JP2015531776A - ３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのアイソトポログ及びその製造方法 - Google Patents

３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのアイソトポログ及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの重水素化されているアイソトポログ、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、共結晶、若しくは多形体、及びそれを製造するプロセスが本明細書に提供される。該同位体濃縮された化合物を含む医薬組成物及びそのような化合物を使用する方法も提供される。【選択図】なし

Description

（I.分野）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ、該アイソトポログを含む組成物、該アイソトポログを製造する方法、並びに炎症性疾患、自己免疫疾患、及び癌を含むがこれらに限定されない疾患及び病態の治療又は予防のためのそれらの使用の方法が本明細書に提供される。
（II.背景）
癌は、主に、ある正常な組織から誘導された異常な細胞の数の増加、これらの異常な細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の所属リンパ節及び遠位部位へのリンパ性若しくは血行性の広がり(転移)により特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的試験は、癌が小さな新生物発生前の変化で始まる多段階のプロセスであり、それが特定の条件下で新生物形成に進行し得ることを示している。新生物性病変はクローン的に発生し、特に新生細胞が宿主の免疫監視機構を免れる条件下では、浸潤、増殖、転移、及び異質性の能力を増加し得る。Roitt, I., Brostoff, J.及びKale, D.の文献（Immunology, 17.1-17.12 (第3版, Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。
医学文献に詳細に記載される莫大な種類の癌がある。例には、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、及び腸の癌がある。癌の発生率は、人口全体が年をとるにつれ、新しい癌が発生するにつれ、罹患しやすい個体群(例えば、AIDSに感染している人々又は日光に過度に曝されている人々)が増えるにつれ、上昇し続けている。しかし、癌の治療の選択肢は限られている。例えば、血液癌(例えば、多発性骨髄腫)の症例では、従来の化学療法がうまくいかず、骨髄移植が選択肢でない場合は特に、利用できる治療選択肢はほとんどない。したがって、癌患者の治療に利用できる新しい方法及び組成物が大いに必要とされている。
多くの種類の癌が、血管新生として知られるプロセスである新しい血管の形成に関連している。腫瘍により誘発された血管新生に関与する機構のいくつかは解明されている。これらの機構の最も直接的なものは、血管新生性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例には、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子(a,b-FGF)、アンジオゲニン、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、及びTNFαがある。或いは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及び数種のサイトカインが貯蔵されている(例えば、b-FGF)細胞外マトリックスのその後の破壊により血管新生ペプチドを放出できる。血管新生は、炎症細胞(特にマクロファージ)の動員及び引き続いた炎症細胞による血管新生サイトカイン(例えば、TNFα、b-FGF)の放出によっても間接的に誘導され得る。
種々の他の疾患及び障害も、望ましくない血管新生に関連するか、又はそれにより特徴づけられる。例えば、増大した又は制御されない血管新生は、眼内血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス(隅角の血管新生)、ウイルス性疾患、遺伝性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定されないいくつかの疾患及び病状に関与している。そのような疾患及び病態の例には、糖尿病性網膜症;未熟児網膜症;角膜の移植片拒絶;血管新生緑内障;後水晶体繊維増殖症;関節炎;及び増殖性硝子体網膜症があるが、これらに限定されない。
したがって、血管新生を制御できるか、又はTNFαを含む特定のサイトカインの産生を阻害できる化合物は、種々の疾患及び病態の治療及び予防に有用になり得る。
現在の癌療法には、患者の新生細胞を根絶する手術、化学療法、ホルモン療法、及び/又は放射線治療がある(例えば、Stockdaleの文献(1998, Medicine, 第3巻, Rubenstein及びFederman編、第12章、第IV節)を参照されたい)。最近では、癌療法は、生物学的療法又は免疫療法も含み得る。これらの手法は全て、患者にとっての大きな欠点を呈する。例えば、手術は、患者の健康のため禁忌であるか、又は患者にとって許容できないものであり得る。さらに、手術は新生物組織を完全には除去しないことがある。放射線療法は、新生物組織が正常な組織より放射線に対して高い感受性を示す場合にのみ効果的である。放射線療法は重篤な副作用もしばしば惹起し得る。ホルモン療法は、単剤として与えられることは稀である。ホルモン療法が効果的であり得るとしても、それは、他の治療法が癌細胞の大多数を取り除いた後で、癌の再発を予防又は遅延させるために利用されることが多い。生物学的療法及び免疫療法は数が限られており、発疹若しくは腫脹、発熱、悪寒、及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管の問題、又はアレルギー反応などの副作用を生み出し得る。
化学療法に関しては、癌の治療に利用できる種々の化学療法剤がある。癌化学療法剤の大多数は、DNAの合成を直接阻害するか、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することにより間接的に阻害して、DNAの増幅及び随伴する細胞分裂を妨げることにより作用する。Gilmanらの文献(「GoodmanとGilmanの治療薬の薬理学的基礎(Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics)」, 第10版(McGraw Hill, New York)）。
種々の化学療法剤のアベイラビリティにもかかわらず、化学療法は多くの欠点を有する。Stockdaleの文献(Medicine, 第3巻、Rubenstein及びFederman編、第12章、第10節、1998年）。ほとんど全ての化学療法剤には毒性があり、化学療法は、重症の悪心、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む著しくしばしば危険な副作用を起こす。さらに、化学療法剤の組み合わせを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に耐性であるか、又は耐性を発生させる。事実、治療プロトコルに利用される特定の化学療法剤に耐性のある細胞は、特定の治療に利用される他の薬物とは異なる機構でこれら薬剤が作用する場合でも、それらの薬物にも耐性があることが判明することが多い。この現象は、多剤耐性（pleiotropic drug resistance 又はmultidrug resistance)と呼ばれる。薬剤耐性のため、多くの癌は、標準的な化学療法剤治療プロトコルに対して不応性であると判明するか、又は不応性になる。
望ましくない血管新生に関連するか、又はそれにより特徴づけられる他の疾患又は病態も、治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパリン、及びステロイドなどのいくつかの化合物は特定の具体的な疾患の治療に有用であると提案されてきた(Taylorらの文献(Nature 297:307 (1982)); Folkmanらの文献(Science 221:719 (1983));及び米国特許第5,001,116号及び同第4,994,443号)。
依然として、従来の療法に関連する毒性及び/又は副作用を低減又は回避しながら、手術、放射線療法、化学療法、及びホルモン療法などの標準的な治療法に対して不応性である疾患を含む、癌並びに他の疾患及び病態を治療、予防、及び管理する安全で効果的な方法が大いに必要とされている。
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを含む特定の4-オキソキナゾリン化合物は、血管新生を制御可能であり、又はTNF-αを含む特定のサイトカインの産生を阻害可能であり、種々の疾患及び病態の治療及び予防に有用であると報告されてきた。その開示が全体として引用により本明細書に組み込まれる米国特許第7,635,700号を参照されたい。
以下の化学構造を有する分子3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンは、米国特許第7,635,700号に記載されている:
Figure 2015531776
 。3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体の、効率的で、規模拡大可能な製造プロセスが依然として必要とされている。化合物3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、その種々のアイソトポログ、及びそれを含む組成物は、とりわけ、特定の癌(例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群(myelodyplastic syndrome）、慢性リンパ性白血病、及び非ホジキンリンパ腫)並びに他の種々の疾患及び障害の治療に有用である。
（III.概要）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ、及び該アイソトポログ、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体の製造方法が本明細書に提供される。
（IV.詳細な説明）
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に言及される全ての刊行物及び特許は、その全体として引用により本明細書に組み込まれる。
（A.定義）
以下に与えられる術語の説明は、本明細書での用語に特記されない限り当てはまる。
用語「化合物」には、その塩、溶媒和物(例えば、水和物)、共結晶、及び多形体が含まれる。
用語「同位体組成」は、ある原子に存在する各同位体の量を意味し、「天然同位体組成」は、ある原子の天然に存在する同位体組成又は存在量を意味する。天然同位体組成を含む原子は、本明細書において「非濃縮」原子と称されることがある。他に示されない限り、本明細書に列挙される化合物の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。例えば、特記されない限り、ある位置が「H」又は「水素」として具体的に示される場合、該位置は、水素をその天然の同位体組成で有すると理解される。
用語「同位体濃縮された」は、ある原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を意味する。「同位体濃縮された」は、ある原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含む化合物も意味し得る。本明細書では、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。
用語「同位体濃縮」は、ある原子の天然の同位体組成の代りに分子中でのその原子での特定の同位体の量の取り込みパーセンテージを意味する。例えば、ある位置での1%の重水素濃縮は、ある試料中の分子の1%が明示された位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然の分布は約0.0156%であるので、濃縮されていない出発物質を利用して合成された化合物中のある位置での重水素の濃縮は約0.0156%である。
用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の同位体組成と天然の同位体組成の間の比を意味する。
本明細書に提供される化合物に関して、特定の原子位置が重水素又は「D」を有すると示される場合、その位置での重水素の存在量が、重水素の天然の存在量、約0.015%よりも著しく高いことが理解される。重水素を有すると示される位置は、典型的には、最低同位体濃縮係数が、示された重水素原子それぞれで、特定の実施態様において、少なくとも1000(15%重水素取り込み)、少なくとも2000(30%重水素取り込み)、少なくとも3000(45%重水素取り込み)、少なくとも3500(52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)、又は少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)である。
本明細書に提供される化合物の同位体濃縮及び同位体濃縮係数は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知である従来の分析方法を利用して決定できる。
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、本明細書で他の場所に記載される1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているものを意味する。例えば、C1-6アルキルは、1〜6つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は3〜6つの炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、若しくは1〜6(C1-6)の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である。本明細書では、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体形態を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体形態を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体形態を含む)、及びヘキシル(全ての異性体形態を含む)があるがこれらに限定されない。
用語「アルケニル」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様において、1つの炭素-炭素二重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。用語「アルケニル」は、当業者により認識される通り、「シス」若しくは「トランス」配置又はその混合物、或いは、「Z」若しくは「E」配置又はその混合物を有する基を包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルがあるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様において、1つの炭素-炭素三重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例には、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-プロピニル(-C≡CCH3)及びプロパルギル(-CH2C≡CH))、ブチニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-ブチン-1-イル及び2-ブチン-1-イル)、ペンチニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-ペンチン-1-イル及び1-メチル-2-ブチン-1-イル)、及びヘキシニル(全ての異性体形態を含む、例えば、1-ヘキシン-1-イル)があるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている環状一価炭化水素基である。一実施態様において、シクロアルキル基は、飽和でも、不飽和で非芳香族でもよく、及び/又はスピロ、及び/又は非スピロ、及び/又は架橋、及び/又は非架橋、及び/又は縮合二環式基でよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルがあるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている、一価単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を意味する。特定の実施態様において、アリールは、6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)の環原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アンスリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルがあるが、これらに限定されない。用語「アリール」は、二環式又は三環式の炭素環であって、該環の1つが芳香族であり、該環の残りが飽和、部分的に不飽和、又は芳香族でよい炭素環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)も意味する。
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、1つ以上のアリール基により置換されている一価アルキル基であって、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているものを意味する。特定の実施態様において、アラルキルは、7〜30(C7-30)、7〜20(C7-20)、又は7〜16(C7-16)の炭素原子を有する。アラルキル基の例には、ベンジル、2-フェニルエチル、及び3-フェニルプロピルがあるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香環を含み、少なくとも1つの芳香環が、環中にO、S、N、及びPから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、一価単環式芳香族基及び/又は一価多環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、芳香環により分子の残りに結合する。ヘテロアリール基の各環は、各環中のヘテロ原子の総数が4以下であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、1又は2つのO原子、1又は2つのS原子、1から4つのN原子、及び/又は1又は2つのP原子を含み得る。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20、5〜15、又は5〜10の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルがあるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルがあるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、少なくとも1つの非芳香環を含み、1つ以上の該非芳香環原子が、O、S、N、及びPから独立に選択されるヘテロ原子であり;残りの環原子が炭素原子である、一価単環式非芳香環系及び/又は一価多環式環系を意味する。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環により、分子の残りに結合している。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、スピロ、縮合、又は架橋でよく、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されていてよく、いくつかの環が部分的又は完全に飽和、又は芳香族でよい単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系である。ヘテロシクリルは、どのヘテロ原子又は炭素原子ででも主構造に結合でき、安定な化合物をつくりだす。そのような複素環基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルがあるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
用語「アルケン」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様において、1つの炭素-炭素二重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。用語「アルケン」は、当業者に認識される通り、「シス」若しくは「トランス」配置又はその混合物、或いは、「Z」若しくは「E」配置又はその混合物を有する化合物を包含する。例えば、C2-6アルケンは、2〜6の炭素原子の直鎖不飽和炭化水素又は3〜6の炭素原子の分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。特定の実施態様において、アルケンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、若しくは2〜6(C2-6)の炭素原子の直鎖炭化水素、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)の炭素原子の分岐鎖炭化水素である。
用語「シクロアルケン」は、1つ以上の、一実施態様において、1〜5の、別な実施態様において、1つの炭素-炭素二重結合(複数可)を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている環状炭化水素を意味する。一実施態様において、シクロアルケンは、非芳香族、及び/又はスピロ、及び/又は非スピロ、及び/又は架橋、及び/又は非架橋、及び/又は縮合した二環でよい。特定の実施態様において、シクロアルケンは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)の炭素原子を有する。
用語「アレーン」は、少なくとも1つの芳香族炭素環を含み、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている単環式芳香族化合物及び/又は多環式芳香族化合物を意味する。特定の実施態様において、アレーンは、6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)の環原子を有する。用語「アレーン」は、環の1つが芳香族であり、他の環(複数可)が飽和、部分的に不飽和、又は芳香族でよい二環式又は三環式の炭素環も意味する。
