系列LC/MSD或岛津LCMS 2020上记录LCMS，其中使用0.05vol％NH3·H2O/水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)进行洗脱。
HPLC分析方法：在科立极C18(150*4.6mm，5微米)上实施HPLC。管柱流速为1.0ml/min且所用移动相是(A)0.1％氨/水和(B)0.1％氨/乙腈。
制备型HPLC分析方法：在岛津LC-20AP和UV检测器上纯化化合物。所用管柱是科立极C18((250*19)mm,5μ)。管柱流速为16.0ml/min。所用移动相是(A)0.1％甲酸/水和(B)乙腈。碱性方法使用(A)5mM碳酸氢铵和0.1％NH3/水和(B)乙腈或(A)0.1％氢氧化铵/水和(B)乙腈。在202nm和254nm下记录UV光谱。
NMR方法：在使用400MHz/5mm探针的布鲁克-乌尔拉-施尔德-阿旺斯(BrukerUltra Shield Advance)(BBFO)上记录1H NMR光谱。以百万份数形式来报告化学位移。
如下述实例中所述，在某些实例性实施例中，根据下列一般程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描述本发明的某些化合物的合成，但下列一般方法和所属领域技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
实例1.(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-13)
Figure BDA0003783300830002831
步骤1：4-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯。向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(12.5g,40.2mmol)和2,4-二氯嘧啶(5g,33.6mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加于H2O(20mL)中的Pd(dppf)Cl2(2.46g,3.36mmol)和碳酸钠(8.54g,80.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在完成后，将反应混合物分配于H2O(20mL)与乙酸乙酯(20mL*3)之间。分离有机相，使用盐水(30mL)洗涤并通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。然后通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)纯化残余物以得到黄色固体形式的标题化合物(7g,66.3％产率，94％纯度)。LC-MS(ESI,m/z):[M-55]+＝239.9
步骤2：4-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。在N2下，向4-(2-氯嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(2g,6.76mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加PtO2(1.54g,6.76mmol)。将悬浮液在真空下脱气并使用H2吹扫三次。将混合物在H2(15psi)和25℃下搅拌12小时。在完成后，过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到残余物，然后通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到3/1)纯化残余物以得到无色油状物形式的标题化合物(1.5g,73.6％产率，98.8％纯度)。LC-MS(ESI,m/z):[M-55]+＝242.2。
步骤3：4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。向4-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(459mg,1.54mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加DIEA(996mg,7.71mmol,1.34mL)和3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪(500mg,1.54mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。在完成后，通过可弃式针式过滤器过滤混合物。然后通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化混合物以得到白色固体形式的标题化合物(500mg,49.1％产率，88.6％纯度)。LC-MS(ESI,m/z):[M+1]+＝586.3
步骤4：(R)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6-P1)和(S)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6-P2)。通过SFC(管柱：大赛璐-奇拉尔帕克(DAICEL CHIRALPAK)IC(250mm*30mm,10um)；移动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％:60％-60％,4；90min)分离异构体以得到化合物：6-P1(220mg,SFC滞留时间＝1.483min)，黄色固体形式；6-P2(230mg,SFC滞留时间＝2.283min)。
步骤5：(R)-2-(5-甲基-6-(4-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯酚。向(R)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(220mg,406umol)于DCM(4mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M,765uL)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以得到直接用于下一步骤的粗制化合物(260mg，粗制物)。然后，通过制备型HPLC(管柱：韦尔奇-西马特(WelchXtimate)C18150*25mm*5um；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:3％-33％,11min)纯化50mg粗产物以得到黄色固体形式的标题化合物(30.3mg,99.5％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.10-13.27(m,1H),9.18-8.86(m,2H),8.72(s,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.55-7.41(m,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.62(d,J＝5.0Hz,1H),6.15(d,J＝6.4Hz,1H),5.14(br d,J＝12.8Hz,1H),3.48-3.41(m,1H),3.34(d,J＝12.0Hz,2H),3.11(br d,J＝3.6Hz,2H),2.99d,J＝9.8Hz,2H),2.88(d,J＝4.5Hz,1H),2.07-1.92(m,4H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。LC-MS(ESI,m/z):[M+1]+＝442.3。
步骤6：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。向(R)-2-(5-甲基-6-(4-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯酚(138mg,311umol)于THF(2mL)中的溶液中添加KOAc(91.7mg,934umol)、2-氧代基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(62.9mg,374umol)、NaBH(OAc)3(165mg,778umol)和HOAc(56.1mg,934umol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，通过可弃式针式过滤器过滤混合物，然后通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化混合物以得到白色固体形式的标题化合物(150mg,76.2％产率，93.9％纯度)。LC-MS(ESI,m/z):[M+1]+＝594.2
步骤7：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。向(R)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯(150mg,253umol)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(2M于水中，750uL)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在完成后，在减压下浓缩反应混合物以得到白色固体形式的粗制化合物(146mg，粗制物)。
