JP7258009B2 - 抗増殖化合物及びその使用方法 - Google Patents
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Description
またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合、特に記載のない限り、本節の定義を優先する。
a全ての奏効カテゴリは、任意の新規療法を実施する前に任意の時点で行われた2つの連続評価を必要とする;全てのカテゴリは、X線検査が行われた場合に進行性または新たな骨病変についてわかるエビデンスがないことも必要とする。X線検査はこれらの奏功要件を満たす必要はない。
b繰り返して骨髄生検で確認する必要はない。
cクローン細胞の有/無はκ/λ比に基づく。κ/λ比の異常を免疫組織化学検査及び/または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも100個の形質細胞を必要とする。異常クローンの存在を反映した異常な比は、κ/λが>4:1または<1:2である。
d測定可能な疾患とは、以下の測定値の少なくとも1つにより定義される:骨髄形質細胞≧30%;血清Mタンパク質≧1g/dl(≧10gm/l)[10g/l];尿Mタンパク質≧200mg/24h;血清FLCアッセイ:関与FLCレベル≧10mg/dl(≧100mg/l);ただし、血清FLC比が異常な場合。
化合物4-(4-(4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(「化合物1」と称される)、
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、または薬学的に許容される塩を本明細書に提供する。
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩も本明細書に提供される。
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩も本明細書に提供される。
本明細書に提供される化合物は、当業者に既知の方法により、ならびに本明細書の実施例の節に記載されるものと同様の手順及びその日常的な修正に従い調製することができる。化合物の調製のための例示的な反応スキームは、化合物1、化合物2、及び化合物3については以下のスキーム1、ならびに化合物2についてはスキーム2に図示される。
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製するための方法が本明細書に提供され、本方法は、化合物1を提供するのに好適な条件下で、化合物1a
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、塩基の存在下、有機溶媒中で3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリルと接触させることを含み、式中、Xは脱離基である。
を調製するための方法であり、本方法は、化合物2を提供するのに好適な条件下で、化合物1aの鏡像異性体、例えば、化合物2a
を、塩基の存在下、有機溶媒中で3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリルと接触させることを含み、式中、Xは脱離基である。
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製することを更に含み、本方法は、化合物1aを提供するのに好適な条件下で、化合物1b、
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、有機溶媒中でカリウムtert-ブトキシドと接触させることを含む。
を調製するための方法であり、本方法は、化合物2aを提供するのに好適な条件下で、化合物1bの鏡像異性体、例えば、化合物2bを、
有機溶媒中でカリウムtert-ブトキシドと接触させることを含む。
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製することを更に含み、本方法は、化合物1bを提供するのに好適な条件下で、化合物1c、
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、塩基の存在下、有機溶媒中で
を調製するための方法であり、本方法は、化合物1bを提供するのに好適な条件下で、化合物1cの鏡像異性体、例えば、化合物2c、
を、塩基の存在下、有機溶媒中で
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製することを更に含み、本方法は、化合物1cを提供するのに好適な条件下で、化合物1d、
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、溶媒中で塩基と接触させることを含む。
を調製するための方法であり、本方法は、化合物2cを提供するのに好適な条件下で、化合物1dの鏡像異性体、例えば、化合物2d、
を、溶媒中で塩基と接触させることを含む。
一実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製することを更に含み、本方法は、化合物1dを提供するのに好適な条件下で、化合物1e、
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、塩基の存在下、溶媒中で2-(ブロモメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-安息香酸メチルと接触させることを含む。
を調製するための方法であり、本方法は、化合物2dを提供するのに好適な条件下で、化合物1eの鏡像異性体、例えば、化合物2e、