用語「ヘテロアレーン」は、少なくとも1つの芳香環を含み、少なくとも1つの芳香環が、環中にO、S、N、及びPから独立に選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環式芳香族及び/又は多環式芳香族化合物を意味する。ヘテロアレーンの各環は、各環中のヘテロ原子の総数が4以下であり、各環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、1又は2つのO原子、1又は2つのS原子、1から4つのN原子、及び/又は1又は2つのP原子を含み得る。特定の実施態様において、ヘテロアレーンは、5〜20、5〜15、又は5〜10の環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロアレーンは、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
用語「複素環」は、単環式非芳香環系及び/又は非芳香族多環式環系であって、1つ以上の非芳香環原子がヘテロ原子であり、そのそれぞれがO、S、N、及びPから独立に選択され;残りの環原子が炭素原子であるものを意味する。特定の実施態様において、複素環は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6の環原子を有する。特定の実施態様において、複素環は、スピロ、縮合、又は架橋でよく、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていてよく、窒素原子が任意に四級化されていてよく、いくつかの環が部分的又は完全に飽和でよい単環式、二環式、三環式、又は四環式環系である。特定の実施態様において、複素環は、本明細書で別の場所に記載されている1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている。
用語「アルコール」は、アルキル-OH、アルケニル-OH、アルキニル-OH、シクロアルキル-OH、アリール-OH、アラルキル-OH、ヘテロアリール-OH、又はヘテロシクリル-OHを意味するが、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ本明細書に定義される通りである。用語「カルボン酸」は、アルキル-COOH、アルケニル-COOH、アルキニル-COOH、シクロアルキル-COOH、アリール-COOH、アラルキル-COOH、ヘテロアリール-COOH、又はヘテロシクリル-COOHを意味し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ本明細書に定義される通りである。
用語「カルボン酸エステル」又は「エステル」は、アルキル-COOR'、アルケニル-COOR'、アルキニル-COOR'、シクロアルキル-COOR'、アリール-COOR'、アラルキル-COOR'、ヘテロアリール-COOR'、又はヘテロシクリル-COOR'を意味し、各R'は、独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである。
用語「任意に置換されている」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基などの基又は置換基が、1つ以上の置換基Qにより置換され得ることを意味するものとするが、Qのそれぞれは、例えば、(a)オキソ(=O)、ハロ、シアノ(-CN)、及びニトロ(-NO2);(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（そのそれぞれが、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意にさらに置換されている）;並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-P(O)RaRd、-P(O)(ORa)Rd、-P(O)(ORa)(ORd)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立に選択される（ここで、各Ra、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか（そのそれぞれが、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Qaにより任意に置換されている）;或いは、(iii)RbとRcは自身が結合しているN原子と共にヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する（そのそれぞれが、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3、又は4の置換基Qaにより任意に置換されている））。本明細書では、置換され得る全ての基は、特記されない限り「任意に置換されて」いる。
一実施態様において、各Qaは、(a)オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ;並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-P(O)ReRh、-P(O)(ORe)Rh、-P(O)(ORe)(ORh)、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群からから独立に選択され;ここで、各Re、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるか;或いは、(ii)RfとRgは自身が結合しているN原子と共に、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成する。
本明細書での用語「医薬として許容し得る塩(複数可)」は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログの塩を含むが、これらに限定されない。3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンなどの塩基性部分は、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。そのような塩基性化合物の医薬として許容し得る酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容し得るアニオンを含む塩を形成するものである。好適な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、ギ酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic）、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、若しくはパモ酸(すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ)酸、又は同位体濃縮されたそのアナログがあるが、これらに限定されない。好適な無機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、若しくは硝酸、又は同位体濃縮されたそのアナログがあるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される全ての化合物、官能基、及び医薬として許容し得る塩は、1つ以上の位置で、1つ以上の同位体濃縮された水素原子を有し得る。例には、同位体濃縮されたアルコール、カルボン酸、カルボン酸エステル、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル基があるが、これらに限定されない（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ本明細書に定義される通りである）。例えば、用語「アルコール」は、アルキル-OD、アルケニル-OD、アルキニル-OD、シクロアルキル-OD、アリール-OD、アラルキル-OD、ヘテロアリール-OD、又はヘテロシクリル-ODを含み得るが、これらに限定されない（ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ本明細書に定義される通りである）。
用語「溶媒和物」は、溶質、例えば、本明細書に提供される化合物の1つ以上の分子及び化学量論的又は非化学量論量で存在する溶媒の1つ以上の分子により形成された錯体又は集合体を意味する。好適な溶媒には、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、溶媒は医薬として許容し得るものである。一実施態様において、錯体又は集合体は結晶形態である。別な実施態様において、錯体又は集合体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物があるが、これらに限定されない。
用語「多形体」は、化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物性、化学的性質、及び分光学的性質を示し得る。
用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定される特定の値の許容し得る誤差を意味し、それは、その値がどのように測定されるか、又は決定されるかに部分的に依存する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、ある値又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%以内を意味する。
ある化合物を「実質的に含まない」組成物に言及する際の用語「実質的に含まない」は、該組成物が約20重量%以下、約10重量%以下、約5重量%以下、約3重量%以下、約1重量%以下、約0.5重量%以下、約0.2重量%以下、約0.1重量%以下、約0.01重量%以下、約0.001重量%以下、又は約0.0001重量%以下の該化合物を含むことを意味する。
化合物又は組成物に言及する際の用語「実質的に純粋な」は、該化合物又は組成物が約80重量%以上、約90重量%以上、約95重量%以上、約96重量%以上、約97重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上、約99.5重量%以上、約99.9重量%以上、約99.95重量%以上、約99.99重量%以上、約99.995重量%以上、約99.999重量%以上、約99.9995重量%以上、又は約99.9999重量%以上の純度を有することを意味する。
用語「プロセス」及び「方法」は互換的に使用され、化合物製造のための本明細書に開示される方法を意味する。当業者に周知である、本明細書に開示されるプロセス及び方法の改良(例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、及び/又は精製)も、本開示により包含される。
用語「加えること」、「反応させること」、「接触させること」、及び「混合すること」は互換的に使用され、ある反応物、試薬、溶媒、触媒、又は反応性基を、別な反応物、試薬、溶媒、触媒、又は反応性基と接触させることを意味する。特記されない限り、反応物、試薬、溶媒、触媒、及び反応性基は、個別、同時、若しくは別々に加えることができ、且つ/又はどのような順番でも加えることができる。それらは、熱の存在下又は非存在下で加えることができ、任意に不活性雰囲気(例えば、N2又はAr)下で加えることができる。特定の実施態様において、用語「反応させること」は、インサイチュの形成又は複数の反応性基が同じ分子内にある場合の分子内反応を指すことがある。
反応に言及する際の用語「実質的に完了した」は、該反応物が、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約10%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、約0.5%以下、約0.1%以下、又は約0.05%以下の残された出発物質を含むことを意味する。
ある構造又はその一部の立体化学が、例えば太線又は破線により示されていない場合、該構造又はその一部は、該構造の立体異性体の全てを包含すると解釈するものとする。
句「そのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体」は、句「本明細書に言及された化合物のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;本明細書に言及された化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体;又は本明細書に言及された化合物のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体」と同じ意味を有する。
（B.化合物）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ、その合成中間体、及びその代謝物が本明細書に提供される。
薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、及び毒性プロファイルを向上させるための医薬品の同位体濃縮(例えば、重水素化)は、数種の薬物で先に実証されている(例えば、 Lijinskyらの文献(Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)); Lijinskyらの文献(J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)); Mangoldらの文献(Mutation Res. 308: 33 (1994)）; Gordonらの文献(Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)); Zelloらの文献(Metabolism, 43: 487 (1994)); Gatelyらの文献(J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)); Wade Dの文献(Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)))。
特定の理論により限定はされないが、薬物の同位体濃縮を利用して、例えば、(1)望まれない代謝物を低減又は無くし、(2)親薬物の半減期を増加させ、(3)所望の効果を得るために必要な投与の数を減少させ、(4)所望の効果を得るのに必要な投与量を減少させ、(5)活性代謝物が形成される場合、その形成を増加させ、且つ/又は(6)特定の組織での有害代謝物の産生を低減させ、且つ/若しくは、併用療法が意図的であるか否かにかかわらず、併用療法のためのより効果的な薬物及び/若しくはより安全な薬物を作ることができる。
ある原子をその同位体の1つに置き換えると、多くの場合化学反応の反応速度が変わり得る。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が、化学反応の律速段階(すなわち、最高の遷移状態エネルギーを持つ段階)の間に切断される場合、その水素を重水素で置き換えると反応速度の低下が起こり、プロセスは減速するだろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)として知られている(例えば、Fosterらの文献(Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)); Kushnerらの文献(Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999))を参照されたい)。
DKIEの大きさは、C-H結合が切断されるある反応と、水素を重水素に替えた同じ反応との速度の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果がない)から、50以上などの非常に大きな数になり得るが、これは、水素を重水素に替えた場合反応が50倍以上緩慢になり得ることを意味する。特定の理論により限定はされないが、高いDKIE値は、部分的に、不確定性原理の結果である、トンネリングとして知られている現象によるものであり得る。トンネリングは水素原子の低い質量によるものとされており、プロトンを含む遷移状態が、時として、要求される活性化エネルギーのない状態で形成し得るために起こる。重水素は水素よりも質量が大きいので、重水素は、統計的に、この現象を経験する確率がはるかに低い。
トリチウム(「T」)は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射線医薬品に使用される水素の放射性同位元素である。トリチウムは、核中に2つの中性子を有し、3に近い原子量を有する水素原子である。それは、環境中に非常に低濃度で天然に存在し、最も普通にはT2Oとして見られる。トリチウムはゆっくりと崩壊し(半減期=12.3年)、ヒトの皮膚の外層を透過できない低エネルギーβ粒子を放出する。内部被曝がこの同位体に関連した主な危険要因であるが、著しい健康リスクを呈するには大量に摂取しなければならない。重水素と比べると、危険なレベルに達するまでに消費されなければならないトリチウムの量は少ない。水素をトリチウム(「T」)に置き換えると、重水素よりも強い結合が生まれ、数的により大きい同位体効果を与える。同様に、炭素を13C又は14Cに、硫黄を33S、34S、又は36Sに、窒素を15Nに、及び酸素を17O又は18Oにするなどを含むがこれらに限定されない他の元素の同位体による置き換えは、同様な速度論的同位体効果を生み出し得る。
動物の体は、治療剤などの異物をその循環系から取り除くために、種々の酵素を発現する。そのような酵素の例には、これらの異物と反応して、腎排泄のためにそれらをより極性の高い中間体又は代謝物に転化するチトクロムP450酵素(「CYP」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼがある。医薬化合物の最もよくみられる代謝反応のいくつかは、炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)パイ結合のいずれかへの酸化を含む。生じる代謝物は、生理的条件下で安定にも不安定にもなることがあり、親化合物に比べて著しく異なる薬物動態的、薬力学的、並びに急性及び長期の毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物にとって、そのような酸化は迅速である。したがって、これらの薬物は、複数の又は高い１日量の投与を必要とすることが多い。
したがって、本明細書に提供される化合物の特定の位置での同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する類似化合物と比べて、本明細書に提供される化合物の薬物動態的、薬理学的、及び/又は毒物学的プロファイルに影響を与える、検出可能なKIEを生み出し得る。一実施態様において、重水素濃縮は、代謝の間のC-H結合切断の部位で実施される。
いくつかの実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン分子の1つ以上の原子位置が重水素により同位体濃縮されている3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログが本明細書に提供される。本明細書での特定の実施態様は、下記の化学構造の化合物を与える:
Figure 2015531776
 （式中、1つ以上のY原子(すなわちY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14)は重水素により同位体濃縮された水素（複数可）であり、残りのY原子（複数可）は濃縮されていない水素原子（複数可）である）。特定の実施態様において、示されるY原子の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個、又は全てが重水素により同位体濃縮されており、残りのY原子（複数可）は濃縮されていない水素（複数可）である。
特定の実施態様において、化合物Iのグルタルイミド部分の1つ以上のY原子は重水素濃縮されている。特定の実施態様において、化合物Iのオキソキナゾリン部分の1つ以上のY原子は重水素濃縮されている。特定の実施態様において、化合物Iのグルタルイミド部分とオキソキナゾリン部分の両方の1つ以上のY原子は重水素濃縮されており、すなわち、グルタルイミド部分とオキソキナゾリン部分に上記で示された重水素化の任意の組み合わせが包含される。例えば、本明細書に提供される特定の化合物には、表1中の以下の列記された化合物があるが、ここで、標識「D」は重水素濃縮されている原子位置を示し、すなわち、ある化合物を含む試料は、重水素の天然の存在量より高い、示された位置（複数可）での重水素濃縮を有する。
表1:式（I)の重水素濃縮されている化合物
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本発明の特定の実施態様は、表1に列記された化合物のバリエーションを含むが、ここで、窒素に結合したプロトンの1、2、又は3つ(すなわちY12、Y13、Y14)は、重水素により同位体濃縮された水素（複数可）である。
1つ以上の重水素が生理的条件下で水素と交換し得ることが理解される。
（C.製造方法）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体の製造方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、安全で、効率よく、費用対効果が高く、且つ/又は容易に規模拡大可能である。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体の大規模製造又は商業製造に好適である。
いくつかの実施態様において、式(I-A)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 （式中、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
(a)3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、塩基及び交換可能な重水素源と接触させる工程;(b)工程(a)の反応混合物に対して水性後処理を実施して、式(I-A)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び(c)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、塩基及び交換可能な重水素源と接触させる工程)の塩基は、ナトリウムC1-14アルコキシド、カリウムC1-14アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチル-グアニジン(バートン塩基)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン(DABCO)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA又はヒューニッヒ塩基)、ピリジン、2,6-ジ-tert-ブチル-ピリジン、2,6-ルチジン、リチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP又はハープーン塩基(harpoon base))、7-メチル-1,5,7トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)、トリブチルアミン、2,4,6-トリ-tert-ブチルピリジン、トリス(トリメチルシリル)アミン、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムtert-ブトキシド、tert-ブチルイミノ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、又は2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンである。特定の実施態様において、塩基はカリウムtert-ブトキシドである。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、塩基及び交換可能な重水素源と接触させる工程)の交換可能な重水素源は、D2O、C1-14アルキル-OD、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、アリール-SO3D、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、硝酸-d1である。特定の実施態様において、重水素源はtert-ブチル-ODである。