步骤8：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。向(R)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(146.46mg,252umol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加DIEA(98.0mg,758umol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(120mg,278umol)、EDCI(58.1mg,303umol)和HOAt(41.3mg,303umol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在完成后，通过可弃式针式过滤器过滤反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：菲罗门-格米妮(Phenomenex Gemini)150*25mm*10um；移动相：[水(0.05％HCl)-MeOH]；B％:35％-65％,10min)纯化残余物以得到黄色固体形式的标题化合物(51.8mg,49.6umol,19.6％产率，98.6％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.13-13.76(m,1H),11.36-11.15(m,1H),9.11(s,1H),8.72(s,1H),8.64-8.57(m,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.77-7.62(m,2H),7.41(d,J＝6.0Hz,5H),7.24-7.21(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.71-6.61(m,1H),6.29-6.14(m,1H),4.54-4.50(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.70-3.61(m,2H),3.52-3.32(m,4H),3.19-3.11(m,3H),2.88-2.75(m,3H),2.47-2.43(m,4H),2.42-2.27(m,3H),1.98(s,11H),1.93-1.86(m,1H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.94-0.89(m,9H)。LC-MS(ESI,m/z):[M/2+1]+＝496.9。
实例2.(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-14)
Figure BDA0003783300830002861
通过大体上类似于上文针对制备I-13所描述的步骤的方法来制备I-14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.04-13.88(m,1H),11.39-11.10(m,1H),9.15(s,1H),8.77-8.68(m,1H),8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.79-7.57(m,2H),7.48-7.38(m,5H),7.28-7.20(m,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.67(d,J＝5.2Hz,1H),6.33-6.07(m,1H),5.17-5.08(m,1H),4.56-4.50(m,3H),4.46-4.39(m,3H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),3.70-3.60(m,2H),3.54-3.30(m,4H),3.20-3.13(m,3H),2.90-2.73(m,3H),2.46(s,3H),2.41-2.32(m,2H),2.23-2.13(m,4H),2.12-2.00(m,5H),1.89(ddd,J＝4.4,8.4,12.8Hz,1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),0.94-0.89(m,9H)。LC-MS(ESI,m/z):[M+1]+＝992.7。
实例3.(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-38)
Figure BDA0003783300830002871
步骤1：3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪。将[2-(甲氧基甲氧基)苯基]硼酸(2.45g,13.5mmol)、12-氯-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯(2g,8.98mmol)、布雷特福斯(BrettPhos)Pd G3(814mg,898umol)和K2CO3(3.72g,27.0mmol)于二噁烷(30mL)和H2O(6mL)中的混合物脱气并使用N2吹扫3次，并且然后将混合物在80℃和N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(300mL)与水(200mL)之间。分离有机相，使用盐水(100mL*2)洗涤并通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化粗产物以得到黄色固体形式的标题化合物(1.5g,51％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.25-11.85(m,1H),7.96(s,1H),7.71(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),5.20(q,J＝6.4Hz,2H),4.06(q,J＝6.4Hz,1H),3.30(s,3H),3.23-3.18(m,1H),2.90(ddd,J＝4.8,8.4,12.4Hz,1H),2.84-2.75(m,1H),2.72-2.65(m,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝325.0。
步骤2：6-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪。向12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯(800mg,2.47mmol)和5-溴-2-氯-嘧啶(429mg,2.22mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加DIEA(956mg,7.40mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(80mL)与水(70mL)之间。分离有机相，使用盐水(35mL*2)洗涤并通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1到0/1)纯化残余物以得到黄色固体形式的标题化合物(1g,77％产率，92％纯度)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝481.2。
步骤3：4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯。将4-(5-溴嘧啶-2-基)-12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯(1g,2.08mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(642mg,2.08mmol)、K2CO3(861mg,6.23mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(170mg,208umol)于二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物脱气并使用N2吹扫3次，并且然后将混合物在80℃和N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间。分离有机相，使用盐水(50mL*2)洗涤并通过Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1到0/1)纯化残余物以得到黄色固体形式的标题化合物(900mg,67％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.20(s,1H),8.52(s,2H),8.06(s,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.94(q,J＝6.4Hz,1H),5.26-5.17(m,2H),5.09(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),3.97(s,2H),3.52(t,J＝5.2Hz,2H),3.45-3.36(m,1H),3.31(s,3H),3.00-2.86(m,2H),2.42(s,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝584.5。
步骤4：4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。在N2气氛下，向4-[2-[12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(1g,1.71mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加Pd/C(10％,2g)、Pd(OH)2/C(20％,2g)。将悬浮液脱气并使用H2吹扫三次。将混合物在H2(15Psi)和25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到黄色固体形式的粗制化合物(560mg，粗制物)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝586.5。
步骤5：(R)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(S)-4-(2-(3-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。通过SFC(管柱：大赛璐-奇拉尔帕克AS(250mm*30mm,10um)；移动相：[0.1％NH3H2O,MeOH]；B％:60％-60％,6.5；80min)分离4-[2-[12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(560mg,956umol)以得到白色固体形式的5-P1(260mg,444umol,46％产率)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝586.6；白色固体形式的5-P2(260mg,444umol,46％产率)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝586.6。
