RU2743432C2

RU2743432C2 - Деструкторы белка mdm2

Info

Publication number: RU2743432C2
Application number: RU2018138735A
Authority: RU
Inventors: Шаомэн Ван; Янбин Ли; Цзюлин ЯН; Анхело АГИЛАР; Бин Чжоу; Цзяньтао ХУ; Фумин СЮЙ; Рохан РЕДЖ; Синь ХАНЬ
Original assignee: Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2017-04-06
Publication date: 2021-02-18
Also published as: IL262103A; JP2022078201A; WO2017176957A8; CN109415336A; US11192898B2; JP7037500B2; US20220411432A1; RU2018138735A; AU2017246452A1; KR20180132125A; MX2018012174A; CA3020275A1; AU2017246452B2; BR112018070549A2; UA123786C2; SG11201808728QA; ZA201806968B; RU2018138735A3; CN113788818A; US20190127387A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I-A: A¹-L¹-B¹ и их фармацевтически приемлемым солям, где A¹, B¹ и L¹ имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы I-A могут использоваться для лечения состояния или нарушения, реагирующего на разрушение белка MDM2, такого как рак. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 табл., 28 пр.

A¹:

,

B¹:

или

Description

Предшествующий уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предоставляет деструкторы MDM2 белка и терапевтические способы лечения состояний и заболеваний, где разрушение MDM2 обеспечивает пользу

Уровень техники

Опухолевый супрессор p53 является основным медиатором остановки роста, старения и апоптоза в ответ на широкий спектр клеточного повреждения. Быстрая индукция высоких уровней белка р53 различными типами стресса предотвращает нежелательное распространение клеток, несущих потенциально мутагенную поврежденную ДНК. p53 может убивать клетки посредством двойной транскрипция-зависимой и - независимой функции в ядре и в митохондриях. Было продемонстрировано, что уровни белка р53 в клетках являются единственным наиболее важным фактором, определяющим его функцию. В нормальных нестрессовых клетках, р53 представляет собой очень неустойчивый белок с периодом полураспада от 5 до 30 мин, который присутствует при очень низких клеточных уровнях вследствие непрерывного разрушения, в значительной степени опосредованного MDM2. И наоборот, отличительной чертой многих путей клеточного стресса, таких как повреждение ДНК, гипоксия, укорочение теломер и активация онкогена, является быстрая стабилизация р53 через блок его разрушения. MDM2 появился в качестве основного клеточного антагониста р53, ограничивая функцию опухолевого супрессора р53. Moll and Petrenko, Molecular Cancer Research 1:1001-1008 (2003).

MDM2 активируется транскрипционно p53 и MDM2, в свою очередь, ингибирует активность р53 посредством по меньшей мере трех механизмов. Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993). Во-первых, белок MDM2 непосредственно связывается с трансактивационным доменом р53 и тем самым ингибирует р53-опосредованную трансактивацию. Во-вторых, белок MDM2 содержит сигнальную последовательность экспорта из ядра, и после связывания с р53 индуцирует экспорт р53 из ядра, предотвращая связывание р53 с целевыми ДНК. В-третьих, белок MDM2 представляет собой E3 убиквитинлигазу, и после связывания с р53 способен стимулировать разрушение р53.

Низкомолекулярные ингибиторы, которые нацелены на взаимодействие p53-MDM2, обладают терапевтическим потенциалом для лечения рака и других заболеваний. Chene, Nat. Rev. Cancer 3:102 (2003) and Vassilev et al., Science 303:844 (2004). Антагонисты взаимодействия p53-MDM2 описаны в патентах США No. 7759383; 7737174; 8518984; 8680132; 8629141; 6617346; 6734302; 7132421; 7425638; 7579368; 7060713; 7553833; 6916833; 7495007; 7638548; 7576082; 7625895; и 7083983; и опубликованной патентной заявке No. 2005/0288287; 2009/0143364; 2009/0312310; 2006/0211718; 2010/0048593; 2005/0227932; 2008/0261917; 2009/0227542; 2008/0171723; 2006/0211757; 2005/0137137; 2002/0132977; и 2009/0030181.

Лекарственные средства на основе фталимида, например, талидомид или леналидомид, связываются с механизмом разрушения белков, например, цереблоном (CRBN; часть убихитин-лигазного комплекса Е3). Это может способствовать набору двух факторов транскрипции (IKZF1 и IKZF3), которые являются существенными для прогрессирования заболевания, приводя к вызванному лекарством убиквитилированию и деградации протеасом. См., например, Ito et al., Science 327:1345-1350 (2010) и Winter et al., Science 348:1376-1381 (2015).

Высокоаффинный VHL-лиганд, см. Bondeson et al., Nat. Chem. Biol. 11:611-617 (2015), может рекрутировать белок-мишень к E3 убиквитинлигазе, что приводит к индуцированному лекарственным средством убиквитинированию и разрушению. См., например, van Hagen et al., Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010); Buckley et al., J. Am. Chem. Soc. 134:4465-4468 (2012); Buckley et al., Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51:11463-11467 (2012); Lipkowitz and Weissman, Nat Rev Cancer 11:629-643 (2011); и Zengerle et al., ACS Chem. Biol. 10:1770-1777 (2015).

Существует постоянная потребность в новых средствах, например, малых молекулах, для лечения рака и других заболеваний, реагирующих на нарушение или предотвращение взаимодействия MDM2-p53.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет гетеробифункциональные соединения, представленные любой из формул I-A, I-III или VII-XII, ниже, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, совместно именуемые как «Соединения изобретения». Соединения изобретения представляют собой деструкторы MDM2 белка и, таким образом, являются полезными при лечении заболеваний или состояний, где ингибирование и/или разрушение MDM2 обеспечивает пользу.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет синтетические промежуточные соединения, представленные формулой IV-VI, ниже, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, совместно именуемые как «Промежуточные соединения изобретения». Промежуточные соединения изобретения могут быть использованы для получения деструкторов MDM2 белка с формулами I-A, I-III или VII-XII.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения состояния или заболевания путем введения терапевтически эффективного количества соединения изобретения индивидууму, например, человеку, нуждающемуся в этом. Заболевание или состояние, представляющее интерес, представляет собой поддающееся лечению путем разрушения белков MDM2, например, рак, хроническое аутоиммунное нарушение, воспалительное состояние, пролиферативное нарушение, сепсис или вирусная инфекция. Также предоставлены способы предотвращения пролиферации нежелательных пролиферирующих клеток, например, при раке, у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения субъекту, подверженному риску развития состояния, характеризующегося нежелательными пролиферирующими клетками. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения уменьшают пролиферацию нежелательных клеток путем индуцирования апоптоза в этих клетках.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ разрушение белков MDM2 у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества по меньшей мере одного соединения изобретения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ уменьшения белка MDM2 в клетке индивидуума, например, пациента, нуждающегося в этом, включающий введение соединения изобретения индивидууму.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения и эксципиент и/или фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение изобретения и эксципиент и/или фармацевтически приемлемый носитель для использования при лечении заболеваний или состояний, где разрушение белков MDM2 обеспечивает пользу, например, рака.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую: (а) соединение изобретения; (b) второе терапевтически активное средство; и (с) необязательно эксципиент и/или фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединение изобретения для использования в лечении заболевания или состояния, представляющего интерес, например, рака.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет использование соединения изобретения для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, представляющего интерес, например рака.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, содержащему соединение изобретения, и, необязательно, упакованную композицию, содержащую второе терапевтическое средство, полезное для лечения заболевания или состояния, представляющего интерес, и листок вкладыш, содержащий инструкции для использования в лечение заболевания или состояния, например, рака.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способы получения соединений изобретения.

Дополнительные варианты осуществления и преимущества изобретения будут частично изложены в описании, которое следует ниже, и будут вытекать из описания или могут быть изучены при практическом использовании изобретения. Варианты осуществления и преимущества изобретения будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и последующее подробное описание являются иллюстративными и пояснительными и не являются ограничивающими описание, заявленное в формуле изобретения.

Подробное описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой изображение, показывающее, что Соед. No. 15 и Соед. No. 22 индуцируют разрушение MDM2 и активацию р53 в клеточной линии RS4;11.

Фиг. 2 представляет собой изображение, показывающее, что Соед. No. 15 и Соед. No. 22 индуцируют разрушение MDM2 и активацию р53 в клеточной линии MV-4-11.

Фиг. 3 представляет собой столбчатую диаграмму, показывающую, что Соед. No. 15 и Соед. No. 22 активируют уровни мРНК р21, репрезентативного гена-мишени р53.

Фиг 4. представляет собой столбчатую диаграмму, показывающую, что Соед. No. 15 и Соед. No. 22 активируют уровни мРНК PUMA, репрезентативного гена-мишени p53.

Фиг 5. представляет собой столбчатую диаграмму, показывающую, что Соед. No. 15 и Соед. No. 22 активируют уровни мРНК BAX, репрезентативного гена-мишени p53.

Фиг. 6 представляет собой изображение, показывающее, что разрушение MDM2 с помощью Соед. No. 14, Соед. No. 15 и Соед. No. 22 является протеасома-зависимым.

Фиг. 7 представляет собой изображение, показывающее, что разрушение MDM2 с помощью Соед. No. 14, Соед. No. 15 и Соед. No. 22 является цереблон (CRBN)-зависимым.

Фиг. 8 представляет собой изображение, показывающее, что активность ингибирования роста клеток является p53-зависимой.

Подробное описание изобретения

Соединениями изобретения являются гетеробифункциональные соединения, которые способствуют разрушению MDM2.

В одном варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A:

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где:

A¹ представляет собой моновалентный радикал ингибитора MDM2;

L¹ представляет собой линкер; и

B¹ представляет собой моновалентный радикал лиганда для белка Е3 убиквитин-лигаза.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где:

A¹ представляет собой:

A-17,

R^12c и R^12d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-8 алкила; или

R^12c и R^12d, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный необязательно замещенный циклоалкил или 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло;

R¹³выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C_1-6 алкила и гетероалкила;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

Q¹ выбран из группы, состоящей из алкиленила, ариленила, например, фениленила, гетероариленила, циклоалкиленила и гетероцикленила; и

представляет собой конденсированный необязательно замещенный фенил, конденсированный необязательно замещенный тиенил, конденсированный необязательно замещенный пиридил или конденсированную необязательно замещенную пиримидильную группу.

A¹ представляет собой:

и R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷, Q¹, и

имеют значения, как определено для A-17.

A¹ представляет собой:

A-34;

A⁵ выбран из группы, состоящей из -C(R^18a)= и -N=;

A⁶ выбран из группы, состоящей из -C(R^18b)= и -N=;

A⁷ выбран из группы, состоящей из -C(R^18d)= и -N=;

R^18a, R^18b, R^18c и R^18d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси; и

R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷ и Q¹ имеют значения, как определено для A-17.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-34, A⁵ представляет собой -N=, A⁶ представляет собой -C(R^18b)=, и A⁷ представляет собой -C(R^18d)=.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-34, A⁵ представляет собой C(R^18a)=, A⁶ представляет собой -N= и A⁷ представляет собой -C(R^18d)=.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-34, A⁵ представляет собой -C(R^18a)=, A⁶ представляет собой -C(R^18b)= и A⁷ представляет собой -N=.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-34, A⁵ представляет собой -C(R^18a)=, A⁶ представляет собой -N= и A⁷ представляет собой -N=.

A¹ представляет собой:

A-35;

R^18b, R^18c и R^18d имеют значения, как определено для A-34; и

A¹ представляет собой:

A-36,

R^18e и R^18d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси; и

A¹ представляет собой:

A-37

R¹⁹выбран из группы, включающей необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил; и

A¹ представляет собой:

где R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷, R¹⁹и Q¹ имеют значения, как определено для A-37.

A¹ представляет собой:

A-54; и

R^12d, R¹⁷, R¹⁹и Q¹ имеют значения, как определено для A-37.

A¹ представляет собой:

A-55;

A⁸ выбран из группы, состоящей из -C(R^18g)= и -N=;

A⁹ выбран из группы, состоящей из -C(R^18h)= и -N=;

A¹⁰ выбран из группы, состоящей из -C(R^18j)= и -N=;

R^18g, R^18h, R¹⁸ⁱ, R^18j и R^18k, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси; и

R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷ и Q¹ имеют значения, как определено для A-37.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-55, A⁸ представляет собой -N=, A⁹ представляет собой -C(R^18h)= и A¹⁰ представляет собой -C(R^18j)=.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-55, A⁸ представляет собой C(R^18g)=, A⁹ представляет собой -N=, и A¹⁰ представляет собой -C(R^18j)=.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-55, A⁸ представляет собой -C(R^18g)=, A⁹ представляет собой -C(R^18h)=, и A¹⁰ представляет собой -N=.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-55, A⁸ представляет собой -C(R^18g)=, A⁹ представляет собой -N=, и A¹⁰ представляет собой -N=.

A¹ представляет собой:

A-56; и

R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷, R^18h, R¹⁸ⁱ, R^18j, R^18k и Q¹ имеют значения, как определено для A-55.

A¹ представляет собой:

A-57,

R^18l, R^18m и R¹⁸ⁿ, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси; и

A¹ представляет собой:

A-58; и

R^22a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^12c, R^12d, R¹⁷ и

имеют значения, как определено для A-17.

A¹ представляет собой:

где R^12c, R^12d, R¹⁷, R^22a и

имеют значения, как определено для A-58.

A¹ представляет собой:

A-75,

R^22b выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероцикло, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и

R^12c, R^12d, R¹⁷ и R¹⁹ имеют значения, как определено для A-37.

A¹ представляет собой:

R^12c, R^12d, R¹⁷, R¹⁹ и R^22b имеют значения, как определено для A-75.

A¹ представляет собой:

A-92,

и R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷ и

имеют значения, как определено для A-17.

A¹ представляет собой:

A-93

и R^12c, R^12d, R¹³, R¹⁷ и

имеют значения, как определено для A-17.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17, A-18, A-19, A-20, A-21, A-22, A-23, A-24, A-25, A-26, A-27, A-28, A-29, A-30, A-31, A-32, A-33, A-34, A-35, A-46, A-37, A-38, A-39, A-40, A-41, A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-47, A-48, A-49, A-50, A-51, A-52, A-53, A-54, A-55, A-56, A-57, A-58, A-59, A-60, A-61, A-62, A-63, A-64, A-65, A-66, A-67, A-68, A-69, A-70, A-71, A-72, A-73, A-74, A-75, A-76, A-77, A-78, A-79, A-80, A-81, A-82, A-83, A-84, A-85, A-86, A-87, A-88, A-89, A-90, A-91, A-92 или A-93, т.е., A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-93.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-28, A-48, A-69, A-86 и A-93.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-28, A-48, A-69 и A-86.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-28 и A-48.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-69 и A-86.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-1 - A-16 (ниже).

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-1 - A-93.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-1 - A-91.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-92 и A-93.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-17 - A-93.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-17 - A-91.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-17 - A-36.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-37 - A-57.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-58 - A-91.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-10, A-11, A-15, A-28, A-48, A-69, A-86, A-93, A-98, A-99 и A-101.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-35, A-56, A-99, A-100 и A-101.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-93; и

R¹⁷представляет собой необязательно замещенный арил. В другом варианте осуществления необязательными заместителями являются фтор или хлор.

A¹ представляет собой:

A-94

R^a1 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-6 алкила;

R^a2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R^a3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C_1-6 алкила и аралкила

R^a4выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C_1-6 алкила;

Q² выбран из группы, состоящей из алкиленила, ариленила, например, фениленила, гетероариленила, циклоалкиленила и гетероцикленила;

z имеет значение 1, 2, или 3; и

A¹ представляет собой:

A-95

и R^a1, R^a2, R^a3, R^a4, Q², z и

имеют значения, как определено для A-94.

A¹ представляет собой:

A-96

R^a5, R^a6 и R^a7, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена, например, фтора или хлора; и

R^a1, R^a2, R^a3, R^a4, Q² и z имеют значения, как определено для A-94.

A¹ представляет собой:

A-97

R^a9 и R^a10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси; и

R^a1, R^a2, R^a3, R^a5, R^a6 и R^a7 имеют значения, как определено для A-94.

A¹ представляет собой:

A-98

R^a5, R^a6, R^a11 и R^a12, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;

R^a13 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4 алкила и C_3-8 циклоалкила.

A¹представляет собой:

A-99,

R^b1 и R^b2, каждый, представляет собой водород; или

R^b1и R^b2, взятые вместе, образуют карбонил, т.е., -C(=O)-, группу.

A¹ представляет собой:

A-100,

где Q¹ выбран из группы, состоящей из алкиленила, фениленила, гетероариленила, циклоалкиленила и гетероцикленила.

A¹представляет собой:

A-101

R^c1, R^c2, R^c3, R^d1, R^d2, R^d3, R^e1, R^e2 и R^e3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси.

R¹⁷представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления необязательными заместителями являются фтор или хлор.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-94 - A-97; и

R^a2представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления необязательными заместителями являются фтор или хлор.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-93;

R¹⁷представляет собой:

A¹¹ выбран из группы, состоящей из -C(R^20c)= и -N=; и

R^20a, R^20b, R^20c, R^20d и R^20e, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси. В другом варианте осуществления A¹¹ представляют собой -C(R^20c)=. В другом варианте осуществления A¹¹ представляют собой -N=.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-94 - A-97;

R^a2представляет собой:

R^20a, R^20b, R^20c, R^20d и R^20e, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси. В другом варианте осуществления A¹¹ представляет собой -C(R^20c)=. В другом варианте осуществления A¹¹ представляет собой -N=.

R^12c представляет собой водород; и

R^12d представляет собой C_1-8 алкил.

R^12c и R^12d независимо выбраны из C_1-8 алкила, например, R^12c представляет собой метил и R^12d представляет собой этил, R^12c представляет собой метил и R^12d представляет собой метил, R^12c представляет собой этил и R^12d представляет собой этил, R^12c представляет собой пропил и R^12d представляет собой пропил.

R^12c и R^12d взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный необязательно замещенный циклоалкил, например, R^12c и R^12d, взятые вместе, представляют собой

.

R^12c и R^12d, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный необязательно замещенный гетероцикло, например, R^12c и R^12d, взятые вместе, представляют собой

или

.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-57, A-92 или A-93; и

R¹³ представляет собой водород.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-57 или A-100; и

Q¹ представляет собой алкиленил.

Q¹ представляет собой фениленил, например, Q¹ представляет собой

или

.

Q² представляет собой фениленил, например, Q² представляет собой

или

.

Q¹ представляет собой гетероариленил, например, Q¹ представляет собой

или

,

.

Q² представляет собой гетероариленил, например, Q² представляет собой

или

.

Q¹ представляет собой циклоалкиленил, например, Q¹ представляет собой

или

.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-94 - A-96; и

Q²представляет собой циклоалкиленил, например, Q² представляет собой

или

.

Q¹ представляет собой гетероцикленил, например, Q¹ представляет собой

.

Q² представляет собой гетероцикленил, например, Q² представляет собой

.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-58 - A-74; и

R^22a представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, например, R^22a представляет собой

.

R^22a представляет собой необязательно замещенный гетероцикло.

R^22a представляет собой необязательно замещенный арил, например, R^22a представляет собой

,

.

R^22a представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, R^22a представляет собой

,

.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-75 - A-91; и

R^22b представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, например, R^22b представляет собой

.

R^22b представляет собой необязательно замещенный гетероцикло.

R^22b представляет собой необязательно замещенный арил, например, R^22b представляет собой

,

.

R^22b представляет собой необязательно замещенный гетероарил, например, R^22b представляет собой

,

.

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

,

, и X²; или

X¹ отсутствует;

X² выбран из группы, состоящей из -N(H)C(=O)-, -C(=O)N(H)-, -C(=O)N(H)S(O)₂-, -N(H)C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)O-, -OC(=O)N(H)-, -C(=O)-, -SO_2-, -O-, -N(H)-, -SO₂N(H)-, -N(H)SO₂-, -CH₂-, -CH=CH-, и -C≡C-;

L² выбран из группы, состоящей из алкиленила, гетероалкиленила, -A⁴-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- и -(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-; или

L² отсутствует;

A⁴ выбран из группы, состоящей из 5-членного гетероариленила и 6-членного гетероариленила; или

A⁴ отсутствует;

W выбран из группы, состоящей из фениленила, 5-членного гетероариленила, 6-членного гетероариленила, гетероцикленила и циклоалкиленила;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH=CH-, -CH₂-, -O-, -N(R^2b)-, -C(=O)N(R^2c)-, -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-; или

Y¹ отсутствует;

где атом азота карбоксамида в -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-, и атом углерода -C(=O)N(R^2c)- присоединен к L²; и

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-57 или A-100;

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ представляет собой X²; и

X² выбран из группы, состоящей из -N(H)C(=O)-, -C(=O)N(H)-, -C(=O)N(H)S(O)₂-, -N(H)C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)O-, -OC(=O)N(H)-, -C(=O)-, -SO₂-, -O-, -N(H)-, -SO₂N(H)-, -N(H)SO₂-, -CH₂-, -CH=CH- и -C≡C-. В другом варианте осуществления X² представляет собой N(H)C(=O)-, -C(=O)N(H)- или -C(=O)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -N(H)C(=O)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -C(=O)N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -N(H)C(=O)N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -N(H)C(=O)O-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -OC(=O)N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -C(=O)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -SO₂-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -O-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -SO₂N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -N(H)SO₂-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -CH=CH-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -C≡C-.

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-58 - A-91;

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ отсутствует.

A¹ представляет собой A-92 или A-93;

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ представляет собой X²; и

A¹ представляет собой A-94-A-98;

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ представляет собой X²; и

A¹ представляет собой A-99;

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ представляет собой X²; и

X² выбран из группы, состоящей из -C(=O)N(H)-, -C(=O)-, -SO₂-, -SO₂N(H)-, -CH₂-, -CH=CH- и -C≡C-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -C(=O)N(H)- или -C(=O)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -C(=O)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -SO₂-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -SO₂N(H)-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -CH=CH-. В другом варианте осуществления X² представляет собой -C≡C-.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой VII:

R^12c и R^12d, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный необязательно замещенный циклоалкил;

R¹⁷представляет собой:

A¹¹ представляет собой -C(R^20c)=;

R^20a, R^20b и R^20c, каждый, представляет собой водород;

R^20d и R^20e независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена, например, фтора или хлора;

R^18b, R^18c и R^18d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена, например, фтора или хлора;

R^21a и R^21b, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси;

L² отсутствует;

A⁴ отсутствует;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ отсутствует;

где атом азота карбоксамида в -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-, и атом углерода в -C(=O)N(R^2c)- присоединен к L²;

R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила; и

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой VIII:

R¹⁷представляет собой:

A¹¹ представляет собой -C(R^20c)=;

R^18h, R¹⁸ⁱ, R^18j и R^18k каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена, например, фтора или хлора;

R^21c и R^21d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси; L² выбран из группы, состоящей из алкиленила, гетероалкиленила, -A⁴-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- и -(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-; или

L² отсутствует;

A⁴ отсутствует;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ отсутствует;

где атом азота карбоксамида в -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-, и атом углерода в -C(=O)N(R^2c)- присоединен к L²; и

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой IX:

R^a9 и R^a10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-4 алкила, галогеналкила, алкокси и галогеналкокси;

R^a13 выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4 алкила и C_3-8 циклоалкила;

L² отсутствует;

A⁴ отсутствует;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ отсутствует;

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой X:

X² выбран из группы, состоящей из -C(=O)N(H)-, -C(=O)-, -SO₂-, -SO₂N(H)-, -CH₂-, -CH=CH- и -C≡C-;

L² отсутствует;

A⁴ отсутствует;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ отсутствует;

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой XI:

L² отсутствует;

A⁴ отсутствует;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ отсутствует;

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где:

Y¹ выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH=CH-, -CH₂-, -O- и -N(R^2b)-; или

Y¹ отсутствует.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где Y¹ представляет собой -C≡C-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -O-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -N(H)-. В другом варианте осуществления Y¹ отсутствует. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -CH=CH-.

A¹ представляет собой один или несколько из A-17 - A-98;

Y¹ выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH=CH-, -CH₂-, -O-, и -N(R^2b)-; или

Y¹ отсутствует. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой C≡C-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -O-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -N(H)-. В другом варианте осуществления Y¹ отсутствует. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -CH=CH-.

A¹ представляет собой A-99;

Y¹ отсутствует. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -C≡C-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -O-. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -N(H)-. В другом варианте осуществления Y¹ отсутствует. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой -CH=CH-.

A¹ представляет собой A-100;

A¹ представляет собой A-101;

B¹ выбран из группы, состоящей из:

и

A^1a выбран из группы, состоящей из -C(R^16a)= и -N=;

A² выбран из группы, состоящей из -C(R^16b)= и -N=;

A³ выбран из группы, состоящей из -C(R^16c)= и -N=;

G выбран из группы, состоящей из -C(R^16d)= и -N=;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и фтора;

R^16a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-4 алкила;

R^16b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-4 алкила; и

R^16c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-4 алкила; и

R^16d выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-4 алкила.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где B¹ представляет собой B-1a, B-1b, B-1c или B-1d, и R⁵ частично или полностью обогащен изотопом водорода, например, R⁵составляет приблизительно 1%, приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 100% дейтерия.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где B¹ представляет собой B-1a. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-1b. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-1c. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-1d. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-2. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-3. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой:

или

.