を、塩基の存在下、溶媒中で2-(ブロモメチル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-安息香酸メチルと接触させることを含む。
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製するための方法が本明細書に提供され、本方法は、化合物1を提供するのに好適な条件下で、化合物1f
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、有機溶媒中で酸と接触させることを含む。
を調製するための方法であり、本方法は、化合物2を提供するのに好適な条件下で、化合物1fの鏡像異性体、例えば、化合物2f、
を、有機溶媒中で酸と接触させることを含む。
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製することを更に含み、本方法は、化合物1fを提供するのに好適な条件下で、化合物1g
あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、塩基の存在下、溶媒中で4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルまたはその塩と接触させることを含む。
を調製するための方法であり、本方法は、化合物2fを提供するのに好適な条件下で、化合物1gの鏡像異性体、例えば、化合物2g、
を、塩基の存在下、溶媒中で4-(4-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリルまたはその塩と接触させることを含む。
驚くべきことに、化合物1、化合物2、及び化合物3は、正常な細胞と比較して、多発性骨髄腫細胞の選択的細胞死滅、オフターゲット受容体における活性の低減、及びCYP酵素阻害の低減を含む安全性プロファイルの改善などの際立った特徴を有し、有害な薬物相互作用を低減する非常に強力な抗骨髄腫化合物であることが見出された。
本明細書に提供される化合物1、化合物2、もしくは化合物3、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩は、手術、生物学的療法(例えば、チェックポイント阻害剤での免疫療法を含む)、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫を治療、予防、または管理するために現在使用される他の非薬物に基づく療法を含むが、これらに限定されない従来の療法と組み合わされるか、またはそれとともに(例えば、その療法前、その療法中、またはその療法後に)使用することもできる。本明細書に提供される化合物と従来の療法との併用使用は、ある特定の患者に予想外に有効である固有の治療レジメンを提供し得る。理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物1、化合物2、または化合物3が、従来の療法と同時に与えられる場合、相加または相乗作用を提供し得ると考えられる。
本明細書に提供される医薬組成物は、治療有効量の1つ以上の本明細書に提供される化合物のうちの1つ以上と、任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む。
標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順は、化合物を試験して、抗多発性骨髄腫増殖活性及び妥当な安全性プロファイルを含む、所望の特性を有するものを同定するのに利用可能である。
そのようなアッセイには、例えば、生化学的アッセイ、例えば、結合アッセイ、放射能組込みアッセイ、ならびに様々な細胞系アッセイが含まれる。
細胞培養材料:ヒト多発性骨髄腫細胞株を供給業者から購入し、表1に示されるように、培地中で、37℃、5%CO2で培養した。レナリドミド及びポマリドミド耐性細胞株を、前に一般的に記載される方法により得た(Lopez-Girona et al Leukemia 2012;26(11):2335)。全ての細胞株は対数期で維持され、細胞密度及び生存率は、Vi-cell XR細胞生死アナライザー(Beckman Coulter,Brea,CA)を使用して、トリパンブルー排除により監視された。
表1:試験された多発性骨髄腫細胞株
表2:液体培養物中のMM細胞株における化合物1及び化合物2による細胞成長の阻害
表3:レナリドミド耐性H929-1051細胞株における単剤としての化合物2及びポマリドミド、またはデキサメタゾンとの組み合わせに関する抗増殖IC50値の比較
α1アドレナリン及びドーパミンD2受容体。方法:α1アドレナリン及びドーパミンD2受容体の結合及び機能アッセイは、それらの方法に従い、Eurofins Cerepによって行われた。
表4.α1アドレナリン及びドーパミンD2受容体に対する化合物A、化合物B、化合物1、及び化合物2、ならびに以前に報告された化合物の作用
表5.α1アドレナリン受容体に対する化合物A、化合物B、化合物1、及び化合物2の作用
表6.ドーパミンD2受容体に対する化合物A、化合物B、化合物1、及び化合物2の作用