特定の実施態様において、工程(b)(すなわち、工程(a)の反応混合物に対して水性後処理を実施して式(I-A)の化合物を形成する工程)の水性後処理は、酸性条件下で実施される。特定の実施態様において、該水性後処理に選択される酸は、同位体濃縮された酸性プロトンを欠いている。特定の実施態様において、後処理に選択される酸は、1つ以上の同位体濃縮された酸性プロトンを有する。特定の実施態様において、水性後処理は、HClを含む。別な特定の実施態様において、水性後処理はDClを含む。
特定の実施態様において、キラル分離の方法はキラルカラムクロマトグラフィーであり;特定の実施態様において、キラル分離の方法はキラル分割である。
別な実施態様において、式(I-B)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 （式中、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
(a)3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を、溶媒中で交換可能な重水素源と接触させて、式(I-B)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び(b)任意に、キラル分離によりエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を、重水素化溶媒中で交換可能な重水素源と接触させて、式(I-B)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程）の交換可能な重水素源は、本明細書中の別の場所で先に記載されたものである。特定の実施態様において、交換可能な重水素源はD2Oである。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を、溶媒中で交換可能な重水素源と接触させて、式(I-B)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程)の溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、アレーン、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、水、又はこれらの同位体濃縮されたアナログである。特定の実施態様において、工程(a)の溶媒はDMSO-d6である。
特定の実施態様において、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの塩は塩酸塩である。
特定の実施態様において、キラル分離の様式はキラルカラムクロマトグラフィーであり;特定の実施態様において、キラル分離の様式はキラル分割である。
他の実施態様において、式(I-C)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 （式中、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
(a)式I-Bの化合物を、塩基及び交換可能な重水素源とさらに接触させて、式I-Cの化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び(b)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、塩基は、本明細書の別の場所に先に記載されたものである。
特定の実施態様において、交換可能な重水素源は、本明細書の別の場所に先に記載されたものである。
特定の実施態様において、キラル分離の方法はキラルカラムクロマトグラフィーであり;特定の実施態様において、キラル分離の方法はキラル分割である。
他の実施態様において、式(I-D)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 式中（Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
(a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、以下の構造を有するグルタルイミドのアイソトポログ又はその塩と:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）溶媒中で、カップリング試薬の存在下で接触させて、式(XVII)の化合物を形成する工程:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、及びY12は、独立に、H又はDである）;(b)XVIIを溶媒中で還元して、式(I-D)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び(c)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
いくつかの実施態様において、該グルタルイミド環の1つ以上の水素(すなわちY1、Y2、Y3、Y4、及びY5)は、有機合成によって重水素濃縮されている。特定の実施態様において、重水素濃縮されているグルタミン酸は、当分野に公知である方法を利用して、N-Cbz保護された重水素濃縮されているグルタミンに転化される。例えば、 Millerらの文献(Arch. Biochem. Biophys., 35, 176 (1952)); Hegedus, B.の文献(Helv. Chim. Acta 31, 737 (1948))を参照されたい。次いで、N-Cbz保護された重水素濃縮されているグルタミンは、重水素濃縮されているグルタルイミド環を有する3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログに転化され得る。例えば、特定の実施態様において、下記のスキームに示される通り、市販のCO2HCD2CD2CD(NH2)CO2H(式1)はN-Cbz保護された誘導体2に転化され、続いて、化合物I-Dに転化される。
Figure 2015531776
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)における化合物XVI又はその塩は、遊離塩基化合物XVIである。特定の実施態様において、工程(a)における化合物XVIは化合物XVIの塩である。特定の実施態様において、工程(a)における化合物XVI又はその塩は化合物XVIの塩酸塩である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、化合物XVIIを形成する工程)におけるカップリング試薬は、カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、PCl3、PCl5、又は1-プロパンホスホン酸環状無水物である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC又はEDCI)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC塩酸塩)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド(EDCメチオジド)、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホナート、又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、POCl3、又はPOCl3と水の混合物である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、無水酢酸、リン酸、POCl3、又はPOCl3と水の混合物を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は1-プロパンホスホン酸環状無水物である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は無水酢酸を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は無水酢酸及びリン酸を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬は無水酢酸とリン酸の混合物である。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬はPOCl3を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬はPOCl3及び水を含む。特定の実施態様において、工程(a)におけるカップリング試薬はPOCl3と水の混合物である。特定の実施態様において、水に対するPOCl3のモル比は、約0.5〜約5;約0.7〜約4;又は約1〜約3の範囲である。特定の実施態様において、水に対するPOCl3のモル比は約1、約1.5、約2、又は約3である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、アレーン、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、水、又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)における溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン（pyrrolindone)、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)における溶媒はニトリルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒はカルボン酸エステルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、ニトリルとカルボン酸エステルの混合物である。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒はアミドである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は環状アミドである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は、1-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトニトリル、THF、又は2-メチル-THFである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒はNMPである。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は、約0.1〜約100、約0.2〜約50、約0.5〜約25、約1〜約20、約1〜約10、約1〜約5、又は約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約0.1〜約100の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約0.2〜約50の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約0.5〜約25の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約1〜約20の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約1〜約5の範囲である。特定の実施態様において、カルボン酸エステルに対するニトリルの体積比は約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、アセトニトリルと酢酸エチルの体積比は、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、又は約2である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)における溶媒はアセトニトリルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒は酢酸エチルである。特定の実施態様において、工程(a)における溶媒はアセトニトリルと酢酸エチルの混合物である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約0.1〜約100、約0.2〜約50、約0.5〜約25、約1〜約20、約1〜約10、約1〜約5、又は約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約0.1〜約100の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約0.2〜約50の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約0.5〜約25の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1〜約20の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1〜約5の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1〜約2の範囲である。特定の実施態様において、酢酸エチルに対するアセトニトリルの体積比は、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、又は約2である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)における2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル比は、約1〜約10、約1〜約5、又は約1〜約3の範囲である。特定の実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル比は約1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル比は約1〜約5の範囲である。特定の実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル比は約1〜約3の範囲である。特定の実施態様において、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンに対するカップリング試薬のモル比は、約1、約1.5、約2、約2.5、又は約3である。
特定の実施態様において、工程(a)(すなわち、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと化合物XVI又はその塩を接触させて、XVIIを形成する工程)は、約0〜約150℃、約25〜約120℃、約50〜約100℃、約60〜約100℃、約70〜約90℃、約70〜約85℃、又は約75〜約80℃の範囲である温度で実施される。特定の実施態様において、工程(a)は、約75〜約80℃の温度で実施される。
特定の実施態様において、工程における溶媒中での化合物XVIIのニトロ基の還元による式I-Dの化合物の形成は、移動水素化によるものである。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、接触水素化によるものである。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、水素雰囲気下での接触水素化によるものである。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、水素ガス(H2)存在下での接触水素化によるものである。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、水素ガス及びパラジウム触媒の存在下での接触水素化により実施される。特定の実施態様において、工程(b)における還元は、その開示が全体として引用により組み込まれる米国特許第7,635,700号に記載されている手順に従って接触水素化により実施される。
一実施態様において、移動水素化は、水素ドナーの存在下で実施される。別な実施態様において、移動水素化は、触媒の存在下で実施される。さらに別の実施態様において、移動水素化は、水素ドナー及び触媒の存在下で実施される。
特定の実施態様において、水素ドナーは、(i)C1-14アルコール、C1-14カルボン酸、C1-14カルボン酸塩、C1-14カルボン酸エステル、C2-14アルケン、C3-14シクロアルケン、C6-14アレーン、ヘテロアレーン、又は複素環（そのそれぞれが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている）;又は(ii)ジアゼン(ジイミン又はジイミドとしても知られる)、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、又はNaH2PO2である。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-14アルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは、それぞれ1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている一級又は二級C1-14アルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている一級C1-14アルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている二級C1-14アルコールである。特定の実施態様において、水素ドナーは、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、水素ドナーは1つ以上の同位体濃縮された水素を有する。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-14カルボン酸である。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている2-ヒドロキシ-C1-14カルボン酸である。特定の実施態様において、水素ドナーは、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、又はこれらの混合物である。特定の実施態様において、水素ドナーはギ酸である。特定の実施態様において、水素ドナーはギ酸-d2である。
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒はギ酸である。特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は水である。特定の実施態様において、ギ酸は同位体濃縮されている。特定の実施態様において、水は同位体濃縮されている。特定の実施態様において、ギ酸と水は両方とも同位体濃縮されている。特定の実施態様において、ギ酸はHCOOHである。特定の実施態様において、ギ酸はDCOOD(ギ酸-d2)である。特定の実施態様において、ギ酸はDCOOHである。特定の実施態様において、ギ酸はHCOODである。特定の実施態様において、ギ酸は、HCOOH、DCOOD、DCOOH、及びHCOODの2つ以上の組み合わせである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC1-14カルボン酸塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが芳香族アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンがピリジンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが非芳香族アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが、一級、二級、又は三級アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが一級アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが二級アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが三級アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンがトリ-(C1-6アルキル)アミンであるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジ(イソプロピル)エチルアミン、ピリジン、又はこれらの混合物であるカルボン酸アミン塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、C1-14カルボン酸アンモニウム塩である。特定の実施態様において、水素ドナーは、ギ酸アンモニウム又はギ酸カリウムである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、C1-14カルボン酸エステルである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC2-14アルケンである。特定の実施態様において、水素ドナーはテルペンである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC3-14シクロアルケンである。特定の実施態様において、水素ドナーは、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているC6-14アレーンである。特定の実施態様において、水素ドナーはテトラリンである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されているヘテロアレーンである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されている複素環である。特定の実施態様において、水素ドナーはジヒドロフランである。
特定の実施態様において、水素ドナーは、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、又はNaH2PO2である。