步骤6：(R)-2-(5-甲基-6-(5-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-3-基)苯酚。向4-[2-[(3R)-12-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(260mg,444umol)于TFA(0.5mL)和DCM(2.5mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到黄色固体形式的粗制化合物(196mg，粗制物)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝442.3。
步骤7：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。向2-[(3R)-3-甲基-4-[5-(4-哌啶基)嘧啶-2-基]-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-12-基]苯酚(146mg,331umol)和2-氧代基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(66.7mg,397umol)于THF(1mL)中的溶液中添加KOAc(32.5mg,331umol)、AcOH(59.6mg,992umol)和NaBH(OAc)3(175mg,827umol)。将混合物在0-25℃下搅拌12小时。通过添加水(1mL)来将反应混合物骤冷且然后过滤，并在减压下浓缩以得到残余物。通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化粗产物以得到黄色固体形式的标题化合物(170mg,85％产率，98％纯度)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝594.2。
步骤8：(R)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。向2-[4-[2-[(3R)-12-(2-羟基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(220mg,371umol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2M于水中，1mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到黄色油状物形式的粗制化合物(215mg，粗制物)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝580.1。
步骤9：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲酰胺。向2-[4-[2-[(3R)-12-(2-羟基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸(165mg,285umol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(110mg,256umol)于DMSO(1mL)中的溶液中添加EDCI(81.9mg,427umol)、HOAt(58.1mg,427umol,59.7uL)和DIEA(110mg,854umol,149uL)。将混合物在25℃下搅拌12小时。通过制备型HPLC(管柱：韦尔奇-西马特C18 150*25mm*5um；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:18％-48％,11min)纯化反应混合物以得到黄色固体形式的标题化合物(100mg,33％产率，98％纯度，HCl盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.09-13.98(m,1H),11.33(d,J＝8.0Hz,1H),9.30(s,1H),8.70(s,1H),8.64(t,J＝6.0Hz,1H),8.38(s,2H),7.72(dd,J＝3.6,9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.46-7.39(m,5H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.13(q,J＝6.4Hz,1H),5.07(d,J＝13.2Hz,1H),4.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.45-4.38(m,2H),4.34(s,1H),4.22(dd,J＝4.8,16.0Hz,1H),3.69-3.59(m,2H),3.56-3.43(m,2H),3.39-3.26(m,2H),3.20-3.10(m,3H),2.87-2.72(m,3H),2.48-2.42(m,4H),2.39-2.29(m,2H),2.22-2.01(m,8H),2.00-1.83(m,4H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.91(s,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝992.8。
步骤10：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲酰胺和(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((R)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲酰胺。通过SFC(管柱：大赛璐-奇拉尔帕克AD(250mm*30mm,10um)；移动相：[0.1％NH3H2O,MeOH]；B％:65％-％,10；200min)分离(2S,4R)-4-羟基-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[(3R)-12-(2-羟基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]螺[3.3]庚烷-6-羰基]氨基]-3,3-二甲基-丁酰基]-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(116mg,117umol)以提供两种化合物(I-40和I-41)。通过制备型HPLC(管柱：韦尔奇-西马特C18 150*25mm*5um；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:13％-43％,10min)纯化峰1以得到黄色固体形式的标题化合物(28.8mg,23％产率，98％纯度，HCl盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.92(s,1H),11.23(d,J＝7.2Hz,1H),9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.61(t,J＝6.0Hz,1H),8.36(s,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.36(m,5H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.13(q,J＝6.4Hz,1H),5.08(d,J＝13.2Hz,1H),4.52(s,1H),4.50(s,1H),4.45-4.39(m,4H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),3.71-3.59(m,2H),3.53-3.42(m,2H),3.42-3.27(m,2H),3.23-3.08(m,3H),2.82-2.73(m,2H),2.45(s,3H),2.34(t,J＝10.0Hz,2H),2.26-2.17(m,2H),2.14-2.01(m,6H),1.99-1.85(m,3H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),0.95-0.88(m,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝992.8。通过制备型HPLC(管柱：韦尔奇-西马特C18 150*25mm*5um；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:14％-44％,10min)纯化峰2以得到白色固体形式的标题化合物(28.0mg,23％产率，99％纯度，HCl盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.79(s,1H),11.04(d,J＝7.2Hz,1H),9.04(s,1H),8.76-8.70(m,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),8.36(s,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.36(m,5H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.04(m,1H),6.13(q,J＝6.8Hz,1H),5.15-5.05(m,1H),4.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.47-4.39(m,2H),4.36(s,1H),4.22(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),3.71-3.61(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.36(t,J＝13.2Hz,2H),3.22-3.10(m,3H),2.81-2.71(m,2H),2.45(s,3H),2.43-2.31(m,3H),2.25-1.85(m,12H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),0.96-0.90(m,9H)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝992.8。
实例4.(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(I-37)
Figure BDA0003783300830002911