方法。MM患者に見られる高リスクの転座または突然変異であると考えられるものを含む、一般的な発がん性突然変異及び染色体転座を有する代表的なMM細胞株の増殖及びアポトーシスの誘導に対する化合物の作用は、化合物と120時間インキュベートした後に、96ウェルプレートフローサイトメトリーアッセイを利用して評価された。20MM細胞株(表7及び8)(形質細胞白血病(PCL)細胞株L363、JJN-3、ARH-77、及びSKMM-2を含む)を、0.015~100nMの範囲の漸増濃度の化合物2またはポマリドミドで、2つ組で処理した。5mMストックを使用して、化合物を、Hewlett-Packard D300 Digital Dispenserを使用して、96ウェルプレートの適切なウェルに予め配置した。Multidrop Combi Reagent Dispenserを使用して、細胞を96ウェルプレートに添加した。処理の5日後、フローサイトメトリー分析を使用して、生存している、死亡している、またはアポトーシス性である細胞の数を決定した。処理の5日後、細胞をアネキシンVとともにインキュベートして、曝露されたホスファチジルセリン、アポトーシス細胞表面マーカー、及び生体色素7-AAD(無傷細胞膜を有する細胞から除外される)を染色し、フローサイトメトリー(Attune(登録商標)、Thermo Fisher)により分析した。次いで、分析を行って、各条件の生存細胞(アネキシンV及び7-AAD二重陰性染色細胞)の数及びアポトーシス細胞のパーセンテージ(アネキシンV陽性細胞)を決定し、DMSO対照処理に対する相対を計算した。記載する全ての値はDMSOのみで処理された細胞に正規化された。全ての増殖及びアポトーシス誘導曲線を処理し、XLFit(IDBS,Alameda,CA)及びGraphPad Prism 7.03(GraphPad Software,La Jolla,CA)を使用して、対照のパーセントとしてグラフ化した。各濃度の生存細胞数を、Microsoft ExcelにおいてDMSO対照(100%とみなされる)に正規化して、増殖曲線を生成した。次いで、対数(阻害剤)対正規化応答-変数スロープ分析を行うことにより、IC50(50%阻害を達成する化合物濃度)値を計算し、GraphPad Prism 7.03で曲線下面積分析を行うことにより、曲線下面積(AUC)値を計算した。同様に、アポトーシス分析に関して、薬物誘導アポトーシスのパーセンテージは、「初期」(アネキシンV陽性及び7-AAD陰性)及び「後期」アポトーシス(アネキシンV及び7-AAD陽性)の両方の値を合わせ、背景値(ビヒクル対照DMSOで処理された細胞)を差し引くことにより全ての用量に関して計算された。アポトーシス曲線のAUC値は、GraphPad Prism 7.03で曲線下面積分析を行うことにより計算された。用量応答曲線下面積(AUC)は、アポトーシスを表す薬物の効力及び有効性を単一のパラメータに統合するため、計算された。フローサイトメトリーアッセイにおける化合物2及びポマリドミドのIC50値を表9に提示する。表10は、MM細胞株のパネルのフローサイトメトリーアッセイを使用して、化合物2及びポマリドミドの活性を比較する用量応答曲線下面積(AUC)を示す。
表7:多発性骨髄腫細胞株
表8:多発性骨髄腫細胞株のパネルにおいて見られる発がん性ドライバー、染色体転座、及びp53突然変異
出典:Bergsagel,et al.Oncogene(2001);20:5611-5622;Berglind,et al.Cancer Biology Therapeutics(2008);5:699-708;Keats,J.Common Genetics of Myeloma Cell Lines [Internet].Jonathan Keats Laboratory.Translational Genomics Research Institute(TGen)-Integrated Cancer Genomics Division.2012-[cited 05 Jan 2017]。
表9:多発性骨髄腫細胞株における化合物2の抗増殖活性
表10:多発性骨髄腫細胞株における化合物2誘導アポトーシス
化合物2の活性は、いずれかの化合物への連続曝露によりレナリドミドまたはポマリドミドに対する耐性を獲得したか、またはプロセスにおいて下方調節されたセレブロンレベルを獲得した細胞において試験された(図11)。細胞を5日間処理し、その後、ATP決定アッセイ(CellTiter-Glo)を使用して評価した。対照のパーセンテージは、背景を差し引いて、DMSO対照(100%の対照)に正規化することにより計算された。レナリドミドまたはポマリドミドに対する獲得耐性を有する細胞株中のセレブロンの相対パーセンテージは、ウエスタンブロットにより決定され、親細胞株の量を100%と指定して提示される。
表11:化合物及び多発性骨髄腫細胞株において薬物耐性を発達させるために使用された化合物の濃度ならびにセレブロンタンパク質発現における変化の獲得
方法:健康なドナー(HD)からの骨髄(BM)CD34+細胞のエクスビボ培養物は、好中球特異的エクスビボ成熟を調査するために使用された。幹細胞因子(SCF)、fms関連チロシンキナーゼ3リガンド(Flt3-L)、及び顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を培養培地に添加することにより、好中球前駆体のインビトロ分化を誘導した。図7に示されるように、5つの亜集団:造血幹細胞(HSC、CD34+/CD33-/CD11b-)ならびにI期(CD34+/CD33+/CD11b-)、II期(CD34-/CD33+/CD11b-)、III期(CD34-/CD33+/CD11b+)、及びIV期(CD34-/CD33-/CD11b+)(未成熟から成熟へ)における細胞のパーセンテージとして、フローサイトメトリーにより、細胞分化を評価した。好中球前駆体の成熟に対する化合物2の作用が評価され、これらの事象のスケジュール依存を把握するために、異なる投与スケジュールが評価された。
方法.好中球減少に対するデキサメタゾンの作用を理解するために、健康なドナー由来のBM CD34+細胞のインビトロ培養物を使用して、単剤として及び化合物2と組み合わせたデキサメタゾンにより媒介される好中球減少事象を評価した。このモデルにおけるデキサメタゾン単独療法の作用を定義するために、7つの異なる投与スケジュールを比較する1、10、または100nMのデキサメタゾンへの曝露は30時間維持された(図11)。組み合わせ研究に関して、単一曝露化合物2(1、10、または100nM)及びデキサメタゾンは、培養の13日目から開始して、それぞれ、6時間及び30時間維持された。