В другом варианте осуществления B¹ представляет собой:

или

.

или

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулами I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой один или несколько из A-17 - A-93 и B¹ представляет собой B-1a, B-2 или B-3.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 из A-98, и B¹ представляет собой B-1a. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-2. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-3. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой:

или

.

или

.

или

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или VII-X, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где:

B¹ представляет собой B-2a:

.

B¹ выбран из группы, состоящей из

и

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой XII:

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где

A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17-A-101;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-;

X² выбран из группы, состоящей из -N(H)C(=O)-, -C(=O)N(H)-, -C(=O)N(H)S(O)₂-, -N(H)C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)O-, -OC(=O)N(H)-, -C(=O)-, -SO_2-, -O-, -N(H)-, -SO₂N(H)-, -N(H)SO₂-, -CH₂-, -CH=CH- и -C≡C-; и

L² выбран из группы, состоящей из алкиленила и гетероалкиленила; или

L² отсутствует.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой XII, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-10, A-11, A-15, A-28, A-48, A-69, A-86, A-93, A-98, A-99 и A-101.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой XII, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ выбран из группы, состоящей из A-35, A-56, A-99, A-100 и A-101.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой XII, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A-100.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или VII-XII, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L² представляет собой -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-. В другом варианте осуществления W представляет собой фениленил. В другом варианте осуществления W представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления. W представляет собой 6-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления W представляет собой гетероцикленил. В другом варианте осуществления W представляет собой циклоалкиленил.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или VII-XII, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L² представляет собой C_1-12 алкиленил. В другом варианте осуществления L² выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂-, -CH₂(CH₂)₄CH₂-, -CH₂(CH₂)₅CH₂- и -CH₂(CH₂)₆CH₂-. В другом варианте осуществления L² выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, и -CH₂(CH₂)₂CH₂-. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-58 - A-91.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L² представляет собой 3-20-членный гетероалкиленил. В другом варианте осуществления L² выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q- и -(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-; где: o имеет значение 2 или 3; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; q имеет значение 2 или 3; r имеет значение 2, 3, или 4; s имеет значение 3, 4 или 5; и t имеет значение 2 или 3. В другом варианте осуществления L² выбран из группы, состоящей из

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-, и

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-58 - A-91.

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ отсутствует;

L² выбран из группы, состоящей из алкиленила, гетероалкиленила и -A⁴-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-; и

A⁴ отсутствует.

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ отсутствует;

L² выбран из группы, состоящей из алкиленила и гетероалкиленила.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L² выбран из группы, состоящей из:

и

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 0. В другом варианте осуществления n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-1. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-2.

и

;

Q³ выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R⁶)-; и R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 0. В другом варианте осуществления n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте осуществления n имеет значение 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-3. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-4. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-5. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-6. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-7. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-8. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-9. В другом варианте осуществления (CH₂)_n группа присоединена к Y¹. В другом варианте осуществления (CH₂)_m группа присоединена к Y¹.

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 0. В другом варианте осуществления n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте осуществления n имеет значение 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-10. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-11. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-12. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-13.

и

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления n имеет значение 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-14. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-15. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-16. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-17. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-18.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L² выбран из группы, состоящей из L²-16 и L²-17. В другом варианте осуществления m имеет значение 0, и n имеет значение 0 или 1. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3, и n имеет значение 0 или 1.

и

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления n имеет значение 1 или 2. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-19. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-20.

и

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-21. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-22. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 6-членный гетероариленил.

и

;

Q³ выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R⁶)-; и R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления n имеет значение 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления n имеет значение 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-23. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-24. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-25. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-26. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-27. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-28. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-29. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 6-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления (CH₂)_n группа присоединена к Y¹. В другом варианте осуществления (CH₂)_m группа присоединена к Y¹.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления n имеет значение 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления n имеет значение 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-30. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-31. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-32. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-33. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 6-членный гетероариленил.

и

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления n имеет значение 0, 1 или 2. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-34. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-35. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-36. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-37. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-38. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 6-членный гетероариленил.

.

В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91. В другом варианте осуществления m имеет значение 1, 2 или 3. В другом варианте осуществления n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4. В другом варианте осуществления n имеет значение 1 или 2. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-39. В другом варианте осуществления L² представляет собой L²-40. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления A⁴ представляет собой 6-членный гетероариленил.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-; X¹ представляет собой X; L² представляет собой L; и Y¹ представляет собой Y, и X, L, и Y имеют значения, как определено для формулы I, ниже. В другом варианте осуществления A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой A, и A имеет значения, как определено для формулы I, ниже.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формулы I-A или VII-XI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где B¹ представляет собой B-1a. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-2. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-3. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой:

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой любой один или несколько из A-17 - A-91, и B¹ представляет собой B-1a. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-2. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой B-3. В другом варианте осуществления B¹ представляет собой:

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал спирооксиндольного ингибитора MDM2. В некоторых вариантах осуществления спирооксиндольный ингибитор MDM2 заявлен и/или раскрыт в патенте США No. 7759383; 7737174; 8518984; 8680132; или 8629141. В некоторых вариантах осуществления спирооксиндольный ингибитор MDM2 заявлен и/или раскрыт в US 2015/0291611, US 2016/0000764 или US 2016/0052938.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал цис-имидазолинового ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал замещенного пиперидинового ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал спироиндолинонового ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал оксиндольного ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал дифенил-дигидро-имидазопиридинонового ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал имидазотиазолового ингибитора MDM2

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал деазафлавинового ингибитора MDM2

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал бензодиазапинового ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал изоиндолин-1-онового ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, A¹ представляет собой моновалентный радикал бороновокислотного ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I-A, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A¹ представляет собой моновалентный радикал пептидного ингибитора MDM2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой I:

A выбран из группы, состоящей из:

B выбран из группы, состоящей из:

и

;

X выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

и

; или

X отсутствует;

где -N(H)- в

присоединен к L и -O- в

присоединен к L;

L выбран из группы, состоящей из алкиленила, гетероалкиленила и -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-;

W выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фениленила, необязательно замещенного 5-членного гетероариленила и необязательно замещенного 6-членного гетероариленила;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O-, -N(R^2b)-, -C(=O)N(R^2c)-, -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-; или

Y отсутствует;

где атом азота карбоксамида в -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-, и атом углерода в -C(=O)N(R^2c)- присоединен к L;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-; и

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и фтора,

при условии, что Y отсутствует, когда B представляет собой B-2.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой II:

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A, X, L, Y, Z и R⁵ имеют значения, как определено для формулы I. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой водород. В другом варианте осуществления Z представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления Z представляет собой -C(=O)-.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой II, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O-, -N(H)-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)CH₂O- и -N(H)C(=O)CH₂N(H)-. В другом варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O-, и -N(H)-. В другом варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из -C≡C- и -N(H)-.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой II, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где Y отсутствует.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулами III:

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A, X, и L имеют значения, как определено для формулы I.

В другом варианте осуществления cоединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где X выбран из группы, состоящей из -N(H)-,

и

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L представляет собой C_1-12 алкиленил. В другом варианте осуществления L выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂-, -CH₂(CH₂)₄CH₂-, -CH₂(CH₂)₅CH₂- и -CH₂(CH₂)₆CH₂-.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L представляет собой 3-20-членный гетероалкиленил. В другом варианте осуществления L выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q- и -(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-; где: o имеет значение 2 или 3; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; q имеет значение 2 или 3; r имеет значение 2, 3 или 4; s имеет значение 3, 4 или 5; и t имеет значение 2 или 3. В другом варианте осуществления L выбран из группы, состоящей из

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-, и

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L представляет собой -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-. В другом варианте осуществления W представляет собой фениленил. В другом варианте осуществления W представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления W представляет собой 6-членный гетероариленил.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L выбран из группы, состоящей из:

и

.

и

Q³ выбран из группы, состоящей из -O-, -S- и -N(R⁶)-; и

R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила.

и

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A выбран из группы, состоящей из A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, A-8 и A-9. В другом варианте осуществления A представляет собой A-1. В другом варианте осуществления A представляет собой A-2. В другом варианте осуществления A представляет собой A-3. В другом варианте осуществления A представляет собой A-4. В другом варианте осуществления A представляет собой A-5. В другом варианте осуществления A представляет собой A-6. В другом варианте осуществления A представляет собой A-7. В другом варианте осуществления A представляет собой A-8. В другом варианте осуществления A представляет собой A-9.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A выбран из группы, состоящей из A-10 и A-15.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A-11 и A-12.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A-13 и A-14.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A представляет собой:

R^11a, R^11b, R^11c и R^11d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;

R^12a и R^12b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила; или

R^12a и R^12b, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный необязательно замещенный циклоалкил;

Q выбран из группы, включающей замещенный фениленил, необязательно замещенный гетероариленил и циклоалкиленил.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A представляет собой A-16, R^12bпредставляет собой C_1-6 алкил, и R^12a представляет собой водород.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A представляет собой A-16 и R^12a и R^12b взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный необязательно замещенный циклоалкил.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул I-A или I-III, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где A представляет собой A-16 и Q выбран из группы, состоящей из:

.

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой любое одно или несколько из соединений Таблицы 1 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Таблица 1

Соед. No.	Структура
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой любое одно или несколько из соединений Таблицы 1А и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Таблица 1A

Соед. No.	Структура
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой любое одно или несколько из соединений Таблицы 1В и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Таблица 1B

Соед. No.	Структура
180
181
182
183
184
185
186
187

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой любое одно или несколько из соединений Таблицы 1С и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Таблица 1C

Промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, которые могут быть использованы в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений изобретения. В одном варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой IV:

B выбран из группы, состоящей из:

и

;

X выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

и

; или

X отсутствует;

где -N(H)- в

присоединен к L и -O- в

присоединен к L;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Y отсутствует;

R^2a, R^2b, R^2c-, R^2d, R^2e и R^2f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-; и

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой V:

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой водород. В другом варианте осуществления Z представляет собой -CH₂-. В другом варианте осуществления Z представляет собой -C(=O)-. В другом варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O-, -N(H)-, -C(=O)N(H)-, -N(H)C(=O)CH₂O-, и -N(H)C(=O)CH₂N(H)-. В другом варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O- и -N(H)-. В другом варианте осуществления Y отсутствует.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные формулой VI:

и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул IV-VI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где X выбран из группы, состоящей из -N(H)-,

и

.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул IV-VI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L представляет собой C_1-12 алкиленил. В другом варианте осуществления L выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₂CH₂-, -CH₂(CH₂)₃CH₂-, -CH₂(CH₂)₄CH₂-, -CH₂(CH₂)₅CH₂- и -CH₂(CH₂)₆CH₂-.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул IV-VI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L представляет собой 3-20-членный гетероалкиленил. В другом варианте осуществления L выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q- и -(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-; где o имеет значение 2 или 3; p имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; q имеет значение 2 или 3; r имеет значение 2, 3 или 4; s имеет значение 3, 4 или 5; и t имеет значение 2 или 3. В другом варианте осуществления L выбран из группы, состоящей из

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₆CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂CH₂-, и

-CH₂CH₂CH₂O(CH₂)₄OCH₂CH₂CH₂-.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул IV-VI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L представляет собой -(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-. В другом варианте осуществления W представляет собой фениленил. В другом варианте осуществления W представляет собой 5-членный гетероариленил. В другом варианте осуществления W представляет собой 6-членный гетероариленил.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения, представленные любой из формул IV-VI, и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где L выбран из группы, состоящей из:

.

.

В другом варианте осуществления промежуточные соединения изобретения представляют собой соединения из Таблицы 2 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Таблица 2

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет способы получения соединения, имеющего формулу II:

и его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где:

A выбран из группы, состоящей из:

X выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

и

;

где -N(H)- в

присоединен к L и -O- в

присоединен к L;

W выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-членного гетероарила и необязательно замещенного 6-членного гетероарила;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Y отсутствует;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-; и

при этом способ включает:

(1) взаимодействие соединения, выбранного из группы, состоящей из:

где R⁷ выбран из группы, состоящей из -Cl и -OH,

с соединением, имеющим формулу V:

где:

X выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

и

;

где -N(H)- в

присоединен к L и -O- в

присоединен к L;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Y выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -O-, -N(R^2b)-, -C(=O)N(R^2c)-, -N(R^2d)C(=O)CH₂O-, и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-; или

Y отсутствует;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂- и -C(=O)-; и

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора, и

(2) выделение соединения, имеющего формулу II, и его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет способы получения соединения, имеющего формулу II, и его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где A представляет собой A-16, при этом способ включает:

(1) взаимодействие соединения, имеющего структуру:

с соединением, имеющим формулу V, и

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет способы получения соединения, имеющего формулу III:

A выбран из группы, состоящей из:

X выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

и

;

где -N(H)- в

присоединен к L и -O- в

присоединен к L;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

при этом способ включает:

где R⁷ выбран из группы, состоящей из -Cl и -OH,

с соединением, имеющим формулу VI:

где:

X выбран из группы, состоящей из -N(R^2a)-,

и

;

где -N(H)- в

присоединен к L и -O- в

присоединен к L;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и

(2) выделение соединения, имеющего формулу III, и его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет способы получения соединения, имеющего формулу III, и его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где A представляет собой A-16, при этом способ включает:

с соединением, имеющим формулу VI, и

Соединения изобретения разрушают белки MDM2 и являются полезными при лечении различных заболеваний и состояний. В частности, соединения изобретения являются полезными в способах лечения заболевания или состояния, где разрушение белков MDM2 обеспечивает пользу, например, при раке и пролиферативных заболеваниях. Терапевтические способы изобретения включают введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения индивидууму, нуждающемуся в этом. Настоящие способы также включают введение второго терапевтического средства индивидууму в дополнение к соединению изобретения. Второе терапевтическое средство выбирают из лекарственных средств, известных как полезные при лечении заболевания или состояния, поражающего индивидуума, нуждающегося в этом, например, химиотерапевтического средства и/или облучения, известных как полезные для лечения конкретного типа рака.

Соли, гидраты и сольваты соединений изобретения также могут быть использованы в способах, описанных в натоящем документе. Настоящее изобретение дополнительно включает все возможные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений изобретения, и включает как рацемические соединения, так и оптически активные изомеры. Когда соединение изобретения желательно в виде отдельного энантиомера, его можно получить либо путем разделения конечного продукта, либо в результате стереоспецифического синтеза, либо из изомерно чистого исходного материала, либо с использованием хирального вспомогательного реагента, например, см. Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997). Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно осуществить любым подходящим способом, известным в данной области техники. Кроме того, в тех случаях, когда возможны таутомеры соединений изобретения, настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений.

Настоящее изобретение включает получение и использование солей соединений изобретения. Как используется в настоящем описании, фармацевтическая «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям или цвиттерионным формам соединений изобретения. Соли соединений изобретения могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений или путем отдельного взаимодействия соединения с подходящей кислотой. Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как азотная, борная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Неограничивающие примеры солей соединений по изобретению включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, 2-гидроксиэтансульфонат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, изетионат, салицилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, этандисульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат. Кроме того, доступные аминогруппы, присутствующие в соединениях изобретения, могут быть подвергнуты кватернизации метильными, этиловыми, пропильными и бутилхлоридами, бромидами и иодидами; диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты; децил, лаурил, миристил и стерилхлориды, бромиды и иодиды; и бензил и фенетилбромиды. Кроме того, доступные аминогруппы, присутствующие в соединениях изобретения, могут быть кватернизованы метил, этил, пропил и бутил хлоридами, бромидами и иодидами; диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфатами; децил, лаурил, миристил и стерил хлоридами, бромидами и иодидами; и бензил и фенетил бромидами. На основании вышесказанного, любые ссылочные соединения изобретения, представленные в настоящем опиании, предназначены для включения соединений по изобретению, а также их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

Настоящее изобретение включает получение и использование сольватов соединений изобретения. Сольваты обычно не оказывают существенного влияния на физиологическую активность или токсичность соединений и как таковые могут действовать как фармакологические эквиваленты. Термин «сольват», как используется в настоящем описании, представляет собой комбинацию, физическую ассоциацию и/или сольватацию соединения настоящего изобретения с молекулой растворителя, такую как, например, дисольват, моносольват или гемисольват, где отношение молекулы растворителя к соединению настоящего изобретения составляет приблизительно 2:1, приблизительно 1:1 или приблизительно 1:2, соответственно. Эта физическая ассоциация включает изменяющуюся степень ионного и ковалентного связывания, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, «сольват» охватывает как фазу растворителя, так и способные к выделению сольваты. Соединения изобретения могут существовать в виде сольватированных форм с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол и этанол, и предполагается, что изобретение включает как сольватированные, так и несольватированные формы соединений изобретения. Одним типом сольвата является гидрат. «Гидрат» относится к определенной подгруппе сольватов, где молекулой растворителя является вода. Сольваты обычно могут действовать как фармакологические эквиваленты. Получение сольватов известно в данной области. См., например, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), в которой описано получение сольватов флуконазола с этилацетатом и водой. Подобное получение сольватов, гемисольватов, гидратов и тому подобное описано в E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004), и A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий способ получения сольвата будет включать растворение соединения изобретения в желаемом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температурах приблизительно 20°С до приблизительно 25°С, затем охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, и выделение кристаллов известными способами, например, фильтрованием. Аналитические методы, такие как инфракрасная спектроскопия, могут быть использованы для подтверждения наличия растворителя в кристалле сольвата.

«Моновалентный радикал лиганда для белка Е3 убиквитин-лигаза» получают из удаления водорода или другого подходящего атома, например Br, I, или группы, например, -OH, из исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза. Удаление атома водорода или другого подходящего атома или группы облегчает связывание исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза с ингибитором целевого белка с получением гетеробифункционального соединения, имеющего любую из формул I-A или I-III, как определено выше. В одном варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -NH₂-группы исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -ОН-группы исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -N(H)-группы исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей группы -CH₃, -CH₂-, -CH= исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза. В другом варианте осуществления атом Br или I удаляют из любой подходящей арильной или гетероарильной группы исходного лиганда белка Е3 убиквитин-лигаза. Типичные неограничивающие моновалентные радикалы лигандов белка Е3 убиквитин-лигаза включают:

«Лиганд для белка Е3 убиквитин-лигаза» или «исходный лиганд для белка Е3 убиквитин-лигаза» или «лиганд белка Е3 убиквитин-лигаза» и тому подобное относится к соединению, которое связывает, например, ингибирует белок Е3 убиквитин-лигаза, включая белок фон Хиппеля-Линдау (VHL). Лиганды для белка Е3 убиквитин-лигаза известны специалистам в данной области. Типичные неограничивающие лиганды для белка Е3 убиквитин-лигаза включают лекарственные средства на основе фталимида, такие как талидомид.

"Моновалентный радикал ингибитора MDM2" получают из удаления водорода или другого подходящего атома, например Br, I, или группы, например, -OH, из исходного ингибитора MDM2. Удаление атома водорода или другого подходящего атома или группы облегчает связывание ингибитора MDM2 с лигандом белка Е3 убиквитин-лигаза с получением гетеробифункционального соединения, имеющего любую из формул I-A или I-III, как определено выше. В одном варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -NH₂-группы исходного ингибитора MDM2. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -ОН-группы исходного ингибитора MDM2. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -N(H)-группы исходного ингибитора MDM2. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей группы -CH₃, -CH₂-, -CH= или -C≡CH исходного ингибитора MDM2. В другом варианте осуществления атом водорода удаляют из любой подходящей -OH группы исходного ингибитора MDM2. В другом варианте осуществления -OH группу удаляют из любой подходящей -C(=O)OH группы исходного ингибитора MDM2. В другом варианте осуществления атом Br или I удаляют из любой подходящей арильной или гетероарильной группы исходного ингибитора MDM2.

«Линкер» представляет собой двухвалентный химический фрагмент, который соединяет моновалентный радикал лиганда для белка Е3 убиквитин-лигаза и моновалентный радикал ингибитора MDM2.

«Ингибитор MDM2» или «исходный ингибитор MDM2» и тому подобное относится к соединению, которое нарушает взаимодействие p53-MDM2 и/или препятствует активности MDM2. Ингибиторы MDM2 известны специалистам в данной области. См., например, Shangary. et al., Annual Review Of Pharmacology and Toxicology 49: 223-241 (2009); и Weber, Expert Opinion On Therapeutic Patents 20: 179-191 (2010).

В одном варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой спирооксиндольное соединение. Как используется в настоящем описании, термин "спирооксиндольный ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в патенте США No. 7759383; 7737174; 8518984; 8680132; или 8629141. В другом варианте осуществления термин "спирооксиндольный ингибитор MDM2" относится к соединению, раскрытому и/или заявленному в US 2015/0291611, US 2016/0000764 или US 2016/0052938.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой цис-имидазолиновое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "цис-имидазолиновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в патенте США No. 6617346; 6734302; 7132421; 7425638; или 7579368; или опубликованной патентной заявке США No. 2005/0288287 или U.S. 2009/0143364. Цис-имидазолиновый ингибитор MDM2 принято называть "нутлин". В конкретном варианте осуществления цис-имидазолин представляет собой нутлин-1, нутлин-2 или нутлин-3 (Схема 3; см. Vassilev, L.T. et al., Science 303:844-848 (2004)).

Схема 3: нутлин ингибиторы MDM2

В другом конкретном варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой любой из ингибиторов, описанных и/или заявленных в патенте США 6734302. Например, ингибитор MDM2 представляет собой соединение формулы III-A:

или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, где:

R представляет собой -C=OR¹;

где R¹ выбран из C₁-C₄ алкила, -C=CHCOOH, -NHCH₂CH₂R², -N(CH₂CH₂OH)CH₂CH₂OH, -N(CH₃)CH₂CH₂NHCH₃, -N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)CH₃, насыщенных 4-, 5- и 6-членных колец, и насыщенных и ненасыщенных 5- и 6-членных колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из S, N и O и необязательно замещены группой, выбранной из низшего алкила, -C=O-R⁵, -OH, низшего алкила, замещенного гидрокси, низшего алкила, замещенного -NH₂, N-низшего алкила, -SO₂CH₃, =O, -CH₂C=OCH₃ и 5- и 6-членного насыщенного кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и O;

где R⁵ выбран из H, низшего алкила, -NH₂, -N-низшего алкила, низшего алкила, замещенного гидрокси, и низшего алкила, замещенного NH₂;

где R² выбран из -N(CH₃)CH₃, -NHCH₂CH₂NH₂, -NH₂, морфолинила и пиперазинила;

X₁, X₂ и X₃ независимо выбраны из -OH, C₁-C₂ алкила, C₁-C₅ алкокси, -Cl, -Br, -F, -CH₂OCH₃ и -CH₂OCH₂CH₃;

или один из X₁, X₂ или X₃ представляет собой H и два других независимо выбраны из гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -Cl, -Br, -F, -CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂R³, -OCH₂CF₃ и -OR⁴;

или один из X₁, X₂ или X₃ представляет собой H, и два других, взятые вместе с двумя атомами углерода и связями между ними из бензольного кольца, которое они замещают, образуют 5- или 6-членное насыщенное кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, N и O, где R³ выбран из -F, -OCH₃, -N(CH₃)CH₃, ненасыщенных 5- и 6-членных колец, содержащих по меньшей мере один гетероатом, где гетероатом выбран из S, N и O;

где R⁴ представляет собой 3-5-членное насыщенное кольцо; и

Y₁ и Y₂, каждый независимо, выбраны из -Cl, -Br, -NO₂, -C≡N и -C≡CH.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой замещенное пиперидиновое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "замещенный пиперидиновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в патенте США No 7060713 или 7553833.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой спироиндолиноновое соединение. Как ипользуется в настоящем описании, термин "спироиндолиноновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в патенте США No. 6916833; 7495007; или 7638548.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой оксиндольное соединение. Как используется в настоящем описании, термин "оксиндольный ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в U.S. 7576082.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой дифенил-дигидро-имидазопиридиноновое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "дифенил-дигидро-имидазопиридиноновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в U.S. 7625895.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой имидазотиазоловое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "имидазотиазоловый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в U.S. 2009/0312310.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой деазафлавиновое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "деазафлавиновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в патенте США No. 2006/0211718 или 2010/0048593.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой бензодиазапиновое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "бензодиазапиновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в U.S. 2005/0227932.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой изоиндолин-1-оновое соединение. Как используется в настоящем описании, термин "изоиндолин-1-оновый ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в U.S. 2008/0261917.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой бороновую кислоту. Как используется в настоящем описании, термин "бороновокислотный ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в опубликованной патентной заявке США No. 2009/0227542 или 2008/0171723.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой пептид или полипептид. Как используется в настоящем описании, термин "пептидный ингибитор MDM2" относится, например, к соединению, раскрытому и/или заявленному в U.S. 7083983; U.S. 2006/0211757 A1; U.S. 2005/0137137; U.S. 2002/0132977; U.S. 2009/0030181; или WO 2008/106507.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой соединение, раскрытое и/или заявленное в любом из Shangary, S, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 105:3933-3938 (2008); Vassilev, L.T., Trends Mol. Med. 13:23-31 (2007); Vassilev, L.T. et al., Science 303:844-848 (2004); Ding, K. et al., J. Med. Chem. 49:3432-3435 2006; Shangary, S. et al., Clin. Cancer Res. 14:5318-5324 (2008); Chene, P., Molecular Cancer Research 2:20-28 (2004); Pazgier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 106:4665-4670 (2009); U.S. 2008/0280769; U.S. 008/0039472; U.S. 2009/0149493; или U.S. 2004/0171035.