步骤1：(S)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯。向2-[(3S)-3-甲基-4-[5-(4-哌啶基)嘧啶-2-基]-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-12-基]苯酚(0.2g,453umol)和2-氧代基螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(91.4mg,544umol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加KOAc(111mg,1.13mmol)、HOAc(68mg,1.13mmol)、NaBH(OAc)3(288mg,1.36mmol)和4A MS(0.3g,453umol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物。通过制备型TLC(SiO2,DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(220mg,81.8％产率，97％纯度)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝594.5。
步骤2：(S)-6-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸。向2-[4-[2-[(3S)-12-(2-羟基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(0.22g,371umol)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2M,1.10mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物。通过反相急速色谱(0.1％FA条件)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(0.048g,68.4％产率，98％纯度)。LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝580.2。
步骤3：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-7,8-二氢-5H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[2,3-c]哒嗪-6(9H)-基)嘧啶-5-基)哌啶-1-基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。向2-[4-[2-[(3S)-12-(2-羟基苯基)-3-甲基-4,8,10,11-四氮杂三环[7.4.0.02,7]十三-1(9),2(7),10,12-四烯-4-基]嘧啶-5-基]-1-哌啶基]螺[3.3]庚烷-6-甲酸(150.00mg,258.76umol,1当量)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(111mg,259umol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加EDCI(59.5mg,311umol)、HOAt(42.3mg,311umol)和DIEA(167mg,1.29mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。浓缩混合物以得到粗产物。通过制备型HPLC(管柱：韦尔奇-西马特C18 150*25mm*5um；移动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:11％-41％,11min)纯化粗产物以得到白色固体形式的标题化合物(18.7mg,6.91％产率，95％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.99(s,1H),8.73(s,1H),8.56(t,J＝5.6Hz,1H),8.35(s,2H),7.78-7.70(m,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,5H),7.14-7.04(m,2H),6.11(d,J＝6.0Hz,1H),5.09(dd,J＝3.2Hz,J＝10.4Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.46-4.39(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.20-3.04(m,4H),2.85-2.63(m,4H),2.46-2.44(m,4H),2.33(d,J＝1.6Hz,4H),2.30-1.84(m,15H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),1.26-1.13(m,1H),0.94-0.89(m,9H)；LC/MS(ESI,m/z):[M+1]+＝992.3。
实例5.NCI-H1299细胞系中的MSD SMARCA2降解
细胞系 供应商 培养基
NCI-H1299 ATCC RPMI培养基1640+10％FBS+1xPS
Figure BDA0003783300830002931
Figure BDA0003783300830002932
Figure BDA0003783300830002941
细胞培养：在指数生长期中培养细胞。
化合物制备和处理：将NCI-H1299细胞以4.0*104个细胞/100ul/孔接种到96孔板中。将板在培育器中培育过夜。第二天，通过帝肯将化合物稀释到所设计原料浓度，然后通过使用阿普科特(Apricot)将15μL化合物转移到30μL DMSO中来实施3倍、9点稀释。将来自化合物源板的200nL经稀释化合物转移到使用艾克550指定的96-中间板中，随后转移100μl培养基以制备2X化合物溶液。在细胞板中更换使用80μl新鲜培养基且将80μl2X化合物溶液添加到孔中以实现最终设计浓度。然后将细胞板在720rpm下振荡5min并在培育器中培育24小时。
试样制备：从培养物抽吸培养基且使用PBS将板洗涤两次。将60μL含有蛋白酶抑制剂的预冷冻PIPA裂解缓冲液(波士顿生物试剂公司(Boston BioProducts)BP-115D)直接添加到孔中以使细胞在4℃下溶解20分钟。收集细胞溶解物。
MSD程序：使用40μl细胞溶解物涂覆MSD板并在4℃下培育过夜。第二天，使用150μl1×TBST/孔将经涂覆MSD裸板洗涤3次，使用150μl阻断缓冲液/孔阻断，并在室温、600rpm下振荡1小时。阻断缓冲液是于TBST中的3％阻断剂A。然后使用150μl 1×TBST/孔将MSD板洗涤3次且添加将一级检测抗体(兔抗SMARCA2/BRM抗体100μg/ml,ab223735)直到最终[浓度]为0.3μg/ml(25ul/孔)并在室温和600rpm下振荡1小时。在抗体检测缓冲液(于1x TBST中的1％阻断剂A)中制备抗体。然后使用150μl 1×TBST/孔将MSD板洗涤3次。然后添加二级检测抗体(SULFO-TAG抗物种抗体)直到最终[浓度]为1μg/ml(25μl/孔)，并在室温和600rpm下振荡1小时。在抗体检测缓冲液(于1x TBST中的1％阻断剂A)中制备抗体。使用150μl 1×TBST/孔将MSD板洗涤3次且添加2X MSD读取缓冲液(150μl/孔)，并使用水稀释4次。然后读取MSD仪器。
数据分析：遵循下述方程式来计算SMARCA2水平的相对水平百分比。
Figure BDA0003783300830002951
LC：A2780，SMARCA2阴性细胞。HC：经DMSO处理的NCI-H1299细胞。
本发明化合物在H1299细胞中的SMARCA2蛋白降解呈现于表3中。SMARCA2降解功效(DC50)的字母代码包含：A(<100nM),B(100-500nM),C(501-1000nM)，和D(>1000nM)。24小时后的SMARCA2降解百分比(Dmax％)的字母代码包含：A(>90％降解)，B(>70-90％降解)，C(50-70％降解)，和D(<50％降解)。
表3.SMARCA2 MSD H1299降解结果。
Figure BDA0003783300830002952
实例6.A549细胞系中的MSD SMARCA2降解
将细胞接种到96孔板中(A549细胞：2×104个细胞/孔/100ul培养基)并培育过夜。第二天，使用艾克(拉贝特550)从含有3倍连续稀释液(最高浓度为1mM)的源板将200nL化合物添加到中间板中。将培养基更换为80ul新鲜培养基且将80uL 2X化合物溶液添加到孔中以达到最终浓度1000nM、333.3nM、111.1nM、37.04nM、12.35nM、4.115nM、1.372nM、0.457nM、0.152nM和0nM(DMSO)。混合孔且然后培育24小时。从培养物抽吸培养基且将60ul含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂(罗氏05892791001/罗氏04906837001)的预冷冻PIPA裂解缓冲液(波士顿生物试剂BP-115D)添加到孔中以使细胞在4℃下溶解20分钟。使用40uL细胞溶解物涂覆MSD板(L15XA)并在4℃下培育过夜。第二天，使用TBST(CST 9997S号，150ul/孔)将板洗涤三次。使用150ul阻断缓冲液/孔阻断MSD板并在室温和600rpm下振荡1hr。阻断缓冲液是于TBST中的3％阻断剂A(MSD,R93BA-4)。使用150uL/孔的TBST将MSD板洗涤三次，并且以1ug/mL的最终浓度添加稀释于1％阻断缓冲液中的25ul/孔的检测抗体(兔抗SMARCA2/BRM抗体，100μg/mL,ab223735)并在室温和600rpm下振荡1小时。使用150ul/孔的TBST将MSD板洗涤三次，并且以1ug/ml的最终浓度添加稀释于1％阻断缓冲液中的25ul/孔的SULFO-TAG抗兔抗体(MSD,R32AB-1)并在室温和600rpm下振荡1小时。使用150uL/孔的TBST将MSD板洗涤三次且添加150ul/孔的使用水从4X稀释的2X MSD读取缓冲液(MSD,R92TC-2)。最后，读取MSD仪器。
本发明化合物在A549细胞中的SMARCA2蛋白降解呈现于表4中。SMARCA2降解功效(DC50)的字母代码包含：A(<100nM),B(100-500nM),C(501-1000nM)，和D(>1000nM)。24小时后的SMARCA降解百分比(Dmax％)的字母代码包含：A(>90％降解)，B(>70-90％降解)，C(50-70％降解)，和D(<50％降解)。
表4.