特定の実施態様において、水素ドナーは、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である。特定の実施態様において、水素ドナーは、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、NaH2PO2、又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、触媒は水素化触媒である。特定の実施態様において、触媒は、不均一系水素化触媒である。特定の実施態様において、触媒は、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、リンドラー触媒、水酸化パラジウム/炭素(パールマン触媒としても知られる)、白金、白金黒、炭素担持白金(Pt/C)、二酸化白金(アダムス触媒としても知られる)である。特定の実施態様において、触媒は、均一系水素化触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒はイリジウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒はパラジウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒は白金系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒はロジウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒は、クロロ-トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(ウィルキンソン触媒としても知られる)である。特定の実施態様において、均一系触媒はイリジウム系触媒である。特定の実施態様において、均一系触媒はクラブトリー触媒である。
特定の実施態様において、触媒は貴金属触媒である。特定の実施態様において、触媒は、イリジウム、パラジウム、白金、ロジウム、又はルテニウム触媒である。特定の実施態様において、触媒はイリジウム触媒である。特定の実施態様において、触媒はパラジウム触媒である。特定の実施態様において、触媒は、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、リンドラー触媒、又は水酸化パラジウム/炭素(パールマン触媒としても知られる)である。特定の実施態様において、触媒は白金触媒である。特定の実施態様において、触媒はパラジウムである。特定の実施態様において、触媒はパラジウム黒である。特定の実施態様において、触媒はパラジウムカーボン(Pd/C)である。特定の実施態様において、触媒は酸化パラジウムである。特定の実施態様において、触媒はリンドラー触媒である。特定の実施態様において、触媒は白金触媒である。特定の実施態様において、触媒は、白金、白金黒、炭素担持白金(Pt/C)、又は二酸化白金である。特定の実施態様において、触媒は白金である。特定の実施態様において、触媒は白金黒である。特定の実施態様において、触媒は炭素担持白金(Pt/C)である。特定の実施態様において、触媒は二酸化白金である。特定の実施態様において、触媒はロジウム触媒である。特定の実施態様において、触媒はルテニウム触媒である。
特定の実施態様において、触媒は非貴金属触媒である。特定の実施態様において、触媒はニッケル触媒である。特定の実施態様において、触媒はラネーニッケルである。
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、水、又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒はカルボン酸である。特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、カルボン酸と水の混合物である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は、約0.1〜約10、約0.2〜約5、約0.5〜約5、約0.5〜約2、又は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.2〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.5〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.5〜約2の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、又は約1.5である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は、約0.8、約0.9、約1、約1.1、又は約1.2である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.8である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約0.9である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約1である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約1.1である。特定の実施態様において、水に対するカルボン酸の体積比は約1.2である。
特定の実施態様において、移動水素化における溶媒は、ギ酸と水の混合物である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は、約0.1〜約10、約0.2〜約5、約0.5〜約5、約0.5〜約2、又は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.1〜約10の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.2〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.5〜約5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.5〜約2の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.8〜約1.5の範囲である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、又は約1.5である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は、約0.8、約0.9、約1、約1.1、又は約1.2である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.8である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約0.9である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約1である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約1.1である。特定の実施態様において、水に対するギ酸の体積比は約1.2である。
特定の実施態様において、化合物XVIIに対するギ酸のモル比は、約1〜約100、約2〜約50、約5〜約50、約5〜約25、約10〜約25、又は約15〜約25の範囲である。特定の実施態様において、化合物XVIIに対するギ酸のモル比は約1〜約100の範囲である。特定の実施態様において、XVIIに対するギ酸のモル比は約2〜約50の範囲である。特定の実施態様において、化合物XVIIに対するギ酸のモル比は約5〜約50の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約5〜約25の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約10〜約25の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は約15〜約25の範囲である。特定の実施態様において、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンに対するギ酸のモル比は、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、又は約25である。
特定の実施態様において、移動水素化は、約0〜約100℃、約5〜約90℃、約5〜約80℃、約10〜約70℃、又は約10〜約60℃の範囲である温度で実施される。
特定の実施態様において、水素ドナーがギ酸である場合、移動水素化は、N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドのアイソトポログを加水分解して、遊離アミンを形成する工程をさらに含む。特定の実施態様において、加水分解工程は、脱ホルミル化触媒の存在下で実施される。特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は酸である。特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は有機酸である。特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は無機酸である。特定の実施態様において、脱ホルミル化触媒は塩酸塩(hydrochloride)である。
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、水、又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;又はこれらの混合物である。
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒はC1-6アルコールを含む。どのような理論にも限定されないが、アルコールは、脱ホルミル化工程において試薬として作用する。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒はエタノールを含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒はC1-6アルコール及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒はエタノール及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸、C1-6アルコール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸、エタノール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸、C1-6アルコール、及び水を含む。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸、C1-6アルコール、及び水の混合物である。特定の実施態様において、脱ホルミル化工程における溶媒は、ギ酸、エタノール、及び水の混合物である。
特定の実施態様において、脱ホルミル化工程は、約50〜約120℃、約60〜約100℃、約60〜約90℃、又は約65〜約85℃の範囲である温度で実施される。
特定の実施態様において、化合物XVIIの化合物I-Dへの還元は、約0〜約100℃、約5〜約90℃、約5〜約85℃、約10〜約90℃、又は約10〜約85℃の範囲である温度で実施される。
特定の実施態様において、式(I-E)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
(a)化合物I-Dを、溶媒中で酸及び交換可能な重水素源とさらに接触させて、式(I-E)の化合物を与える工程;並びに(b)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、酸は、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、C1-15アルキル-SO3D、及びアリール-SO3Dである。特定の実施態様において、酸は、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、硝酸-d1、又はトリフルオロメタンスルホン酸-d1である。特定の実施態様において、酸は塩化重水素である。
特定の実施態様において、溶媒は、本明細書の別の場所で先に記載されたものである。特定の実施態様において、溶媒はDMSO-d6である。
他の実施態様において、式(I-F)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
(a)2-(メチル-d3)-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを式XVIのグルタルイミド又はその塩と、溶媒中で、カップリング剤の存在下で接触させて、式(XVIII)の化合物を形成する工程:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、及びY12は、独立に、H又はDである）;(b)化合物(XVIII)を、ギ酸-d2の存在下で、溶媒中で、移動水素化により還元して、式(I-F)の化合物（式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び(c)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、重水素化されている2-(メチル-d3)-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンは、2-アミノ-6-ニトロ安息香酸を無水酢酸-d6と接触させて製造される。
他の実施態様において、式(I-G)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）
(a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸又はその塩を、カルボニル同等物と溶媒中で接触させて、5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンを形成する工程;(b)5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンを、化合物XIXと:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDであり、Rは、本明細書で先に記載されたアルキル、アリール、又はアリールアルキル基である）塩基の存在下で、溶媒中で接触させて、化合物(XX)を形成する工程:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）;(c)XXを、酸の存在下でアセチル化試薬と接触させて、化合物XXIを形成する工程:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）;(d)化合物XXIを、溶媒中で塩基と接触させ、それに続いて後処理をして、化合物XXIIを形成する工程:
Figure 2015531776
 （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）;(e)XXIIを、移動水素化により、ギ酸-d2の存在下で、溶媒中で還元して、式(I-G)の化合物又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び(f)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程を含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、工程(b)(すなわち、5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンを、化合物XIX（式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）と、塩基の存在下で、溶媒中で接触させて、化合物(XX)を形成する工程)における塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、又は2,6-ジ-tert-ブチルピリジンである。
特定の実施態様において、カルボニル同等物は、ホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール、又はカルボニルジイミダゾールジスクシンイミジルカーボネート(carbonyl diimidazoledisuccinimidyl carbonate)である。特定の実施態様において、カルボニル同等物はトリホスゲンである。
特定の実施態様において、アセチル化剤は、無水酢酸、酢酸、アセチルクロリド、又はアセチルブロミドである。特定の実施態様において、アセチル化剤はオルトエステルである。特定の実施態様において、オルトエステルはオルト酢酸トリエチルである。特定の実施態様において、オルトエステルはオルト酢酸トリエチルであり、酸はp-トルエンスルホン酸一水和物(PTSA水和物)である。
特定の実施態様において、工程(d)(すなわち、化合物XXIを、溶媒中で塩基と接触させ、それに続いて後処理を行い、化合物XXIIを形成する工程)における塩基は、カリウムC1-14アルコキシドである。特定の実施態様において、塩基はナトリウムC1-14アルコキシドである。特定の実施態様において、塩基は水素化ナトリウムである。特定の実施態様において、塩基は水素化カリウムである。特定の実施態様において、塩基は水素化カルシウムである。特定の実施態様において、塩基はリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)である。特定の実施態様において、塩基はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)である。特定の実施態様において、塩基はリチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP又はハープーン塩基)である。特定の実施態様において、塩基はn-ブチルリチウムである。特定の実施態様において、塩基はsec-ブチルリチウムである。特定の実施態様において、塩基はtert-ブチルリチウムである。特定の実施態様において、塩基はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。特定の実施態様において、塩基はナトリウムtert-ブトキシドである。特定の実施態様において、塩基はホスファゼン塩基である。特定の実施態様において、塩基はtert-ブチルイミノ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホランである。特定の実施態様において、塩基は2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンである。特定の実施態様において、塩基はカリウムtert-ブトキシドである。
特定の実施態様において、移動水素化は、本明細書の他の場所に記載されている通り達成される。
（D.治療の方法）
特定の実施態様において、炎症性の疾患、障害、又は病態を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、該疾患は、狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群、ANCA-誘発性血管炎、抗リン脂質症候群(anti-phospholipid syndrome)、又は重症筋無力症である。特定の実施態様において、疾患は、狼瘡又は強皮症である。
特定の実施態様において、強皮症又はその症状を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、強皮症を有する対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、強皮症又はその症状を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、強皮症を有するか、又は強皮症を有するリスクがある対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症は、局所性、全身性、限局性、又はびまん性強皮症である。
特定の実施態様において、全身性強皮症は、CREST症候群(石灰沈着、レイノー症候群、食道の機能不全又は運動障害、強指症、及び毛細血管拡張症)を含む。強皮症は、全身性強皮症又は進行性全身性硬化症としても知られている。
特定の実施態様において、該疾患はレイノー病である。特定の実施態様において、全身性強皮症は、強皮症肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心臓の症状、筋無力(疲労又は限局性CRESTを含む)、胃腸の運動障害及び痙攣、並びに中枢神経、末梢神経、及び自律神経系の異常(手根管症候群とそれに続く三叉神経痛を含む)を含む。それは、うつ病を含む全般的な障害及び生活の質に対する影響も含む。
特定の実施態様において、限局性強皮症は、指、顔、首、又はこれらの組み合わせに限定されている。
特定の実施態様において、びまん性強皮症は皮膚の硬直を含み、手首(又は肘)より上にも起こる。特定の実施態様において、びまん性全身性強皮症は、内臓線維症を含むが皮膚硬化が全くない皮膚硬化のない強皮症;又は家族性進行性全身性硬化症である。
一実施態様において、強皮症は、疾患関連消耗などの消耗に関連しない。
一実施態様において、治療上有効な量の本明細書に提供される治療をその必要のある対象に投与することを含む、強皮症の下記の症状の1つ以上の低減、阻害、又は予防の方法が本明細書に提供される:(i)皮膚の段階的な硬化、肥厚、及び硬直(例えば、指、顔、及び足などの末梢において);(ii)皮膚変色;(iii)末梢のしびれ;(iv)つやのある皮膚(shiny skin);(v)チョーク状白色流体を噴出する皮膚の表面下にある小さな白色の塊;(vi)レイノーの食道機能不全(寒冷ストレス又は情動ストレスへの曝露時の血管の痙攣により起こる手の疼痛、しびれ、及び/又は色の変化);(vii)毛細血管拡張症(例えば、手、掌、前腕、顔、及び唇上の赤い点);(viii)関節の疼痛及び/又はこわばり;(ix)手足の腫脹;(x)皮膚のかゆみ;(xi)指のこわばり及び湾曲;(xii)指関節及び肘などの特定の関節の外側の潰瘍(びらん);(xiii)胸やけ、嚥下困難、下痢、過敏性腸、及び便秘などの消化の問題;(xiv)疲労及び衰弱;(xv)息切れ;(xvi)関節炎;(xvii)抜け毛;(xviii)内臓の問題;(xix)指潰瘍;又は(xx)指の自然切断。
どのような特定の理論にも拘束されないが、本明細書に提供される治療及び本明細書に提供される化合物は、Th1免疫応答を増大させ、Th2免疫応答を抑制して、皮膚に抗線維化効果をもたらし得ると考えらえる。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の皮膚の厚さを改善又は低下させる方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、皮膚の厚さは、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又はそれ以上低下する。