В другом варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой соединение, раскрытое и/или заявленное в любом из WO 2009/151069 A1; WO 2009/037343 A1 (заявка США No. 12/678680); WO 2008/125487 A1 (патент США No. 7625895); WO 2008/119741 A2 (заявка США No. 12/593721); и WO 2009/156735 A2.

В другом конкретном варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой любой из ингибиторов, описанных и/или заявленных в WO 2009/156735 A2. Например, ингибитор MDM2 представляет собой соединение формул IV-F или V-F:

где в обеих формулах IV-F и V-F:

X выбран из O, N или S;

R¹ выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламина, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного аралкила и замещенного или незамещенного гетероаралкила;

R² выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного разветвленного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила с 6 атомами углерода в кольце или более, замещенного или незамещенного циклоалкенила, гидроксиалкиларалкила, гидроксиалкилгетероаралкила и группы, содержащей карбоновую кислоту;

R³ выбран из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкиламина, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного аралкила и замещенного или незамещенного гетероаралкила; и

R⁴ - R⁷ представляют собой группы R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, которые независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного незамещенный гетероаралкила, замещенного или незамещенного алкиламина, замещенного или незамещенного алкокси, трифторметила, амино, нитро, карбоксила, карбонилметилсульфона, трифторметилсульфона, циано и замещенного или незамещенного сульфонамида;

где R² представляет собой замещенный или незамещенный разветвленный гидроксиалкил, X представляет собой O или S; и

где R² представляет собой водород, по меньшей мере один из R⁴-R⁷ не является водородом и R³ не является производным бензимидазола или производным бензимидазолина; и где в формуле V 6-членное кольцо может иметь 0, 1 или 2 C=C двойные связи.

В конкретном варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой любой из ингибиторов, описанных и/или заявленных в WO 2009/1511069 A1. Например, ингибитор MDM2 представляет собой соединение формулы VI-G:

Возможные примеры групп заместителей включают, в которых:

Ar₁ и Ar₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и -COR^1a;

R^1a выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного арила;

R² и R³, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила; или

R² и R³, взятые вместе, образуют 3-6-членный необязательно замещенный циклоалкил или гетероцикло;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного арила;

W выбран из группы, состоящей из:

и

;

где:

R⁶и R⁷, каждый, независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси и необязательно замещенный алкил; или

R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют 3-6-членный необязательно замещенный циклоалкил или оксо, т.е., C=O;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода или необязательно замещенного алкила;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода или необязательно замещенного алкила; или

R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, образуют 3-6-членный необязательно замещенный циклоалкил или гетероцикло; и

X является атомом углерода.

В конкретном варианте осуществления ингибитор MDM2 представляет собой соединение формулы VI-G, где возможные примеры групп заместителей включают, в которых:

Ar₁ и Ar₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного пиридила;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C₁-C₆ алкила и -COR^1a;

R^1a выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆ алкила;

R² и R³, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; или

R² и R³, взятые вместе, образуют 3-6-членный необязательно замещенный циклоалкил;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆ алкила;

W представляет собой:

;

где:

R⁶и R⁷, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C₁-C₆ алкила; или

R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют 3-6-членный необязательно замещенный циклоалкил или оксо.

Настоящее изобретение предоставляет соединения изобретения в качестве деструкторов белков MDM2 для лечения множества заболеваний и состояний, при которых разрушение белков MDM2 имеет благоприятное действие. Соединения изобретения обычно имеют аффинность связывания (IC₅₀) с MDM2 менее 100 мкМ, например, менее 50 мкМ, менее 25 мкМ и менее 5 мкМ, менее приблизительно 1 мкМ, менее приблизительно 0,5 мкМ, или менее приблизительно 0,1 мкМ. В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения индивидуума, страдающего заболеванием или состоянием, при котором разрушение белков MDM2 обеспечивает пользу, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения индивидууму, нуждающемуся в этом.

Поскольку соединения изобретения представляют собой деструкторы белка MDM2, ряд заболеваний и состояний, опосредуемых MDM2, можно лечить с использованием этих соединений. Таким образом, настоящее изобретение направлено, в основном, на способ лечения заболевания или состояния, реагирующего на разрушение MDM2, у животного, например человека, страдающего или подверженного риску развития заболевания или состояния, включающий введение животному эффективного количества одного или нескольких соединений изобретения.

Настоящее изобретение далее относится к способу разрушения белка MDM2 у животного, нуждающегося в этом, указанный способ включает введение животному эффективного количества по меньшей мере одного соединения изобретения.

Способы настоящего изобретения могут быть осуществлены путем введения соединения изобретения в виде чистого соединения или в виде фармацевтической композиции. Введение фармацевтической композиции или чистого соединения по изобретению может быть осуществлено во время или после начала заболевания или состояния, представляющего интерес. Как правило, фармацевтические композиции являются стерильными и не содержат токсичных, канцерогенных или мутагенных соединений, которые могут вызывать нежелательную реакцию при введении. Кроме того, предоставляются наборы, содержащие соединение изобретения и необязательно второе терапевтическое средство, полезное для лечения заболеваний и состояний, в которых разрушение белка MDM2 обеспечивает пользу, упакованное отдельно или вместе, и вкладыш с инструкциями для использования этих активных средств.

В одном варианте осуществления, соединение изобретения вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, полезным для лечения заболевания или состояния, при котором разрушение белка MDM2 обеспечивает пользу. Второе терапевтическое средство отличается от соединения изобретения. Соединение изобретения и второе терапевтическое средство можно вводить одновременно или последовательно для достижения желаемого эффекта. Кроме того, соединение изобретения и второе терапевтическое средство можно вводить в составе одной композиции или двух отдельных композиций.

Второе терапевтическое средство вводят в количестве, обеспечивающем его желаемый терапевтический эффект. Диапазон эффективных доз для каждого второго терапевтического средства известен в данной области, и второе терапевтическое средство вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в таких установленных диапазонах.

Соединение изобретения и второе терапевтическое средство можно вводить вместе в виде единичной стандартной дозы или отдельно в виде нескольких стандартных доз, где соединение изобретения вводят перед вторым терапевтическим средством или наоборот. Можно вводить одну или несколько доз соединения изобретения и/или одну или несколько доз второго терапевтического средства. Таким образом, соединение изобретения может быть использовано в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами, например, но не ограничиваясь ими, противораковыми средствами.

Заболевания и состояния, поддающиеся лечению способами настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, рак и другие пролиферативные заболевания, воспалительные заболевания, сепсис, аутоиммунные заболевания и вирусную инфекцию. В одном варианте осуществления, пациента человека подвергают лечению соединением изобретения или фармацевтической композицией, содержащей соединение изобретения, где соединение вводят в количестве, достаточном для разрушения белка MDM2 у пациента.

В одном варианте осуществления заболевание, подлежащее лечению соединением изобретения, представляет собой рак. Примеры поддающихся лечению раковых заболеваний включают, но не ограничиваются ими, любой один или несколько видов рака из таблицы 9.

Таблица 9

Рак надпочечников	ацинарно-клеточный рак	невринома слухового нерва	акральная лентигинозная меланома
акроспирома	острый эозинофильный лейкоз	острый эритроидный лейкоз	острый лимфобластный лейкоз
острый мегакариобластный лейкоз	острый моноцитарный лейкоз	острый промиелоцитарный лейкоз	аденокарцинома
аденокистозная карцинома	аденома	аденоматоидная одонтогенная опухоль	аденосквамозная карцинома
опухоли жировой ткани	адренокортикальная карцинома	Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых	агрессивный NK-клеточный лейкоз
СПИД-ассоциированная лимфома	альвеолярная рабдомиосаркома	альвеолярная саркома мягких тканей	амелобластическая фиброма
анапластическая крупноклеточная лимфома	анапластический рак щитовидной железы	ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома	ангиомиолипома
ангиосаркома	астроцитома	атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль	В-клеточный хронический лимфолейкоз
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз	В-клеточная лимфома	базальноклеточная карцинома	рак желчных протоков
рак мочевого пузыря	бластома	рак костей	опухоль Бреннера
бурая опухоль	лимфома Беркитта	рак молочной железы	рак головного мозга
карцинома	карцинома in situ	карциносаркома	хрящевая опухоль
цементома	миелоидная саркома	хондрома	хордома
хориокарцинома	папиллома хориоидного сплетения	светлоклеточная саркома почки	краниофарингиома
кожная Т-клеточная лимфома	рак шейки матки	колоректальный рак	болезнь Дегоса
десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль	диффузная В-крупноклеточная лимфома	дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль	дисгерминома
эмбриональный рак	новообразования эндокринных желез	опухоль эндодермального синуса	Т-клеточная лимфома, связанная с энтеропатией
рак пищевода	плод включенный	фиброма	фибросаркома
фолликулярная лимфома	фолликулярный рак щитовидной железы	ганглионеврома	гастроинтестинальный рак
герминогенные опухоли	гестационная хориокарцинома	гигантоклеточная фибробластома	гигантоклеточная опухоль кости
глиальная опухоль	мультиформная глиобластома	глиома	Церебральный глиоматоз
глюкагонома	гонадобластома	гранулезоклеточная опухоль	гинандробластома
рак желчного пузыря	рак желудка	волосатоклеточный лейкоз	гемангиобластома
рак головы и шеи	гемангиоперицитома	гематологическая злокачественная опухоль	гептобластома
печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома	лимфома Ходжкина	Неходжкинская лимфома	инвазивный дольковый рак
интестинальный рак	рак почки	рак гортани	злокачественное лентиго
Смертельная срединная карцинома	лейкоз	опухоль из клеток Лейдига	липосаркома
рак легкого	лимфангиома	лимфангиосаркома	лимфоэпителиома
лимфома	острый лимфоцитарный лейкоз	острый миелоидный лейкоз	хронический лимфоцитарный лейкоз
рак печени	мелкоклеточный рак легкого	немелкоклеточный рак легкого	MALT-лимфома
Злокачественная фиброзная гистиоцитома	злокачественная опухоль оболочек периферических нервов	злокачественная тритон-опухоль	мантийноклеточная лимфома
В-клеточная лимфома маргинальной зоны	тучноклеточный лейкоз	Герминогенная опухоль средостения	медуллярный рак молочной железы
медуллярный рак щитовидной железы	медуллобластома	меланома	менингиома
Рак клеток Меркеля	мезотелиома	метастатическая уротелиальная карцинома	смешанная опухоль Мюллера
муцинозная опухоль	множественная миелома	новообразования мышечной ткани	фунгоидный микоз
миксоидная липосаркома	миксома	миксосаркома	назофарингеальная карцинома
невринома	нейробластома	нейрофиброма	неврома
узловая меланома	рак глаза	олигоастроцитома	олигодендроглиома
онкоцитома	менингиома оболочки зрительного нерва	опухоль зрительного нерва	рак ротовой полости
остеосаркома	рак яичников	опухоль Панкоста	папиллярный рак щитовидной железы
параганглиома	пинеалобластома	пинеоцитома	питуицитома
аденома гипофиза	опухоль гипофиза	плазмоцитома	полиэмбриома
Т-лимфобластная лимфома из клеток-предшественников	первичная лимфома центральной нервной системы	первичная эффузионная лимфома	Первичный перитонеальный рак
рак предстательной железы	рак поджелудочной железы	фарингеальный рак	Псевдомиксома брюшной полости
почечно-клеточный рак	медуллярный рак почки	ретинобластома	рабдомиома
рабдомиосаркома	трансформация Рихтера	рак прямой кишки	саркома
шванноматоз	семинома	опухоль из клеток Сертоли	Опухоли стромы полового тяжа
перстневидноклеточный рак	рак кожи	мелко-кругло-синеклеточные опухоли	мелкоклеточный рак
саркомы мягких тканей	соматостатинома	рак трубочистов	опухоль спинного мозга
лимфома маргинальной зоны селезенки	плоскоклеточный рак	синовиальная саркома	болезнь Сезари
рак тонкой кишки	сквамозная карцинома	рак желудка	Т-клеточная лимфома
рак яичка	текома	рак щитовидной железы	переходноклеточный рак
рак горла	рак мочевого протока	урогенитальный рак	уротелиальная карцинома
увеальная меланома	рак матки	веррукозная карцинома	глиома зрительного пути
рак вульвы	рак влагалища	макроглобулинемия Вальденстрема	опухоль Уортина
опухоль Вильмса

В другом варианте осуществления рак представляет собой лейкоз, например, лейкоз, выбранный из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза и лейкоза смешанного происхождения (MLL). В другом варианте осуществления рак представляет собой NUT-срединную карциному. В другом варианте осуществления рак представляет собой множественную миелому. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак легкого, такой как мелкоклеточный рак легкого (SCLC). В другом варианте осуществления рак представляет собой нейробластому. В другом варианте осуществления рак представляет собой лимфому Беркитта. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак шейки матки. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак пищевода. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак яичников. В другом варианте осуществления рак представляет собой колоректальный рак. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак предстательной железы. В другом варианте осуществления рак представляет собой рак молочной железы.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения доброкачественного пролиферативного нарушения, такого как, но не ограничиваясь ими, доброкачественные опухоли мягких тканей, опухоли кости, опухоли головного и спинного мозга, опухоли век и орбиты, гранулема, липома, менингиома, множественные эндокринные неоплазии, носовые полипы, опухоли гипофиза, пролактинома, доброкачественная внутричерепная гипертензия, себорейные кератозы, полипы желудка, узловой зоб, кистозные новообразования поджелудочной железы, гемангиомы, узелки на голосовых связках, полипы и кисты, болезнь Кастлемана, хроническое пилонидальное заболевание, дерматофиброма, пиларная киста, пиогенная гранулема и синдром ювенильного полипоза.

Соединения изобретения могут также лечить инфекционные и неинфекционные воспалительные явления и аутоиммунные и другие воспалительные заболевания путем введения эффективного количества настоящего соединения млекопитающему, в частности, человеку, нуждающегося в таком лечении. Примеры аутоиммунных и воспалительных заболеваний, расстройств и синдромов, подлежащих лечению с использованием описанных здесь соединений и способов, включают воспалительное заболевание таза, уретрит, солнечный ожог кожи, синусит, пневмонит, энцефалит, менингит, миокардит, нефрит, остеомиелит, миозит, гепатит, гастрит, энтерит, дерматит, гингивит, аппендицит, панкреатит, холицистит, агаммаглобулинемия, псориаз, аллергия, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки, язвенный колит, болезнь Шегрена, отторжение тканевого трансплантата, сверхострое отторжение трансплантированных органов, астма, аллергический ринит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), аутоиммунная полигландулярная болезнь (также известная как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунная алопеция, пернициозная анемия, гломерулонефрит, дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермия, васкулит, аутоиммунные гемолитические и тромбоцитопенические состояния, синдром Гудпасчера, атеросклероз, болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет типа I, септический шок, системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный артрит, остеоартрит, хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, макроглобулинемия Вальденстрема, миастения гравис, тиреоидит Хашимото, атопический дерматит, дегенеративное заболевание сустава, витилиго, аутоиммунный гипопитуитаризм, синдром Гийена-Барре, болезнь Бехчета, scleracierma, фунгоидный микоз, острые воспалительные реакции (такие как острый респираторный дистресс-синдром и ишемическое/реперфузионное повреждение) и болезнь Грейвса.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения синдромов системной воспалительной реакции, таких как LPS-индуцированный эндотоксический шок и/или индуцированный бактериями сепсис, путем введения эффективного количества соединения изобретения млекопитающему, в частности, человеку, нуждающемуся в такое лечении.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения вирусных инфекций и заболеваний. Примеры вирусных инфекций и заболеваний, подлежащих лечению с использованием описанных здесь соединений и способов, включают вирусы ДНК на основе эписомы, включая, но не ограничиваясь ими, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вируса Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В и вирус гепатита С.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет терапевтический способ модуляции метилирования белка, экспрессии генов, клеточной пролиферации, дифференцировки клеток и/или апоптоза in vivo при упомянутых выше заболеваниях, в частности, рака, воспалительных заболеваний и/или вирусных заболеваний, путем введения терапевтически эффективного количества соединения изобретения субъекту, нуждающемуся в такой терапии.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ регулирования эндогенной или гетерологичной активности промотора путем контактирования клетки с соединением изобретения.

В способах настоящего изобретения терапевтически эффективное количество соединения изобретения, типично полученного в соответствии с фармацевтической практикой, вводят человеку, нуждающемуся в этом. Показано ли такое лечение, зависит от конкретного случая и подлежит медицинской оценке (диагностике), которая учитывает признаки, симптомы и/или нарушения, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или нарушений, и другие факторы.

Соединение изобретения можно вводить любым подходящим способом, например, пероральным, буккальным, ингаляционным, сублингвальным, ректальным, вагинальным, интрацистернальным или интратекальным через поясничную пункцию, трансуретральным, назальным, чрескожным, т.е. трансдермальным или парентеральным (включая внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутрикоронарную, внутрикожную, интрацистернальную, внутрибрюшинную, внутрисуставную, интратекальную, ретробульбарную, внутрилегочную инъекцию и/или хирургическая имплантация на конкретном участке) введением. Парентеральное введение может быть осуществлено с использованием иглы и шприца или с использованием методом высокого давления.

Фармацевтические композиции включают те, в которых соединение изобретения вводят в эффективном количестве для достижения намеченной цели. Правильную лекарственную форму, способ введения и дозировку определяются лечащим врачом с учетом диагностированного состояния или заболевания. Количество и интервал дозирования можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней соединения изобретения, которые являются достаточными для поддержания терапевтического эффекта.

Токсичность и терапевтическая эффективность соединений изобретения могут быть определены стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения максимальной переносимой дозы (МПД) соединения, которая определяется как наибольшая доза, не вызывающая токсичности у животных. Соотношение доз между максимальной переносимой дозой и терапевтическим эффектом (например, ингибирование роста опухоли) представляет собой терапевтический индекс. Дозировка может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого способа введения. Определение терапевтически эффективного количества не выходит за рамки возможности специалиста в данной области, особенно в свете подробного описания, представленного в настоящем документе.

Терапевтически эффективное количество соединения, которое требуется для использования в терапии, варьируется в зависимости от характера состояния, подлежащего лечению, периода времени, в течение которого требуется активность, и возраста и состояния пациента, и, в конечном счете, определяется лечащим врачом. Размер дозировки и интервалы дозирования могут быть установлены индивидуально для обеспечения уровней в плазме деструктора MDM2 белка, которые являются достаточными для поддержания желаемых терапевтических эффектов. Желаемую дозу удобно вводить в виде разовой дозы или в виде нескольких доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, в виде одной, двух, трех, четырех или более суддоз в день. Часто требуется или желателен многократный прием. Например, соединение изобретения можно вводить с частотой: четырехкратная доза, принимаемая однократно в день при четырехдневном интервале (q4d×4); четырехкратная доза, принимаемая однократно в день при трехдневном интервале (q3d×4); однократная доза, принимаемая раз в день при пятидневном интервале (qd×5); однократная доза раз в неделю в течение трех недель (qwk3); пять ежедневных приемов, два дня отдыха, и следующие 5 ежедневных приема (5/2/5); или любой другой режим приема, установленный надлежащим образом для конкретных обстоятельств.

Соединение изобретения, используемое в способе настоящего изобретения, может быть введено в количестве от приблизительно 0,005 до приблизительно 500 миллиграммов на дозу, приблизительно 0,05 до приблизительно 250 миллиграммов на дозу или приблизительно 0,5 до приблизительно 100 миллиграммов на дозу. Например, соединение изобретения можно вводить, из расчета на дозу, в количестве приблизительно 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 миллиграммов, включая все дозы в интервале от 0,005 до 500 миллиграммов.

Дозировка композиции, содержащей соединение изобретения, или композиции, содержащей то же самое, может составлять от приблизительно 1 нг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг или от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг. Дозировка композиции может быть любой дозировкой, включая, но не ограничиваясь ими, приблизительно 1 мкг/кг. Дозировка композиции может быть любой дозировкой, включая, но не ограничиваясь ими, приблизительно 1 мкг/кг, приблизительно 10 мкг/кг, приблизительно 25 мкг/кг, приблизительно 50 мкг/кг, приблизительно 75 мкг/кг, приблизительно 100 мкг/кг, приблизительно 125 мкг/кг, приблизительно 150 мкг/кг, приблизительно 175 мкг/кг, приблизительно 200 мкг/кг, приблизительно 225 мкг/кг, приблизительно 250 мкг/кг, приблизительно 275 мкг/кг, приблизительно 300 мкг/кг, приблизительно 325 мкг/кг, приблизительно 350 мкг/кг, приблизительно 375 мкг/кг, приблизительно 400 мкг/кг, приблизительно 425 мкг/кг, приблизительно 450 мкг/кг, приблизительно 475 мкг/кг, приблизительно 500 мкг/кг, приблизительно 525 мкг/кг, приблизительно 550 мкг/кг, приблизительно 575 мкг/кг, приблизительно 600 мкг/кг, приблизительно 625 мкг/кг, приблизительно 650 мкг/кг, приблизительно 675 мкг/кг, приблизительно 700 мкг/кг, приблизительно 725 мкг/кг, приблизительно 750 мкг/кг, приблизительно 775 мкг/кг, приблизительно 800 мкг/кг, приблизительно 825 мкг/кг, приблизительно 850 мкг/кг, приблизительно 875 мкг/кг, приблизительно 900 мкг/кг, приблизительно 925 мкг/кг, приблизительно 950 мкг/кг, приблизительно 975 мкг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 15 мг/кг, приблизительно 20 мг/кг, приблизительно 25 мг/кг, приблизительно 30 мг/кг, приблизительно 35 мг/кг, приблизительно 40 мг/кг, приблизительно 45 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 60 мг/кг, приблизительно 70 мг/кг, приблизительно 80 мг/кг, приблизительно 90 мг/кг, приблизительно 100 мг/кг, приблизительно 125 мг/кг, приблизительно 150 мг/кг, приблизительно 175 мг/кг, приблизительно 200 мг/кг или более. Перечисленные выше дозировки являются приводимыми в качестве примера средними значениями, но могут включать индивидуальные случаи, при которых предпочтительна более высокая или низкая дозировка, и такие дозировки попадают в объем настоящего изобретения. На практике врач определяет фактический режим дозирования, который наилучшим образом подходит конкретному пациенту, который может варьироваться в зависимости от возраста, массы и ответа на лечение конкретного пациента.

Как указано выше, соединение изобретения можно вводить в комбинации со вторым терапевтически активным средством. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство является эпигенетическим лекарственным средством. Как используется в настоящем описании, термин «эпигенетическое лекарственное средство» относится к терапевтическому средству, которое нацелено на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают метилтрансферазы лизина гистона, метилтрансферазы аргинина гистона, деметилазы гистона, гистондеацетилазы, ацетилазы гистона и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы гистондеацетилазы включают, но не ограничиваются ими, вориностат.

В другом варианте осуществления химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства могут быть объединены с соединением изобретения для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры терапий и противораковых средств, которые могут использоваться в комбинации с соединениями изобретения, включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию (например, гамма-излучение, лучевая терапия нейтронным пучком, лучевая терапия электронным пучком, протонная терапия, брахитерапия и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, терапию с использованием модификаторов биологического ответа (например, интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли (TNF), гипертермию и криотерапию, средство для ослабления любого неблагоприятного эффекта (например, противорвотное средство) и любое другое разрешенное химиотерапевтическое лекарственное средство.

Примеры антипролиферативных соединений включают, но не ограничиваются ими, ингибитор ароматазы; антиэстрогены; антиандрогены; агонисты гонадорелина; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; агенты, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующий агент; ретиноид, каротеноид или токоферол; ингибитор циклооксигеназы; ингибитор MMP; ингибитор mTOR; антиметаболиты; соединения платины; ингибитор метионин-аминопептидазы; бисфосфонат; антипролиферативное антитело; ингибитор гепараназы; ингибитор онкогенных Ras-изоформ; ингибитор теломеразы; ингибитор протеасомы; соединение, используемое для лечения гематологических злокачественных новообразований; ингибитор Flt-3; ингибитор Hsp90; ингибитор кинезинового белка веретена; ингибитор MEK; противоопухолевый антибиотик; нитрозомочевина; соединения, нацеленные/снижающие активность протеин- или липид-киназы; соединения, нацеленные/снижающие активность протеин- или липид-фосфатазы, или любое дополнительное антиангиогенное соединение.