Figure BDA0003783300830002961
实例7.SMARCA2和SMARCA4的西方印渍(Western Blot)MV4-11降解
将细胞接种到6孔板中(MV4-11:4×106个细胞/孔/1ml)且将1ml 2X化合物溶液添加到孔中以达到最终浓度，并且充分混合板并培育24小时(未观察到细胞毒性)。使用培养基收集细胞并在3000rpm下旋转5分钟。抽吸上清液且使用冷PBS将孔和细胞洗涤一次并合并以供再次离心；再次抽吸上清液。将200uL含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂(罗氏05892791001/罗氏04906837001)的预冷冻RIPA裂解缓冲液(波士顿生物试剂BP-115D)直接添加到管中以使细胞在冰上溶解20分钟。将细胞溶解物收集到EP管中并在13000rpm下旋转20分钟，并且将72uL上清液转移到含有18uL 5X加载缓冲液(碧云天生物技术(Beyotime Bio)P0015)的新EP管中以制备加载试样。将试样加热到100℃并保持10分钟，并且冷却到室温并微离心。将20uL试样加载于SDS-PAGE凝胶(诺维克斯公司(Novex)，WG1402BOX)上，并且使凝胶在80V下运行20分钟并在120V下运行1.5小时。使用湿转移方法在250mA下经2.5小时将试样电转移到NC膜中。使用LICOR阻断缓冲液(LI COR,927-50000)将膜阻断1小时。使用TBST(CST9997S号)将膜洗涤三次，每次5分钟。使用在含有0.1％吐温-20的阻断缓冲液(索莱宝公司，P8220)中制得的一级抗体在4℃下培育过夜(抗SMARCA2/BRM抗体(ab15597)1:500；抗BRG1抗体[EPR3912](ab108318)1:1000；兔抗Baf180抗体[EPR15860](艾博抗公司，ab196022)1:1000；小鼠抗β-肌动蛋白(8H10D10)(CST 3700号)1:10000)。使用TBST将膜洗涤三次，每次5分钟。使用二级抗体在室温下培育1小时(抗兔IgG(里克尔(Licor)，926-32211)1:5000；抗小鼠IgG(LI-COR,926-68070)1:5000)。将膜洗涤三次(每次5分钟)且最后读取LiCOR。
本发明化合物在MV4-11细胞中的SMARCA2/SMARCA4蛋白降解选择性呈现于表5中。SMARCA2/4降解功效(DC50)的字母代码包含：A(<100nM),B(100-500nM),C(501-1000nM)，和D(>1000nM)。24小时后的SMARCA降解百分比(Dmax％)的字母代码包含：A(>90％降解)，B(>70-90％降解)，C(50-70％降解)，和D(<50％降解)。
表5.SMARCA2 MSD A549降解和SMARCA2/4MV4-11选择性结果。
Figure BDA0003783300830002971
******
尽管已对本发明的许多实施例进行了描述，但显而易见，可改变基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围将由所附权利要求书而非由以实例方式所代表的具体实施例界定。

Claims (34)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0003783300820000011
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA是能够结合到SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的蛋白质结合部分，其中所述式I化合物是式I-a化合物：
Figure FDA0003783300820000012
或其医药上可接受的盐，其中：
环V、环W和环Y中的每一者独立地是选自以下的稠合、螺-稠合或稠合和螺-稠合环：6元芳基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；或4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1到4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基，其中环V、环W和环Y中的每一者独立地且任选地进一步经1到2个氧代基取代；
Rw是选自
Figure FDA0003783300820000013
或氢；
环Z是苯基、5到7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1到2个氧代基取代；
Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；或
两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换；且
x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
y为0、1、2、4或5；
L是连结SMARCA与DIM的二价部分；且
DIM是降解诱导部分。
2.一种式I化合物，
Figure FDA0003783300820000021
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA是能够结合到SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的蛋白质结合部分，其中所述式I化合物是式I-b化合物：
Figure FDA0003783300820000022
或其医药上可接受的盐，其中：
环V、环W、环X和环Y中的每一者独立地是选自以下的稠合、螺-稠合或稠合和螺-稠合环：6元芳基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；或4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1到4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基，其中环V、环W、环X和环Y中的每一者独立地且任选地进一步经1到2个氧代基取代；
Rw是选自
Figure FDA0003783300820000031
或氢；
环Z是苯基、5到7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1到2个氧代基取代；
Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；或
两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换；
x为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
y为0、1、2、4或5；
L是连结SMARCA与DIM的二价部分；且
DIM是降解诱导部分。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列各式中的任一者：
Figure FDA0003783300820000041
Figure FDA0003783300820000051
或其医药上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是下列各式中的任一者：
Figure FDA0003783300820000052
Figure FDA0003783300820000061
或其医药上可接受的盐。
5.一种式I化合物，
Figure FDA0003783300820000062
或其医药上可接受的盐，其中：
SMARCA是能够结合到SMARCA2、SMARCA4和PB1中的一或多者的蛋白质结合部分，其中所述式I化合物是式I-c或I-d的化合物：
Figure FDA0003783300820000063
或其医药上可接受的盐，其中：
环V和环Y中的每一者独立地是选自以下的任选地稠合或螺-稠合环：6元芳基；含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；或4到9元饱和或部分不饱和单环、双环或桥接双环的碳环基或具有1到4个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环基，其中环A和环D中的每一者独立地且任选地进一步经1到2个氧代基取代；
Rw是选自
Figure FDA0003783300820000064
或氢；
环Z是苯基、5到7元饱和或部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，其中环Z进一步任选地经1到2个氧代基取代；
Rx和Ry中的每一者独立地是氢、氘、Rz、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CFR2、-CF2R、-CF3、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；或
两个Rx基团或两个Ry基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rz独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
Lx是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-CR＝CR-置换；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；
m为0、1、2、4或5；
L是连结SMARCA与DIM的二价部分；且
DIM是降解诱导部分。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中所述DIM是连接酶结合部分(LBM)、赖氨酸模拟物或氢原子。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是希瑞布隆E3连接酶结合部分且所述化合物具有式I-aa：
Figure FDA0003783300820000081
或其医药上可接受的盐，其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000082
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-和-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环A是选自以下的双环或三环：
Figure FDA0003783300820000083
Figure FDA0003783300820000084
Figure FDA0003783300820000091
Figure FDA0003783300820000101