特定の実施態様において、強皮症の対象を治療する際の1つ以上の臨床的エンドポイントを達成する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の全生存期間、奏効率、無増悪期間、無増悪生存期間、及び/又は治療成功期間を増加させる方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の死亡率、呼吸器関連の死亡率、及び/又は呼吸器関連の入院を減少させる方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の改変されたRodnan皮膚スコアを改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療を与えることを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、改変されたRodnan皮膚スコアにおける改善は、約5、約10、約15、又は約20ポイント以上である。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の皮膚の厚さを改善又は低下させる方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、皮膚の厚さは、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、又はそれ以上低下する。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の皮膚の硬化を改善又は低下させる方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の皮膚科学的な生活の質指標を改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の肺の機能を改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の一酸化炭素拡散能力を改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、対象の一酸化炭素拡散能力は、約10%、約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%以上の一酸化炭素の肺拡散能力(DLco)の改善により改善される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象のMahler呼吸困難指数を改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、Mahler呼吸困難指数の改善は、約4、約5、約6、約7、約8、約9、又は約10ポイント以上である。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象のSaint Georgeの呼吸器質問票スコアを改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、Saint Georgeの呼吸器質問票スコアの改善は、約4、約8、約12、約16、約20、約24、約28、約32、約36、約40、約44、約48、約52ポイント以上である。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象のUCLA強皮症臨床試験コンソーシアム消化管スコアを改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の指潰瘍を治療又は予防する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の血流依存性血管拡張反応を改善する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、強皮症を有する対象の６分間歩行距離を改善又は増加させる方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一実施態様において、6分間歩行距離の改善は、約200メートル、約250メートル、約300メートル、約350メートル、約400メートル以上である。
特定の実施態様において、紅斑性狼蒼又はその症状を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、紅斑性狼蒼を有する対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、紅斑性狼蒼又はその症状を予防する方法であって、紅斑性狼蒼を有するリスクのある対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、該疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、又は薬物誘発性狼瘡である。
句「全身性エリテマトーデス」は、本明細書においてSLE及び狼瘡と互換的に使用され、当分野に公知である該疾患の全ての発現を意味する(寛解及び再燃を含む)。SLEにおいて、Bリンパ球の異常な活動亢進及び免疫グロブリンγ(IgG)自己抗体の大量の異常な産生が主な役割を果たしている。この病的なプロセスにより、Ig-コートされた細胞の隔離及び破壊、補体タンパク質の固定及び切断、ケモタキシン、血管作動性ペプチド、及び破壊酵素の組織への放出が起こる(Hahn BHの文献(Systemic Lupus Erythematosus. : Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, 編者: 「ハリソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」 (第16版); New York (US): McGraw-Hill; 2005. 1960-1967ページ)。
SLEの症状は人によって様々であり、良くなったり悪くなったりし得る。ほとんどの患者では、症状に関節痛及び腫脹が含まれる。冒されることが多い関節は、指、手、手首、及び膝である。患者の一部は関節炎を起こす。他のよくみられる症状には、深呼吸時の胸の疼痛、疲労、原因のない発熱、全身の不快感、不安感、又は病感(倦怠)、抜け毛、口の痛み、リンパ節の腫れ、日光に対する感受性、発疹があり、頬及び鼻梁にわたる「蝶」形紅疹は、SLEを有する人の約半分を冒し、患者によっては、日光に当たると紅疹が悪化し、広がることがある。
他の症状は体のどの部分が冒されているかに依存し、下記を含み得る:
脳及び神経系:頭痛、しびれ、刺痛、発作、視覚の問題、人格の変化
消化管:腹痛、悪心、及び嘔吐
心臓:心拍異常(不整脈)
肺:喀血及び呼吸困難、並びに
皮膚:まだらな皮膚の色、寒いときに色が変わる指(レイノー現象)。
患者の一部は皮膚症状のみ有する。これは円板状ループスと呼ばれる。
一実施態様において、該疾患は、中程度、重症、又は非常に重症のSLEである。本明細書での用語「重症SLE」は、患者が1つ以上の重症又は生死にかかわる症状(溶血性貧血、大規模な心臓又は肺の障害、腎臓病、又は中枢神経系障害など)を有するSLE状態を意味する。
特定の実施態様において、SLEの対象を治療する際の1つ以上の臨床的エンドポイントを達成する方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、SLEを有する対象の全生存期間、奏効率、無増悪期間、無増悪生存期間、及び/又は治療成功期間のための方法であって、該対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、本明細書に提供される特定の治療化合物は、初代ヒトメモリーCD19+B-細胞の形質芽球段階への分化の阻害剤として作用する。どのような特定の理論にも拘束されないが、本明細書に提供される特定の治療化合物が細胞を早期の段階でブロックして、高濃度の免疫グロブリンを産生することが可能な形質芽球の数を減らすと考えられている。この効果の機能的帰結は、これらの分化培養物中の免疫グロブリンG(IgG)及び免疫グロブリンM(IgM)産生の低下である。
特定の実施態様において、免疫関連の疾患、障害、又は病態を治療、管理、又は予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、不適切又は望ましくない免疫応答により起こるか、又はそれに関連している疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、免疫抑制により有利に治療され得る疾患、障害、又は病態を治療する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、免疫関連疾患、すなわち、不適切又は望ましくない免疫応答により起こるか、又はそれに関連している疾患、障害、又は病態は、シェーグレン症候群、ANCA-誘発性血管炎、抗リン脂質症候群、重症筋無力症、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群(原発性又は続発性)、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性神経障害、瘢痕性類天疱瘡(例えば、粘膜類天疱瘡)、寒冷凝集素症、デゴス病、疱疹状皮膚炎(dermatitis hepatiformis)、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎(橋本病;自己免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroditis))、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合性結合組織病、モルフェア(morephea)、ナルコレプシー、神経性筋強直症、小児自己免疫神経精神疾患(PANDA)、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、レイノー病(レイノー現象)、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群(メルシュ-ヴォルトマン症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎(巨細胞性動脈炎)、ブドウ膜炎、血管炎(例えば、紅斑性狼蒼に関連しない血管炎)、白斑、又はウェゲナー肉芽腫症である。
特定の実施態様において、癌を治療及び予防する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、癌を管理する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、リンパ腫、一実施態様において、非ホジキンリンパ腫を治療又は管理する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫(NHL)を治療又は管理する方法であって、対象に、治療上有効な量の本明細書に提供される治療化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、対象は、癌を以前に治療されたが標準療法に非応答性であるものである。特定の実施態様において、対象は以前に治療されていないものである。
本明細書では、用語「癌」は、固形腫瘍及び血液系腫瘍を含むが、これらに限定されない。特定の実施態様において、用語「癌」は、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜(endrometrium)、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、首、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、喉、及び子宮の癌を含むがこれらに限定されない、皮膚組織、器官、血液、及び血管の疾患を意味する。
特定の実施態様において、用語「癌」は、進行した悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形膠芽細胞腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予後不良悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、再発性悪性グリオーマ(giolma)、未分化星状細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークス分類C及びDの結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ(karotype)急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性メラノーマ、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科系の肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された高リスク軟部組織肉腫、切除不能(unrescectable)肝細胞癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージIV非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌腫、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫である。
特定の実施態様において、癌は血液系腫瘍である。特定の実施態様において、血液系腫瘍は転移性である。特定の実施態様において、血液系腫瘍は薬剤耐性である。特定の実施態様において、癌は、骨髄腫又はリンパ腫である。
特定の実施態様において、癌は固形腫瘍である。特定の実施態様において、固形腫瘍は転移性である。特定の実施態様において、固形腫瘍は薬剤耐性である。特定の実施態様において、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、又は膠芽腫である。
（E.第2の活性薬剤）
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、共結晶、多形体、若しくは立体異性体は、本明細書に提供される方法及び組成物において他の薬理活性のある化合物(「第2の活性薬剤」)と組み合わせることができる。特定の組み合わせは、特定の種類の疾患又は障害並びにそのような疾患又は障害に関連した病態及び症状の治療において、相乗的に作用し得る。本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、クラスレート、共結晶、多形体、立体異性体、若しくはプロドラッグは、特定の第2の活性薬剤に関連する有害作用を緩和するように作用することもあり、逆も同様である。
1種以上の第2の有効成分又は薬剤を、本明細書に提供される方法及び組成物に使用できる。第2の活性薬剤は、大分子(例えば、タンパク質)でも、小分子(例えば、合成の無機分子、有機金属分子、又は有機分子)でもよい。
大分子活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体があるが、これらに限定されない。活性薬剤の具体的な例は、抗CD40モノクローナル抗体(例えば、SGN-40など);ヒストンデアセチラーゼ(deacetlyase)阻害剤(例えば、SAHA及びLAQ824など);熱ショックタンパク質-90阻害剤(例えば、17-AAGなど);インスリン様成長因子-1受容体キナーゼ阻害剤;血管内皮細胞成長因子受容体キナーゼ阻害剤(例えば、PTK787など);インスリン成長因子受容体阻害剤;リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ(acyltransrerase)阻害剤;IkBキナーゼ阻害剤;p38MAPK阻害剤;EGFR阻害剤(例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブHCLなど);HER-2抗体(例えば、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))及びペルツズマブ(Omnitarg（商標）)など);VEGFR抗体(例えば、ベバシズマブ(Avastin(商標）)など);VEGFR阻害剤(例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害剤、SU5416、及びptk787/zk222584など);P13K阻害剤(例えば、ワートマニンなど);C-Met阻害剤(例えば、PHA-665752など);モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))及びG250など);及び抗-TNF-α抗体である。小分子活性薬剤の例には、抗癌剤及び抗生物質(例えば、クラリスロマイシン)があるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、治療、予防、又は管理すべき具体的な適応症により様々である。
例えば、癌の治療、予防、又は管理のためには、第2の活性薬剤には下記があるが、これらに限定されない:セマクサニブ;シクロスポリン;エタネルセプト;ドキシサイクリン;ボルテゾミブ;アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(ambomycin);アメタントロン酢酸塩;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン(cactinomycin);カルステロン;カラセミド;カルベチメル(carbetimer);カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;セレコキシブ;クロラムブシル;シロレマイシン(cirolemycin);シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシル酸塩;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン(dezaguanine);デザグアニンメシル酸塩;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキサート;エフロルニチン塩酸塩;エルサミトルシン(elsamitrucin);エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸エステルナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;エトポシドリン酸塩;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンリン酸エステル;フロオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;イリノテカン;イリノテカン塩酸塩;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;メクロレタミン塩酸塩;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン(mitocarcin);ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスペル(mitosper);ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニマスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌール(sulofenur);タリソマイシン;テコガランナトリウム;タキソテール;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;トレミフェンクエン酸塩;トレストロン酢酸塩;トリシリビンリン酸塩;トリメトレキサート;トリメトレキサートグルクロン酸塩;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジン硫酸塩;ビングリシナート硫酸塩;ビンロイロシン硫酸塩;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジン硫酸塩;ビンゾリジン硫酸塩;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及びゾルビシン塩酸塩。
他の第2の薬剤には下記があるが、これらに限定されない:20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL TK拮抗剤;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;拮抗剤D;拮抗剤G;アンタレリックス;抗背方化形態形成タンパク質(anti dorsalizing morphogenetic protein）1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシン酸塩;アポトーシス遺伝子調節剤;アポトーシス調節剤;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABL拮抗剤;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビサジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カペシタビン;カルボキサミドアミノトリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール; CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルルン(chlorlns);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シスポルフィリン;クラドリビン;クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチンアナログ;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン(cyclopentanthraquinones);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール, 9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドキソルビシン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチンアナログ;エストロゲン作動剤;エストロゲン拮抗剤;エタニダゾール;エトポシドリン酸塩;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)塩酸塩;ホルフェニメックス;ホルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イマチニブ(Gleevec(登録商標))、イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子1受容体阻害剤;インターフェロン作動剤;インターフェロン;インターロイキン;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-N三酢酸塩;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナン硫酸塩;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻止因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミンアナログ;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメテレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;ミトナフィド;ミトトキシン(mitotoxin)線維芽細胞増殖因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;エルビタックス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリア(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;ニトロキシド酸化防止剤;ニトルリン(nitrullyn);オブリメルセン(Genasense(登録商標));O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセルアナログ;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパラガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインA系免疫調節物質;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガル(microalgal);プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;raf拮抗剤;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe 186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1ミメティクス;セムスチン;老化由来阻害剤(senescence derived inhibitor)1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテートナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol）;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;超活性(superactive)血管作動性腸管ペプチド拮抗剤;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチンミメティック;チマルファシン;チモポエチン受容体作動剤;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来増殖抑制因子(urogenital sinus derived growth inhibitory factor);ウロキナーゼ受容体拮抗剤;バプレオチド;バリオリンB;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマー。