方法:デキサメタゾンは、単剤として、または化合物2、ポマリドミド、またはレナリドミドと組み合わせてアポトーシスを誘導するその能力について評価された。アポトーシスの誘導は、レナリドミド耐性多発性骨髄腫細胞(H929-1051)において、カスパーゼ-Gloを使用して測定された。デキサメタゾンは、超音波分注器を使用して、20の濃度で分注された。試験品は、Hewlett-Packard D300 Digital Dispenserで、デキサメタゾンウェルに単一濃度として添加された。アッセイの化合物の最終濃度は、デキサメタゾン(0.8μM~0.00002μM)、レナリドミド(1μM)、ポマリドミド(0.1μM)、及び化合物2(0.001、0.01、または0.1μM)であった。細胞はMultidrop分注器でアッセイプレートに分注され、2つ組のプレートがアッセイ用に作製された。アポトーシスの読み取りは、カスパーゼ-Glo 3/7及びCellTiter-Gloアッセイを使用して、化合物処理の72時間後に行った。カスパーゼ-Glo 3/7発光は、細胞数の違いを考慮するために、CellTiter-Glo発光に正規化された。処理した試料の倍率変化は、次のように計算された:処理した試料の正規化されたカスパーゼ/正規化されDMSO対照の平均。
末梢血単核細胞及びK562細胞を用いた共培養実験。方法:ヒト末梢血単核細胞(PBMC)の調製:健康なドナーから単離されたPBMCを、1×106細胞/mLの密度で、10%FBSとともにRPMI 1640培地中で培養した。
表12:単一培養対共培養における多発性骨髄腫細胞株の免疫媒介細胞死滅
多発性骨髄腫の治療に承認された抗CD38抗体であるダラツムマブは、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)、及び補体依存性細胞傷害(CDC)を通してその抗骨髄腫活性を発揮する。ダラツムマブと組み合わせた化合物2またはポマリドミドの作用は、MM細胞株において評価された。
プロテアソーム阻害剤及び試験化合物で処理する24時間前に、適切な数の細胞を、新しい培地中に0.2x106/mLの濃度に分けて、指数関数的に成長させた。処理の日に、化合物を新しくDMSOに溶媒和した。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ、またはカルフィルゾミブを希釈し、ボルテゾミブについては150nMまたは300nM、そしてカルフィルゾミブについては300nMまたは550nMの最終作業濃度で、予め温めた培養培地に添加した。プロテアソーム阻害剤の濃度は、臨床Cmax濃度、ならびに具体的な量のβ5プロテアソーム活性を阻害するために必要な期間及びPIの濃度を決定した各細胞株における以前の研究に基づいて決定された。細胞を計数し、適切な数を、プロテアソーム阻害剤を含有する培地中に入れ、十分に混合した。37℃、5%CO2で1時間インキュベートした後、細胞を40mLの完全培地で2回洗浄して、プロテアソーム阻害剤を除去した。各プロテアソーム処理のアリコートをアッセイして、β5、β2、及びβ1サブユニット阻害の程度を確認した。細胞を0.1x106/mLに再懸濁し、100μL/ウェルで、化合物2またはポマリドミドのいずれかの3倍滴定を含有する新しい培養品(culture-ware)に入れた。残りの実験の間、蒔いた細胞を、37℃、5%CO2で最大72時間培養した。24時間ごとに、プロテアソーム阻害を、Cell-Based Proteasome-Glo Assayにより監視した。増殖及びアポトーシスはフローサイトメトリーにより72時間で測定された。APCアネキシン-V及び7-AADで細胞を染色して、培養物中の残った生存可能な細胞の数を数えた。
化合物2及び様々な機構を有する小分子阻害剤を用いた併用治療の作用が、MM細胞株のパネルにおいて評価された。13の小分子阻害剤が、それらの前臨床及び/またはMMに対する活性に基づいて、化合物2との併用研究に選択された。細胞株H929-1051、KMS11、KMS-12PE、L363、OPM-P10、及びRPMI8226が、MM細胞株にわたって異なる遺伝的クラスター形成群を表すためにこの研究に選択された。併用治療のための化合物濃度は、単剤のIC50の1対数より上かつ2対数より下の範囲で選択された。併用薬剤は1:3希釈で6点用量応答曲線(DRC)で投与され、化合物2は同様に1:3希釈で10点DRCで投与された。併用実験は2回実行され、各時、別のプレートにデータを複製した。化合物を、超音波分注器を使用して、384ウェルプレートの適切なウェルに予め配置した。全てのMM細胞株は、1xペニシリン-ストレプトマイシンを含有する示される細胞培養培地を使用して、37℃、5%CO2で、インキュベータ内で培養された。Multidrop Combi Reagent Dispenserを使用して、化合物含有384ウェルプレートに細胞を添加し、37℃、5%CO2で3日間インキュベートした。3日後、細胞を、発光検出器(PerkinElmer Envision)で測定されたCell Titer-Gloを介してATP含有量のそれらのレベルについて評価した。
方法:レナリドミド耐性NCI-H929(H929-1051)多発性骨髄腫/形質細胞腫の腫瘍を有する雌のSCIDマウスで、異種移植研究を行った。雌のSCIDマウスの右後肢上の腹側領域に、H929-1051細胞を皮下接種した。動物の接種後、腫瘍をおよそ100mm3に成長させた後、無作為化した。腫瘍細胞接種後の13日目に、79~157mm3の範囲のH929-1051腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、様々な治療群に無作為化した。化合物2を、水中2%HPMCに製剤化(懸濁液として)した。デキサメタゾンを、脱イオン水中0.5%CMC/0.25% Tween 80に製剤化した。化合物2(0.1mg/kg)及びデキサメタゾン(0.5mg/kg)を、腫瘍細胞接種後の13日目から開始して、研究期間の間、1日1回経口投与した。併用群において、動物は、腫瘍細胞接種後の13日目から開始して、研究期間の間、化合物2(0.1mg/kg/日)及びデキサメタゾン(0.5mg/kg/日)を同時に受けた。カリパスを使用して腫瘍を週に2回測定し、式W2×L/2を使用して腫瘍体積を計算した。1元配置または2元配置分散分析(ANOVA)を使用して、統計分析を行った。部分積方法を使用して、相乗作用計算を行った。