环B是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
R3是选自氢、卤素、-OR、-N(R)2和-SR；
每一R4独立地是氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是希瑞布隆E3连接酶结合部分且所述化合物具有式I-dd：
Figure FDA0003783300820000111
或其医药上可接受的盐，其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000112
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-和-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C是选自以下的单环或双环：
Figure FDA0003783300820000113
Figure FDA0003783300820000114
Figure FDA0003783300820000121
R2和R3a中的每一者独立地是氢、氘、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D是选自6元芳基、含有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地是氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1，其中在p为0时，连结环C和环D的键连结到
Figure FDA0003783300820000131
且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是希瑞布隆E3连接酶结合部分且所述化合物具有式I-ff：
Figure FDA0003783300820000132
或其医药上可接受的盐，其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000133
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
环C是选自以下的单环或双环：
Figure FDA0003783300820000141
Figure FDA0003783300820000142
Figure FDA0003783300820000151
Figure FDA0003783300820000161
Figure FDA0003783300820000171
R2和R3a中的每一者独立地是氢、氘、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
环D是选自6元芳基、含有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
每一R4独立地是氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
R5是氢、C1-4脂肪族基团或-CN；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；且
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是式I-hh化合物：
Figure FDA0003783300820000181
或其医药上可接受的盐，其中：
X1是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000182
的二价部分；
X2是碳原子或硅原子；
X3是选自-CR2-、-NR-、-O-、-S-和-Si(R2)-的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)2R、-Si(OH)(R)2、-Si(R)3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R2独立地是氢、氘、-R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-Si(R)3、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)(NR2)、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)(NR2)、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环E、环F和环G中的每一者独立地是选自以下的稠合环：6元芳基、含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基和具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；且
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
11.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是希瑞布隆E3连接酶结合部分且所述化合物是选自下列各式中的任一者：
(i)
Figure FDA0003783300820000191
或其医药上可接受的盐，其中：
环M是选自
Figure FDA0003783300820000201
Figure FDA0003783300820000202
X1、X6和X7中的每一者独立地是选自共价键、-CH2-、-CHCF3-、-SO2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000203
的二价部分；
X3和X5中的每一者独立地是选自共价键、-CR2-、-NR-、-O-、-S-和-SiR2-的二价部分；
X4是选自
Figure FDA0003783300820000204
Figure FDA0003783300820000205
的三价部分；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一R3a独立地是氢、氘、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-C(R)2N(R)C(O)R、-C(R)2N(R)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
每一R7独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2、-P(O)(OR)2、-P(O)(NR2)OR、-P(O)(NR2)2、-Si(OH)R2、-Si(OH)2R、-SiR3或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；或
R7和X1或X3与其插入原子一起形成5到7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环；
同一碳上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3到6元螺稠合环或具有1到2个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的4到7元杂环；
毗邻碳原子上的两个R7基团任选地与其插入原子一起形成3到7元饱和、部分不饱和的碳环或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的杂环或具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的7到13元饱和、部分不饱和桥接杂环或螺杂环；
环D是选自6到10元的芳基或含有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳基、5到7元饱和或部分不饱和碳环基、具有1到3个独立地选自硼、氮、氧、硅或硫的杂原子的5到7元饱和或部分不饱和杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；
L1是共价键或C1-3二价直链或具支链饱和或不饱和烃链，其中所述链的1到2个亚甲基单元独立地且任选地经-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2-、-CF(R)-、-C(F)2-、-N(R)-、-S-、-S(O)2-或-(C)＝CH-置换；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4；或
(ii)
Figure FDA0003783300820000211
或其医药上可接受的盐，其中：
X1和X2独立地是共价键、-CR2-、-O-、-CF2-、
Figure FDA0003783300820000212
或
X1和X2是-CR＝CR-；
X3和X4独立地是-CH2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure FDA0003783300820000213
环P和环Q独立地是选自除环X和环Y中已绘示的氮外还具有0到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或杂芳基环的稠合环；
每一Ra和Rb独立地是选自氢、氘、Rc、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-CF2R、-CF3、-CR2(OR)、-CR2(NR2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-C(S)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2、-Si(OR)R2和-SiR3；
每一R独立地选自氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一碳或氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成任选地经取代的除碳或氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
每一Rc独立地选自任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
a为0、1、2、3或4；且
b为0、1、2、3或4。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是希瑞布隆E3连接酶结合部分且所述化合物是选自下列各式中的任一者：
(i)
Figure FDA0003783300820000221
Figure FDA0003783300820000231
或其医药上可接受的盐，并且其中：