具体的な第2の活性薬剤には、2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性(mutiple)骨髄腫細胞中のアポトーシスの誘導剤(例えば、TRAILなど)、スタチン、セマクサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテール、フロオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、CPT-11、インターフェロンアルファ、ペグ化されたインターフェロンアルファ(例えば、PEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシンリポソーム、シタラビン、ドキセタキソール(doxetaxol)、パクリタキセル(pacilitaxel)、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート(palmitronate)、バイアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、エストラムスチンリン酸ナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク、及びエトポシドがあるが、これらに限定されない。
別な実施態様において、治療、予防、又は管理すべき適応症に応じた具体的な第2の薬剤の例は、全て全体として本明細書に組み込まれる下記の参考文献に見出すことができる:米国特許第6,281,230号及び同第5,635,517号;米国特許公開第2004/0220144号、同第2004/0190609号、同第2004/0087546号、同第2005/0203142号、同第2004/0091455号、同第2005/0100529号、同第2005/0214328号、同第2005/0239842号、同第2006/0154880号、同第2006/0122228号、及び同第2005/0143344号;並びに米国仮特許出願第60/631,870号。
皮膚病の治療、予防、及び/又は管理に使用できる第2の活性薬剤の例には、角質溶解剤、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌストキシン、インターフェロン、ステロイド、及び免疫調節剤があるが、これらに限定されない。具体例には、5-フロオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌストキシン、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン(Dermalogen)、アロダーム（AlloDerm）、ファシア（Fascia）、シメトラ（Cymetra）、オートロゲン（Autologen）、ジデルム（Zyderm）、ジプラスト（Zyplast）、レソプラスト（Resoplast）、及びイソラゲン（Isolagen）などのコラーゲンがあるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、クラスレート、共結晶、多形体、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2の活性薬剤の患者への投与は、同じ又は異なる投与経路により、同時又は連続的に起こり得る。特定の活性薬剤に対して利用される特定の投与経路の適合性は、活性薬剤自体(例えば、血流に入る前の分解なしに経口投与できるか否か)及び治療される疾患によるだろう。本明細書に提供される化合物の投与の1つは経口である。第2の活性薬剤又は成分の投与経路は当業者に公知である。例えば、「医師用卓上参考書(Physicians' Desk Reference)」(第60版、2006年)を参照されたい。
一実施態様において、第2の活性薬剤は、静脈内に又は皮下に、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で1日に1回又は2回投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療若しくは管理される疾患の種類、疾患の重症度及びステージ、並びに本明細書に記載される化合物及び患者に共に投与される任意の追加の活性薬剤の量（複数可）によるだろう。
本明細書で別の場所に議論される通り、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法を含むがこれらに限定されない従来の療法に関連する有害作用又は望ましくない作用を、低減、治療、及び/又は予防する方法も包含される。本明細書に提供される化合物及び他の有効成分は、従来の療法に関連する有害作用の発生の前、その間、又はその後に投与できる。
（F.医薬組成物及び剤形）
医薬組成物は、個別の単一単位剤形の製造に使用できる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、共結晶、多形体、若しくはプロドラッグを含む。医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含み得る。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の有効成分も含み得る。任意の第2の、又は追加の有効成分の例は、上記4.4節に開示されている。
本明細書に提供される単一単位剤形は、患者への、経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側、若しくは直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内)、局所(例えば、点眼剤若しくは他の眼科用調合物)、経皮(transdermal)、又は経皮(transcutaneous)投与に好適である。剤形の例には下記があるが、これらに限定されない:錠剤;カプレット;軟質可塑性ゼラチンカプセルなどのカプセル;カシェ剤;トローチ剤;ロゼンジ剤;分散液;坐剤;散剤;エアゾール剤(例えば、鼻腔内スプレー又は吸入器);ゲル剤;患者への経口又は粘膜投与に好適な液体剤形、例えば、懸濁剤(例えば、水性若しくは非水性の液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤;患者への非経口投与に好適な液体剤形;点眼剤又は局所投与に好適な他の眼科用調合物;及び再構成されて患者への非経口投与に好適な液体剤形を与えることができる滅菌された固体(例えば、結晶性又は非晶質の固体)。
剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には、それらの用途により様々だろう。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも、それが含む1種以上の有効成分を大量に含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも、それが含む1種以上の有効成分を少量含み得る。具体的な剤形が使用されるこれらの方法及び他の方法は互いに異なり、当業者には明らかであろう。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は薬学の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例は本明細書に提供される。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組み込みに好適であるか否かは、該剤形が患者に投与される方法を含むがこれらに限定されない、当分野に周知である種々の因子による。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用には適していない賦形剤を含み得る。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の有効成分にも依存し得る。例えば、数種の有効成分の分解は、ラクトースなどの数種の賦形剤により、又は水に曝露された場合に加速され得る。一級又は二級アミンを含む有効成分は、そのような加速された分解に特に敏感である。したがって、ラクトース並びに他の単糖類及び二糖類を、含むとしてもごくわずかしか含まない医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書では、用語「ラクトース不含」は、仮に存在する場合でもラクトースの量が、有効成分の分解速度を実質的に増加させるのに不十分であることを意味する。
ラクトース不含組成物は、当分野に周知であり、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に収載されている賦形剤を含み得る。一般に、ラクトース不含組成物は、有効成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合し医薬として許容し得る量で含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は数種の化合物の分解を促進し得るので、有効成分を含む無水医薬組成物及び剤形も提供される。例えば、水の添加(例えば、5%)は、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特性を決定するために長期の保存を摸する手段として、医薬分野に広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献(「薬物の安定性:原理及び実際(Drug Stability: Principles & Practice）」, 第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, 379-80ページ)を参照されたい。実際に、水及び熱は、数種の化合物の分解を加速する。このように、水分及び/又は湿気は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用の間によく遭遇されるため、製剤に対する水の影響は非常に重要になり得る。
無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を利用して製造できる。ラクトース及び一級又は第二級アミンを含む少なくとも1種の有効成分を含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は輸送の間に水分及び/又は湿度との相当な接触が予想される場合、好ましくは無水である。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように製造及び貯蔵されなければならない。したがって、無水組成物は、一実施態様において、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して好適な処方キットに含まれるように包装される。好適な包装の例には、密封されたホイル、プラスチック、投薬単位容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックがあるが、これらに限定されない。
有効成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形も提供される。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤があるが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与されるべき経路を含むがこれに限定されない因子により変わり得る。一実施態様において、剤形は、本明細書に提供される化合物を、約0.10〜約500mgの量で含む。他の実施態様において、剤形は、本明細書に提供される化合物を、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、200、250、300、350、400、450、又は500mgの量で含む。
他の実施態様において、剤形は、第2の有効成分を、1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50〜約200mgの量で含む。もちろん、第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾患又は障害、及び本明細書に提供される化合物の量（複数可）、並びに患者に共に投与される任意の追加の活性薬剤に依存するだろう。
（1.経口剤形）
経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル、及び液剤(例えば、風味をつけたシロップ)などがあるがこれらに限定されない個別の剤形で提供され得る。そのような剤形は所定量の有効成分を含み、当業者に周知である製剤方法により製造され得る。全般的には、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本明細書に提供される経口剤形は、有効成分を、少なくとも1種の賦形剤と従来の製剤混合技術により均質に混合して製造される。賦形剤は、投与に望まれる調合物の形態により多種多様な形態をとり得る。例えば、経口液剤又はエアゾール剤形での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール、油類、アルコール類、着香剤、保存剤、及び着色剤があるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット)での使用に好適な賦形剤の例には、スターチ、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤があるが、これらに限定されない。
一実施態様において、経口剤形は錠剤又はカプセルであり、その場合固体の賦形剤が使用される。別な実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により被覆され得る。そのような剤形は、製薬方法のいずれによっても製造できる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微粉砕した固体担体、又は両方と均一且つ均質に混合し、次いで、必要な場合、生成物を望ましい外見(presentation)に付形して製造される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形により製造できる。打錠剤は、好適な機械中で、任意に賦形剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することにより製造できる。湿製錠は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化化合物の混合物を成形して製造できる。
本明細書に提供される経口剤形に使用できる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤があるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤には、コーンスターチ、ポテトスターチ、又は他のスターチ、ゼラチン、天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208、2906、2910番)、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物があるがこれらに限定されない。
好適な形態の微結晶性セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation社から市販、American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)として販売されている材料、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水若しくは低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500LMがある。
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を与えるために組成物中に使用され得る。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は貯蔵中に崩壊することがあり、少なすぎる崩壊剤を含む錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。そのため、多すぎたり少なすぎたりして有効成分の放出を有害に変えることのない充分な量の崩壊剤を、固体経口剤形の形成に使用できる。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって様々であり、当業者には容易に認識できる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
医薬組成物及び剤形に使用できる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポテトスターチ又はタピオカスターチ、他のスターチ、アルファ化デンプン、他のスターチ、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び剤形に使用できる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸(laureate)エチル、寒天、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、メリーランド州、バルチモアのW．R．Grace社製）、合成シリカの凝固エアゾール（テキサス州、プラノのDegussa社により販売）、CAB-O-SIL（マサチューセッツ州、ボストンのCabot社により市販されている発熱性二酸化ケイ素生成物)、及びこれらの混合物がある。仮に使用される場合、滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用され得る。
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
（2.制御放出剤形）
本明細書に提供される有効成分は、制御放出手段により、又は当業者に周知である送達装置により投与できる。例には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第:3,845,770号;3,916,899号;3,536,809号;3,598,123号;及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号、及び5,733,566号に記載されているものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を利用して、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組み合わせを利用することにより、1種以上の有効成分の緩徐化又は制御された放出を与えて、種々の比率で所望の放出プロファイルを与えることができる。本明細書に記載されるものを含む当業者に公知である好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性薬剤との使用のために容易に選択できる。一実施態様において、非限定的に、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びカプレットなどの、制御放出に適合した経口投与に好適な単一単位剤形が提供される。
一実施態様において、制御放出医薬製品は、その非制御の対応物により達成されるよりも薬物療法を向上させる。別な実施態様において、医療における制御放出調合物の使用は、最低限の時間で病態を治癒又は制御するために最低限の原薬が使用されるという特徴がある。制御放出製剤の利点には、薬物の活性延長、投与頻度の低減、及び患者のコンプライアンスの増大がある。さらに、制御放出製剤を利用して、作用の発現の時間又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えることができ、そのため、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を与えることができる。
別な実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療効果又は予防効果を迅速に生み出す薬物(有効成分)の量を最初に放出し、このレベルの治療効果又は予防効果を長期間維持する他の量の薬物を徐々に且つ断続的に放出するように設計される。一実施態様において、体内に薬物の一定濃度を維持するために、代謝され体から排泄される薬物の量を補う速度で、剤形から薬物を放出させることができる。有効成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件若しくは化合物を含むがこれらに限定されない種々の条件により刺激することができる。
（3.非経口剤形）
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定されない種々の経路により患者に投与できる。いくつかの実施態様において、非経口剤形の投与は汚染物質に対する患者の自然な防御を回避するため、このような実施態様において、非経口剤形は無菌であるか、患者への投与前に殺菌することができる。非経口剤形の例には、すぐに注射できる溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルに溶解又は懸濁させるための乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及び乳剤があるがこれらに限定されない。
非経口剤形を提供するのに使用できる好適なビヒクルは当業者に周知である。例には下記があるが、これらに限定されない:注射水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル;並びにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