Неограничивающие примеры ингибиторы ароматазы включают, но не ограничиваются ими, стероиды, такие как атаместан, экземестан и форместан, а также нестероиды, такие как аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол.

Неограничивающие антиэстрогены включают, но не ограничиваются ими, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Антиандрогены включают, но не ограничиваются ими, бикалутамид. Агонисты гонадорелина включают, но не ограничиваются ими, абареликс, гозерелин и гозерелина ацетат.

Иллюстративные ингибиторы топоизомеразы I включают, но не ограничиваются ими, топотекан, гиматекан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются ими, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин; антрахиноны, такие как митоксантрон и лосоксантрон; и подофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.

Агенты, активные по отношению к микротрубочкам, включают стабилизирующие микротрубочки и дестабилизирующие микротрубочки соединения, и ингибиторы полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь ими, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винбластинсульфат, винкристин и винкристинсульфат, и винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны и их производные.

Неограничивающие примеры алкилирующих средств включают циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевины, такие как кармустин и ломустин.

Неограничивающие примеры ингибиторов циклооксигеназы включают ингибиторы Cox-2, 5-алкилзамещенную 2-ариламинофенилуксусную кислоту и ее производные, такие как целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, валдекоксиб или 5-алкил-2-ариламинофенилуксусную кислоту, например, лумиракоксиб.

Неограничивающие примеры ингибиторов матриксных металлопротеиназ («ингибиторы MMP») включают коллагеновые пептидомиметические и непептидомиметические ингибиторы, производные тетрациклина, батимастат, маримастат, приномастат, метастат, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B и AAJ996.

Неограничивающие примеры ингибиторов mTOR включают соединения, которые ингибируют объект воздействия рапамицина у млекопитающих (mTOR) и обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус, эверолимус, CCI-779 и ABT578.

Неограничивающие примеры антиметаболитов включают 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, деметилирующие ДНК соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед.

Неограничивающие примеры соединений платины включают карбоплатин, цис-платин, цисплатин и оксалиплатин.

Неограничивающие примеры ингибиторов метионин-аминопептидазы включают бенгамид или его производное и PPI-2458.

Неограничивающие примеры бисфосфонатов включают этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту.

Неограничивающие примеры антипролиферативных антител включают трастузумаб, трастузумаб-DMl, цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, PR064553 и 2C4. Термин «антитело» включает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, образованные по меньшей мере из двух интактных антител, и фрагменты антител, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность.

Неограничивающие примеры ингибиторов гепараназы включают соединения, которые нацеливаются, снижают или ингибируют разрушение сульфата гепарина, такие как PI-88 и OGT2115.

Термин «ингибитор онкогенных Ras-изоформ», такой как H-Ras, K-Ras или N-Ras, как используется в настоящем описании, относится к соединению, которое нацеливается, снижает или ингибирует онкогенную активность Ras, например, ингибитор фарнезилтрансферазы, такой как L-744832, DK8G557, типифарниб и лонафарниб.

Неограничивающие примеры ингибиторов теломеразы включают соединения, которые нацеливаются, снижают или ингибируют активность теломеразы, такие как соединения, которые ингибируют теломеразный рецептор, такой как теломестатин.

Неограничивающие примеры ингибиторов протеасомы включают соединения, которые нацеливаются, снижают или ингибируют активность протеасомы, включая, но не ограничиваясь ими, бортезомид.

Фраза «соединения, используемые для лечения гематологических злокачественных образований», как используется в настоящем описании, включает ингибиторы FMS-подобных тирозинкиназ, которые являются соединениями, нацеливающимися, уменьшающими или ингибирующими активность рецепторов FMS-подобных тирозинкиназ (Flt-3R); интерферон, Ι-β-D-арабинофурансилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, которые являются соединениями, которые нацеливаются, снижают или ингибируют киназы анапластической лимфомы.

Неограничивающие примеры ингибиторов Flt-3 включают PKC412, мидостаурин, производное стауроспорина, SU11248 и MLN518.

Неограничивающие примеры ингибиторов HSP90 включают соединения, которое оказывает направленное воздействие, снижает или ингибирует присущую HSP90 АТФазную активность; или расщепляет, оказывает направленное воздействие, снижает или ингибирует белки-клиенты HSP90 через убикитиновый протеосомный путь. Соединения, которые оказывают направленное воздействие, снижают или ингибируют присущую HSP90 АТФазную активность, представляют собой, в частности, соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, например, 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина; другие родственные с гелданамицину соединения; радицикол и ингибиторы HDAC.

Фраза «соединение, нацеленное на/снижающее активность протеин- или липид-киназы; или активность протеин- или липид-фосфатазы, или любое дополнительное антиангиогенное соединение», как используется в настоящем описании, включает ингибиторы протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторы липидкиназы, как например, а) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), таких как соединение, которое нацелено на, уменьшает или ингибирует активность PDGFR, например, производные N-фенил-2-пиримидин-амина, такие как иматиниб, SUlOl, SU6668 и GFB-111; b) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); c) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), такое как соединение, которое нацелено на, уменьшает или ингибирует активность IGF-IR; d) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность семейства Trk-рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторов эфрина B4; e) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность семейства Axl-рецепторных тирозинкиназ; f) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Ret; г) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Kit/SCFR, такое как иматиниб; h) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы c-Kit, такое как иматиниб; i) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность членов семейства c-Abl, продукты слияния их генов (например, Bcr-Abl киназа) и мутанты, такие как производное N-фенил-2-пиримидинамин, такое как иматиниб или нилотиниб; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; или дазатиниб; j) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность членов протеинкиназы C (PKC) и Raf семейства серин/треониновых киназ, представителей MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, и Ras/MAPK членов семейства, и/или членов семейства циклинзависимых киназ (CDK), таких как производное стауроспорин, раскрытое в патенте США No. 5093330, такое как мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифосин; илмофосин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; соединение изохинолина; ингибитор фарнезилтрансферазы; PD184352 или QAN697, или AT7519; k) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность протеинтирозинкиназы, такое как иматиниба мезилат или тирфостин, такой как тирфостин A23/RG-50810; AG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин B44; тирфостин B44 (+)энантиомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}бензойной кислоты, NSC 680410, адафостин); 1) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность семейства рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- и гетеродимеров) и их мутанты, такие как CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб, цетуксимаб, гефинитиб, эрлотиниб, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, антитела El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 и E7.6.3 и производные 7H-пирроло[2,3-d] пиримидина; и m) соединение, нацеленное на, снижающее или ингибирующее активность рецептора c-Met.

Типичные соединения, которые нацеливаются на, уменьшают или ингибируют активность протеин или липид фосфатазы, включают ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2А или CDC25, такие как окадаиковая кислота или ее производное.

Другие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие другой механизм их активности, не связанный с ингибированием протеин- или липидкиназы, например, талидомид и TNP-470.

Дополнительные, не ограничивающие, примеры химиотерапевтических соединений, одно или несколько из которых могут быть использованы в комбинации с настоящим деструктором MDM2, включают: даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин, PKC412, 6-меркаптопурин (6-МР), флударабин фосфат, октреотид, SOM230, FTY720, 6-тиогуанин, кладрибин, 6-меркаптопурин, пентостатин, гидроксимочевина, производные 2-гидрокси-1Н-изоиндол-1,3-диона, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин сукцинат, ангиостатин, эндостатин, амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, rhuMAb, rhuFab, макуген; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, IgGI-антитела VEGFR-2, RPI 4610, бевацизумаб, порфимер натрия, анекорват, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокотизол, кортексолон, 17a-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон, дексаметазон, флуоцинолон, растительный алкалоид, гормональное соединение и/или антагонист, модификатор биологического ответа, такой как лимфокин или интерферон, антисмысловое олигонуклеотид или олигонуклеотидное производное, shRNA и siRNA.

Другие примеры вторых терапевтических средств, один или несколько из которых может быть объединен с деструктором MDM2, включают, но не ограничиваются ими: для лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезил и ривастигмин; лечения болезни Паркинсона, такие как L-DOPA/карбидопа, энтакапон, ропинрол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; средство для лечения рассеянного склероза (MS), такое как бета-интерферон (например, AVONEX® (авонекс) и REBIF® (рефиб)), глатирамера ацетат и митоксантрон; лечение астмы, такие как альбутерол и монтелукаст; средство для лечения шизофрении, такое как зипрекса, риспердал, сероквель и галоперидол; противовоспалительные средства, такие как кортикостероид, блокатор TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующее средство, включая иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолата мофетил, интерферон, кортикостероид, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейротрофический фактор, такой как ингибитор ацетилхолинэстеразы, ингибитор МАО, интерферон, антиконвульсивное средство, блокатор ионного канала, рилузол или средство против болезни Паркинсона; средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, такое как бета-блокатор, ингибитор ACE, диуретик, нитрат, блокатор кальциевых каналов или статин; средство для лечения заболевания печени, такое как кортикостероид, холестирамин, интерферон и противовирусное средство; средство для лечения заболеваний крови, такое как кортикостероид, противолейкозное средство или фактор роста; или средство для лечения иммунодефицитный состояний, такое как гамма-глобулин.

Вышеуказанные вторичные терапевтически активные средства, один или несколько из которых могут быть использованы в комбинации с соединением изобретения, получают и вводят, как описано в данной области.

Соединения изобретения обычно вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Фармацевтические композиции для использования в соответствии с настоящим изобретением изготавливают обычным образом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают переработку соединения изобретения.

Эти фармацевтические композиции могут быть получены, например, обычными способами смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, эмульгирования, инкапсулирования, включения или лиофилизации. Правильный состав композиции зависит от выбранного пути введения. Когда терапевтически эффективное количество соединения изобретения вводят перорально, композиция обычно находится в форме таблетки, капсулы, порошка, раствора или эликсира. При введении в виде таблеток композиция дополнительно может содержать твердый носитель, такой как желатин или адъювант. Таблетка, капсула и порошок содержат от приблизительно 0,01% до приблизительно 95% и предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 50% соединения изобретения. При введении в жидкой форме может быть добавлен жидкий носитель, такой как вода, петролеум или масла животного или растительного происхождения. Жидкая форма композиции может дополнительно содержать физиологический солевой раствор, декстрозу или другие сахаридные растворы или гликоли. При введении в жидкой форме композиция содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 90% и предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 50% по массе соединения изобретения.

Когда терапевтически эффективное количество соединения изобретения вводят путем внутривенной, кожной или подкожной инъекции, композиция находится в форме апирогенного парентерально приемлемого водного раствора. Получение таких парентерально приемлемых растворов, имеющих соответствующие рН, изотоничность, стабильность и тому подобное, находится в пределах квалификации специалистов в данной области. Предпочтительная композиция для внутривенной, кожной или подкожной инъекции обычно содержит изотонический носитель.

Соединения изобретения могут быть легко объединены с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Стандартные фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Такие носители позволяют вводить активные средства в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и т.п. для перорального приема проходящим лечение пациентом. Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем добавления соединения изобретения к твердому эксципиенту, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранулами после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, для получения таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты включают, например, наполнители и целлюлозные препараты. При желании можно добавлять дезинтегрирующие агенты.

Соединение изобретения может быть составлено для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активного средства в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии соединения изобретения могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла или синтетические сложные эфиры жирных кислот. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений и позволяют получать высококонцентрированные растворы. Альтернативно, настоящая композиция может быть в виде порошка для получения перед использованием состава с подходящим носителем, например, со стерильной водой, не содержащей пирогенов.

Соединения изобретения также могут быть составлены в ректальных композициях, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев. В дополнение к составам, описанным ранее, соединение изобретения также может быть составлено в виде депо-препарата. Такие составы с длительным действием можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединение изобретения может быть составлено с использованием подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменных смол.

В частности, соединения изобретения могут вводиться перорально, буккально или сублингвально в форме таблеток, содержащих эксципиенты, такие как крахмал или лактоза, или в капсулах или овулах, отдельно или в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители. Такие жидкие препараты могут быть получены с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты. Соединение изобретения также можно вводить парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интракоронарно. Для парентерального введения соединение изобретения обычно используют в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, соли или моносахариды, такие как маннит или глюкоза, чтобы сделать раствор, изотоничным крови.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет наборы, которые содержат соединение изобретения (или композицию, содержащую соединение изобретения), упакованное таким образом, чтобы облегчить их использование в осуществлении способов настоящего изобретения. В одном варианте осуществления, набор включает соединение изобретения (или композицию, содержащую соединение изобретения), упакованное в контейнер, например, герметичную флакон или сосуд, с инструкцией, прикрепленной к контейнеру или включенной в набор, которая описывает использование соединения или композиции для осуществления способа изобретения. В одном варианте осуществления соединение или композицию упаковывают в стандартную лекарственную форму. Набор дополнительно может включать устройство, подходящее для введения композиции в соответствии с предполагаемым способом введения.

Термин «заболевание или состояние, при котором разрушение белка MDM2 обеспечивает пользу» относится к заболеванию или состоянию, при котором MDM2 и/или действие MDM2 является важным или необходимым, например, для начала, прогрессирования, экспрессии этого заболевания или состояние, или заболеванию или состоянию, которое, как известно, подлежит лечению ингибитором или деструктором MDM2. Примеры таких состояний включают, но не ограничиваются ими, рак, хроническое аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, пролиферативное заболевание, сепсис и вирусную инфекцию. Специалист в данной области легко может определить, лечит ли соединение заболевание или состояние, опосредованное MDM2, для любого конкретного типа клетки, например, с помощью анализов, которые удобно использовать для оценки активности конкретных соединений.

Термин «второе терапевтическое средство» относится к терапевтическому средству, отличающемуся от соединения изобретения, и которое, как известно, лечит заболевание или состояние, представляющее интерес. Например, когда раком является заболевание или состояние, представляющее интерес, вторым терапевтическим средством может быть известное химиотерапевтическое средство, такое как таксол или излучение, например.

Термин «заболевание» или «состояние» обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются как патологические состояния или функции, и которые могут проявляться в виде определенных признаков, симптомов и/или дисфункций. Как показано в примерах ниже, соединение изобретения представляет собой деструктор белка MDM2 и может использоваться для лечения заболеваний и состояний, при которых разрушение MDM2 обеспечивает пользу.

Как используется в настоящем описании, термины «проводить лечение», «лечить», «лечение», относятся к устранению, уменьшению или ослаблению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ним. Хотя это не исключено, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или симптомов, связанных с ним. Как используется в настоящем описании, термины «проводить лечение», «лечить», «лечение» может включать «профилактическое лечение», которое относится к уменьшению вероятности повторного развития заболевания или состояния, или повторения ранее контролируемого заболевания или состояния у субъекта, который не имеет, но подвержен риску или может быть восприимчив к восстановлению заболевания или состояния, или рецидиву заболевания или состояния. Термин «лечение» и синонимы предполагают введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.

В понимании изобретения «лечение» также включает профилактику рецидивов или фазовую профилактику, а также лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано на симптоматическое лечение, например, для подавления симптомов. Оно может быть осуществлено в течение короткого периода времени, ориентировано на среднесрочное лечение или может быть долгосрочным лечением, например, в рамках поддерживающей терапии.

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективная доза», как используется в настоящем описании, относится к количеству активного ингредиента(ов), которое является(являются) достаточным, когда вводится способом по изобретению, для эффективной доставки активного ингредиента(ов) для лечения состояния или заболевания, представляющего интерес, индивидууму, нуждающемуся в этом. В случае рака или другого пролиферативного заболевания, терапевтически эффективное количество средства может уменьшать (то есть замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) нежелательную клеточную пролиферацию; уменьшать количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (то есть замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (то есть замедлять в некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазы опухолей; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; уменьшать передачу сигнала MDM2 в клетках-мишенях; и/или облегчать, в некоторой степени, один или несколько симптомов, связанных с раком. В зависимости от степени, в которой вводимое соединение или композиция предотвращает рост и/или уничтожает существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим.

Термин «контейнер» означает любую емкость и закупоривающую крышку к ней, пригодные для хранения, доставки, дозирования и/или обращения с фармацевтическим продуктом.

Термин «листовка-вкладыш» означает информацию, сопровождающую фармацевтический продукт, которая предоставляет описание того, как вводить продукт вместе с данными о безопасности и эффективности, необходимыми, чтобы дать возможность врачу, фармацевту и пациенту принять обоснованное решение относительно использования продукта. Листок-вкладыш обычно рассматривается как «этикетка» для фармацевтического продукта.

«Совместное введение», «введение в комбинации», «одновременное введение» и подобные фразы означают, что два или более средств вводят совместно субъекту, получающему лечение. Определение «совместно» означает, что каждое средство вводится либо в один момент времени, либо последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Если же введение не одновременное, это означает, что средства вводятся индивидууму последовательно и достаточно близко по времени, с тем, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект и возможность действовать сообща. Например, соединение изобретения может быть введено одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени со вторым терапевтическим средством. Соединение по изобретению и второе терапевтическое средство могут вводиться раздельно, в любом приемлемом виде или любым пригодным способом. Если соединение по изобретению и второе терапевтическое средство не вводятся совместно, следует понимать, что они могут вводиться в любой последовательности субъекту, нуждающемуся в этом. Например, соединение по изобретению может вводиться до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или за 12 недель до), одновременно, или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или за 12 недель после) введения второго терапевтического средства данного способа лечения (например, радиационная терапия) индивидууму, нуждающемуся в этом. В различных вариантах осуществления соединение изобретения и второе терапевтическое средство вводят с разницей в 1 минуту, с разницей в 10 минут, с разницей в 30 минут, с разницей менее, чем 1 час, с разницей в 1 час, с разницей от 1 до 2 часов, с разницей от 2 до 3 часов, с разницей от 3 до 4 часов, с разницей от 4 до 5 часов, с разницей от 5 до 6 часов, с разницей от 6 до 7 часов, с разницей от 7 до 8 часов, с разницей от 8 до 9 часов, с разницей от 9 до 10 часов, с разницей от 10 до 11 часов, с разницей от 11 до 12 часов, с разницей не более, чем 24 часа или не более, чем 48 часов. В одном варианте осуществления компоненты комбинированной терапии вводят с разницей от приблизительно 1 минуты до приблизительно 24 часов.

Использование терминов в единственном числе и подобных указаний в контексте описания изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) должно истолковываться как охватывающее как единственное, так и множественное число, если иное не было указано. Перечисление диапазонов значений в данном документе служит просто как способ сокращения индивидуальных ссылок на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в настоящее описание, как если бы оно было индивидуально отмечено здесь. Использование любого и всех примеров или описательного языка (например, «таких как»), представленных в настоящем документе, предназначено для лучшей иллюстрации изобретения и не является ограничением объема изобретения, если не указано иное. Никакая языковая форма в описании не должна толковаться как указание на любой незаявленный элемент как необходимый для применения изобретения.

Термин «приблизительно», как используется в настоящем описании, включает указанное число ±10%. Таким образом, «приблизительно 10» означает от 9 до 11.

В настоящем описании термин «галоген», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к -Cl, -F, -Br или -I.

В настоящем описании термин «нитро», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к -NO₂.

В настоящем описании термин «циано», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к -CN.

В настоящем описании термин «гидрокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к -OH.

В настоящем описании термин «алкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к незамещенным алифатическим углеводородам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до двенадцати атомов углерода, т.е. C_1-12 алкил, или указанное число атомов углерода, например, C₁ алкил, такой как метил, C₂ алкил, такой как этил, C₃ алкил, такой как пропил или изопропил, C_1-3 алкил, такой как метил, этил, пропил или изопропил и т.п. В одном варианте осуществления алкил представляет собой C_1-10 алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_1-6 алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_1-4 алкил. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_1-10 алкил с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_3-10 алкил с разветвленной цепью. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_1-6 алкил с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_3-6 алкил с разветвленной цепью. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_1-4 алкил с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_3-4 алкил с разветвленной цепью. В другом варианте осуществления алкил представляет собой C_3-4алкил с прямой или разветвленной цепью. Неограничивающие примеры C_1-10 алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, 3-пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. Неограничивающие примеры C_1-4алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и изобутил.

В настоящем описании термин «гетероалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к незамещенным алифатическим углеводородам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от трех до тридцати атомов цепи, т.е. 3-30-членный гетероалкил, или количество указанных атомов цепи, где по меньшей мере один -CH₂- замещен по меньшей мере одним -O-, -N(H)- или -S-. -O-, -N(H)- или -S- могут независимо находиться в любом внутреннем положении алифатической углеводородной цепи, если каждая -O-, N(H)- или -S- группа разделена по меньшей мере двумя -CH₂- группами. В одном варианте осуществления одна -CH₂- группа замещена одной -О- группой. В другом варианте осуществления две -CH₂- группы замещены двумя -О- группами. В другом варианте осуществления три -CH₂- группы замещены тремя -O- группами. В другом варианте осуществления четыре -CH₂- группы замещены четырьмя -O- группами. Неограничивающие примеры гетероалкильных групп включают:

-CH₂OCH₃;

-CH₂OCH₂CH₂CH₃;

-CH₂CH₂CH₂OCH₃;

-CH₂OCH₂CH₂OCH₃; и

-CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃.

В настоящем описании термин «алкиленил», используемый в настоящем документе, сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме алкильной группы. В одном варианте осуществления алкиленил представляет собой двухвалентную форму C_1-12 алкила. В одном варианте осуществления алкиленил представляет собой двухвалентную форму C_1-10 алкила. В одном варианте осуществления алкиленил представляет собой двухвалентную форму C_1-8 алкила. В одном варианте осуществления алкиленил представляет собой двухвалентную форму C_1-6 алкила. В другом варианте осуществления алкиленил представляет собой двухвалентную форму C_1-4 алкила. Неограничивающие примеры алкиленильных групп включают:

-CH₂-,

-CH₂CH₂-,

-CH₂CH₂CH₂-,

-CH₂(CH₂)₂CH₂-,

-CH(CH₂)₃CH₂-,

-CH₂(CH₂)₄CH₂-,

-CH₂(CH₂)₅CH₂-,

-CH₂CH(CH₃)CH₂-, и

-CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

В настоящем описании термин «гетероалкиленил», используемый в настоящем документе, сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме гетероалкильной группы. В одном варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой двухвалентную форму 3-12-членного гетероалкила. В другом варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой двухвалентную форму 3-10-членного гетероалкила. В другом варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой двухвалентную форму 3-8-членного гетероалкила. В другом варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой двухвалентную форму 3-6-членного гетероалкила. В другом варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой двухвалентную форму 3-4-членного гетероалкила. В другом варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой радикал формулы: -(CH₂)_oO-(CH₂CH₂O)_p-(CH₂)_q-, где o имеет значение 2 или 3; p равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7; и q имеет значение 2 или 3. В другом варианте осуществления гетероалкиленил представляет собой радикал формулы: -(CH₂)_rO-(CH₂)_s-O(CH₂)_t-, где r имеет значение 2, 3 или 4; s имеет значение 3, 4 или 5; и t имеет значение 2 или 3. Неограничивающие примеры гетероалкиленильных групп включают:

-CH₂OCH₂-;

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

-CH₂OCH₂CH₂CH₂-;

-CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂-;

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂-; и

-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂O-.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный алкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше алкил является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из нитро, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, циклоалкила и тому подобное. В одном варианте осуществления необязательно замещенный алкил замещен двумя заместителями. В другом варианте осуществления необязательно замещенный алкил замещен одним заместителем. Неограничивающие примеры необязательно замещенных алкильных групп включают -CH₂CH₂NO₂, -CH₂SO₂CH₃ CH₂CH₂CO₂H, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂COPh и -CH₂C₆H₁₁.

В настоящем описании термин «циклоалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к насыщенным и частично ненасыщенным (содержащим одну или две двойных связи) циклическим алифатическим углеводородам, содержащим от одного до трех колец, содержащих от трех до двенадцати атомов углерода (т.е. C_3-12 циклоалкил) или указанное число атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет два кольца. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет одно кольцо. В другом варианте осуществления циклоалкильная группа выбрана из C_3-8 циклоалкильной группы. В другом варианте осуществления циклоалкильная группа выбрана из C_3-6 циклоалкильной группы. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, декалин, адамантил, циклогексенил, циклопентенил и циклогексенил.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный циклоалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, означает, что циклоалкил, как определено выше, является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, алкила, необязательно замещенного циклоалкила, алкенила, алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила и (гетероцикло)алкила. В одном варианте осуществления необязательно замещенный циклоалкил замещен двумя заместителями. В другом варианте осуществления необязательно замещенный циклоалкил замещен одним заместителем.

В настоящем описании термин «циклоалкиленил», используемый в настоящем документе сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме необязательно замещенной циклоалкильной группы. Неограничивающие примеры циклоалкиленила включают:

и

.

Неограничивающие примеры циклоалкиленила также включают:

и

.