Figure FDA0003783300820000232
是
Figure FDA0003783300820000233
Y是键、Y1、O、NH、NR2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR2′、NR2′C(O)、Y1-O、Y1-NH、Y1-NR2、Y1-C(O)、Y1-C(O)O、Y1-OC(O)、Y1-C(O)NR2′或Y1-NR2′C(O)，其中Y1是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
X是C(O)或C(R3)2；
X1-X2是C(R3)═N或C(R3)2-C(R3)2；
每一R1独立地是卤素、硝基、NH2、OH、C(O)OH、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C(O)-C1-C6烷基、C(O)-C2-C6烯基、C(O)-C3-C8环烷基或C(O)-3到8元杂环烷基，并且R2任选地经卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的一或多者取代，其中所述C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的每一者任选地进一步经卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一或多者取代；
R2′是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基或3到8元杂环烷基，并且R2′在不为H时任选地经卤素、N(Ra)2、NHC(O)Ra、NHC(O)ORa、ORb、C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的一或多者取代，其中所述C3-C8环烷基、3到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5到10元杂芳基中的每一者任选地进一步经卤素、NH2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一或多者取代；
每一R3独立地是H或任选地经C6-C10芳基或5到10元杂芳基取代的C1-C3烷基；
每一R3′独立地是C1-C3烷基；
每一R4独立地是H或C1-C3烷基；或两个R4与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C3-C6碳环或包括1或2个选自N和O的杂原子4、5或6元杂环；
R5是H、C1-C3烷基、F或Cl；
每一Ra独立地是H或C1-C6烷基；
Rb是H或甲苯磺酰基；
t为0或1；
m为0、1、2或3；且
n为0、1或2；
(ii)
Figure FDA0003783300820000241
或其医药上可接受的盐，并且其中变量A、G、G’、Q1、Q2、Q3、Q4、R、R’、W、X、Y、Z、
Figure FDA0003783300820000251
和n中的每一者是如WO 2016/197114和US 2018/0147202中所定义和描述；
(iii)
Figure FDA0003783300820000252
或其医药上可接受的盐，并且其中变量A1、A2、A3、R5、G和Z中的每一者是如WO 2017/176958中所定义和描述；
(iv)
Figure FDA0003783300820000253
Figure FDA0003783300820000261
或其医药上可接受的盐，并且其中变量Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、L、x、y和
Figure FDA0003783300820000262
中的每一者是如WO 2017/161119中所描述和定义；
(v)
Figure FDA0003783300820000263
Figure FDA0003783300820000271
或其医药上可接受的盐，并且其中变量R1、R2、R4、R5、R10、R11、R14、R17、W1、W2、X、
Figure FDA0003783300820000272
和n中的每一者是如WO 2017/197051中所定义，所述案件的全部内容以引用方式并入本文中，并且其中
Figure FDA0003783300820000273
连接到R1、通过组合R1和R2所形成的环或如WO 2017/197051中所定义R12的连接位点处的R17，从而
Figure FDA0003783300820000274
置换R12取代基；
(vi)
Figure FDA0003783300820000275
Figure FDA0003783300820000281
或其医药上可接受的盐，并且其中变量R1、R4、R10、R11、R14、R16、W1、W2、X、
Figure FDA0003783300820000286
和n中的每一者是如WO 2018/237026中所定义，并且其中
Figure FDA0003783300820000282
连接到R1或如WO 2018/237026中所定义R12的连接位点处的R16，从而
Figure FDA0003783300820000283
置换R12取代基；或
(v)
Figure FDA0003783300820000284
或其医药上可接受的盐，其中：
X2a和X3a中的每一者独立地是选自共价键、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000285
的二价部分；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-NR2或任选地经取代的C1-4脂肪族基团；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R2是氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
每一R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环Aa是选自以下的稠合环：含有0到2个氮原子的6元芳基、5到7元部分饱和碳环基、具有1到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到7元部分饱和杂环基和具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；且
m为0、1、2、3或4。
13.根据权利要求6所述的化合物，其中所述希瑞布隆E3连接酶结合部分是选自：
Figure FDA0003783300820000291
Figure FDA0003783300820000301
14.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是VHL E3连接酶结合部分且所述化合物是选自下列各式中的任一者：
(i)
Figure FDA0003783300820000302
Figure FDA0003783300820000311
或其医药上可接受的盐，并且其中变量R1’、R2’、R3’、X和X’中的每一者是如WO 2013/106643和US 2014/0356322中所定义和描述；
(ii)
Figure FDA0003783300820000312
或其医药上可接受的盐，并且其中变量R1’、R2’、R3’、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R14、R15、R16、R17、R23、R25、E、G、M、X、X’、Y、Z1、Z2、Z3、Z4和o中的每一者是如WO 2016/149668和US 2016/0272639中所定义和描述；
(iii)
Figure FDA0003783300820000321
或其医药上可接受的盐，并且其中变量Rp、R9、R10、R11、R14a、R14b、R15、R16、W3、W4、W5、X1、X2和o中的每一者是如WO 2016/118666和US 2016/0214972中所定义和描述；
(iv)
Figure FDA0003783300820000331
或其医药上可接受的盐，其中变量R1、R2、R3、X和Y中的每一者是如WO2019/084026中所定义和描述；
(v)
Figure FDA0003783300820000332
或其医药上可接受的盐，其中：
X1是选自-O-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2-、-NR-、-S(O)-或-SO2-的二价基团；
X2是选自以下的任选地经取代的二价基团：C1-6饱和或不饱和亚烷基、亚苯基、含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元亚杂芳基或4到11元饱和或部分不饱和单环、双环、桥接双环或螺环的亚碳环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的亚杂环基；
R1是R4、-CR2R4、-OR、-SR、-NR2、-CR2、-CR2OR、-CR2NR2、-CR2N(R)C(O)R、-CR2N(R)C(O)NR2、-OCR2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2或-NRSO2R；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一原子上的两个R基团与其插入原子一起形成除其所连接的原子外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R2是氢或
Figure FDA0003783300820000341
环A是选自以下的环：苯基、含有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基或4到9元饱和或部分不饱和单环、双环、桥接双环或螺环的碳环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的杂环基，其中环A任选地进一步经1到2个氧代基取代；
每一R3独立地是氢、氘、R4、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-SiR3、-SO2R、-SO2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-CR2N(R)C(O)R、-CR2N(R)C(O)NR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-OP(O)R2、-OP(O)(OR)2、-OP(O)(OR)NR2、-OP(O)(NR2)2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)SO2R、-NP(O)R2、-N(R)P(O)(OR)2、-N(R)P(O)(OR)NR2、-N(R)P(O)(NR2)2或-N(R)SO2R；或
