JP6749364B2 - ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体 - Google Patents
３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体 Download PDFInfo
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本出願は、２０１３年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７５２，０５５号、および２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８６，０２４号の利益およびそれに対する優先権を主張する；これら各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１３年１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７５２，０５５号、および２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８６，０２４号の利益およびそれに対する優先権を主張する；これら各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（式Ａ）、および３−（２，５−ジ−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（式Ｂ）、ならびにこのファミリーにおけるその他の誘導体等の化合物は現在、抗増殖剤、免疫調節剤、および抗血管新生剤として研究されている。
上の化合物は、米国特許第７，６３５，７００号、および同第８，４９２，３９５号；米国特許出願公開第２００９／００８２３７５号、同第２０１０／００１６３４２号、同第２０１２／０２３０９８２号、および同第２０１２／０２３２１００号；ならびに国際特許出願公開第ＷＯ２０１２／１２５４７５号に記載されている；これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。
式ＡおよびＢの化合物は、グルタルイミド環（glutarimide ring）（すなわち、ピペリジン−２，６−ジオン環）上の不斉炭素のために、ＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物である。３位の水素は隣接するカルボニル部分の存在のために酸性であって、それにより２つの立体異性体のラセミ化を防ぐこと、および立体異性体のうち一方がもう一方よりも優位であるかどうかを判断することが難しくなっている。
本発明は、それらの不斉中心におけるラセミ化に抵抗性であり、様々な医学的障害の治療に有用である新規の化合物を提供する。
したがって、本明細書には、３−重水素豊富化３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（例えば、３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン）、ならびにその立体異性体、溶媒和物、および薬剤的に許容可能な塩を記載する。
本明細書に提供される別の態様は、薬剤的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の重水素豊富化化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物である。
別の態様は、血管新生および／もしくはサイトカイン関連障害の治療、予防、ならびに／または処置方法であって、そのような治療が必要な宿主へ、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明のジュウテロ化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容可能な塩等を投与することを含む。
別の態様は、がんの治療、予防、および／または処置方法であって、そのような治療が必要な宿主へ、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の重水素化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。
別の態様は、例えば、免疫関連疾患または炎症性疾患といったＢ細胞および／またはＴ細胞の活性を含むリンパ球活性と関連する疾患の治療、予防、および／または処置方法であって、そのような治療が必要な宿主へ、治療上有効な量の少なくとも１つの本発明の重水素化合物、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。
治療に用いるための新規の３−重水素豊富化３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、またはその立体異性体、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容可能な塩もまた、提供される。
別の態様は、薬物（例えば、血管新生および／またはサイトカイン関連障害の治療用）を製造するための新規の３−重水素豊富化３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、またはその立体異性体、溶媒和物、または薬剤的に許容可能な塩の使用である。特定の例において、治療は、がん、免疫関連疾患、または炎症性疾患の治療である。
以下の詳細な説明で明らかとなるこれらおよびその他の態様は、発明者による３−重水素豊富化３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの発見によって達成されている。
重水素（Ｄまたは２Ｈ）は水素の安定な、非放射性同位元素であって、原子量が２．０１４である。水素は、同位元素１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたは重水素）、およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として天然に存在する。重水素の天然存在比は０．０１５％である。当業者は、全てのＨ原子を有する化学物質において、Ｈ原子は実際にＨとＤとの混合物を示し、約０．０１５％のＤを有することを理解するであろう。したがって、重水素濃度がその天然存在比である０．０１５％より高濃度になるまで豊富化されている化合物は不自然であるため、それらの非豊富化対応物に対して新規である。したがって、本発明は、重水素豊富化化合物、または天然に存在する重水素化分子よりも高濃度な化合物に関する。
重水素の存在量に対する全ての百分率は、モル百分率である。さらに、変数は、可変である対照の先述の定義には付随しない。
別段に示されない限り、Ｄがある位置にて特異的に引用されるとき、または式中にて示されるとき、このＤは水素と重水素との混合物を示し、重水素の量は約１００％（すなわち、重水素の存在量が９０％〜１００％）である。ある特定の態様において、重水素の存在量は、９７％〜１００％）である。
本発明の化合物における３−重水素基（すなわち、Ｚ基）とは、第３位で同位体が豊富化されている化合物を意味しており、対応する非豊富化化合物とは別々であって異なっている。
化合物は、その構造の同一性について検討し、試験するため、および実証可能な使用のために充分な量（例えば、アッセイ、インビボ試験、もしくはインビトロ試験にて活性であると示され得る量、または患者へ投与することができ、かつ治療効果を提供することができる量）の分子を指す。
Ｉ．重水素豊富化化合物の例
本発明の一態様は、式Ｉの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、および立体異性体を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素存在量が少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ；Ｄ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ；Ｄ；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａから選択され；
Ｒａは、Ｈ；Ｄ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）；１個以上のハロで適宜置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）から選択されるものであって；前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ；−−ＳＣＦ３；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ；Ｄ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および６〜１０員アリールから各々独立して選択されるものであって；前記アリールは、ハロ；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１０は、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選択され；
Ｒ１０ａは、Ｈ；Ｄ；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１０ｂ＝−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｄ；
Ｒ１０ｃ＝−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｇ；