本明細書に開示される1種以上の有効成分の溶解度を増加させる化合物も、非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本明細書に提供される化合物の溶解度を増加させることができる。例えば、引用により本明細書に組み込まれる米国特許第5,134,127号を参照されたい。
（4.局所及び粘膜剤形）
本明細書に提供される局所及び粘膜剤形には、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼剤若しくは他の眼科用調合物、又は当業者に公知である他の形態があるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」, 第4版、Lea 及びFebiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、洗口液として、又は経口用ゲルとして処方できる。
本明細書において包含される、局所及び粘膜剤形を与えるのに使用できる好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、ある医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織に依存する。一実施態様において、賦形剤には、非毒性で医薬として許容し得る液剤、乳剤、又はゲル剤を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物があるがこれらに限定されない。保湿剤又は保水剤も医薬組成物及び剤形に加えることができる。追加成分の例は当分野に周知である。例えば、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照されたい。
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1種以上の有効成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアレートなどの化合物を医薬組成物又は剤形に加えて、送達を向上させるために1種以上の有効成分の親水性又は親油性を変えることもできる。他の実施態様において、ステアレートは、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは界面活性剤として、又は送達増強剤若しくは浸透増強剤として作用することができる。他の実施態様において、有効成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、共結晶、多形体、又は立体異性体を使用して、生じる組成物の性質をさらに調整できる。
（G.キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同じ時間に、又は同じ投与経路によっては患者に投与されない。別な実施態様において、適切な量の有効成分の投与を簡易化できるキットが提供される。
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、メルファラン、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、IFN、COX-2阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13シス-レチノイン酸、又はその薬理活性のある変異体若しくは誘導体、又はこれらの組み合わせなどの追加の有効成分をさらに含み得る。追加の有効成分の例には、本明細書に開示されるもの(例えば、4.3節参照)があるが、これらに限定されない。
他の実施態様において、キットは、有効成分の投与に使用される装置をさらに含み得る。そのような装置の例には、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器があるが、これらに限定されない。
キットは、移植用の細胞又は血液並びに1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含み得る。例えば、有効成分が非経口投与用に再構成されなければならない固体形態で与えられる場合、キットは、有効成分を溶かして非経口投与に好適な粒子のない滅菌溶液を形成できる好適なビヒクルの密閉された容器を含み得る。医薬として許容し得るビヒクルの例には下記があるが、これらに限定されない:注射水USP;塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸リンゲル液などがあるがこれらに限定されない水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどがあるがこれらに限定されない水混和性ビヒクル;並びにコーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどがあるがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
（V.実施例）
特定の実施態様が、以下の非限定的な実施例により説明される。以下の議論は、開示される化合物の製造に利用可能な種々の方法のいくつかを説明するために与えられ、本明細書に提供される化合物の製造に使用できる反応又は反応順序の範囲を限定するものではない。
（実施例1）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのグルタルイミド部分を下記の通り重水素濃縮する。3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン3を、tert-ブチルアルコール中でカリウムtert-ブトキシドと接触させ、室温で2時間撹拌したままにする。その後、該反応物を水性の酸で処理し、濃縮し、精製すると、重水素化されている3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン4が、エナンチオマーの混合物として得られる。同位体濃縮された生成物5及び6はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例2）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのオキソキナゾリン部分を下記の通り重水素濃縮する:3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩3AをDMSO-d6及びD2Oに溶解させ、室温で10時間撹拌したままにすると、化合物7が塩として生じる。該反応混合物を、任意に炭酸ナトリウム水溶液で処理すると、遊離塩基が生じ、濃縮し、精製すると、重水素化されている3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン8を得ることができる。同位体濃縮された生成物9及び10はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例3）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのオキソキナゾリン及びグルタルイミド部分を下記の通り重水素濃縮する:3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩3AをDMSO-d6及びD2Oに溶解させ、室温で撹拌したままにする。2時間後、該反応物をクエンチし、濃縮し、精製すると7が得られる。その後、化合物7を、tert-ブチルアルコール中でカリウムtert-ブトキシドで処理し、さらに2時間撹拌したままにする。次いで、該反応混合物をクエンチし、濃縮し、精製すると、重水素化されている3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン11がエナンチオマーの混合物として得られる。同位体濃縮された生成物12及び13はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例4）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの重水素化されているアイソトポログ18及び19を下記の通り製造する。2-アミノ-6-ニトロ安息香酸14を、無水酢酸中で還流下一晩撹拌すると、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン15が得られる。生じたオキサジノンを、POCl3/H2O及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、3,4,4,5,5-ペンタ重水素化グルタルイミドとさらに接触させ、N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中で12時間還流し、その後精製すると、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ16を与える。その後、化合物16を、DCOOD/D2O及び10%Pd/Cによる移動水素化(hydrogentation)に付し;触媒を、セライトパッドにより濾去し、濾液を濃縮して、精製すると、アイソトポログ17がエナンチオマーの混合物として得られる。同位体濃縮された生成物18及び19はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例5）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの重水素化されているアイソトポログ22及び23を下記の通り製造する。2-アミノ-6-ニトロ安息香酸14を無水酢酸中還流下で一晩撹拌すると、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン15が得られる。生じたオキサジノンを、POCl3/H2O及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で3,4,5-トリ重水素化グルタルイミドとさらに接触させ、N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中で12時間還流し、その後精製すると、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ20を与える。その後、化合物20をDCOOD/D2O及び10%Pd/Cにより移動水素化に付し;触媒をセライトパッドにより濾去し、濾液を濃縮して精製すると、アイソトポログ21がエナンチオマーの混合物として得られる。同位体濃縮された生成物22及び23はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例6）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの重水素化されているアイソトポログ27及び28を下記の通り製造する。2-アミノ-6-ニトロ安息香酸14を無水酢酸-d6中還流下で一晩撹拌すると、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンが得られる。生じたオキサジノン24を、POCl3/H2O及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で3,4,4,5,5-ペンタ重水素化グルタルイミドとさらに接触させ、N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中で12時間還流する。その後の反応混合物を冷却し、精製すると、オキソキナゾリン23を与える。ニトロ置換キナゾリン25を、DCOOD/D2O及び10%Pd/Cの存在下で移動水素化に付し;触媒をセライトパッドにより濾去し、濾液を濃縮し、精製すると、アイソトポログ26がエナンチオマーの混合物として得られる。同位体濃縮された生成物27及び28はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例7）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ30及び31を下記の通り製造する。2-アミノ-6-ニトロ安息香酸14を無水酢酸中還流下で一晩撹拌すると、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン15が得られる。生じたオキサジノンを、POCl3/H2O及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で、3,4,4,5,5-ペンタ重水素化グルタルイミドとさらに接触させ、N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中で12時間還流し、その後精製すると、3-(2-メチル-5-ニトロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ16を与える。その後、化合物16をDCOOD/D2O及び10%Pd/Cによる移動水素化に付し;触媒をセライトパッドにより濾去し、濾液を濃縮し、精製すると、アイソトポログ15がエナンチオマーの混合物として得られる。その後、オキソキナゾリン17をDMSO-d6及びD2Oに溶解させ、DClにより処理し、室温で10時間撹拌したままにすると、化合物29がエナンチオマーの混合物として生じる。同位体濃縮された生成物30及び31はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
（実施例8）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンのアイソトポログ36を下記の通り製造する。2-アミノ-6-ニトロ安息香酸14を、THF中でトリホスゲンと共に一晩撹拌し、濃縮し、精製すると、5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン32が得られる。ジオン32をアセトニトリルに溶解させ、重水素化されているグルタミン酸メチルエステル及び炭酸水素ナトリウムを加える。該反応混合物を50℃で4時間撹拌し、濃縮し、精製すると、化合物33を与える。化合物33をオルト酢酸トリエチル及びPTSA水和物により120℃のDMSO中で処理すると、オキソキナゾリン34を与える。その後カリウムtert-ブトキシドにより34を-78℃のTHF中で処理すると、グルタルイミド35の環化が起こる。グルタルイミド35の精製とそれに続く移動水素化は、アイソトポログ36をエナンチオマー的に純粋な形態で与える。
Figure 2015531776
（実施例9）
3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンの重水素化されているアイソトポログ39及び40を下記の通り製造する。2-アミノ-6-ニトロ安息香酸14を無水酢酸-d6中還流下で一晩撹拌すると、2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン24が得られる。生じたオキサジノン24を、POCl3/H2O及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で3-アミノピペリジン-2,6-ジオンと接触させ、N-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中で12時間還流する。その後の反応混合物を精製すると、オキソキナゾリン37を与える。ニトロ置換キナゾリン37を、DCOOD/D2O及び10%Pd/Cの存在下で移動水素化に付し;触媒をセライトパッドにより濾去し、濾液を濃縮し、精製すると、アイソトポログ38がエナンチオマーの混合物として得られる。同位体濃縮された生成物39及び40はキラル分離により得られる。
Figure 2015531776
特定の特別な実施態様の例を本明細書に提供してきたが、種々の変更及び改良が可能であることが当業者には明らかであろう。そのような改良も、添付される特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。

Claims (99)

  1. 下記式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の少なくとも1個は重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りは非濃縮水素原子である）。
  2. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の1個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  3. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の2個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  4. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の3個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  5. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の4個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  6. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の5個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  7. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の6個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  8. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の7個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  9. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の8個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  10. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の9個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  11. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の10個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  12. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の11個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  13. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の12個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  14. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の13個が重水素により同位体濃縮された水素であり、Y1、Y2、Y3、Y4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の残りが非濃縮水素原子である、請求項１記載の化合物。
  15. Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14の全てが重水素により同位体濃縮された水素である、請求項１記載の化合物。
  16. 式(I-A)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
     （式中、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
    (a)3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを、塩基及び交換可能な重水素源と接触させる工程;
    (b)工程(a)の反応混合物に対して水性後処理を実施して、式(I-A)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程;及び
    (c)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  17. 前記塩基が、ナトリウムC1-14アルコキシド、カリウムC1-14アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチル-グアニジン(バートン塩基)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン(DABCO)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA又はヒューニッヒ塩基)、ピリジン、2,6-ジ-tert-ブチル-ピリジン、2,6-ルチジン、リチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP又はハープーン塩基)、7-メチル-1,5,7トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)、トリブチルアミン、2,4,6-トリ-tert-ブチルピリジン、トリス(トリメチルシリル)アミン、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、tert-ブチルイミノ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、及び2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンである、請求項１６記載の方法。
  18. 前記交換可能な重水素源が、D2O、C1-14アルキル-OD、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、アリール-SO3D、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、及び硝酸-d1からなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
  19. 前記水性後処理が、同位体濃縮された酸性プロトンを有する酸の添加をさらに含む、請求項１７記載の方法。
  20. 式I-Bの化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
    （式中、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
    (a)3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン又はその塩を、溶媒中で交換可能な重水素源と接触させて、式(I-B)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程;及び