方法:レナリドミド耐性NCI-H929(H929-1051)多発性骨髄腫/形質細胞腫の腫瘍を有する雌のSCIDマウスで、異種移植研究を行った。雌のSCIDマウスの右後肢上の腹側領域に、H929-1051細胞を皮下接種した。動物の接種後、腫瘍をおよそ500mm3に成長させた後、無作為化した。腫瘍細胞接種後の31日目に、366~535mm3の範囲のH929-1051腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、様々な治療群に無作為化した。化合物2を、水中2%HPMCに製剤化(懸濁液として)した。ボルテゾミブを、生理食塩水中1%DMSOに製剤化(溶液として)した。化合物2(1mg/kg)を、腫瘍細胞接種後の31日目から開始して、3日間連続して、1日1回経口投与した。ボルテゾミブ(1mg/kg)を、腫瘍細胞接種後の31日目に、単一用量として、静脈内投与した。併用群において、動物は、31~33日目に、経口により化合物2(1mg/kg/日)を受け、ボルテゾミブは、31日目に単一用量として静脈内投与された。31日目に、ボルテゾミブは、化合物2の最初の投与1時間前に投与された。カリパスを使用して腫瘍を週に2回測定し、式W2×L/2を使用して腫瘍体積を計算した。腫瘍体積がおよそ2000mm3の所定のエンドポイントに達した場合、動物を安楽死させた。1元配置または2元配置分散分析(ANOVA)を使用して、最大50日目まで統計分析を行った。部分積方法を使用して、相乗作用計算を行った。
再発性及び不応性多発性骨髄腫(RRMM)の対象において、デキサメタゾンと組み合わせた化合物2の安全性、薬物動態、及び予備的な有効性を評価するために、第1相多施設、非盲検試験が行われた。
1.同意説明文書(ICF)に署名した時点で≧18歳の対象。
2.対象は、任意の試験関連評価/手順が行われる前に、ICFを理解して自主的に署名しなければならない。
3.試験の来訪スケジュール及び他のプロトコル要件を遵守する意思があり、遵守することが可能である対象。
4.米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)パフォーマンスステータスのスコアが、0、1、または2である。
5.対象は、文書によるMMの診断を有し、登録時に測定可能な疾患を有していなければならない。測定可能な疾患は、以下のように定義される:
a.sPEPによるMタンパク質量≧0.5g/dL、または
b.uPEPによる≧200mg/24時間尿収集、または
c.検出可能な血清もしくはMタンパク質がない対象において、血清FLCレベル>100mg/L(ミリグラム/リットル)関与軽鎖、及び異常なカッパ/ラムダ(κ/λ)比、または
d.免疫グロブリンクラスA(IgA)を有する対象に関して、疾患が定量的免疫グロブリン測定によってしか確実に測定することができない骨髄腫の場合、血清IgAレベル≧0.50g/dL。
6.全ての対象は、
a.最後の骨髄腫療法の最終投与から60日、または60日以内の文書による疾患進行を有し、かつ
b.RRMMの対象に臨床利益を付与することが知られている利用可能な療法に失敗するか、それに不耐性であるか、またはさもなければその候補であってはならない。
注:前の選択療法には、個々に(任意の順序で)、または一緒に投与された、(最低でも)プロテアソーム阻害剤及びセレブロン調節剤が含まれなければならない。
7.対象は、以下の検査値を有していなければならない:
●≧7日間(ペグフィルグラスチムに関しては≧14日間)成長因子支持なしでの絶対好中球数(ANC)≧1.25×109/L。
●ヘモグロビン(Hgb)≧8g/dL。
●≧7日間(骨髄において>50%形質細胞の対象に関しては≧50×109/L)輸血せずに血小板(plt)≧75×109/L。
●補正血清カルシウム≦13.5mg/dL(≦3.4mmol/L)。
●24時間クレアチニンクリアランス(CrCl)≧45mL/分。
●AST/SGOT及びALT/SGPT≦3.0×正常上限(ULN)。
●血清ビリルビン≦1.5×ULN。
●尿酸≦7.5mg/dL(446μmol/L)。
●PT/INR<1.5×ULN及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)<1.5×ULN(抗凝固療法を受けていない対象に関して)。
注:登録の>3か月前に生じた血栓塞栓症に対して療法を受けた対象は、ワルファリン、低分子量ヘパリン、または他の承認された抗凝固療法レジメンによる抗凝固の安定したレジメンを受けている限り、適格者である。
8.妊娠する可能性のある女性(FCBP)は、
a.試験療法開始前に治験責任医師により検証される、2つの妊娠試験に陰性でなければならない。試験の間中及び化合物2の中止後の妊娠試験継続に同意しなければならない。これは、対象が異性との接触を真に禁欲*していても適用される。
b.中断せずに、化合物2の開始28日前、試験療法中(投与中断中を含む)、及び試験療法の中止後28日間、異性との接触を真に禁欲*する(毎月見直され、源が確認されなければならない)ことを約束するか、または信頼できる避妊形態を2つ使用することに同意し、それに従うことができるかのいずれかでなければならない。
注:妊娠する可能性のある女性(FCBP)は、1)ある時点で初潮が始まっており、かつ2)子宮摘出もしくは両側卵巣摘出を受けていないか、または3)少なくとも24か月連続して(すなわち、前24か月連続していずれかの時点で月経があった)、自然閉経後ではない(がん療法後の無月経は妊娠する可能性から除外されない)女性である。