Ｒｄは、Ｈ；Ｄ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１個以上のハロで適宜置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ；および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、Ｈ；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＲｈ；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）；および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）から選択されるものであって、前記アリールならびにヘテロアリールは、ハロ；−ＳＣＦ３；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒｈは、ハロ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよい６〜１０員アリールから選択され；
ｎは、０、１、および２から独立して選択され；ならびに、
いずれの置換基に存在する水素原子は、Ｄによって適宜置き換えられていてもよい。
本発明の一態様は、式Ｉの重水素豊富化化合物：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素存在量が少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ；Ｄ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；フェニル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ；Ｄ；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および−（ＣＨ２）ｎＮＨＲａから選択され；
Ｒａは、Ｈ；Ｄ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）；１個以上のハロで適宜置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）から選択されるものであって；前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロ；−−ＳＣＦ３；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよく；
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ；Ｄ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および６〜１０員アリールから各々独立して選択されるものであって；前記アリールは、ハロ；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ１０は、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選択され；
Ｒ１０ａは、Ｈ；Ｄ；ハロ；−（ＣＨ２）ｎＯＨ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒ１０ｂ＝−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｄ；
Ｒ１０ｃ＝−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲｇ；
Ｒｄは、Ｈ；Ｄ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１個以上のハロで適宜置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆ；および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、Ｈ；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択され；
Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＲｈ；−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）；および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）から選択されるものであって、前記アリールならびにヘテロアリールは、ハロ；−ＳＣＦ３；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよく；
Ｒｈは、ハロ；１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で適宜置換されていてもよい６〜１０員アリールから選択され；
ｎは、０、１、および２から独立して選択され；ならびに、
いずれの置換基に存在する水素原子は、Ｄによって適宜置き換えられていてもよい。
別の態様において、ｎは、０である。別の態様において、ｎは、１である。別の態様において、ｎは、２である。
ある特定の実施形態において、化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩もしくは立体異性体である。
本発明の別の態様が、式Ｉ−Ａの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および立体異性体を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素存在量が、少なくとも３０％である；
Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは、ＨおよびＤから独立して選択される。
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素存在量が、少なくとも３０％である；
Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは、ＨおよびＤから独立して選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１−ＡおよびＲ２−ＡはＨである。ある特定の実施形態において、化合物は（−）−エナンチオマーである。ある特定の他の実施形態において、化合物は（＋）−エナンチオマーである。
ある特定の実施形態において、重水素豊富化化合物は本明細書に記載の一般的な式のうち１つであって、式中、Ｚにおける重水素の存在量は以下から選択される：（ａ）少なくとも４０％、（ｂ）少なくとも５０％、（ｃ）少なくとも６０％、（ｄ）少なくとも７０％、（ｅ）少なくとも８０％、（ｆ）少なくとも９０％、（ｇ）少なくとも９５％、（ｈ）少なくとも９７％、および（ｉ）約１００％。Ｚにおける重水素の存在量のさらなる例として、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９から約１００％が挙げられる。
それらの立体化学的純度にしたがって特徴付けられた重水素豊富化化合物が提供される。１つの立体中心を持つ化合物の立体化学的純度は、鏡像体過剰率（ｅｅ）として特徴付けることができる。鏡像体過剰率は式：
ｅｅ（％）＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）＊１００
を用いて算出することができ、式中、ＲおよびＳは混合物中の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの量である。
ｅｅ（％）＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）＊１００
を用いて算出することができ、式中、ＲおよびＳは混合物中の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの量である。
２つ以上の立体中心を持つ化合物について、立体化学的純度（ｓｐ）は、４個以上の可能性のある立体異性体のうち１つの割合を指す。２つの立体中心を持つ化合物について、李たち化学的純度は式：
ｓｐ（％）＝異性体１の％−（異性体２の％＋異性体３の％＋異性体４の％）
を用いて算出することができ、式中、異性体＃の％は、混合物における異性体の１つの重量（例えば、モル）％である。
ｓｐ（％）＝異性体１の％−（異性体２の％＋異性体３の％＋異性体４の％）
を用いて算出することができ、式中、異性体＃の％は、混合物における異性体の１つの重量（例えば、モル）％である。
別の態様において、本発明は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。Ｃ−Ｚ炭素（すなわち、グルタルイミドの３位炭素）に対する鏡像体過剰率はこの炭素の周囲の立体化学的純度のみを指しており、さらなる立体中心が化合物に存在するか否かとは関係がない。
別の態様において、本発明は重水素豊富化化合物を提供し、鏡像体過剰率は以下から選択される：（ａ）少なくとも１０％、（ｂ）少なくとも２０％、（ｃ）少なくとも３０％、（ｄ）少なくとも４０％、（ｅ）少なくとも５０％、（ｆ）少なくとも６０％、（ｇ）少なくとも７０％、（ｈ）少なくとも８０％、（ｉ）少なくとも９０％、（ｊ）少なくとも９５％、（ｋ）少なくとも９７％、（ｌ）少なくとも９８％、および（ｍ）少なくとも９９％。立体異性体的純度のさらなる例として、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％の鏡像体過剰率が挙げられる。
別の態様において、本発明は、少なくとも５％のステレオマー的（stereomeric）純度を有する化合物を提供する。
別の態様において、本発明は重水素豊富化化合物を提供し、ステレオマー的純度は以下から選択される：（ａ）少なくとも１０％、（ｂ）少なくとも２０％、（ｃ）少なくとも３０％、（ｄ）少なくとも４０％、（ｅ）少なくとも５０％、（ｆ）少なくとも６０％、（ｇ）少なくとも７０％、（ｈ）少なくとも８０％、（ｉ）少なくとも９０％、（ｊ）少なくとも９５％、（ｋ）少なくとも９７％、（ｌ）少なくとも９８％、および（ｍ）少なくとも９９％。立体異性体的純度のさらなる例として、少なくとも１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％が挙げられる。
さらに他の実施形態において、重水素豊富化化合物は、式Ｉ−Ｂの化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および立体異性体であって、式中、Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは独立してＨおよびＤから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは、Ｈである。ある特定の実施形態において、化合物は（−）−エナンチオマーである。ある特定の他の実施形態において、化合物は（＋）−エナンチオマーである。