В настоящем описании термин «алкенил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей одну, две или три углерод-углеродные двойные связи. В одном варианте осуществления алкенильная группа выбрана из C_2-6 алкенильной группы. В другом варианте осуществления алкенильная группа выбрана из C_2-4 алкенильной группы. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, втор-бутенил, пентенил и гексенил.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный алкенил», используемый в настоящем документе сам по себе или как часть другой группы, означает, что алкенил, как определено выше, является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила или гетероцикло.

В настоящем описании термин «алкинил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к определенной выше алкильной группе, содержащей от одной до трех углерод-углеродных тройных связей. В одном варианте осуществления алкинил содержит одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте осуществления алкинильная группа выбрана из C_2-6 алкинильной группы. В другом варианте осуществления алкинильная группа выбрана из C_2-4 алкинильной группы. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этинильную, пропинильную, бутинильную, 2-бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный алкинил», используемый в настоящем документе сам по себе или как часть другой группы, означает, что алкинил, как определено выше, является либо незамещенным, либо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила или гетероцикло.

В настоящем описании термин «галогеналкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами фтора, хлора, брома и/или йода. В одном варианте осуществления алкильная группа замещена одним, двумя или тремя атомами фтора и/или хлора. В другом варианте осуществления галогеналкильная группа выбрана из C_1-4 галогеналкильной группы. Неограничивающие примеры галогеналкильных групп включают фторметильную, 2-фторэтильную, дифторметильную, трифторметильную, пентафторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 3,3,3-трифторпропильную, 4,4,4-трифторбутильную и трихлорметильную группы.

В настоящем описании термин «гидроксиалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одной или несколькими, например, одной, двумя или тремя гидроксигруппами. В одном варианте осуществления гидроксиалкильная группа представляет собой моногидроксиалкильную группу, то есть замещенную одной гидроксигруппой. В другом варианте осуществления гидроксиалкильная группа представляет собой дигидроксиалкильную группу, т.е. замещенную двумя гидроксигруппами, например,

или

.

В другом варианте осуществления гидроксиалкильная группа выбрана из C_1-4 гидроксиалкильной группы. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают гидроксиметильную, гидроксиэтильную, гидроксипропильную и гидроксибутильную группы, такие как 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил и 1,3-дигидроксипроп-2-ил.

В настоящем описании термин «алкокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к необязательно замещенному алкилу, необязательно замещенному циклоалкилу, необязательно замещенному алкенилу или необязательно замещенному алкинилу, присоединенному к концевому атому кислорода. В одном варианте осуществления алкоксигруппа выбрана из C_1-4 алкоксигруппы. В другом варианте осуществления алкоксигруппа выбрана из C_1-4 алкила, присоединенного к концевому атому кислорода, например, метокси, этокси и трет-бутокси.

В настоящем описании термин «алкилтио», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к атому серы, замещенному необязательно замещенной алкильной группой. В одном варианте осуществления алкилтиогруппа выбрана из C_1-4 алкилтиогруппы. Неограничивающие примеры алкилтиогрупп включают -SCH₃ и -SCH₂CH₃.

В настоящем описании термин «алкоксиалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой. Неограничивающие примеры алкоксиалкильных групп включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, пропоксиметил, изопропоксиметил, пропоксиэтил, пропоксипропил, бутоксиметил, трет-бутоксиметил, изобутоксиметил, втор-бутоксиметил и пентилоксиметил.

В настоящем описании термин «галогеналкокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к галогеналкилу, присоединенному к концевому атому кислорода. Неограничивающие примеры галогеналкоксигрупп включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.

В настоящем описании термин «арил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к моноциклической или бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей от шести до четырнадцати атомов углерода (то есть C₆-C₁₄арил). Неограничивающие примеры арильных групп включают фенильную (сокращенный как ʺPhʺ), нафтильную, фенантрильную, антрацильную, инденильную, азуленильную, бифенильную, бифениленильную и флуоренильную группы. В одном варианте осуществления арильная группа выбрана из фенила или нафтила.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный арил», как используется в настоящем описании, сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше арил является или незамещенным, или замещенным одним-пятью заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, алкила, необязательно замещенного циклоалкила, алкенила, алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила или (гетероцикло)алкила.

В одном варианте осуществления необязательно замещенный арил представляет собой необязательно замещенный фенил. В одном варианте осуществления необязательно замещенный фенил имеет четыре заместителя. В другом варианте осуществления необязательно замещенный фенил имеет три заместителя. В другом варианте осуществления необязательно замещенный фенил имеет два заместителя. В другом варианте осуществления необязательно замещенный фенил имеет один заместитель. Неограничивающие примеры замещенных арильных групп включают 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метил, 3-метоксифенил, 2-этил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил 3,5-диметилфенил, 3,5-диметокси, 4-метилфенил, 2-фтор-3-хлорфенил и 3-хлор-4-фторфенил. Термин «необязательно замещенный арил» означает группы, содержащие конденсированные необязательно замещенные циклоалкильные и конденсированные необязательно замещенные гетероциклические кольца. Неограничивающие примеры включают:

и

.

В настоящем описании термин «ариленил», используемый в настоящем документе сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме необязательно замещенной арильной группы.

В настоящем описании термин «фениленил», используемый в настоящем документе сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме необязательно замещенной фенильной группы. Неограничивающие примеры включают:

В настоящем описании термин «арилокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к необязательно замещенному арилу, присоединенному к концевому атому кислорода. Неограничивающий пример арилоксигруппы представляет собой PhO-.

В настоящем описании термин «аралкилокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к аралкильной группе, присоединенной к концевому атому кислорода. Неограничивающей примерной аралкилоксигруппой является PhCH₂O-.

В настоящем описании термин «гетероарил» или «гетероароматический» относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим кольцевым системам, содержащим 5-14 кольцевых атомов (т.е. C₅-C₁₄ гетероарил), где по меньшей мере один атом углерода одного из колец замещен гетероатомом, независимо выбранным из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В одном варианте осуществления гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В одном варианте осуществления гетероарил имеет три гетероатома. В другом варианте осуществления гетероарил имеет два гетероатома. В другом варианте осуществления гетероарил имеет один гетероатом. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил, бензофурил, пиранил, изобензофуранил, бензоксазонил, хроменил, ксантенил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, тиазолил, изотиазолил, фенотиазолил, изоксазолил, фуразанил и феноксазинил. В одном варианте осуществления гетероарил выбран из тиенила (например, тиен-2-ил и тиен-3-ил), фурила (например, 2-фурил и 3-фурил), пирролила (например, 1Н-пиррол-2-ил и 1Н-пиррол-3-ил), имидазолила (например, 2Н-имидазол-2-ил и 2Н-имидазол-4-ил), пиразолила (например, 1Н-пиразол-3-ил, 1Н-пиразол-4-ил и 1Н-пиразол-5-ил), пиридила (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил), пиримидинила (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил и пиримидин-5-ил), тиазолила (например, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил), изотиазолила (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил и изотиазол-5-ил), оксазолила (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил и оксазол-5-ил), изоксазолила (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил) и индазолила (например, 1Н-индазол-3-ил). Также подразумевается, что термин «гетероарил» включает возможные N-оксиды. Неограничивающим примером N-оксида является пиридил-N-оксид.

В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В одном варианте осуществления гетероарил представляет собой 5-членный гетероарил, т.е. гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 5 кольцевых атомов, где по меньшей мере один атом углерода кольца замещен гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры 5-членных гетероарильных групп включают тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил и изоксазолил.

В другом варианте осуществления гетероарил представляет собой 6-членный гетероарил, например, гетероарил представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один атом углерода кольца замещен атомом азота. Неограничивающие примеры 6-членных гетероарильных групп включают пиридил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный гетероарил», используемый сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше гетероарил является либо незамещенным, либо замещенным одним-четырьмя заместителями, например, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, алкила, необязательно замещенного циклоалкила, алкенила, алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила или (гетероцикло)алкила. В одном варианте осуществления необязательно замещенный гетероарил имеет один заместитель. Любой доступный атом углерода или азота может быть замещен. Неограничивающие примеры необязательно замещенных 5-членных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими:

и

.

Термин необязательно замещенный гетероарил также означает группы, содержащие конденсированные необязательно замещенные циклоалкильные и конденсированные необязательно замещенные гетероциклические кольца. Неограничивающие примеры включают:

В настоящем описании термин «гетероариленил», используемый в настоящем документе сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме необязательно замещенной гетероарильной группы. В одном варианте осуществления гетероариленил представляет собой 5-членный гетероариленил. Неограничивающие примеры 5-членного гетероариленила включают:

.

В одном варианте осуществления гетероариленил представляет собой 6-членный гетероариленил. Неограничивающие примеры 6-членного гетероариленила включают:

В настоящем описании термин «гетероцикл» или «гетероцикло», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к насыщенным и частично ненасыщенным (например, содержащим одну или две двойные связи) циклическим группам, содержащим один, два или три кольца, содержащих от трех до четырнадцати членов кольца (т.е. 3-14-членный гетероцикло), где по меньшей мере один атом углерода одного из колец замещен гетероатомом. Каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, серы, включая сульфоксид и сульфон, и/или азота, которые могут быть окислены или кватернизованы. Термин «гетероцикло» означает группы, где кольцо -CH₂- замещено -C(=O)-, например, циклические уреидогруппы, такие как 2-имидазолидинон, и циклические амиды, такие как β-лактам, γ-лактам, δ-лактам, ε-лактам и пиперазин-2-он. Термин «гетероцикло» также означает группы, содержащие конденсированные необязательно замещенные арильные группы, например, индолинил, хроман-4-ил. В одном варианте осуществления гетероциклогруппа выбрана из 5- или 6-членной циклической группы, содержащей одно кольцо и один или два атома кислорода и/или азота. Гетероцикло может быть необязательно связан с оставшейся частью молекулы через любой доступный атом углерода или азота. Неограничивающие примеры гетероциклогрупп включают диоксанил, тетрагидропиранил, 2-оксопирролидин-3-ил, пиперазин-2-он, пиперазин-2,6-дион, 2-имидазолидинон, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и индолинил.

В настоящем описании термин «необязательно замещенный гетероцикло», используемый в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, означает, что определенный выше гетероцикло является либо незамещенным, либо замещенным одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, CF₃C(=O)-, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, карбокси, карбоксиалкила, алкила, необязательно замещенного циклоалкила, алкенила, алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила или (гетероцикло)алкила. Замещение может происходить на любом доступном атоме углерода или азота, или на обоих. Неограничивающие примеры необязательно замещенных гетероциклогрупп включают:

В настоящем описании термин «гетероцикленил», используемый в настоящем описании сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентной форме необязательно замещенной гетероциклогруппы. Замещение может происходить на любом доступном атоме углерода или атоме азота. В одном варианте осуществления гетероцикленил представляет собой 4-членный гетероцикленил. В другом варианте осуществления гетероцикленил представляет собой 5-членный гетероцикленил. В другом варианте осуществления гетероцикленил представляет собой 6-членный гетероцикленил. Неограничивающие примеры гетероцикленильных групп включают:

.

В настоящем описании термин «амино», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к -NR^10aR^10b, где R^10a и R^10b, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероцикло или необязательно замещенный гетероарил, или R^10a и R^10b взяты вместе с образованием 3-8-членного необязательно замещенного гетероцикло. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -NH₂ и -N(H)(CH₃).

В настоящем описании термин «(амино)алкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой. Неограничивающие примеры аминоалкильных групп включают -CH₂CH₂NH₂, и -CH₂CH₂N(H)CH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, и -CH₂N(H)циклопропил.

В настоящем описании термин «карбоксамидо», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -C(=O)NR^9aR^9b, где R^9a и R^9b каждый независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероцикло или необязательно замещенный гетероарил, или R^9a и R^9b, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную необязательно замещенную гетероциклогруппу. В одном варианте осуществления R^9a и R^9b, каждый независимо, представляют собой водород или необязательно замещенный алкил. В одном варианте осуществления R^9a и R^9b взяты вместе, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную необязательно замещенную гетероциклогруппу. Неограничивающие примеры карбоксамидогрупп включают, но не ограничиваются ими, -CONH₂, -CON(H)CH₃, -CON(CH₃)₂, -CON(H)Ph,

В настоящем описании термин «сульфонамидо», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -SO₂NR^8aR^8b, где R^8a и R^8b, каждый независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил, или R^8a и R^8b, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную гетероциклогруппу. Неограничивающие примеры сульфонамидогрупп включают -SO₂NH₂, -SO₂N(H)CH₃ и -SO₂N(H)Ph.

В настоящем описании термин «алкилкарбонил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, т.е. -C(=O)-, замещенной алкильной группой. Неограничивающим примером алкилкарбонильной группы является -COCH₃.

В настоящем описании термин «арилкарбонил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, т.е. -C(=O)-, замещенной необязательно замещенной арильной группой. Неограничивающим примером арилкарбонильной группы является -COPh.

В настоящем описании термин «алкоксикарбонил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, т.е. -C(=O)-, замещенной алкоксигруппой. Неограничивающие примеры алкоксикарбонильных групп включают -C(=O)OMe, -C(=O)OEt и -C(=O)OtBu.

В настоящем описании термин «алкилсульфонил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к сульфонильной группе, т.е. -SO₂-, замещенной любой из вышеупомянутых необязательно замещенных алкильных групп. Неограничивающим примером алкилсульфонильной группы является -SO₂CH₃.

В настоящем описании термин «арилсульфонил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к сульфонильной группе, т.е. -SO₂-, замещенной любой из вышеупомянутых необязательно замещенных арильных групп. Неограничивающим примером арилсульфонильной группы является -SO₂Ph.

В настоящем описании термин «меркаптоалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к любой из вышеуказанных алкильных групп, замещенных группой -SH.

В настоящем описании термин «карбокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -COOH.

В настоящем описании термин «карбоксиалкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к любой из вышеуказанных алкильных групп, замещенных -СООН. Неограничивающим примером карбоксиалкильной группы является -CH₂CO₂H.

В настоящем описании термины «аралкил» или «арилалкил», используемые сами по себе или как часть другой группы, относятся к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя необязательно замещенными арильными группами. В одном варианте осуществления необязательно замещенная аралкильная группа представляет собой C_1-4 алкил, замещенный одной необязательно замещенной арильной группой. В одном варианте осуществления необязательно замещенная аралкильная группа представляет собой C₁ или C₂ алкил, замещенный одной необязательно замещенной арильной группой. В одном варианте осуществления необязательно замещенная аралкильная группа представляет собой C₁ или C₂ алкил, замещенный одной необязательно замещенной фенильной группой. Неограничивающие примеры необязательно замещенных аралкильных групп включают бензил, фенетил, -CHPh₂, -CH₂(4-F-Ph), -CH₂(4-Me-Ph), -CH₂(4-CF₃-Ph) и -CH(4-F-Ph)₂.

В настоящем описании термины «(гетероцикло)алкил», используемые сами по себе или часть другой группы, относятся к алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероциклогруппой. В одном варианте осуществления (гетероцикло)алкил представляет собой C_1-4 алкил, замещенный одной необязательно замещенной гетероциклогруппой. Неограничивающие примеры (гетероцикло)алкильных групп включают:

.

Настоящее изобретение охватывает любое из соединений изобретения, которое является изотопно-меченым, т.е. меченным радиоактивным изотопом, путем замены одного или нескольких атомов атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, серы, кислорода, фтора и хлора, такие как ²H (или дейтерий (D)), ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, например, ²H,³H и ¹³C. В одном варианте осуществления часть атомов в положении внутри соединения изобретения замещены, то есть соединение изобретения обогащается в положении атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. В одном варианте осуществления, по меньшей мере приблизительно 1% атомов замещены атомами, имеющими другую атомную массу или массовое число. В другом варианте осуществления по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 15%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или по меньшей мере приблизительно 100% атомов замещены атомами, имеющими другую атомную массу или массовое число. Например, когда B¹ формулы I-A, VII или VIII, представляет собой B-1a, B-1b, B-1c или B-1d, и R⁵ представляет собой водород, водород при R⁵ может быть полностью или частично замещен дейтерием, например, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 15%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, или по меньшей мере приблизительно 95% атомов водорода при R⁵ являются атомами дейтерия. Изотопно-меченные соединения изобретения могут быть получены способами, известными в данной области.

Общий синтез соединений

Соединения изобретения получали с использованием способов, известных специалистам в данной области с учетом данного раскрытия, или с помощью иллюстративных способов, показанных на общих схемах ниже. При необходимости, можно использовать подходящую защиту при синтезе. См. Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Ed., J. Wiley & Sons, NY, 2007.

Общая схема 1

На общей схеме 1, Соед. А подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу V, в органическом растворителе с получением соединения, имеющего формулу II, где A представляет собой A-1. Соед. A представляет собой ингибитор MDM2. См. соединение примера No. 22 US 8629141. Соединения, имеющие формулу V, могут быть получены с использованием способов, известных в данной области, и/или, как показано в примерах ниже. Подходящие реагенты для сочетания амин-амид и условия, например, HATU/основание, HBTU/основание, или EDCI/HOBt/основание, хорошо известны в данной области. См. Montalbetti and Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005).

В альтернативном варианте карбоновая кислота Соед. А может быть превращена в хлорангидрид кислоты и подвергнута взаимодействию с соединением, имеющим формулу V, с получением соединения, имеющего формулу II, где А представляет собой А-1, в соответствии с общей схемой 2.

Общая схема 2

На общей схеме 3, Соед. A подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу VI, в органическом растворителе с получением соединения, имеющего формулу III, где A представляет собой A-1. Соединения, имеющие формулу V, могут быть получены с использованием способов, известных в данной области, и/или как показано в примерах ниже. Подходящие реагенты для сочетания амин-амид и условия, например, HATU/основание, HBTU/основание или EDCI/HOBt/основание, хорошо известны в данной области. См. Montalbetti and Falque, Tetrahedron 61:10827-10852 (2005).

Общая схема 3

Примеры

Пример 1

Синтез (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)ацетамидо)бутил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамида (Соед. No. 1)

Стадия 1: Синтез S1

В круглодонной колбе, 3-гидроксифталиевый ангидрид (1 г, 6,09 ммоль) и 3-аминоперидин-2,6-дион гидрохлорид (1,0 г, 6,09 ммоль) смешивали в 50 мл толуола. Добавляли триэтиламин (0,93 мл, 6,7 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч с насадкой Дина-Старка. После охлаждения до температуры окружающей среды, выпаривание большей части растворителя с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с DCM:EA с получением желаемого продукта в виде слегка желтого твердого вещества S1 (1,5 г, 90% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 11,16 (с, 1H), 11,08 (с, 1H), 7,65 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=12,8 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,61-2,46 (м, 1H), 2,05-2,01 (м, 1H).

Стадия 1: Синтез S2

В круглодонной колбе, S1 (1,5 г, 5,5 ммоль) растворяли в 10 мл DMF. К перемешиваемому раствору, добавляли KI (91 мг, 0,55 ммоль) и KHCO₃ (826 мг, 8,25 ммоль). Затем трет-бутил бромацетат (0,98 мл, 6,6 ммоль) добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После нормальной обработки EtOAc и насыщенным солевым раствором, объединенный органический слой сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с DCM:EA с получением желаемого продукта S2 в виде белого твердого вещества (1,7 г, 80% выход). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 11,13 (с, 1H), 7,80 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,13 (дд, J=12,8 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 4,97 (с, 2H), 2,97-2,85 (м, 1H), 2,65-2,52 (м, 2H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,43 (с, 9H);¹³C ЯМР (100 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 173,2, 170,3, 167,5, 167,2, 165,6, 155,5, 137,2, 133,7, 120,4, 116,9, 116,3, 66,0, 60,2, 49,3, 31,4, 28,1, 22,5.

Стадия 3: Синтез S3

В круглодонной колбе, S2 (1,7 г, 4,4 ммоль) растворяли в 8,0 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₁₅H₁₃N₂O₇ [M+H]⁺=333,07, найдено: 333,17. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 13,16 (с, 1H), 11,11 (с, 1H), 7,80 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=12,8 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,63-2,48 (м, 2H), 2,08-2,03 (м, 1H).

Стадия 4: Синтез S4

В круглодонной колбе, S3 (99,7 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 2 мл безводного DMF. N-Boc-1,4-бутандиамин (68 мг, 0,36 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (157 мк л, 0,9 ммоль) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого соединения S4 в виде слегка желтого твердого вещества (128 мг, 85% выход).

Стадия 5: Синтез S5

В круглодонной колбе, S4 (15,1 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 ч, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта S5, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₁₉H₂₃N₄O₆ [M+H]⁺=403,16, найдено: 403,17.

Стадия 6: Синтез Соед. No. 1

HATU (13,3 мг, 0,035 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору Соед. A (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл DMF и перемешивали. Через 10 минут к реакционной смеси добавляли S5 (0,35 мл, 0,1 M в DMSO). Через 30 минут растворитель удаляли и неочищенный продукт растворяли в метаноле/воде 3:1, подкисляли трифторуксусной кислотой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Очищенные фракции объединяли, концентрировали в вакууме, повторно растворяли в H₂O, замораживали и лиофилизировали с получением Соед. No. 1 (соль TFA) в виде белого порошка.

LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 966,28, 5,13 мин; рассч.: 966,28; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,68 (м, 4H), 7,62-7,56 (м, 2H), 7,54 (дд, J=8,3, 2,5 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,2, 1,4 Гц, 1H), 7,43-7,32 (м, 2H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,31 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=12,6, 5,2 Гц, 1H), 4,97 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 3,36 (дд, J=4,6, 3,0 Гц, 4H), 2,92-2,64 (м, 4H), 2,25-2,13 (м, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 2,04-1,84 (м, 3H), 1,78 (д, J=11,5 Гц, 2H), 1,72-1,48 (м, 5H), 1,31-1,16 (м, 2H).

Пример 2

Синтез N-(3-(2-(2-(3-аминопропокси)этокси)этокси)пропил)-2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)ацетамида (Соед. No. 74)

Стадия 1: Синтез S7

В круглодонной колбе, S3 (99,7 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 2 мл безводного DMF. трет-Бутил (3-(2-(2-(3-аминопропокси)этокси)этокси)пропил)карбамат (68 мг, 0,36 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (157 мк л, 0,9 ммоль) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и затем очищали с помощью ВЭЖХ с получением желаемого соединения S7 в виде слегка желтого твердого вещества (128 мг, 85% выход).

Стадия 2: Синтез Соед. No. 74

В круглодонной колбе, S7 (15 мг) растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 ч, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 74, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₂₅H₃₅N₄O₉ [M+H]⁺=535,24, найдено: 535,14.

Пример 3

Синтез N-(3-(2-(2-(3-аминопропокси)этокси)этокси)пропил)-2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)ацетамида (Соед. No. 75)

Стадия 1: Синтез S16

В круглодонной колбе, 3-нитрофталевый ангидрид (5,79 г, 30 ммоль) и п-толуолсульфоновая кислота моногидрат (571 мг, 3 ммоль) смешивали в 20 мл бензилового спирта. Смесь нагревали до 100°C с перемешиванием в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли бензил бромид (7,1 мл, 45 ммоль), KI (498 мг, 3 ммоль), KHCO₃ (9,0 г, 90 ммоль) и DMF (25 мл). Смесь нагревали до 100°C в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали как можно больше и выливали в большее количество воды. Раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с гексан/этилацетатом с получением S16 в виде слегка желтого твердого вещества (9,4 г, 80% выход).

Стадия 2: Синтез S17

В круглодонной колбе, соединение S16 (9,4 г, 24 ммоль) растворяли в 100 мл этилацетата. Затем олова(II) хлорид дигидрат (11,3 г, 50 ммоль) добавляли частями к реакционной смеси. Полученную реакционную смесь нагревали до 50°C, перемешивая в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор NaOH и NaHCO₃ для гашения реакции. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с гексаном/этилацетатом с получением соединения S17 в виде слегка желтого твердого вещества (7,8 г, 90% выход).

Стадия 3: Синтез S18

В круглодонной колбе, соединение S17 (2,0 г, 5,54 ммоль) и KI (100 мг, 0,56 ммоль) добавляли к 10 мл безводного DMF. К реакционной смеси добавляли трет-бутил бромацетат (2,4 мл, 16,6 ммоль) и DIPEA (4,8 мл, 27,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C с перемешиванием в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть растворителя выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с гексаном/этилацетатом с получением соединения S18 в виде слегка желтого твердого вещества (1,05 г, 40% выход).

Стадия 4: Синтез S19

В круглодонной колбе, соединение S18 (1,0 г, 2,1 ммоль) растворяли в 20 мл метанола. Добавляли 100 мг Pd/C (10% мас.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в 1 атм в атмосфере H₂. Как только исходное вещество исчезло в соответствии с TLC, смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. После выпаривания растворителя, добавляли 3-аминопиперидин-2,6-дион гидрохлорид (380 мг, 2,31 ммоль) и 20 мл пиридина. Реакционную смесь нагревали до 110°C с перемешиванием в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель выпаривали как можно больше и остаток выливали в воду. После экстракции этилацетатом трижды, объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с DCM/этилацетатом с получением соединения S19 в виде желтого твердого вещества (325 мг, 40% выход).