9.男性の対象は、
a.本試験に参加している間(投与中断中でも)及び化合物2の中止後少なくとも3か月の間(成功した精管切除を受けていても)、真に禁欲*する(毎月見直されなければならない)ことを約束するか、または妊娠中の女性もしくは妊娠する可能性のある女性との性的接触中コンドームを使用することに同意しなければならない。
*真の禁欲は、対象の好ましくかつ通常の生活様式と一致する場合に受け入れられる。周期的禁欲(例えば、カレンダー、排卵法、徴候体温法(symptothermal)、排卵後法)及び膣外射精法(膣外射精)は、避妊の方法として受け入れられない。
10.男性は、化合物2を受けている間、及びその中止後90日間、精液を提供することを控えることに同意しなければならない。
11.全ての対象は、化合物2を受けている間、及びその中止後28日間、血液を提供することを控えることに同意しなければならない。
1.対象が本試験に参加することを阻止すると思われる、顕著な病状、検査値異常、または精神病を有する対象。
2.対象がもし本試験に参加しようとした場合、その対象に許容不能なリスクを課す検査値異常の存在を含む任意の症状を有する対象。
3.本試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の症状を有する対象。
4.非分泌型もしくは小分泌型多発性骨髄腫を有する対象。
5.形質細胞白血病または活動性軟骨膜骨髄腫症を有する対象。
6.文書による全身性軽鎖アミロイド症または多発ニューロパチー、臓器肥大、内分泌傷害、単クローン性ガンマグロブリン血症、及び皮膚病変(POEMS)症候群を有する対象。
7.免疫グロブリンクラスM(IgM)骨髄腫を有する対象。
8.同種骨髄移植の病歴がない対象。
9.透析を受けている対象。
10.≧グレード2の抹消性ニューロパチーを有する対象。
11.化合物2の吸収を大幅に変更する可能性がある胃腸疾患を有する対象。
12.以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床上顕著な心疾患を有する対象:
●スクリーニング時にECHOまたはMUGAスキャンにより測定したとき、LVEF<45%。
●スクリーニング時に、完全左脚ブロック、二束ブロック、または他の臨床上顕著な異常心電図(ECG)所見。
●フレデリシアのQT補正式を使用して>480ミリ秒(ms)のQTc間隔が繰り返し認められることにより定義されるスクリーニングECGでのQT間隔の延長、多形性心室頻拍の病歴または現在のリスク因子(例えば、心不全もしくは低カリウム血症、またはQT延長症候群の家族歴)、及びQT/QTc間隔を延長させる薬物の同時投与。
●鬱血性心不全(ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV)。
●化合物2を開始する≦6か月前の不安定狭心症。
●異型狭心症を含む不安定または十分に制御されていない狭心症。
13.強いCYP3A調節薬の同時投与。
14.半減期の≦5または化合物2の開始≦4週間前、どちらか短い方で前に全身性骨髄腫治療(承認または治験)を受けた対象。
15.化合物2を開始する≦2週間前に大きな手術を受けた対象。注:対象は、最近受けた手術の任意の臨床上顕著な作用からも回復していなければならない。
16.妊娠もしくは授乳している女性、または本試験参加中に妊娠する意図がある対象。
17.既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染している対象。
18.既知の活動性慢性肝炎BまたはCウイルス(HBV/HCV)に感染している対象。
19.継続的な全身性治療を必要とする同時発生二次がんの病歴を有する対象。
20.治癒目的で治療された以下の非侵襲性悪性腫瘍を除き、≧3年間疾患がなかった対象でない限り、MM以外に以前に悪性腫瘍の病歴がある対象:
●皮膚の基底または扁平上皮癌。
●頸部または乳房の上皮内癌。
●ステージ1の膀胱癌。
●悪性腫瘍の腫瘍/結節/転移(TNM)分類法を使用する、腫瘍の病期1aもしくは1b(T1aもしくはT1b)などの限局性前立腺癌の偶発的な組織学的所見または治癒目的で治療された前立腺癌。
21.サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、またはデキサメタゾンに対してアナフィラキシーの病歴がある対象。
22.化合物2またはデキサメタゾンの製剤に含まれる賦形剤に対して既知のまたは疑われる過敏性がある対象。
23.化合物2の開始14日以内に以下のいずれかを受けた対象:
●血漿交換。
●MM関連骨病変の症候緩和のための局所療法以外の放射線療法。
24.化合物2の最初の投与前14日間以内に免疫抑制薬を受けた対象。以下はこの基準の例外である:
●鼻腔内、吸入、局部、または局所コルチコステロイド注射(例えば、関節内注射)。
●10mg/日のプレドニゾンまたは等価物を超えない用量の全身性コルチコステロイド。
●過敏性反応に対する前薬物としてのステロイド(例えば、コンピュータ断層撮影(CT)検査の前薬物)。
25.プロトコルが必要とする静脈血栓塞栓(VTE)予防を受けることができないか、または受けたくない対象。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
化合物であって、式
(化1)
1
の化合物1、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
(態様2)
化合物であって、式
(化2)
2
の化合物2、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
(態様3)
前記化合物が、化合物1の互変異性体である、態様1に記載の化合物。