两个R3基团任选地一起形成具有0到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5到7元部分不饱和或芳基稠合环；
每一R4独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；且
n为0、1、2、4或5；或
(vi)
Figure FDA0003783300820000342
或其医药上可接受的盐，其中：
X4a和X5a中的每一者独立地是选自-CH2-、-C(O)-、-C(S)-和
Figure FDA0003783300820000351
的二价部分；
R4a是氢、R6、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2或-N(R)S(O)2R；
每一R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团任选地与其插入原子一起形成除氮外还具有0到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
R5a是氢或C1-6脂肪族基团；
R6独立地是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族基团、苯基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和杂环和具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元杂芳基环；
环Ca是选自含有0到2个氮原子的6元芳基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂芳基；且
q为0、1、2、3或4。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中VHL E3连接酶结合部分是选自：
Figure FDA0003783300820000352
Figure FDA0003783300820000361
Figure FDA0003783300820000371
16.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是MDM2 E3连接酶结合部分且所述化合物是选自下列各式中的任一者：
Figure FDA0003783300820000372
Figure FDA0003783300820000381
Figure FDA0003783300820000391
或其医药上可接受的盐，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’、R9’、R10’、R11’、R12’、R1”、A、A’、A”、X、Y和Z中的每一者是如WO 2017/011371和US 2017/0008904中所定义和描述。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中MDM2 E3连接酶结合部分是选自：
Figure FDA0003783300820000401
18.根据权利要求6所述的化合物，其中LBM是IAP E3连接酶结合部分且所述化合物是选自下列各式中的任一者：
Figure FDA0003783300820000402
Figure FDA0003783300820000411
或其医药上可接受的盐，并且其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每一者是如WO 2017/011590和US 2017/0037004中所定义和描述。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中MDM2 E3连接酶结合部分是选自：
Figure FDA0003783300820000412
20.根据权利要求6所述的化合物，其中DIM是赖氨酸模拟物且所述化合物是选自下列各式中的任一者：
(i)
Figure FDA0003783300820000421
或其医药上可接受的盐；和
(ii)
Figure FDA0003783300820000422
Figure FDA0003783300820000431
或其医药上可接受的盐，其中变量R1、R4、R5、A、B、E、Y、Y′、Z、Z′和k中的每一者是如美国专利第7,622,496号中所定义和描述。
21.根据权利要求6所述的化合物，其中DIM是氢原子且所述化合物是式I-mmm：
Figure FDA0003783300820000432
或其医药上可接受的盐。
22.根据权利要求1到21中任一权利要求所述的化合物，其中L是共价键或二价、饱和或不饱和、直链或具支链C1-50烃链，其中L的0到6个亚甲基单元独立地由-C(D)(H)-、-C(D)2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure FDA0003783300820000433
Figure FDA0003783300820000434
置换，其中
每一-Cy-独立地是选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、8到10元双环亚芳基、4到7元饱和或部分不饱和亚碳环基、4到7元饱和或部分不饱和螺亚碳环基、8到10元双环饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4到7元饱和或部分不饱和螺亚杂环基、具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环饱和或部分不饱和亚杂环基、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元亚杂芳基或具有1到5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8到10元双环亚杂芳基，并且
其中r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中L是选自：
Figure FDA0003783300820000441
Figure FDA0003783300820000451
24.根据权利要求1到23中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物是选自表1中所绘示化合物中的任一者或其医药上可接受的盐。
25.一种医药组合物，其包括根据权利要求24所述的化合物和医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其进一步包括其它治疗剂。
27.一种降解患者或生物试样中的SMARCA2、SMARCA4和PB1蛋白中的一或多者的方法，其包括向所述患者投与或使所述生物试样接触根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
28.一种治疗患者的一或多种SMARCA2介导、SMARCA4介导或PB1介导的病症、疾病或病状的方法，其包括向所述患者投与根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物或其医药组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其进一步包括投与其它治疗剂。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述一或多种SMARCA2介导、SMARCA4介导或PB1介导的病症、疾病或病状是选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植有关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡有关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症是选自肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、阴茎癌、食管胃癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非何杰金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、子宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道基质肿瘤、CNS癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤、白血病和恶性横纹肌样瘤(MRT)。
32.一种根据权利要求1到24中任一权利要求所述的化合物的用途，其用以制造用于治疗患者的一或多种SMARCA2介导、SMARCA4介导或PB1介导的病症、疾病或病状的药剂。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述一或多种SMARCA2介导、SMARCA4介导或PB1介导的病症、疾病或病状是选自癌症、神经退化性疾病、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植有关的病状、免疫缺陷病症、破坏性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡有关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病状、心血管病症和CNS病症。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述癌症是选自肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌、胰脏癌、结肠直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌、阴茎癌、食管胃癌、肝胆管癌、软组织肉瘤、卵巢癌、头颈癌、肾细胞癌、骨癌、非何杰金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、子宫颈癌、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠道神经内分泌肿瘤、子宫肉瘤、胃肠道基质肿瘤、CNS癌、胸腺肿瘤、肾上腺皮质癌、阑尾癌、小肠癌、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤、白血病和恶性横纹肌样瘤(MRT)。
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