Стадия 5: Синтез S20

В круглодонной колбе, S19 (1,7 г) растворяли в 8,0 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 12,91 (с, 1H), 11,10 (с, 1H), 7,59 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=6,80 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=13,2 Гц, J=5,6 Гц, 1H), 4,12 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,94-2,85 (м, 1H), 2,63-2,49 (м, 2H), 2,09-2,07 (м, 1H); ¹³C ЯМР (100 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 173,3, 171,9, 170,5, 169,3, 167,8, 146,3, 136,6, 132,5, 118,2, 111,5, 110,1, 60,2, 49,1, 31,5, 22,6.

Стадия 6: Синтез S21

Следуя процедуре синтеза S4, соединение S21 синтезировали с S20 (99,7 мг, 0,3 ммоль), амином (115 мг, 0,36 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (157 мк л, 0,9 ммоль). ESI-MS рассчитано для C₃₀H₄₃N₅NaO₁₀ [M+Na]⁺=656,29, найдено: 656,26.

Стадия 7: Синтез Соед. No. 75

В круглодонной колбе, S21 (15,1 мг) растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 75, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 4

Синтез 4-((3-(2-(2-(3-аминопропокси)этокси)этокси)пропил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соед. No. 76)

Стадия 1: Синтез S13

В круглодонной колбе, 3-фторфталевый ангидрид (6,64 г, 40 ммоль), 3-аминопиперидин-2,6-дион гидрохлорид (6,58 г, 40 ммоль) и ацетат натрия (3,94 г, 48 ммоль) смешивали в 120 мл уксусной кислоты. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 140°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть уксусной кислоты выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с DCM/MeOH с получением S13 в виде слегка желтого твердого вещества (9,7 г, 88% выход). ESI-MS рассчитано для C₁₃H₁₀FN₂O₄ [M+H]⁺=277,06, найдено: 277,02.¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) δ (ppm) 11,15 (с, 1H), 7,98-7,93 (м, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 5,17 (дд, J=13,2 Гц, J=5,2 Гц, 1H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,64-2,47 (м, 2H), 2,10-2,06 (м, 1H);

Стадия 2: Синтез S14

В круглодонной колбе, S13 (276 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 3,0 мл безводного DMF. Добавляли амин (320 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (259 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с H₂O/MeCN с получением соединения S14 в виде бесцветного масла (172 мг, 30% выход). ESI-MS рассчитано для C₂₈H₄₁N₄O₉ [M+H]⁺=577,2; Найдено: 577,3.

Стадия 3: Синтез Соед. No. 76

В круглодонной колбе, S14 (15 мг) растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 76, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 5

Синтез 4-(2-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)этокси)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соед. No. 77)

Стадия 1: Синтез S9

В круглодонной колбе, 2-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)этанол (2,9 г, 15 ммоль) растворяли в 10 мл этанола. Ди-трет-бутил дикарбонат (3,6 г, 16,5 ммоль) растворяли в 10 мл этанола и раствор добавляли по каплям в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с DCM/ MeOH с получением S9 в виде бесцветного масла (3,69 г, 80% выход).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (ppm) 5,49 (с, 1H), 3,46-3,25 (м, 14H), 3,02 (с, 2H), 1,18 (с, 9H); ESI-MS рассчитано для C₁₃H₂₇NNaO₆ [M+Na]⁺=316,17, найдено: 316,18.

Стадия 2: Синтез S10

В круглодонной колбе, S9 (3,69 г, 12 ммоль) разбавляли в 100 мл DCM. После охлаждения до 0°C, 4-толуолсульфонилхлорид (2,75 г, 14,4 ммоль) и триэтиламин (2,51 мл, 18 ммоль) добавляли последовательно. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После обработки с DCM и насыщенным раствором NaHCO₃, объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания остаток очищали с помощью колоночной хроматографии смесью гексан:этилацетат с получением S10 в виде бесцветного масла (4,98 г, 90% выход).¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ (ppm) 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,12 (м, 2H), 3,67-3,47 (м, 12H), 3,25-3,23 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,39 (с, 9H); ESI-MS рассчитано для C₂₀H₃₃NNaO₈S [M+Na]⁺=470,18, найдено: 470,20.

Стадия 3: Синтез S11

В круглодонной колбе, S1 (274 мг, 1,0 ммоль) и S10 (492 мг, 1,1 ммоль) смешивали в 5,0 мл безводного DMF. KI (17 мг, 0,1 ммоль) и KHCO₃ (150 мг, 1,5 ммоль) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После выпаривания большей части растворителя, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с DCM/MeOH с получением S11 в виде бесцветного масла (453 мг, 82% выход). ESI-MS рассчитано для C₂₅H₃₆N₃O₁₀Na [M+Na]⁺=572,22, найдено: 572,13.

Стадия 4: Синтез Соед. No. 77

В круглодонной колбе, S11 (15 мг) растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 77, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₂₁H₂₈N₃O₈ [M+Na]⁺=450,19, найдено: 450,20.

Пример 6

Синтез 3-(4-(5-аминопентил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона

(Соед. No. 78)

Стадия 1: Синтез S23

В круглодонной колбе, метил 3-бром-2-(бромметил)бензоат (50 мг) и Et₃N (60 мг) добавляли к раствору 3-аминопиперидин-2,6-диона (30 мг) в CH₃CN (5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 часов при 60°C и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением S23 в 30 мг. ESI-MS рассчитано для C₁₃H₁₂BrN₂O₃ [M+H]⁺=323,0; Найдено: 323,2.

Стадия 2: Синтез S24

В круглодонной колбе, S23 (50 мг) и трет-бутил пент-4-ин-1-илкарбамат (50 мг) добавляли к раствору CuI (6,3 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 мг) в THF (5 мл) и Et₃N (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 часов при 70°C в атмосфере Ar и очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением S24 в 20 мг. ESI-MS рассчитано для C₂₃H₂₈N₃O₅ [M+H]⁺=426,2; Найдено: 426,4.

Стадия 3: Синтез Соед. No. 78

S24 (30 мг) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли 5 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь дегазировали 2 раза, каждый раз заменяя вакуум водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 78, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₁₈H₂₄N₃O₃ [M+H]⁺=330,1; Найдено: 330,4.

Пример 7

Синтез 4-((4-аминобутил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соед. No. 81)

В круглодонной колбе, S13 (276 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 3,0 мл безводного DMF. Добавляли трет-бутил (4-аминобутил)карбамат (320 мг) и DIPEA (259 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с H₂O/MeCN с получением соединения Соед. No. 81 в виде бесцветного масла (100 мг). ESI-MS рассчитано для C₁₇H₂₁N₄O₄ [M+H]⁺=345,1; Найдено: 345,4.

Пример 8

Синтез 4-((2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соед. No. 85)

В круглодонной колбе, S13 (276 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 3,0 мл безводного DMF. Добавляли трет-бутил (2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)карбамат (320 мг) и DIPEA (259 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с H₂O/MeCN с получением Соед. No. 85 в виде бесцветного масла (130 мг). ESI-MS рассчитано для C₁₉H₂₅N₄O₆ [M+H]⁺=405,1; Найдено: 405,4.

Пример 9

Синтез 3-(4-(3-(2-аминоэтокси)пропил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Соед. No. 95)

Стадия 1: Синтез S28

В круглодонной колбе, S23 (50 мг) и трет-бутил (2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)карбамат (60 мг) добавляли к раствору CuI (6,3 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 мг) в THF (5 мл) и Et₃N (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 часов при 70°C в атмосфере Ar и очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 22 мг S28. ESI-MS рассчитано для C₂₃H₂₈N₃O₆ [M+H]⁺=442,1; Найдено: 442,3.

Стадия 2: Синтез Соед. No. 95

S28 (30 мг) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли 5 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь дегазировали 2 раза, каждый раз заменяя вакуум водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 95, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₁₈H₂₄N₃O₄ [M+H]⁺=346,1; Найдено: 346,3.

Пример 10

Синтез 4-(5-аминопентил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона

(Соед. No. 125)

Стадия 1: Синтез S30

В круглодонной колбе, 3-бромфталевый ангидрид (6,64 г), 3-аминопиперидин-2,6-дион гидрохлорид (6,58 г, 40 ммоль) и ацетат натрия (3,94 г, 48 ммоль) смешивали в 120 мл уксусной кислоты. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 140°C в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры, большую часть уксусной кислоты выпаривали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с DCM/MeOH с получением S130 в виде твердого вещества (7 г). ESI-MS рассчитано для C₁₃H₁₀BrN₂O₄ [M+H]⁺=336,9, найдено: 336,9.

Стадия 2: Синтез S31

В круглодонной колбе, S30 (50 мг) и трет-бутил пент-4-ин-1-илкарбамат (50 мг) добавляли к раствору CuI (6,3 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 мг) в THF (5 мл) и Et₃N (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 часов при 70°C в атмосфере Ar и очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 14 мг S31. ESI-MS рассчитано для C₂₃H₂₆N₃O₆ [M+H]⁺=440,1; Найдено: 440,3.

Стадия 3: Синтез Соед. No. 125

S31 (30 мг) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли 5 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь дегазировали 2 раза, каждый раз заменяя вакуум водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи_.Смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 125, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₁₈H₂₂N₃O₄ [M+H]⁺=344,1; Найдено: 344,4.

Пример 11

Синтез 4-(3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)пропил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соед. No. 126)

Стадия 1: Синтез S33

В круглодонной колбе, S30 (50 мг) и трет-бутил (2-(2-(2-(проп-2-ин-1-илокси)этокси)этокси)этил)карбамат (60 мг) добавляли к раствору CuI (6,3 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 мг) в THF (5 мл) и Et₃N (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 часов при 70°C в атмосфере Ar и очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением S33 в 18 мг. ESI-MS рассчитано для C₂₇H₃₄N₃O₉ [M+H]⁺=544,2; Найдено: 544,4.

Стадия 2: Синтез Соед. No. 126

S33 (30 мг) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли 5 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь дегазировали 2 раза, каждый раз заменяя вакуум водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 126, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₂₂H₃₀N₃O₇ [M+H]⁺=448,2; Найдено: 448,3.

Пример 12

Синтез 4-(3-(2-аминоэтокси)пропил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (Соед. No. 127)

Стадия 1: Синтез S35

В круглодонной колбе, S30 (50 мг) и трет-бутил (2-(проп-2-ин-1-илокси)этил)карбамат (60 мг) добавляли к раствору CuI (6,3 мг) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 мг) в THF (5 мл) и Et₃N (2 мл). Смесь перемешивали в течение 10 часов при 70°C в атмосфере Ar и очищали непосредственно с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 19 мг S35. ESI-MS рассчитано для C₂₃H₂₆N₃O₇ [M+H]⁺=456,1; Найдено: 456,3.

Стадия 2: Синтез Соед. No. 127

S35 (30 мг) растворяли в МеОН (10 мл). Добавляли 5 мг 10% Pd/C. Реакционную смесь дегазировали 2 раза, каждый раз заменяя вакуум водородом, затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа, растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта Соед. No. 127, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI-MS рассчитано для C₁₈H₂₂N₃O₅[M+H]⁺=360,1; Найдено: 360,2.

Пример 13

Синтез 3-(2-(2-аминоэтокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пропанамида (Соед. No. 128)

В круглодонной колбе, N,N-диизопропилэтиламин (50 мг) добавляли к раствору 3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (20 мг), HATU (30 мг) и 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-овой кислоты (50 мг) в DMF (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин и растворитель выпаривали как можно больше и остаток выливали в воду. После экстракции этилацетатом трижды, объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением Соед. No. 128. ESI-MS рассчитано для C₂₀H₂₇N₄O₆[M+H]⁺=419,1; Найдено: 419,2.

Пример 14

Синтез 3-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пропанамида (Соед. No. 129)

В круглодонной колбе, N,N-диизопропилэтиламин (50 мг) добавляли к раствору 3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (20 мг), HATU (30 мг) и 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11,14- тетраокса-5-азагептадекан-17-овой кислоты (50 мг) в DMF (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 30 мин и растворитель выпаривали как можно больше и остаток выливали в воду. После экстракции этилацетатом трижды, объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания неочищенный остаток растворяли в 3 мл DCM и TFA (2:1). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением Соед. No. 129. ESI-MS рассчитано для C₂₂H₃₁N₄O₇[M+H]⁺=463,2; Найдено: 463,4.

Пример 15

Синтез (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)бутил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамида (Соед. No. 19)

Стадия 1: Синтез трет-бутил (4-оксобутил)карбамата

К раствору трет-бутил 4-гидроксибутил)карбамата (380 мг, 2 ммоль) в 15 мл DCM добавляли реагент периодинан Десса-Мартина (1,7 г, 4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь фильтровали с помощью целита. Фильтрат затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил (4-оксобутил)карбамата в виде бесцветного масла.

Стадия 2: Синтез 3-(4-((4-аминобутил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Соед. No. 131)

К трет-бутил (4-оксобутил)карбамату (190 мг, 1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли леналидомид (285 мг, 1,1 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор обрабатывали Na(OAc)₃BH (0,42 г, 2 ммоль) и полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Растворитель разбавляли DCM и промывали насыщ. NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Затем остаток разбавляли в 10 мл DCM, затем к реакции добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой на колонке С18 с получением Соед. No. 131 в виде бесцветного масла.

Стадия 3: Синтез Соед. No. 19

HATU (13,3 мг, 1,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору Соед. A (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл DMF и перемешивали. Через 10 минут к реакционной смеси добавляли Соед. No. 131 (0,35 мл, 0,1 M в DMSO). Через 30 минут растворитель удаляли и неочищенный продукт растворяли в метаноле/воде 3:1, подкисляли трифторуксусной кислотой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Очищенные фракции объединяли, концентрировали в вакууме, повторно растворяли в H₂O, замораживали и лиофилизировали с получением Соед. No. 19 (соль TFA) в виде белого порошка.

LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 894,25, 4,96 мин; рассч.: 894,29; чистота >98%.

Пример 16

Синтез (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-5-оксопентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2''-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамида (Соед. No. 28)

Стадия 1: Синтез 5-амино-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентанамида (Соед. No. 73)

HATU (380 мг, 1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,44 мл, 2,5 ммоль) добавляли к раствору Boc-5-аминопентановой кислоты (110 мг, 0,5 ммоль) в 3 мл DMF и перемешивали. Через 10 минут к реакционной смеси добавляли леналидомид (200 мг, 0,75 ммоль). Спустя 30 минут растворитель удаляли и неочищенный продукт растворяли в 10 мл DCM и 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой на колонке С18 с получением 5-амино-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентанамида в виде бесцветного масла.

Реакция 2: Синтез Соед. No. 28

HATU (13,3 мг, 1,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору Соед. A (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл DMF и перемешивали. Через 10 минут к реакционной смеси добавляли 5-амино-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентанамид (0,35 мл, 0,1 M в DMSO). Через 30 минут растворитель удаляли и неочищенный продукт растворяли в метаноле/воде 3:1, подкисляли трифторуксусной кислотой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Очищенные фракции объединяли, концентрировали в вакууме, повторно растворяли в H₂O, замораживали и лиофилизировали с получением Соед. No. 28 (соль TFA) в виде белого порошка.

LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺:922,26, 5,39 мин; рассч.: 922,29; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,74-7,67 (м, 2H), 7,63-7,57 (м, 3H), 7,54 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,38 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,12 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,98 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,45 (д, J=2,1 Гц, 2H), 3,40 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,02-2,79 (м, 2H), 2,78-2,66 (м, 1H), 2,57-2,30 (м, 3H), 2,21 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,17-2,07 (м, 1H), 2,06-1,88 (м, 3H), 1,81-1,63 (м, 6H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,24 (тд, J=13,8, 3,9 Гц, 2H).

Пример 17

(3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамида (Соед. No. 31)

Стадия 1: Синтез трет-бутил (5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамата

К раствору трет-бутил пент-4-ин-1-илкарбамата (236 мг, 1,29 ммоль) и 3-(4-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (400 мг, 1,29 ммоль) в триэтиламине (3 мл) и DMF (3 мл), добавляя CuI (50 мг, 0,25 ммоль) и Pd(Ph₃P)₂Cl₂(90 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N₂ в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор NH₄Cl и после отделения органического слоя водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением трет-бутил (5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамата в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: Синтез 3-(4-(5-аминопентил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Соед. No. 78)

К раствору трет-бутил (5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамата (210 мг, 0,5 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли Pd/C (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали с помощью целита и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл DCM и 2 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой на колонке С18 с получением 3-(4-(5-аминопентил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона в виде бесцветного масла.

Стадия 3: Синтез Соед. No. 31

HATU (13,3 мг, 1,2 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (0,026 мл, 0,15 ммоль) добавляли к раствору Соед. A (20 мг, 0,029 ммоль) в 0,5 мл DMF и перемешивали. Через 10 минут к реакционной смеси добавляли 3-(4-(5-аминопентил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (0,35 мл, 0,1 M в DMSO). Через 30 минут растворитель удаляли и неочищенный продукт растворяли в метаноле/воде 3:1, подкисляли трифторуксусной кислотой и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Очищенные фракции объединяли, концентрировали в вакууме, повторно растворяли в H₂O, замораживали и лиофилизировали с получением Соед. No. 31 (соль TFA) в виде белого порошка.

LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 893,19, 6,12 мин; рассч. (M+H)⁺: 893,30; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,78-7,66 (м, 3H), 7,66-7,56 (м, 3H), 7,53 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,47-7,38 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,29 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,14 (дд, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 4,97 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=5,7, 2,5 Гц, 2H), 3,41-3,33 (м, 2H), 2,96-2,64 (м, 5H), 2,50 (квдд, J=13,3, 4,6, 2,5 Гц, 1H), 2,22-2,09 (м, 2H), 2,02-1,84 (м, 3H), 1,79-1,48 (м, 7H), 1,48-1,35 (м, 2H), 1,22 (тд, J=13,7, 4,0 Гц, 2H).

Пример 18

Следующие соединения изобретения получали с использованием иллюстративных способов, описанных в общих схемах, примерах 1-17 и/или способов, известных специалистам в данной области с учетом настоящего изобретения.

Соед. No. 2: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)-2-оксо-7,10,13-триокса-3-азагексадекан-16-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 1098,32, 5,27 мин; рассч.: 1098,36; чистота >98%.

Соед. No. 3: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-2-оксо-7,10,13-триокса-3-азагексадекан-16-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1097,34, 5,48 мин; рассч.: 1097,37; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,78-7,74 (м, 2H), 7,71 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=8,3, 7,4 Гц, 2H), 7,35 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,31 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,06 (дд, J=12,5, 5,4 Гц, 1H), 4,96 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,97 (с, 2H), 3,61-3,52 (м, 8H), 3,48-3,40 (м, 6H), 3,30-3,25 (м, 2H), 2,85 (ддд, J=17,7, 14,2, 5,1 Гц, 2H), 2,79-2,67 (м, 2H), 2,17 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 1,96-1,68 (м, 9H), 1,55 (дд, J=27,1, 13,6 Гц, 1H), 1,22 (тд, J=13,6, 3,7 Гц, 3H).

Соед. No. 4: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1013,33, 5,37 мин; рассч.: 1013,31; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,74-7,65 (м, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,52 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 3H), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,29 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,08 (дд, J=12,4, 5,5 Гц, 1H), 4,95 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,33-4,25 (м, 2H), 3,90-3,82 (м, 2H), 3,75-3,69 (м, 2H), 3,65-3,58 (м, 8H), 3,52 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,89-2,66 (м, 4H), 2,19-2,05 (м, 2H), 1,98-1,84 (м, 3H), 1,77 (д, J=10,9 Гц, 2H), 1,55 (дд, J=27,2, 13,7 Гц, 1H), 1,26-1,14 (м, 2H).

Соед. No. 5: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)этокси)этокси)пропил)амино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1123,37, 4,83 мин; рассч,: 1123,43; чистота >98%, ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,71 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,42-7,35 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 1H), 7,19-7,12 (м, 1H), 7,09 (ддд, J=8,3, 2,0, 0,8 Гц, 1H), 7,06-6,95 (м, 2H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=12,4, 5,5 Гц, 1H), 4,92 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,80-3,45 (м, 13H), 3,38 (т, J=5,9 Гц, 3H), 3,18 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,97-2,79 (м, 2H), 2,79-2,60 (м, 3H), 2,23-2,02 (м, 4H), 2,02-1,62 (м, 10H), 1,63-1,44 (м, 3H), 1,34-1,04 (м, 3H).

Соед. No. 6: (3'R,4'S,'5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси) этокси)этокси)фенил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1104,29, 6,47 мин; рассч.: 1104,35; чистота >98%.

Соед. No. 7: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 880,21, 5,66 мин; рассч.: 880,24; чистота >98%.

Соед. No. 8: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 894,24, 5,31 мин; рассч.: 894,26; чистота >98%.

Соед. No. 9: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)бутил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 908,32, 5,86 мин; рассч.: 908,27; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,79-7,68 (м, 3H), 7,63-7,58 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,49 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,4 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,30 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=12,6, 5,5 Гц, 1H), 4,96 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,44-3,34 (м, 4H), 2,92-2,79 (м, 2H), 2,78-2,65 (м, 2H), 2,17 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 2,02-1,87 (м, 3H), 1,81-1,69 (м, 6H), 1,62-1,48 (м, 1H), 1,27-1,16 (м, 2H).

Соед. No. 10: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3''3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 922,30, 6,54 мин; рассч.: 922,29; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,79-7,67 (м, 3H), 7,63-7,57 (м, 2H), 7,57-7,46 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,16 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=6,7, 4,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,22 (д, J=9,8 Гц, 1H), 5,04-4,98 (м, 1H), 4,95 (дд, J=10,6, 2,9 Гц, 1H), 3,41-3,33 (м, 4H), 2,90-2,61 (м, 4H), 2,17-2,04 (м, 2H), 1,97-1,82 (м, 3H), 1,78-1,49 (м, 9H), 1,24-1,13 (м, 2H).

Соед. No. 11: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((6-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)гексил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 936,27, 6,76 мин; рассч.: 936,31; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,71 (т, J=6,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,36 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,02-6,97 (м, 2H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,33 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=12,4, 5,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,93-2,65 (м, 4H), 2,19 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,15-2,06 (м, 1H), 2,04-1,89 (м, 3H), 1,78 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,71-1,59 (м, 4H), 1,55-1,38 (м, 5H), 1,27-1,18 (м, 2H).

Соед. No.12: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((7-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)гептил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 950,29, 7,10 мин; рассч.: 950,32; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,74 (м, 2H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,64-7,59 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 2H), 7,37-7,30 (м, 1H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,27 (д, J=10,6 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=12,6, 5,4 Гц, 1H), 4,95 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,90-2,64 (м, 4H), 2,20-2,05 (м, 2H), 2,00-1,84 (м, 3H), 1,83-1,71 (м, 2H), 1,67-1,53 (м, 5H), 1,46-1,35 (м, 6H), 1,25-1,13 (м, 2H).

Соед. No. 13: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 924,20, 5,28 мин; рассч.: 924,27; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76-7,68 (м, 3H), 7,61-7,51 (м, 3H), 7,47-7,39 (м, 1H), 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 0,9 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,91 (т, J=7,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,39 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,03-4,92 (м, 3H), 3,69 (дт, J=10,5, 5,0 Гц, 4H), 3,58-3,50 (м, 2H), 3,45 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,03-2,53 (м, 4H), 2,22 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,09-1,86 (м, 4H), 1,78 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,54 (дд, J=27,2, 13,5 Гц, 1H), 1,29-1,12 (м, 2H).

Соед. No. 14: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5''-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 968,35, 5,58 мин; рассч.: 968,30; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,79-7,66 (м, 3H), 7,59-7,47 (м, 3H), 7,40-7,27 (м, 2H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,95-6,83 (м, 2H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,40 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,03-4,96 (м, 3H), 3,73-3,62 (м, 8H), 3,57-3,50 (м, 2H), 3,42-3,35 (м, 2H), 2,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,85-2,57 (м, 3H), 2,21 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,07-1,87 (м, 4H), 1,76 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,53 (дд, J=26,9, 13,3 Гц, 1H), 1,31-1,10 (м, 2H).

Соед. No. 15: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино) этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1012,30, 5,68 мин; рассч.: 1012,32; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,72 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,37 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,02 (ддд, J=12,3, 5,4, 1,3 Гц, 1H), 4,97 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,68-3,60 (м, 12H), 3,52 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,42 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,95-2,87 (м, 1H), 2,86-2,79 (м, 1H), 2,76-2,61 (м, 2H), 2,21 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,13-2,05 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 3H), 1,77 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,53 (дд, J=27,1, 13,2 Гц, 1H), 1,29-1,19 (м, 2H).

Соед. No. 16: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((23-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)-3,6,9,12,15,18,21-гептаоксатрикозил)карбамоил) фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1188,42, 5,69 мин; рассч.: 1188,43; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,84-7,77 (м, 2H), 7,70 (т, J=6,5 Гц, 1H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,23 (д, J=10,3 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=12,5, 5,5 Гц, 1H), 4,94 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,70 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,64-3,54 (м, 28H), 3,47 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,88-2,65 (м, 4H), 2,18-2,05 (м, 2H), 2,00-1,81 (м, 3H), 1,75 (т, J=11,9 Гц, 2H), 1,56 (дд, J=27,2, 13,5 Гц, 1H), 1,27-1,12 (м, 2H).