(態様4)
前記化合物が、化合物1の鏡像異性体である、態様1に記載の化合物。
(態様5)
前記化合物が、化合物1の鏡像異性体の混合物である、態様1に記載の化合物。
(態様6)
前記化合物が、化合物1の薬学的に許容される塩である、態様1に記載の化合物。
(態様7)
前記化合物が、化合物2の互変異性体である、態様2に記載の化合物。
(態様8)
前記化合物が、化合物2の薬学的に許容される塩である、態様2に記載の化合物。
(態様9)
態様1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(態様10)
態様2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
(態様11)
治療有効量の態様1に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
(態様12)
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様11に記載の方法。
(態様13)
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様12に記載の方法。
(態様14)
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様12に記載の方法。
(態様15)
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様11に記載の方法。
(態様16)
追加で、第2の活性剤を投与することを含む、態様11~15のいずれか1項に記載の方法。
(態様17)
前記第2の活性剤が、デキサメタゾンである、態様16に記載の方法。
(態様18)
前記第2の活性剤が、ボルテゾミブである、態様16に記載の方法。
(態様19)
治療有効量の態様2に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
(態様20)
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様19に記載の方法。
(態様21)
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様20に記載の方法。
(態様22)
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様20に記載の方法。
(態様23)
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様19に記載の方法。
(態様24)
追加で、第2の活性剤を投与することを含む、態様19~23のいずれか1項に記載の方法。
(態様25)
前記第2の活性剤が、デキサメタゾンである、態様24に記載の方法。
(態様26)
前記第2の活性剤が、ボルテゾミブである、態様24に記載の方法。
(態様27)
多発性骨髄腫を治療する方法に使用するための態様1に記載の化合物であって、前記方法が、治療有効量の前記化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記化合物。
(態様28)
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様27に記載の使用のための化合物。
(態様29)
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様28に記載の使用のための化合物。
(態様30)
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様28に記載の使用のための化合物。
(態様31)
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様27に記載の使用のための化合物。
(態様32)
前記方法が、第2の活性剤を投与することを更に含む、態様27~31のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(態様33)
前記第2の活性剤が、デキサメタゾンである、態様32に記載の使用のための化合物。
(態様34)
前記第2の活性剤が、ボルテゾミブである、態様32に記載の使用のための化合物。
(態様35)
多発性骨髄腫を治療する方法に使用するための態様2に記載の化合物であって、前記方法が、治療有効量の前記化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記化合物。
(態様36)
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様35に記載の使用のための化合物。
(態様37)
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様36に記載の使用のための化合物。
(態様38)
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様36に記載の使用のための化合物。
(態様39)
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様35に記載の使用のための化合物。
(態様40)
前記方法が、第2の活性剤を投与することを更に含む、態様35~39のいずれか1項に記載の使用のための化合物。
(態様41)
前記第2の活性剤が、デキサメタゾンである、態様40に記載の使用のための化合物。
(態様42)
前記第2の活性剤が、ボルテゾミブである、態様40に記載の使用のための化合物。
Claims (41)
