JP2020526534A5 - - Google Patents

Description

上記に記載された実施形態は、例示であることしか意図せず、当業者は、具体的な化合物、材料、及び手順の多数の等価物を認識するか、または定法実験にすぎないものを使用して、それらを確認することができるだろう。そのような等価物は全て、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲により包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
化合物であって、式
（化１）

１
の化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
（態様２）
化合物であって、式
（化２）

２
の化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
（態様３）
前記化合物が、化合物１の互変異性体である、態様１に記載の化合物。
（態様４）
前記化合物が、化合物１の鏡像異性体である、態様１に記載の化合物。
（態様５）
前記化合物が、化合物１の鏡像異性体の混合物である、態様１に記載の化合物。
（態様６）
前記化合物が、化合物１の薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物。
（態様７）
前記化合物が、化合物２の互変異性体である、態様２に記載の化合物。
（態様８）
前記化合物が、化合物２の薬学的に許容される塩である、態様２に記載の化合物。
（態様９）
態様１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（態様１０）
態様２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（態様１１）
治療有効量の態様１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
（態様１２）
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様１１に記載の方法。
（態様１３）
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様１２に記載の方法。
（態様１４）
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様１２に記載の方法。
（態様１５）
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様１１に記載の方法。
（態様１６）
追加で、第２の活性剤を投与することを含む、態様１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（態様１７）
前記第２の活性剤が、デキサメタゾンである、態様１６に記載の方法。
（態様１８）
前記第２の活性剤が、ボルテゾミブである、態様１６に記載の方法。
（態様１９）
治療有効量の態様２に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
（態様２０）
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様１９に記載の方法。
（態様２１）
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様２０に記載の方法。
（態様２２）
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様２０に記載の方法。
（態様２３）
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様１９に記載の方法。
（態様２４）
追加で、第２の活性剤を投与することを含む、態様１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（態様２５）
前記第２の活性剤が、デキサメタゾンである、態様２４に記載の方法。
（態様２６）
前記第２の活性剤が、ボルテゾミブである、態様２４に記載の方法。
（態様２７）
多発性骨髄腫を治療する方法に使用するための態様１に記載の化合物であって、前記方法が、治療有効量の前記化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記化合物。
（態様２８）
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様２７に記載の使用のための化合物。
（態様２９）
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様２８に記載の使用のための化合物。
（態様３０）
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様２８に記載の使用のための化合物。
（態様３１）
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様２７に記載の使用のための化合物。
（態様３２）
前記方法が、第２の活性剤を投与することを更に含む、態様２７〜３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様３３）
前記第２の活性剤が、デキサメタゾンである、態様３２に記載の使用のための化合物。
（態様３４）
前記第２の活性剤が、ボルテゾミブである、態様３２に記載の使用のための化合物。
（態様３５）
多発性骨髄腫を治療する方法に使用するための態様２に記載の化合物であって、前記方法が、治療有効量の前記化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記化合物。
（態様３６）
前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様３７）
前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様３８）
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、態様３６に記載の使用のための化合物。
（態様３９）
前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、態様３５に記載の使用のための化合物。
（態様４０）
前記方法が、第２の活性剤を投与することを更に含む、態様３５〜３９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（態様４１）
前記第２の活性剤が、デキサメタゾンである、態様４０に記載の使用のための化合物。
（態様４２）
前記第２の活性剤が、ボルテゾミブである、態様４０に記載の使用のための化合物。

Claims (41)

1. 化合物であって、式：
   

   

   １
   の化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
2. 化合物であって、式：
   

   

   ２
   の化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
3. 前記化合物が、式：
   

   

   １
   の化合物１である、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物が、化合物１の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
5. 前記化合物が、式：
   

   

   ２
   の化合物２である、請求項２に記載の化合物。
6. 前記化合物が、化合物２の薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
8. 多発性骨髄腫を治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 前記多発性骨髄腫が、１つ、２つ、または３つの抗多発性骨髄腫療法に不応性または耐性である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. 前記多発性骨髄腫が、ｐ５３突然変異、ｐ５３のホモ接合型欠失、１つ以上の発がん性ドライバーの活性化、または１つ以上の染色体転座を特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
14. 前記ｐ５３突然変異が、Ｑ３３１、Ｒ２７３Ｈ、Ｋ１３２Ｎ、Ｒ３３７Ｌ、Ｗ１４６、Ｓ２６１Ｔ、Ｅ２８６Ｋ、Ｒ１７５Ｈ、Ｅ２５８Ｋ、またはＡ１６１T突然変異であり；
    前記１つ以上の発がん性ドライバーがＣ−ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１、及びサイクリンＤからなる群から選択され；かつ
    前記染色体転座がｔ（１４；１６）、ｔ（１４；２０）、ｔ（４；１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（６；２０）、ｔ（２０；２２）、またはｔ（１６；２２）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項８に記載の医薬組成物。
16. 前記多発性骨髄腫が、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記化合物が、導入療法として投与されるように使用される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 前記化合物が、地固め療法として投与されるように使用される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
19. 前記化合物が、維持療法として投与されるように使用される、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
20. 前記化合物が、約０．１〜約２ｍｇ／日の量で投与されるように使用される、請求項８〜１９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
21. 前記化合物が、約１ｍｇ／日の量で投与されるように使用される、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 前記化合物が、２８日サイクルの１〜１０日目及び１５〜２４日目に投与されるように使用される、請求項８〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
23. 前記化合物が、２８日サイクルの１〜３日目及び１５〜１８日目に投与されるように使用される、請求項８〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
24. 前記化合物が、２８日サイクルの１〜７日目及び１５〜２１日目に投与されるように使用される、請求項８〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
25. 前記化合物が、２１日サイクルの１〜１４日目に投与されるように使用される、請求項８〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
26. 前記化合物が、２８日サイクルの１〜２１日目に投与されるように使用される、請求項８〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
27. 前記治療が、第２の活性剤を投与することを更に含む、請求項８〜２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
28. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾン、ダラツムマブ、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、化学療法剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｍｃｌ−１阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、もしくはＬＳＤ−１阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 前記第２の活性剤が、ＡＣＹ２４１、ＡＭＧ１７６、ビラブレシブ、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＭＩＫ６６５、パノビノスタット、ベネトクラクス、またはビンクリスチンである、請求項２７記載の医薬組成物。
30. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
31. 前記第２の活性剤が、ボルテゾミブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
32. 前記第２の活性剤が、カルフィルゾミブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
33. 前記第２の活性剤が、ダラツムマブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
34. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンとボルテゾミブとの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
35. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンとダラツムマブとの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
36. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンとカルフィルゾミブとの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
37. 式：
    

    

    ２
    の化合物２を調製するための方法であって：
    式：
    

    

    ２ｆ
    の化合物２ｆを、有機溶媒中の酸と接触させて化合物２を提供することを含む、前記方法。
38. 式：
    

    

    １
    の化合物１、あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製するための方法であって：
    式：
    

    

    １ａ
    の化合物１ａ、あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、塩基の存在下、有機溶媒中で３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルと接触させて、化合物１を提供することを含み、式中、Ｘは脱離基である、前記方法。
39. 式：
    

    

    の化合物、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩
    （式中、Ｙ原子のうちの１つ以上が重水素で同位体として濃縮された水素であり、任意の残りのＹ原子は、非濃縮水素原子である）。
40. 

    である、請求項３９記載の化合物。
41. 

    である、請求項３９記載の化合物。