Соед. No. 17: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)бутокси)пропил) карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1024,35, 6,54 мин; рассч.: 1024,36; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,71 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,39-7,30 (м, 1H), 7,17 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,29 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=12,5, 5,4 Гц, 1H), 4,95 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=10,4, 5,8 Гц, 4H), 3,47-3,40 (м, 6H), 3,38 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,92-2,62 (м, 4H), 2,16 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,99-1,82 (м, 7H), 1,76 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,64 (т, J=2,9 Гц, 4H), 1,54 (дд, J=25,8, 12,1 Гц, 1H), 1,27-1,15 (м, 2H).

Соед. No. 18: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси) этокси)этокси)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1040,40, 5,93 мин; рассч.: 1040,35; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,74 (м, 2H), 7,70 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,04-6,96 (м, 2H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,26 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,03 (дд, J=12,4, 5,5 Гц, 1H), 4,94 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,68-3,62 (м, 4H), 3,62-3,54 (м, 8H), 3,45 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,38 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,90-2,67 (м, 4H), 2,20-2,05 (м, 2H), 1,96-1,73 (м, 9H), 1,55 (дд, J=27,1, 13,6 Гц, 1H), 1,27-1,13 (м, 2H).

Соед. No. 20: (3'R,4S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 910,19, 5,15 мин; рассч.: 910,29; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,71 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,65-7,55 (м, 3H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (тд, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=7,3, 3,4 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,1, 4,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,32 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,12-5,04 (м, 1H), 5,01 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,26-4,05 (м, 2H), 3,73 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,59-3,51 (м, 2H), 3,41-3,35 (м, 2H), 3,01-2,76 (м, 3H), 2,42-2,29 (м, 1H), 2,24-2,09 (м, 2H), 2,05-1,91 (м, 3H), 1,79 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,57 (дд, J=24,5, 11,9 Гц, 1H), 1,24 (т, J=11,8 Гц, 2H).

Соед. No. 21: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 954,24, 4,88 мин; рассч.: 954,32; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77-7,68 (м, 3H), 7,57-7,49 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,25 (тд, J=7,8, 2,8 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (ддд, J=8,3, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,0, 5,2 Гц, 1H), 6,84-6,74 (м, 2H), 5,28 (д, J=10,6 Гц, 1H), 5,11 (тд, J=13,5, 5,2 Гц, 1H), 4,96 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,26-4,10 (м, 2H), 3,77-3,60 (м, 8H), 3,55 (т, J=4,4 Гц, 2H), 3,39-3,35 (м, 2H), 2,93-2,70 (м, 3H), 2,48-2,31 (м, 1H), 2,24-2,05 (м, 2H), 2,04-1,88 (м, 3H), 1,78 (д, J=10,9 Гц, 2H), 1,62-1,52 (м, 1H), 1,28-1,15 (м, 2H).

Соед. No. 22: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси) этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 998,29, 5,21 мин; рассч.: 998,34; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 2H), 7,71 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,3 Гц, 2H), 7,51 (дт, J=8,2, 2,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 6,84-6,77 (м, 2H), 5,32 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,16-5,10 (м, 1H), 4,95 (дд, J=10,8, 2,7 Гц, 1H), 4,32-4,19 (м, 2H), 3,68-3,60 (м, 12H), 3,52 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,36 (т, J=4,6 Гц, 2H), 2,97-2,86 (м, 2H), 2,80-2,71 (м, 1H), 2,50-2,37 (м, 1H), 2,22-2,12 (м, 2H), 1,94 (дд, J=19,7, 10,4 Гц, 3H), 1,78 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,54 (дд, J=25,6, 13,6 Гц, 1H), 1,28-1,17 (м, 2H).

Соед. No. 23: (3'R,4'S,5R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((14-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-3,6,9,12-тетраоксотетрадецил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1042,31, 5,22 мин; рассч.: 1042,37; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,79 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 2H), 7,70 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,65-7,58 (м, 2H), 7,50 (дт, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,37-7,27 (м, 2H), 7,16 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,12-7,06 (м, 2H), 6,84 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,14 (дт, J=13,3, 4,9 Гц, 1H), 4,93 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,28 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,67-3,50 (м, 18H), 3,38 (т, J=4,9 Гц, 2H), 2,93-2,83 (м, 1H), 2,77 (ддд, J=17,6, 4,5, 2,3 Гц, 2H), 2,52-2,37 (м, 1H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,99-1,85 (м, 3H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,56 (дд, J=27,5, 14,1 Гц, 1H), 1,20 (т, J=13,2 Гц, 2H).

Соед. No. 24: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(5-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил) карбамоил)пиридин-2-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 969,35, 6,18 мин; рассч.: 969,29; чистота >98%.

Соед. No. 25: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(5-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)этокси)этокси) пропил)карбамоил)пиридин-2-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1041,31, 6,52 мин; рассч.: 1041,35; чистота >98%.

Соед. No. 26: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(6-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил) карбамоил)пиридин-3-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:969,24, 6,20 мин; рассч.: 969,29; чистота >98%.

Соед. No. 27: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(6-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)этокси)этокси) пропил)карбамоил)пиридин-3-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:1041,32, 6,51 мин; рассч.: 1041,35; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,79 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,11 (дт, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,54-7,45 (м, 2H), 7,34 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=16,6, 7,9 Гц, 2H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,18 (д, J=9,9 Гц, 1H), 5,03 (ддд, J=12,3, 5,4, 1,5 Гц, 1H), 4,95 (дд, J=10,4, 2,8 Гц, 1H), 3,73-3,65 (м, 4H), 3,64-3,52 (м, 8H), 3,49 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,39 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,83 (ддд, J=14,4, 5,4, 2,7 Гц, 1H), 2,78-2,62 (м, 3H), 2,16-2,04 (м, 2H), 2,00-1,79 (м, 7H), 1,75 (т, J=13,5 Гц, 2H), 1,58 (дд, J=26,7, 13,2 Гц, 1H), 1,23-1,09 (м, 2H).

Соед. No. 29: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-3-оксопропокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:982,27, 4,57 мин; рассч.: 982,31; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76-7,63 (м, 4H), 7,60-7,47 (м, 4H), 7,43-7,29 (м, 2H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,38 (дд, J=10,9, 1,6 Гц, 1H), 5,14 (тд, J=13,1, 5,2 Гц, 1H), 4,98 (дд, J=11,0, 2,2 Гц, 1H), 4,44 (д, J=4,2 Гц, 2H), 3,83 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,73-3,57 (м, 6H), 3,54-3,42 (м, 2H), 2,98-2,91 (м, 1H), 2,91-2,82 (м, 1H), 2,82-2,70 (м, 1H), 2,66 (дд, J=6,9, 4,8 Гц, 2H), 2,51-2,36 (м, 1H), 2,28-2,09 (м, 2H), 2,04-1,86 (м, 3H), 1,77 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,64-1,44 (м, 1H), 1,24 (тд, J=13,8, 3,6 Гц, 2H).

Соед. No. 30: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)-3-оксопропокси)этокси) этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:1026,30, 4,54 мин; рассч.: 1026,34; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,74 (м, 2H), 7,74-7,68 (м, 2H), 7,63-7,56 (м, 3H), 7,53 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,13-7,03 (м, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,35 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,15 (дт, J=13,3, 5,4 Гц, 1H), 4,97 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,45 (т, J=2,6 Гц, 2H), 3,79 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,64-3,51 (м, 10H), 3,48 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,99-2,82 (м, 2H), 2,76 (ддд, J=17,6, 4,5, 2,3 Гц, 1H), 2,65 (дд, J=7,2, 4,7 Гц, 2H), 2,43 (квдд, J=13,2, 4,6, 2,3 Гц, 1H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,04-1,85 (м, 3H), 1,76 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,60-1,44 (м, 1H), 1,23 (тд, J=13,7, 3,8 Гц, 2H).

Соед. No. 32: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 907,27, 6,37 мин; рассч.: 907,28; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75-7,68 (м, 3H), 7,66-7,63 (м, 2H), 7,63-7,57 (м, 3H), 7,54 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,38 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,09 (дд, J=12,6, 5,4 Гц, 1H), 4,99 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,34 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,11 (дд, J=17,7, 10,1 Гц, 2H), 2,98-2,79 (м, 2H), 2,79-2,62 (м, 2H), 2,22 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,10 (дд, J=8,6, 3,5 Гц, 1H), 2,04-1,91 (м, 3H), 1,80-1,51 (м, 7H), 1,44 (дд, J=15,0, 8,0 Гц, 2H), 1,31-1,19 (м, 2H).

Соед. No. 33: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пропокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 909,27, 5,64 мин; рассч.: 909,29; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,74 (м, 2H), 7,71 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,63-7,51 (м, 4H), 7,45-7,34 (м, 3H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,80 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,36 (д, J=11,0 Гц, 1H), 5,12 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,99 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,48-4,33 (м, 2H), 3,61-3,57 (м, 2H), 3,57-3,52 (м, 2H), 3,49 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,92-2,83 (м, 1H), 2,83-2,72 (м, 3H), 2,46 (ддд, J=26,5, 13,3, 4,8 Гц, 1H), 2,22 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,18-2,10 (м, 1H), 2,03-1,88 (м, 5H), 1,79 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,54 (дд, J=24,9, 13,3 Гц, 1H), 1,30-1,20 (м, 2H).

Соед. No. 34: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пропокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 923,24, 6,03 мин; рассч.: 923,27; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,83-7,75 (м, 2H), 7,75-7,69 (м, 1H), 7,69-7,49 (м, 6H), 7,36 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,37 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,07 (ддд, J=12,8, 5,5, 1,4 Гц, 1H), 4,98 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,64-3,52 (м, 4H), 3,50 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,23-3,09 (м, 2H), 2,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,83 (ддд, J=17,5, 14,0, 5,2 Гц, 1H), 2,77-2,57 (м, 2H), 2,21 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,11-1,90 (м, 6H), 1,78 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,30-1,17 (м, 2H).

Соед. No. 35: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пропокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 953,29, 5,01 мин; рассч.: 953,32; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,78-7,66 (м, 3H), 7,64-7,56 (м, 1H), 7,56-7,50 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,42-7,30 (м, 3H), 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (ддд, J=8,2, 1,9, 0,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,29 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,15 (ддд, J=15,7, 13,3, 5,2 Гц, 1H), 4,95 (дд, J=10,8, 1,3 Гц, 1H), 4,49-4,27 (м, 2H), 3,72-3,61 (м, 4H), 3,61-3,51 (м, 4H), 3,50-3,41 (м, 2H), 2,96-2,73 (м, 3H), 2,67 (дт, J=10,1, 7,9 Гц, 2H), 2,48 (ттд, J=13,4, 8,7, 4,5 Гц, 1H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,07-1,69 (м, 7H), 1,56 (дт, J=23,0, 11,5 Гц, 1H), 1,31-1,14 (м, 2H).

Соед. No. 36: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пропокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 967,24, 6,00 мин; рассч.: 967,30; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81-7,74 (м, 2H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,68-7,58 (м, 2H), 7,58-7,47 (м, 4H), 7,39-7,31 (м, 1H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (ддд, J=8,2, 1,9, 0,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,28 (д, J=10,7 Гц, 1H), 5,10 (дд, J=12,4, 5,5 Гц, 1H), 4,94 (дд, J=10,8, 2,6 Гц, 1H), 3,69-3,61 (м, 4H), 3,61-3,53 (м, 4H), 3,50 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,15-3,03 (м, 2H), 2,92-2,62 (м, 4H), 2,23-2,05 (м, 2H), 2,01-1,82 (м, 5H), 1,77 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,55 (дд, J=27,1, 13,4 Гц, 1H), 1,22 (тд, J=13,7, 3,8 Гц, 2H).

Соед. No. 37: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пропокси)этокси)этокси)этил) карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:997,32, 5,02 мин; рассч.: 997,35; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80-7,74 (м, 2H), 7,71 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,63-7,54 (м, 3H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,47-7,29 (м, 3H), 7,18 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (ддд, J=8,3, 1,9, 0,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,34 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,16 (ддд, J=13,4, 9,3, 5,2 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=10,9, 3,8 Гц, 1H), 4,43 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,67-3,58 (м, 8H), 3,58-3,47 (м, 4H), 3,47-3,37 (м, 2H), 2,98-2,82 (м, 2H), 2,82-2,63 (м, 3H), 2,50 (квдд, J=13,4, 8,8, 4,7 Гц, 1H), 2,27-2,10 (м, 2H), 2,03-1,81 (м, 5H), 1,77 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,54 (дд, J=26,4, 13,3 Гц, 1H), 1,34-1,12 (м, 2H).

Соед. No. 38: (3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пропокси)этокси)этокси)этил) карбамоил)фенил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:1011,31, 5,98 мин; рассч.: 1011,33; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,74-7,64 (м, 3H), 7,64-7,56 (м, 3H), 7,53 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,10 (м, 1H), 6,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=11,0, 1,6 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=12,9, 5,0 Гц, 1H), 4,97 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,68-3,57 (м, 8H), 3,57-3,49 (м, 4H), 3,44 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,17-3,06 (м, 2H), 2,98-2,91 (м, 1H), 2,89-2,79 (м, 1H), 2,79-2,65 (м, 2H), 2,22 (д, J=15,2 Гц, 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,02-1,84 (м, 5H), 1,84-1,74 (м, 2H), 1,52 (дд, J=27,2, 13,3 Гц, 1H), 1,30-1,19 (м, 2H).

Соед. No. 39: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)-1H-имидазол-1-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид

LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:960,28, 4,43 мин; рассч.: 960,32; чистота >98%. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,90 (с, 1H), 7,86-7,75 (м, 2H), 7,72 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,67-7,56 (м, 3H), 7,52 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 7,29 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,21-7,12 (м, 2H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,89-6,72 (м, 2H), 5,35 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,15 (дт, J=9,2, 4,9 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=10,9, 1,7 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,41-4,29 (м, 2H), 4,25 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,39 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,97-2,71 (м, 3H), 2,46 (квд, J=13,2, 4,7 Гц, 1H), 2,25-2,09 (м, 4H), 2,03-1,86 (м, 3H), 1,77 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,66-1,47 (м, 1H), 1,27-1,12 (м, 2H).

Соед. No. 44: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)ацетамидо)бутил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1'-этил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1026,36, 5,02 мин; рассч.: 1026,37; чистота >98%.

Соед. No. 45: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)ацетамидо)этокси)этокси)этил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1'-этил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1086,30, 4,93 мин; рассч.: 1086,39; чистота >98%.

Соед. No. 46: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)окси)-2-оксо-7,10,13-триокса-3-азагексадекан-16-ил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1'-этил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1158,43, 5,16 мин; рассч.: 1158,45; чистота >98%.

Соед. No. 47: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-этил-N-(4-(((S)-13-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-14,14-диметил-11-оксо-3,6,9-триокса-12-азапентадецил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺: 623,13, 5,51 мин; рассч.: 622,27; чистота >98%.

Соед. No. 48: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-1'-этил-N-(4-(((S)-16-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((4-(4-метилтиазол-5-ил)бензил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-17,17-диметил-14-оксо-3,6,9,12-тетраокса-15-азаоктадецил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺: 644,72, 5,49 мин; рассч.: 644,28; чистота >98%.

Соед. No. 49: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1'-этил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1058,40, 4,71 мин; рассч.: 1058,44; чистота >98%.

Соед. No. 50: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1'-этил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид. LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 953,35, 5,23 мин; рассч.: 953,39; чистота >98%.

Соед. No. 51: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)-1H-имидазол-1-ил)пропил)карбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1'-этил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1020,41, 3,65 мин; рассч.: 1020,41; чистота >98%.

Соед. No. 52: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси) этил)карбамоил)фенил)-4,4-диметил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 997,42 (M+H)⁺.

Соед. No. 53: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)этокси)этокси) пропил)карбамоил)фенил)-4,4-диметил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 1070,00 (M+H)⁺.

Соед. No. 56: (2'S,3R,4'S,5'R)-6-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)циклогексил)-2'-неопентил-2-оксоспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 902,17 (M+H)⁺.

Соед. No. 57: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)карбамоил)-2-метоксифенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид; ESI-MS m/z 1002,75 (M+H)⁺ и 1024,75 (M+Na)⁺.

Соед. No. 58: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси) этокси)этокси)пропил)карбамоил)-2-метоксифенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид; ESI-MS m/z 1075,42 (M+H)⁺ и 1097,42 (M+Na)⁺.

Соед. No. 59: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)-2-метоксифенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид; ESI-MS m/z 928,83 (M+H)⁺ и 950,17 (M+Na)⁺.

Соед. No. 60: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этил)ацетамид; ESI-MS m/z 956,42 (M+H)⁺ и 978,17 (M+Na)⁺.

Соед. No. 61: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-N-(3-(2-(2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)амино)пропокси)этокси)этокси)пропил)ацетамид; ESI-MS m/z 1028,67 (M+H)⁺ и 1049,75 (M+Na)⁺.

Соед. No. 62: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)ацетамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 984,34, 5,49 мин; рассч.: 984,38; чистота >98%.

Соед. No. 63: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)ацетамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 879,21, 5,96 мин; рассч.: 879,33; чистота >98%.

Соед. No. 64: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)-N-(3-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)-1H-имидазол-1-ил)пропил)ацетамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 946,31, 3,44 мин; рассч.: 946,35; чистота >98%.

Соед. No. 65: 4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)бензамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1103,31, 5,09 мин; рассч.:1103,41; чистота >98%.

Соед. No. 66: 4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)бензамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 998,23, 5,54 мин; рассч.: 998,37; чистота >98%.

Соед. No. 67: 4-(2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-N-(3-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)-1H-имидазол-1-ил)пропил)бензамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 1065,32, 3,83 мин; рассч.: 1065,39; чистота >98%.

Соед. No. 146: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 861,23, 5,78 мин; рассч.: 861,24; чистота >98%.

Соед. No. 147: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺: 445,28, 5,92 мин; рассч.: 445,14; чистота >98%.

Соед. No. 148: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 823,09, 5,50 мин; рассч.: 823,22; чистота >98%.

Соед. No. 149: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 865,27, 5,19 мин; рассч.: 865,30; чистота >98%.

Соед. No. 150: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)бут-3-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 875,25, 5,38 мин; рассч.: 875,29; чистота >98%.

Соед. No. 151: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)бутил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 879,28, 5,42 мин; рассч.: 879,36; чистота >98%.

Соед. No. 152: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)бутил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид LC-MS(ESI) m/z (M+2H)²⁺: 894,29, 5,43 мин; рассч.: 894,30; чистота >98%.

Соед. No. 153: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺: 906,43, 5,26 мин; рассч.: 906,29; чистота >98%.

Соед. No. 154: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)азетидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 878,38, 5,08 мин; рассч.: 878,26; чистота >98%.

Соед. No. 155: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 920,44, 5,41 мин; рассч. 920,31; чистота >98%.

Соед. No. 156: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(3-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)азетидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 892,40, 5,127 мин; рассч.: 892,28; чистота >98%.

Соед. No. 157: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺: 475,46, 4,29 мин; рассч.: 475,17; чистота >98%.

Соед. No. 158: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(3-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)азетидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 921,41, 4,30 мин; рассч.: 921,31; чистота >98%.

Соед. No. 159: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(4-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺: 482,47, 4,44 мин; рассч.: 482,18; чистота >98%.

Соед. No. 160: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(3-(((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)метил)азетидин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺: 468,38, 4,28 мин; рассч.: 468,17; чистота >98%.

Соед. No. 161: (2R,3S,4R)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)-2-метоксифенил)-8,8-диметил-1-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксамид; ESI-MS m/z 953,50 (M+H)+.

Соед. No. 162: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-4,4-диметил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 921,42 (M+H)+.

Соед. No. 163: (3'R,4'R,5'R)-6ʺ-хлор-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксо-4'-фенилдиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 841,33 (M+H)+.

Соед. No. 164: (3'R,4'R,5'R)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксо-4'-фенилдиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 808,00 (M+H)+.

Соед. No. 165: (3'R,4'R,5'R)-6ʺ-хлор-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксо-4'-фенилдиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 813,20 (M+H)+.

Соед. No. 166: (3'R,4'R,5'R)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксо-4'-фенилдиспиро[циклобутан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 779,58 (M+H)+.

Соед. No. 171: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)-2-метоксифенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид; ESI-MS m/z 923,36 (M+H)+.

Соед. No. 173: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 895,40 (M+H)+.

Соед. No. 168: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(6-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)пиридин-3-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 890,45 (M+H)+.

Соед. No. 172: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(3-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 889,36 (M+H)+.

Соед. No. 170: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-4,4-диметил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 917,28 (M+H)+.

Соед. No. 174: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этил)циклогексил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 933,41, 6,22 мин; рассч.: 933,33; чистота >98%.

Соед. No. 175: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этинил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 915,43, 5,82 мин; рассч.: 915,28; чистота >98%.

Соед. No. 176: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 919,48, 5,77 мин; рассч.: 919,32; чистота >98%.

Соед. No. 177: 1-((3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбонил)-N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)пиперидин-4-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 881,50, 4,38 мин; рассч.: 881,30; чистота >98%.

Соед. No. 178: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 949,40, 4,95 мин; рассч.: 949,30; чистота >98%.

Соед. No. 179: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺: 890,39, 5,78 мин; рассч.: 890,26; чистота >98%.

Соед. No. 188: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)тиофен-2-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:895,37, 4,812 мин; рассч.: 895,23; чистота >95%.

Соед. No. 189: 2-((3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамидо)-N-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)тиазол-5-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:896,26, 4,639 мин; рассч.: 896,22; чистота >95%.

Соед. No. 190: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)-3-метоксифенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:919,24, 5,193 мин; рассч.: 919,28; чистота >95%.

Соед. No. 191: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-5-оксопентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺:553,30, 5,765 мин; рассч.: 553,20; чистота >95%.

Соед. No. 192: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-3-оксопропокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:1167,64, 5,656 мин; рассч.: 1167,44; чистота >95%.

Соед. No. 193: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(((S)-14-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-карбонил)-15,15-диметил-12-оксо-3,6,9-триокса-13-азагексадецил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+2H)²⁺:605,31,; рассч.: 605,22; чистота >95%.

Соед. No. 194: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:889,38, 5,552 мин; рассч.: 889,27; чистота >95%.

Соед. No. 195: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:889,32, 5,587 мин; рассч.: 889,27; чистота >95%.

Соед. No. 196: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:893,28, 5,693 мин; рассч.: 893,30; чистота >95%.

Соед. No. 197: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)пентил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:893,27, 5,740 мин; рассч.: 893,30; чистота >95%.

Соед. No. 198: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:907,34, 4,768 мин; рассч.: 907,32; чистота >95%.

Соед. No. 199: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(((1R,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этинил)циклогексил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:929,43, 5,944 мин; рассч.: 929,30; чистота >95%.

Соед. No. 200: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-7-фтор-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:907,44, 5,379 мин; рассч.: 907,26; чистота >95%.

Соед. No. 201: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(((1R,4R)-4-((Z)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)винил)циклогексил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺:931,49, 5,786 мин; рассч.: 931,32; чистота >95%.

Соед. No. 202: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(((1s,4R)-4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этил)циклогексил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:933,36, 5,967 мин; рассч.: 933,33; чистота >95%.

Соед. No. 203: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)гекс-5-иноил)пиперидин-4-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺:881,33, 4,509 мин; рассч.: 881,30; чистота >95%.

Соед. No. 204: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-иноил)пиперидин-4-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:867,30, 4,413 мин; рассч.: 867,29; чистота >95%.

Соед. No. 205: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)гекс-5-инамидо)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:895,52, 4,545 мин; рассч.: 895,32; чистота >95%.

Соед. No. 206: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-инамидо)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:881,35, 4,351 мин; рассч.: 881,30; чистота >95%.

Соед. No. 207: (3'R,4'R,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлорфенил)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:986,59, 3,954 мин; рассч.: 986,40; чистота >95%.

Соед. No. 208: (3'R,4'R,5'R)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксо-4'-фенилдиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:918,53, 3,177 мин; рассч.: 918,48; чистота >95%.

Соед. No. 209: (3'R,4'R,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлорфенил)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:952,58, 3,640 мин; рассч.: 952,44; чистота >95%.

Соед. No. 210: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-((3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:949,53, 5,201 мин; рассч.: 949,29; чистота >95%.

Соед. No. 211: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +2H)²⁺:496,68, 5,209 мин; рассч.: 496,15; чистота >95%.

Соед. No. 212: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)окси)бутил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:895,26, 5,266 мин; рассч.: 895,28; чистота >95%.

Соед. No. 213: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺:955,52, 5,437 мин; рассч.: 955,29; чистота >95%.

Соед. No. 214: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:479,55, 5,231 мин; рассч.: 479,16; чистота >95%.

Соед. No. 215: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(5-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этинил)-1H-имидазол-1-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺:955,62, 4,163 мин; рассч.: 955,29; чистота >95%.