- 前記化合物が、化合物1の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物2の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 多発性骨髄腫を治療するための請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、1つ、2つ、または3つの抗多発性骨髄腫療法に不応性または耐性である、請求項9~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、p53突然変異、p53のホモ接合型欠失、1つ以上の発がん性ドライバーの活性化、または1つ以上の染色体転座を特徴とする、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記p53突然変異が、Q331、R273H、K132N、R337L、W146、S261T、E286K、R175H、E258K、またはA161T突然変異であり;
前記1つ以上の発がん性ドライバーがC-MAF、MAFB、FGFR3、MMset、サイクリンD1、及びサイクリンDからなる群から選択され;かつ
前記染色体転座がt(14;16)、t(14;20)、t(4;14)、t(11;14)、t(6;20)、t(20;22)、またはt(16;22)である、請求項13に記載の医薬組成物。 - 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記多発性骨髄腫が、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、導入療法として投与されるように使用される、請求項8~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、地固め療法として投与されるように使用される、請求項8~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、維持療法として投与されるように使用される、請求項8~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、約0.1~約2mg/日の量で投与されるように使用される、請求項8~19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、約1mg/日の量で投与されるように使用される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、28日サイクルの1~10日目及び15~24日目に投与されるように使用される、請求項8~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、28日サイクルの1~3日目及び15~18日目に投与されるように使用される、請求項8~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、28日サイクルの1~7日目及び15~21日目に投与されるように使用される、請求項8~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、21日サイクルの1~14日目に投与されるように使用される、請求項8~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、28日サイクルの1~21日目に投与されるように使用される、請求項8~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記治療が、第2の活性剤を投与することを更に含む、請求項8~26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、デキサメタゾン、ダラツムマブ、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、化学療法剤、Bcl-2阻害剤、Mcl-1阻害剤、BET阻害剤、もしくはLSD-1阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、ACY241、AMG176、ビラブレシブ、4-[2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メタンスルホニル)フェニル]-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン、4-[2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、GSK525762A、MIK665、パノビノスタット、ベネトクラクス、またはビンクリスチンである、請求項27記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、デキサメタゾンである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、ボルテゾミブである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、カルフィルゾミブである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、ダラツムマブである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、デキサメタゾンとボルテゾミブとの組み合わせである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、デキサメタゾンとダラツムマブとの組み合わせである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、デキサメタゾンとカルフィルゾミブとの組み合わせである、請求項27に記載の医薬組成物。
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