    (b)任意に、キラル分離によりエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  21. 前記交換可能な重水素源が、D2O、C1-14アルキル-OD、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、アリール-SO3D、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、又は硝酸-d1である、請求項２０記載の方法。
  22. 前記溶媒が、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、アレーン、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホラミド、硫化炭素、又は水である、請求項２０記載の方法。
  23. 前記溶媒が1つ以上の同位体濃縮された水素を含む、請求項２２記載の方法。
  24. 前記溶媒がDMSO-d6である、請求項２３記載の方法。
  25. 式(I-C)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
    （式中、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
    (a)式I-Bの化合物を、塩基及び交換可能な重水素源と接触させて、式I-Cの化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程;及び
    (b)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  26. 前記塩基が、ナトリウムC1-14アルコキシド、カリウムC1-14アルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチル-グアニジン(バートン塩基)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン(DABCO)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA又はヒューニッヒ塩基)、ピリジン、2,6-ジ-tert-ブチル-ピリジン、2,6-ルチジン、リチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP又はハープーン塩基)、7-メチル-1,5,7トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)、トリブチルアミン、2,4,6-トリ-tert-ブチルピリジン、トリス(トリメチルシリル)アミン、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、tert-ブチルイミノ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、及び2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンからなる群から選択される、請求項２５記載の方法。
  27. 前記交換可能な重水素源が、D2O、C1-14アルキル-OD、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、アリール-SO3D、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、又は硝酸-d1からなる群から選択される、請求項２６記載の方法。
  28. 式(I-D)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
    (a)2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、下記の構造を有するグルタルイミドのアイソトポログ又はその塩と:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）溶媒中で、カップリング試薬の存在下で接触させて、式(XVII)の化合物を形成する工程:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、及びY11は、独立に、H又はDである）;
    (b)XVIIを溶媒中で還元して、式(I-D)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程;及び
    (c)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  29. 前記グルタルイミドのアイソトポログが、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5の任意の1、2、3、4個、又は全てで同位体濃縮されている、請求項２８記載の方法。
  30. 前記式XVIの化合物が化合物XVIの塩である、請求項２８記載の方法。
  31. 前記式XVIの化合物が化合物XVIの塩酸塩である、請求項３０記載の方法。
  32. 前記カップリング試薬が、カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、POCl3、POCl3と水の混合物、イミダゾール及び亜リン酸トリフェニル、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC又はEDCI)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC塩酸塩)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド(EDCメチオジド)、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホナート、又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)である、請求項２８記載の方法。
  33. 2-メチル-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンと、式(XVI)のグルタルイミド又はその塩との反応が、溶媒中で実施される、請求項２８〜３２のいずれか一項記載の方法。
  34. 前記溶媒が、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、若しくは水、又はこれらの混合物である、請求項３３記載の方法。
  35. 前記溶媒が、アセトニトリル又はN-メチルピロリドンを含む、請求項３３記載の方法。
  36. XVIIを溶媒中で還元して式(I-D)の化合物を形成することが、移動水素化により達成される、請求項２８〜３５のいずれか一項記載の方法。
  37. 前記移動水素化が水素ドナーの存在下で実施される、請求項３６記載の方法。
  38. 前記水素ドナーが、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である、請求項３７記載の方法。
  39. 前記移動水素化が触媒の存在下で実施される、請求項３６〜３８のいずれか一項記載の方法。
  40. 前記触媒が貴金属触媒である、請求項３９記載の方法。
  41. 前記触媒が、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、水酸化パラジウム/炭素、又はリンドラー触媒である、請求項４０記載の方法。
  42. 前記移動水素化が溶媒中で実施される、３６〜４１のいずれか一項記載の方法。
  43. 前記溶媒が水又はD2Oを含む、請求項４２記載の方法。
  44. 前記溶媒がカルボン酸を含む、請求項４２又は４３記載の方法。
  45. 前記カルボン酸が、同位体濃縮されたギ酸である、請求項４４記載の方法。
  46. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド又はそのアイソトポログが形成される、請求項３６〜４５のいずれか一項記載の方法。
  47. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体に加水分解する工程をさらに含む、請求項４６記載の方法。
  48. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドの前記加水分解が酸触媒の存在下で実施される、請求項４７記載の方法。
  49. 前記酸触媒が塩化水素酸である、請求項４８記載の方法。
  50. 前記加水分解が溶媒中で実施される、請求項４７〜４９のいずれか一項記載の方法。
  51. 前記溶媒がC1-6アルコールを含む、請求項５０記載の方法。
  52. 式(I-E)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
    (a)化合物I-Dを、溶媒中で酸及び交換可能な重水素源と接触させ、式(I-E)の化合物を与える工程;及び
    (b)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  53. 前記酸が、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、C1-15アルキル-SO3D、アリール-SO3D、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、硝酸-d1、又はトリフルオロメタンスルホン酸-d1である、請求項５２記載の方法。
  54. 前記交換可能な重水素源が、D2O、C1-14アルキル-OD.、C1-14アルキル-COOD、アリール-OD、ヘテロアリール-OD、アリール-SO3D、塩化重水素、臭化重水素、ヨウ化重水素、硫酸-d2、又は硝酸-d1である、請求項５２記載の方法。
  55. 式(I-F)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
    (式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）
    (a)2-(メチル-d3)-5-ニトロ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オンを、式XVIのグルタルイミド又はその塩と、溶媒中で、カップリング剤の存在下で接触させて、式(XVIII)の化合物を形成する工程:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、及びY12は、独立に、H又はDである）;
    (b)化合物(XVIII)を還元して、式(I-F)の化合物（式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y12、Y13、及びY14は、独立に、H又はDである）、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体を形成する工程;及び
    (c)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  56. 前記カップリング試薬が、カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP-Cl)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)、N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBPyU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(ペンタメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、PCl3、PCl5、1-プロパンホスホン酸環状無水物、POCl3、POCl3と水の混合物、イミダゾール及び亜リン酸トリフェニル、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC又はEDCI)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC塩酸塩)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドメチオジド(EDCメチオジド)、1-シクロヘキシル-3-(2-モルホリノエチル)カルボジイミドメト-p-トルエンスルホナート、又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)である、請求項５５記載の方法。
  57. 前記溶媒が、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、若しくは水、又はこれらの混合物である、請求項５５記載の方法。
  58. 前記溶媒が、アセトニトリル又はN-メチルピロリジノンを含む、請求項５７記載の方法。
  59. 溶媒中でXVIIIを還元して式(I-F)の化合物を形成することが、移動水素化により達成される、請求項５５記載の方法。
  60. 前記移動水素化が、水素ドナーの存在下で実施される、請求項５９記載の方法。
  61. 前記水素ドナーが、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である、請求項６０記載の方法。
  62. 前記移動水素化が触媒の存在下で実施される、請求項５９〜６１のいずれか一項記載の方法。
  63. 前記触媒が貴金属触媒である、請求項６２記載の方法。
  64. 前記触媒が、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、水酸化パラジウム/炭素、又はリンドラー触媒である、請求項６３記載の方法。
  65. 前記移動水素化が溶媒中で実施される、請求項５９〜６１のいずれか一項記載の方法。
  66. 前記溶媒が水又はD2Oを含む、請求項６５記載の方法。
  67. 前記溶媒がカルボン酸を含む、請求項６５又は６６記載の方法。
  68. 前記カルボン酸が同位体濃縮されたギ酸である、請求項６７記載の方法。
  69. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド又はそのアイソトポログが形成される、請求項５９〜６８のいずれか一項記載の方法。
  70. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体に加水分解する工程をさらに含む、請求項６９記載の方法。
  71. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドの前記加水分解が酸触媒の存在下で実施される、請求項７０記載の方法。
  72. 前記酸触媒が塩化水素酸である、請求項７１記載の方法。
  73. 前記加水分解が溶媒中で実施される、請求項７０〜７２のいずれか一項記載の方法。
  74. 前記溶媒がC1-6アルコールを含む、請求項７３記載の方法。
  75. 式(I-G)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を製造する方法であって:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）
    (a)2-アミノ-6-ニトロ安息香酸又はその塩を、カルボニル等価物と溶媒中で接触させて、5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンを形成する工程;
    (b)5-ニトロ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオンを、化合物XIXと:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDであり、Rは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである）
    第1の塩基の存在下で、溶媒中で接触させて、化合物(XX)を形成する工程:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDであり、Rは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである）;
    (c)XXを、酸の存在下でアセチル化試薬と接触させて、化合物XXIを形成する工程:
    Figure 2015531776
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDであり、Rは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、フェニル、又はベンジルである）;
    (d)化合物XXIを溶媒中で第2の塩基と接触させ、それに続いて水性後処理を行い、化合物XXIIを形成する工程:
    Figure 2015531776
    （Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、独立に、H又はDである）;
    (e)XXIIを還元して、式(I-G)の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を形成する工程;及び
    (f)任意に、キラル分離を利用してエナンチオマーを得る工程
    を含む、前記方法。
  76. 前記第1の塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、又は2,6-ジ-tert-ブチルピリジンである、請求項７５記載の方法。
  77. 前記カルボニル同等物が、ホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール炭酸ジスクシンイミジル、又はトリホスゲンである、請求項７５記載の方法。
  78. 前記溶媒が、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエテン、1,2-ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール(IPA)、1-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、3-メチル-1-ブタノール、1-ペンタノール、2-メトキシエタノール、2-エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、ジフェニルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ビ(2-メトキシエチル)エーテル、1,1-ジメトキシメタン、2,2-ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル(ACN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、N-メチルピロリドン、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホラミド、硫化炭素、水;又はこれらの混合物である、請求項７５記載の方法。
  79. 前記アセチル化剤が、無水酢酸、酢酸、アセチルクロリド、アセチルブロミド、又はオルト酢酸トリエチルである、請求項７５記載の方法。
  80. 前記アセチル化試薬がオルト酢酸トリエチルであり、前記酸がp-トルエンスルホン酸一水和物(PTSA水和物)である、請求項７５記載の方法。
  81. 前記第2の塩基が、水素化カリウム、水素化カルシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP又はハープーン塩基)、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムtert-ブトキシド、tert-ブチルイミノ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン、又はカリウムtert-ブトキシドである、請求項７５記載の方法。
  82. XVIIIを還元して式(I-G)の化合物を形成することが移動水素化により達成される、請求項７５記載の方法。
  83. 前記移動水素化が水素ドナーの存在下で実施される、請求項８２記載の方法。
  84. 前記水素ドナーが、メタノール、エタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントール、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸カリウム、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、1-メチルシクロヘキセン、テトラリン、ジヒドロフラン、テルペン、ジアゼン、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、若しくはNaH2PO2、又はこれらの混合物である、請求項８３記載の方法。
  85. 前記移動水素化が触媒の存在下で実施される、請求項８２〜８４のいずれか一項記載の方法。
  86. 前記触媒が貴金属触媒である、請求項８５記載の方法。
  87. 前記触媒が、パラジウム、パラジウム黒、パラジウムカーボン(Pd/C)、酸化パラジウム、水酸化パラジウム/炭素、又はリンドラー触媒である、請求項８６記載の方法。
  88. 前記移動水素化が溶媒中で実施される、請求項８２〜８７のいずれか一項記載の方法。
  89. 前記溶媒が水又はD2Oを含む、請求項８８記載の方法。
  90. 前記溶媒がカルボン酸を含む、請求項８８又は８９記載の方法。
  91. 前記カルボン酸が同位体濃縮されたギ酸である、請求項９０記載の方法。
  92. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミド又はそのアイソトポログが形成される、請求項８２〜９１のいずれか一項記載の方法。
  93. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドを、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、又はそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物;又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくは多形体に加水分解する工程をさらに含む、請求項９１記載の方法。
  94. N-(3-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)ホルムアミドの前記加水分解が酸触媒の存在下で実施される、請求項９３記載の方法。
  95. 前記酸触媒が塩化水素酸である、請求項９４記載の方法。
  96. 前記加水分解が溶媒中で実施される、請求項９３〜９５のいずれか一項記載の方法。
  97. 前記溶媒がC1-6アルコールを含む、請求項９６記載の方法。
  98. 請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体を含む医薬組成物。
  99. 疾患又は障害を治療、管理、又は予防する方法であって、患者に、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくは多形体、又は請求項９８記載の組成物を投与することを含み、該疾患又は障害が、癌、血管新生に関連する障害、疼痛、黄斑変性若しくは関連する症候群、皮膚病、肺疾患、アスベスト関連疾患、寄生虫症、免疫不全疾患、中枢神経障害、中枢神経損傷、アテローム性動脈硬化若しくは関連障害、睡眠機能不全若しくは関連障害、異常ヘモグロブリン症若しくは関連障害、又はTNFα関連障害である、前記方法。
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