Соед. No. 216: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(5-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этил)-1H-имидазол-1-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M +H)⁺:959,42, 4,344 мин; рассч.: 959,32; чистота >95%.

Соед. No. 217: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)карбамоил)фенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; LC-MS(ESI) m/z (M+H)⁺:963,62, 3,957 мин; рассч.: 963,35; чистота >95%.

Соед. No. 218: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамид; ESI-MS m/z 893,30 (M+H)+.

Соед. No. 219: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(2-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-4-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 910,35 (M+H)+.

Соед. No. 220: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(3-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 879,43 (M+H)+.

Соед. No. 221: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)амино)-4-оксобутил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 855,34 (M+H)+.

Соед. No. 222: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-4,4-диметил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 918,39 (M+H)+.

Соед. No. 223: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(1-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)гепт-6-ин-1-ил)пиперидин-4-ил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 881,43 (M+H)+.

Соед. No. 224: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 1004,44 (M+H)+.

Соед. No. 225: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1r,4R)-4-((2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)этил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 955,61 (M+H)+.

Соед. No. 226: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-((2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)этил)карбамоил)циклогексил)-4,4-диметил-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 983,66 (M+H)+.

Соед. No. 227: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-(((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)бут-3-ин-1-ил)сульфонил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 945,47 (M+H)+.

Соед. No. 228: (3'R,4'S,5'R)-6ʺ-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-((3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)карбамоил)циклогексил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 969,57 (M+H)+.

Соед. No. 238: 4-((15-(4-((4S,5R)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-бис(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбонил)пиперазин-1-ил)-15-оксо-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион; ESI-MS m/z 1112,83 (M+H)+.

Соед. No. 239: 3-(4-((2-(2-(2-(3-(4-((4S,5R)-2-(4-(трет-бутил)-2-этоксифенил)-4,5-бис(4-хлорфенил)-4,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-1-карбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропокси)этокси)этокси)этил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион; ESI-MS m/z 1053,92 (M+H)+.

Соед. No. 240: (3R,4'R,5'R)-6-хлор-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2',2'-диметил-2-оксо-4'-фенилспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 906,31 (M+H)⁺.

Соед. No. 241: (3R,4'R,5'R)-N-(4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)фенил)-2',2'-диметил-2-оксо-4'-фенилспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 872,36 (M+H)⁺.

Соед. No. 242: (3'R,4'R,5'R)-6ʺ-хлор-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-4'-(3-фторфенил)-2ʺ-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3ʺ-индолин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 970,45 (M+H)⁺.

Соед. No. 243: (3R,4'R,5'R)-6-хлор-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-2',2'-диметил-2-оксо-4'-фенилспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 912,35 (M+H)⁺.

Соед. No. 244: (3R,4'R,5'R)-N-((1R,4R)-4-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)амино)этокси)этокси)этокси)этил)карбамоил)циклогексил)-2',2'-диметил-2-оксо-4'-фенилспиро[индолин-3,3'-пирролидин]-5'-карбоксамид; ESI-MS m/z 878,42 (M+H)⁺.

Пример 19

Синтез 3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Соед. No. 229):

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Реагенты и условия схем 1-3: (a) 2-йодпропан, K₂CO₃, DMF, 60°C, 12 ч, 95%; (b) MeOCHCl₂, SnCl₄, DCM, 0°C, 2 ч, 84%; (c) (S)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамид, Ti(OEt)₄, DCM, с обратным холодильником, 5 ч, 89%; (d) [Rh(cod)(MeCN)₂]BF₄, THF, 60°C, 6 ч, 35%; (e) HCl, MeOH, комнатная температура, 1 ч затем Et₃N, комнатная температура, 6 ч, 90%; (f) AcOH, NaBH(OAc)₃, DCM, комнатная температура, 1 ч, 79%; (g) AcOH, водн. HCHO, NaBH(OAc)₃, DCM, комнатная температура, 2 ч, 76%; (h) TFA, DCM, комнатная температура, 30 мин, 97%; (i) N,N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид, DIPEA, 120°C, 24 ч, 50%, (j) K₃PO₄, CuI, (±)-транс-1,2-диаминоциклогексан, диоксан, 95°C, 22,5 ч, 24%, (k) мг, MeOH, обработка ультразвуком, в течение ночи, 40%.

(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1R,4S)-4-(4-тозилпиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-он (RRM-01-145): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,72-7,65 (м, 2H), 7,55-7,48 (м, 2H), 7,36 (с, 4H), 7,04 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,63-6,53 (м, 2H), 5,94 (с, 1H), 4,45 (п, J=6,0 Гц, 1H), 3,90 (д, J=19,8 Гц, 1H), 3,78-3,75 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,58-3,55 (м, 1H), 3,49-3,46 (м, 2H), 3,18-3,15 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 3,13-3,10 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 1,97 (д, J=11,4 Гц, 2H), 1,77 (д, J=12,9 Гц, 2H), 1,60-1,55 (м, 2H),1,34-1,30 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,01 (кв, J=12,3 Гц, 2H).

(S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-2-(4-(метил(((1R,4S)-4-(пиперазин-1-ил)циклогексил)метил)амино)фенил)-1,2-дигидроизохинолин-3(4H)-он (RRM-01-146): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,24 (с, 1H), 7,36 (с, 4H), 7,04 (с, 1H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,61 (с, 2H), 5,95 (с, 1H), 4,46 (п, J=6,1 Гц, 1H), 3,91 (д, J=19,9 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,58 (д, J=19,9 Гц, 2H), 3,55-3,48 (м, 6H), 3,15 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,02 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,82 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,43 (кв, J=11,9 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,07-1,05 (м, 2H).

3-(4-((17-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Соед. No. 229): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,01 (с, 1H), 9,07 (шир.с, 1H), 7,36 (д, J=1,2 Гц, 3H), 7,30 (дд, J=9,0, 6,4 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,96 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,86-6,78 (м, 2H), 6,67-6,46 (м, 2H), 5,94 (с, 1H), 5,12 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 1H), 4,45 (п, J=5,9 Гц, 2H), 4,24 (д, J=17,1 Гц, 2H), 4,13 (д, J=17,1 Гц, 2H), 3,91 (д, J=19,9 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,58-3,44 (м, 15H), 3,38-3,24 (м, 7H), 3,19-3,02 (м, 9H), 2,89 (д, J=2,5 Гц, 4H), 2,62 (д, J=17,1 Гц, 2H), 2,37-2,24 (м, 2H), 2,03 (д, J=17,8 Гц, 3H), 1,79 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (кв, J=12,3 Гц, 2H).

Пример 20

Синтез (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-((1S,4S)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)пентанамидо)-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (Соед. No. 233)

К раствору RRM-01-146 (30 мг, 0,047 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,70 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли трет-бутил 5-бромпентаноат (23 мг, 0,95 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Растворитель выпаривали и очищали с помощью силикагеля DCM/MeOH (95:5) с получением 27 мг (75%) желаемого продукта.

Раствор трет-бутил 5-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)пентаноата (27 мг) в DCM:TFA (2:1, 3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением целевого продукта, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

5-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)пентановую кислоту соединяли с (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамидом с получением Соед. No. 233. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,00 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=16,1 Гц, 6H), 7,03 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,59 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,94 (с, 1H), 5,10-5,10 (м, 1H), 4,59-4,56 (м,1H), 4,38-4,35 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,69-3,52 (м, 6H), 3,11-2,96 (м, 6H), 2,95-2,90 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,74 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,26-2,14 (м, 2H), 2,01 (д, J=9,9 Гц, 3H), 2,10-1,90 (м, 6H), 1,81 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,65-1,61 (м, 1H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 1,03 (с, 9H).

Следующие соединения получали с использованием способов, описанных в примерах 19 и 20:

Соед. No. 230: 4-((27-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-27-оксо-3,6,9,12,15,18,21,24-октаоксагептакозил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,09 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 7,1 Гц, 1H), 7,36 (с, 4H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,09-7,01 (м, 2H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,59 (д, J=9,1 Гц, 3H), 5,95 (с, 1H), 5,06 (дд, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,46 (дкв, J=12,1, 6,2 Гц, 2H), 4,11 (д, J=14,2 Гц, 1H), 3,98-3,85 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,65-3,60 (м, 5H), 3,60-3,40 (м, 34H), 3,14 (д, J=6,9 Гц, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,71-2,54 (м, 4H), 2,13-1,95 (м, 3H), 1,83-1,79 (м, 2H), 1,64-1,62 (м, 1H), 1,49-1,29 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (кв, J=12,3 Гц, 2H).

Соед. No. 231: 3-(4-((14-(4-((1S,4r)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-14-оксо-3,6,9,12-тетраоксотетрадецил)амино)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,01 (с, 1H), 9,76 (с, 1H), 7,36 (с, 4H), 7,29-7,27 (м, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,94-6,92 (м, 4H), 6,87-6,78 (м, 3H), 6,66-6,56 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,12 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 1H), 4,48-4,44 (м, 2H), 4,29-4,18 (м, 2H), 4,18-4,09 (м, 2H), 3,91 (д, J=19,8 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,65-3,47 (м, 16H), 3,33 (м, 3H), 3,21-3,02 (м, 4H), 2,89-2,83 (м, 6H), 2,67-2,57 (м, 1H), 2,40-2,21 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 3H), 1,81 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,65-1,61 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (кв, J=12,3 Гц, 2H).

Соед. No. 232: 2-(2-(2-(2-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)этокси)этокси)этокси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)ацетамид; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,02 (с, 1H), 9,78 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,56-7,36 (м, 2H), 7,36 (с, 4H), 7,04 (с, 1H), 6,95-6,86 (м, 3H), 6,84 (с, 2H), 6,65-6,48 (м, 3H), 5,95 (с, 1H), 5,12 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 1H), 4,51-4,27 (м, 2H), 4,17 (с, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,70-3,50 (м, 16H), 3,30-3,20 (м, 3H), 3,15 (м, 7H), 2,89 (д, J=6,5 Гц, 4H), 2,56 (т, J=5,5 Гц, 1H), 2,10-1,95 (м, 3H), 1,81 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,65-1,61 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,05 (кв, J=12,3 Гц, 2H).

Соед. No. 234: 4-((15-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-15-оксо-3,6,9,12-тетраоксапентадецил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,09 (с, 1H), 9,55 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 7,1 Гц, 1H), 7,36 (с, 4H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,09-6,98 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,68-6,51 (м, 3H), 5,94 (с, 1H), 5,06 (дд, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,46 (дкв, J=12,2, 5,8 Гц, 2H), 4,10 (д, J=14,1 Гц, 2H), 3,91 (д, J=19,8 Гц, 2H), 3,62 (тд, J=6,0, 3,8 Гц, 4H), 3,59-3,52 (м, 4H), 3,59- 3,40 (м, 15H), 3,13 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,05-3,00 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,95-2,82 (м, 2H), 2,55-2,50 (м, 3H), 2,10-1,90 (м, 3H), 1,80 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,64-1,60 (м, 2H), 1,43-1,36 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,04 (кв, J=12,2 Гц, 2H).

Соед. No. 235: 4-((2-(2-(2-(3-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропокси)этокси)этокси)этил)амино)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,09 (с, 1H), 9,57 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,6, 7,1 Гц, 1H), 7,36 (с, 4H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,09-6,98 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,59 (м, 3H), 5,94 (с, 1H), 5,06 (дд, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,45 (п, J=6,1 Гц, 2H), 4,16-4,03 (м, 1H), 3,91-3,85 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,65-3,60 (м, 4H), 3,59-3,25 (м, 14H), 3,13 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,05-3,00 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,95-2,82 (м, 2H), 2,55-2,50 (м, 3H), 2,10-1,90 (м, 3H), 1,80 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,64-1,60 (м, 2H), 1,43-1,36 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,04 (кв, J=12,2 Гц, 2H).

Соед. No. 236: (2S,4R)-1-((S)-17-(трет-бутил)-1-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-15-оксо-3,6,9,12-тетраокса-16-азаоктадекан-18-оил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-2-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,00 (с, 1H), 8,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,36 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,98-6,88 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,59 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,94 (с, 1H), 4,92 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,54 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,50-4,38 (м, 2H), 4,29 (шир,с, 1H), 3,91 (д, J=19,8 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,69-3,54 (м, 15H), 3,53-3,44 (м, 11H), 3,30-3,22 (м, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,15 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,39-2,31 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 3H), 1,87-1,74 (м, 3H), 1,65-1,61 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,07 (кв, J=12,3 Гц, 2H), 0,94 (с, 9H).

Соед. No. 237: 1-(4-((1S,4R)-4-(((4-((S)-1-(4-хлорфенил)-7-изопропокси-6-метокси-3-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)фенил)(метил)амино)метил)циклогексил)пиперазин-1-ил)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)-3,6,9,12- тетраоксапентадекан-15-амид; ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 11,03 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 7,83 (дд, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,59-7,46 (м, 2H), 7,36 (с, 4H), 7,03 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,71-6,50 (м, 2H), 5,94 (с, 2H), 5,16 (дд, J=13,2, 5,1 Гц, 1H), 4,45 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 1H), 4,36 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,91 (д, J=19,8 Гц, 2H), 3,74 (с, 5H), 3,64-3,43 (м, 17H), 3,20-3,10 (м, 9H), 2,90 (д, J=2,2 Гц, 3H), 2,65-2,60 (м, 2H), 2,48-2,42 (м, 2H), 2,39-2,24 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 3H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,65-1,60 (м, 2H), 1,47-1,33 (м, 2H), 1,24 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,12-0,97 (м, 2H).

Пример 21

Активность in vitro

Активность ингибирования роста клеток репрезентативных деструкторов белка MDM2 определяли с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®. Клетки высевали в 384-луночные белые непрозрачные планшеты для культуры клеток с плотностью 2000 клеток/лунку с серийно разведенными соединениями и инкубировали при 37°С в атмосфере 95% воздуха и 5% СО₂ в течение 4 дней. Жизнеспособность клеток определяли с использованием набора для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) в соответствии с инструкцией изготовителя. Вкратце, объем реагента CellTiter-Glo®, равный объему клеточной культуральной среды, добавляли в каждую лунку, и затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10-20 минут. Люминесцентный сигнал измеряли с использованием мультимодального микропланшетного ридера Tecan Infinite M1000 (Tecan, Morrisville, NC). Полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC₅₀) рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA). Соед. A (ингибитор MDM2; См. соединение примера No. 22 US 8629141) имеет значение IC₅₀ 0,086 мкM в клеточной линии RS4;11 и IC₅₀ 0,100 мкM в клеточной линии MV4-11. Структура Соед. A представляет собой:

Таблица 3

Соед. No.	Ингибирование роста клеток IC₅₀ (мкM)
Соед. No.	RS4;11	MV4-11
1	0,233	0,416
2	0,085	0,157
3	0,022	0,0056
4	0,014	0,006
5	0,0022	0,015
6	0,038	0,037
7	0,015	0,020
9	0,010	0,163
10	0,012
11	0,030	0,042
12	0,10
13	0,0074	0,0052
14	0,0085	0,0076
15	0,0044	0,002
16	0,0047	0,0027
17	0,019	0,021
18	0,0074	0,0052
20	0,0085	0,0076
21	0,0044	0,002
22	0,0047	0,0027
23	0,019	0,021
24	0,007	0,005
25	0,0074
26	0,008
27	0,0046
28	0,007
29	0,015
30	0,013
31	0,0018
32	0,023
33	0,0029
34	0,0178
35	0,0057
36	0,0374
37	0,0038
38	0,046
39	0,0015
41	0,991
42	0,677
43	0,445
45	0,035
46	0,02	0,02
47	0,26	0,16
48	0,19	0,13
52	0,0015
53	0,0052
57	0,013
58	0,014
60	0,404
61	0,098

Пример 22

Разрушение MDM2 и активация p53 в клеточной линии RS4;11

Клетки RS4;11 обрабатывали Соед. A, Соед. B, Соед. No. 15, и Соед. No. 22 в течение 2 часов, затем собирали и лизировали. Клеточный лизат подвергали вестерн-блоттинг анализу. См. фиг. 1. Уровень белка MDM2 значительно снизился после обработки Соед. No. 15 и Соед. No. 22 по сравнению с Соед. A, указывая на разрушение MDM2. Структура Соед. B представляет собой:

Пример 23

Разрушение MDM2 и активация p53 в клеточной линии MV-4-11

Клетки MV-4-11 обрабатывали Соед. A, Соед. B, Соед. No. 15, и Соед. No. 22 в течение 2 часов, затем собирали и лизировали. Клеточный лизат подвергали вестерн-блоттинг анализу. См. фиг. 2. Уровень белка MDM2 значительно снизился после обработки Соед. No. 15 и Соед. No. 22 по сравнению с Соед. A, указывая на разрушение MDM2.

Пример 24

Активация p53 нижележащих генов-мишеней деструкторами MDM2

Клетки RS4;11 обрабатывали Соед. A (0,3 мкM), Соед. No. 15 (10 нM), и Соед. No. 22 (10 нM) в течение 3, 6, или 12 часов, и затем собирали и промывали. Образцы мРНК экстрагировали из клеток и затем подвергали количественной ОТ-ПЦР в реальном времени для анализа уровней мРНК трех репрезентативных генов-мишеней р53: p21, который индуцирует остановку клеточного цикла, и PUMA и BAX, которые приводят к апоптозу. Значительная активация этих p53 нижележащих генов-мишеней обнаружена с Соед. A, Соед. No. 15, и Соед. No. 22. См. фиг. 3, фиг. 4 и фиг. 5.

Пример 25

Разрушение MDM2 соединениями изобретения

Клетки RS4;11 предварительно инкубировали с ингибитором протеасомы MG-132 (20 мкM) или не подвергали предварительной инкубации в течение 2 часов. Затем, клетки обрабатывали Соед. A (0,3 мкM), Соед. No. 14 (0,03 мкM), Соед. No. 15 (0,01 мкM) и Соед. No. 22 (0,01 мкM) в течение 2 часов, затем собирали и лизировали. Клеточный лизат подвергали вестерн-блоттинг анализу. См. фиг. 6. В отсутствие предварительной инкубации с MG-132, уровень белка MDM2 значительно снизился после обработки соединениями изобретения по сравнению с Соед. A. Однако в присутствии MG-132 значительное разрушение MDM2 не было обнаружена с соединениями изобретения, что указывает на то, что разрушение MDM2 соединениями изобретения зависит от протеасомы.

Пример 26

Разрушение MDM2 соединениями изобретения является цереблон (CRBN)-зависимым

Клетки RS4;11 предварительно инкубировали с различными концентрациями Соед. C для конкуренции за связывание фталимида с CRBN, или DMSO, в течение 2 часов перед добавлением Соед. A, Соед. No. 14, Соед. No. 15 и Соед. No. 22. Затем клетки обрабатывали совместно с 10, 20 или 30 мкМ Соед. С и возрастающей концентрацией Соед. A, Соед. No. 14, Соед. No. 15, и Соед. No. 22 в течение 4 дней, с начальной концентрацией клеток ~15000/лунку. Ингибирование роста клеток определяли методом WST. См. таблицы 4, 5 и 6. Значительные сдвиги в правой части кривых зависимости от дозы наблюдались с Соед. No. 14, Соед. No. 15, и Соед. No. 22 с совместной обработкой Соед. C. Структура Соед. C представляет собой:

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Пример 27

Клетки RS4;11 предварительно инкубировали с 30 мкM Соед. C для конкуренции за связывание фталимида с CRBN, или DMSO, в течение 2 часов перед добавлением Соед. A, Соед. No. 14, Соед. No. 15 и Соед. No. 22. В Вестерн-блоттинге клетки RS4;11 затем совместно обрабатывали указанными соединениями в указанных концентрациях после предварительной инкубации. См. фиг. 7. Эти данные показывают, что как разрушение MDM2, так и активация p53 при помощи Соед. No. 14, Соед. No. 15, и Соед. No. 22 значительно конкурировали с Соед. C, указывая, что они являются зависимыми от CRBN.

Пример 28

Активность ингибирования роста клеток соединений изобретения является p53-зависимой.

Клетки RS4;11 со стабильным shRNA нокдауном p53 или трансфицированным shRNA вектором контроля обрабатывали Соед. A, Соед. B, Соед. No. 14, Соед. No. 21, Соед. No. 15 и Соед. No. 22 в течение 4 дней с концентрацией клеток ~15000/лунка. Ингибирование роста клеток определяли методом WST. См. Таблица 7 (p53) и таблица 8 (контроль). Значительное увеличение значений IC₅₀ соединений изобретения в p53 нокдаун клетках RS4;11 наблюдалось по сравнению с таковыми в контрольных клетках sh. Эти результаты показывают, что активность соединений изобретения в значительной степени зависит от р53. Эффективность нокдауна р53 определяли вестерн-блоттингом для уровней белка p53 с или без обработки Соед. A (1 мкM) в течение 2 часов. См. фиг. 8.

Таблица 7 - RS4;11 sh p53

Таблица 8 - RS4;11 sh контроль

Следует понимать, что вышеприведенные варианты осуществления и примеры не предназначены для ограничения в любом отношении объема изобретения и что формула изобретения, представленная в настоящем документе, предназначены для охвата всех вариантов осуществления и примеров, независимо от того, в явном виде ли они представлены в настоящем документе.

Все патенты и публикации, приведенные в настоящем описании, полностью включены в качестве ссылки в полном объеме.

Claims

1. Соединение, имеющее формулу I-A

,

или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ представляет собой

,

где R^12c и R^12d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-8 алкила; или

R^12c и R^12d, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6 алкилом;

R¹³выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного галогеном фенила;

R^18b, R^18c и R^18d выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;

Q¹ выбран из группы, состоящей из фениленила, придиленила и C_3-6 циклоалкиленила;

L¹ представляет собой -X¹-L²-Y¹-;

X¹ представляет собой X²;

X² представляет собой -C(=O)N(H)-;

L² выбран из группы, состоящей из C_1-4 алкиленила, C_3-12 гетероалкиленила, где по меньшей мере один -CH₂- заменен на –О-, -A⁴-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- и -(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-; или

L² отсутствует;

A⁴ отсутствует;

W выбран из группы, состоящей из фениленила, 5-членного гетероариленила, где по меньшей мере один атом углерода в кольце заменен атомом азота;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

u имеет значение 0, 1, 2 или 3;

v имеет значение 1, 2, 3 или 4;

Y¹ выбран из группы, состоящей из -C≡C-, -CH₂-, -O-, -N(R^2b)-, -C(=O)N(R^2c)-, -N(R^2d)C(=O)CH₂O- и -N(R^2e)C(=O)CH₂N(R^2f)-; или

Y¹ отсутствует;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f, каждый независимо представляют собой водород;

B¹ выбран из группы, состоящей из

и

;

A^1a представляет собой -C(R^16a)=

A² представляет собой -C(R^16b)=;

A³ представляет собой -C(R^16c)=;

Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-;

R⁵ представляет собой водород;

R^16a представляет собой водород;

R^16b представляет собой водород;

R^16c представляет собой водород; и

R^16d представляет собой водород.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹⁷представляет собой

;

A¹¹ представляет собой -C(R^20c)=; и

R^20a, R^20b, R^20c, R^20d и R^20e, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена.

3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^12c представляет собой водород и R^12d представляет собой C_1-8 алкил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R^12c и R^12d независимо выбраны из C_1-8 алкила.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹³ представляет собой водород.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

A¹ представляет собой

A-100.

7. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Q¹ представляет собой циклоалкиленил, выбранный из группы, состоящей из

и

.

8. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу XII

где Z выбран из группы, состоящей из -CH₂ и -C(=O)-;

R⁵ представляет собой водород;

X² представляет собой -C(=O)N(H)-; и

L² выбран из группы, состоящей из C_1-4 алкиленила и C_3-12, гетероалкиленила, где по меньшей мере один -CH₂- заменен на –О-, -A⁴-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n- и -(CH₂)_m-W-(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-; или

L² отсутствует; и

А⁴ отсутствует.

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль, где A¹ представляет собой

.

10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где

L² представляет собой -A⁴-(CH₂)_m-W-(CH₂)_n-; и

A⁴ отсутствует.

11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где B¹ выбран из группы, состоящей из

.

12. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

13. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из соединений: 19, 31, 32, 56, 147, 173, 175, 194, 195, 220 и 222, а именно:

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида,

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-((1R,4R)-4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)циклогексил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида,

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)этинил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида,

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида,

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида,

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(3-хлор-2-фторфенил)-N-(3-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида и

(3'R,4'S,5'R)-6''-хлор-4'-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)-N-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-4-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)фенил)-4,4-диметил-2''-оксодиспиро[циклогексан-1,2'-пирролидин-3',3''-индолин]-5'-карбоксамида.

14. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу

15. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

16. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, имеющего рак, при этом рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa, лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректального рака, рака предстательной железы и рака молочной железы, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ лечения пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, где пациент имеет рак, при этом рак выбран из группы, состоящей из острого моноцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкозa, лейкоза смешанного происхождения, NUT-срединной карциномы, множественной миеломы, мелкоклеточного рака легкого (SCLC), нейробластомы, лимфомы Беркитта, рака шейки матки, рака пищевода, рака яичников, колоректального рака, рака предстательной железы и рака молочной железы.