さらに他の実施形態において、重水素豊富化化合物は、式Ｉ−Ｃの化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および立体異性体である。
ある特定の実施形態において、化合物は（−）−エナンチオマーである。ある特定の他の実施形態において、化合物は（＋）−エナンチオマーである。
さらに他の実施形態において、重水素豊富化化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも７５％の光学純度を有する式Ｉ−Ｄの化合物：
およびその薬剤的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは、独立してＨおよびＤから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは、Ｈである。ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも８５％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９８％の鏡像体過剰率の光学純度を有する。
さらに他の実施形態において、重水素豊富化化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも７５％の光学純度を有する式Ｉ−Ｅの化合物：
およびその薬剤的に許容可能な塩である。
ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも８５％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９８％の鏡像体過剰率の光学純度を有する。
さらに他の実施形態において、重水素豊富化化合物は、少なくとも７５％の鏡像体過剰率の光学純度を有する式Ｉ−Ｆの化合物：
およびその薬剤的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ１−ＡおよびＲ２−Ａは独立してＨおよびＤから選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１−ＡおよびＲ２−ＡはＨである。ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも８５％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９８％の鏡像体過剰率の光学純度を有する。
さらに他の実施形態において、重水素豊富化化合物は、少なくとも７５％の鏡像体過剰率の光学純度を有する式Ｉ−Ｇの化合物：
およびその薬剤的に許容可能な塩である。
ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも８５％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９８％の鏡像体過剰率の光学純度を有する。
別の態様において、本発明は、式ＩａまたはＩｂの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および溶媒和物を提供し、式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は式Ｉについて上で定義された通りである。
別の態様において、本発明は、式ＩａまたはＩｂの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および溶媒和物を提供し、式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は式Ｉについて上で定義された通りであり、かつ式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、式ＩｃまたはＩｄの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および溶媒和物を提供し、式中、Ｚ、Ｒ６、およびＲ１０は式Ｉについて上で定義された通りである。
別の態様において、本発明は、式ＩｃまたはＩｄの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および溶媒和物を提供し、式中、Ｚ、Ｒ６、およびＲ１０は式Ｉについて上で定義された通りであり、かつ式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、式ＩｅまたはＩｆの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および溶媒和物を提供し、式中、Ｒ６およびＲ１０は式Ｉについて上で定義された通りである。
別の態様において、本発明は、式ＩｅまたはＩｆの重水素豊富化化合物：
ならびにその薬剤的に許容可能な塩、および溶媒和物を提供し、式中、Ｒ６およびＲ１０は式Ｉについて上で定義された通りであり、かつ式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、式Ｉａ〜Ｉｆの重水素豊富化化合物を提供し、式中、Ｒ１０＝Ｒ１０ａ（化合物ＩＩａ〜ＩＩｆ））、ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物である。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、Ｈである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、フェニルである。別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、−Ｏおよび１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、メチルである。別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ａであり、Ｒ６は、−ＣＦ３である。
別の態様において、Ｒ１０ａは、Ｈである。別の態様において、Ｒ１０ａは、ハロである。
別の態様において、Ｒ１０ａは、１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０ａは、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。
別の態様において、Ｒ１０ａは、１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
別の態様において、Ｒ１０ａは、メチルである。別の態様において、Ｒ１０ａは、メトキシである。別の態様において、Ｒ１０ａは、−ＣＦ３である。別の態様において、Ｒ１０ａは、ＦまたはＣｌである。
別の態様において、本発明は、式ＩＩａまたはＩＩｂの重水素豊富化化合物：
式中、化合物が以下から選択される：
ａ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝Ｈ；
ｂ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝Ｄ；
ｃ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＯＨ；
ｄ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＨ３；
ｅ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＤ３；
ｆ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ３；
ｇ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ３；
ｈ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｊ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＦ３；
ｋ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝フェニル；
ｌ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ｄ５−フェニル；
ｍ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝Ｈ；
ｎ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝Ｄ；
ｏ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＯＨ；
ｐ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＨ３；
ｑ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＤ３；
ｒ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ３；
ｓ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ３；
ｔ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｕ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｖ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＦ３；
ｗ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝フェニル；
ｘ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ｄ５−フェニル；
ｙ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＨ３；
ｚ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＤ３；
ａａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝Ｆ；
ｂｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝Ｃｌ；
ｃｃ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝ＣＦ３；
ｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＨ３；
ｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＤ３；
ｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝Ｆ；
ｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝Ｃｌ；
ｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝ＣＦ３；
ｉｉ．Ｒ６＝ＨおよびＲ１０ａ＝Ｃｌ；ならびに、
ｊｊ．Ｒ６＝ＤおよびＲ１０ａ＝Ｃｌ、
ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し；式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；式中、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
ａ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝Ｈ；
ｂ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝Ｄ；
ｃ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＯＨ；
ｄ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＨ３；
ｅ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＤ３；
ｆ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ３；
ｇ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ３；
ｈ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｊ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ＣＦ３；
ｋ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝フェニル；
ｌ．Ｒ１０ａ＝ＣＨ３およびＲ６＝ｄ５−フェニル；
ｍ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝Ｈ；
ｎ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝Ｄ；
ｏ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＯＨ；
ｐ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＨ３；
ｑ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＤ３；
ｒ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ３；
ｓ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ３；
ｔ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｕ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｖ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ＣＦ３；
ｗ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝フェニル；
ｘ．Ｒ１０ａ＝ＣＤ３およびＲ６＝ｄ５−フェニル；
ｙ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＨ３；
ｚ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＤ３；
ａａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝Ｆ；
ｂｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝Ｃｌ；
ｃｃ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ａ＝ＣＦ３；
ｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＨ３；
ｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝ＯＣＤ３；
ｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝Ｆ；
ｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝Ｃｌ；
ｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ａ＝ＣＦ３；
ｉｉ．Ｒ６＝ＨおよびＲ１０ａ＝Ｃｌ；ならびに、
ｊｊ．Ｒ６＝ＤおよびＲ１０ａ＝Ｃｌ、
ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し；式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；式中、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、以下：
式中：
式中：
ａ．Ｒ６＝Ｈ；
ｂ．Ｒ６＝ＯＨ；
ｃ．Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ３であって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｄ．Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｅ．Ｒ６＝ＣＦ３；
ｆ．Ｒ６＝フェニルであって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｇ．Ｒ６＝ＣＨ３であって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
式中：
ｈ．Ｒ１０ａ＝ＯＣＨ３であって、Ｒ１０ａにおける１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｉ．Ｒ１０ａ＝Ｆ；
ｊ．Ｒ１０ａ＝Ｃｌ；
ｋ．Ｒ１０ａ＝ＣＦ３；
ｌ．
から選択される重水素豊富化化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
ａ．Ｒ６＝Ｈ；
ｂ．Ｒ６＝ＯＨ；
ｃ．Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ３であって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｄ．Ｒ６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｅ．Ｒ６＝ＣＦ３；
ｆ．Ｒ６＝フェニルであって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｇ．Ｒ６＝ＣＨ３であって、Ｒ６における１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｈ．Ｒ１０ａ＝ＯＣＨ３であって、Ｒ１０ａにおける１個以上のＨがＤと適宜置き換えられていてもよく；
ｉ．Ｒ１０ａ＝Ｆ；
ｊ．Ｒ１０ａ＝Ｃｌ；
ｋ．Ｒ１０ａ＝ＣＦ３；
ｌ．
別の態様において、本発明は式Ｉａ〜Ｉｆの重水素豊富化化合物を提供し、式中、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂ（化合物ＩＩＩａ〜ＩＩＩｆ））、ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物である。
別の態様において、Ｒｄは、Ｈである。
別の態様において、Ｒｄは、１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
別の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）である。
別の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｆである。
別の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒｄは、ＮＨ２である。
別の態様において、Ｒｄは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂであり、Ｒ６は、Ｈである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂであり、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂであり、Ｒ６は、フェニルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂであり、Ｒ６は、−Ｏおよび１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂであり、Ｒ６は、１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｂであり、Ｒ６は、メチルである。
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの重水素豊富化化合物：
式中、化合物が以下：
ａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨ２；
ｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
ｃ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｄ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｅ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｆ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ；
ｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
ｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；
ｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｑ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨ２；
ｒ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
ｓ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｔ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｕ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｗ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ；
ｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
ｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；
ｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｇｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ３；
ｈｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｉｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；
ｊｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｋｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ２ＣＤ３；
ｌｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ｍｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃｌ；
ｎｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＤ２ＣＤ３；
ｏｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｐｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＤ３）３；
ｑｑ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｒｒ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｓｓ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃ（ＣＤ３）３；
ｔｔ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；
ｕｕ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ｖｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ３；
ｗｗ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｘｘ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；
ｙｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｚｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ２ＣＤ３；
ａａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ｂｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃｌ；
ｃｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＤ２ＣＤ３；
ｄｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｅｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＤ３）３；
ｆｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｇｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｈｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃ（ＣＤ３）３；
ｉｉｉ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；および、
ｊｊｊ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；かつ式中、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
ａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨ２；
ｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
ｃ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｄ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｅ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｆ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ；
ｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
ｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；
ｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｑ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨ２；
ｒ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
ｓ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｔ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｕ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｗ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｘ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ；
ｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
ｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３；
ｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；
ｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｇｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ３；
ｈｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｉｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；
ｊｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｋｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ２ＣＤ３；
ｌｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ｍｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃｌ；
ｎｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＤ２ＣＤ３；
ｏｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｐｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＤ３）３；
ｑｑ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｒｒ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｓｓ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃ（ＣＤ３）３；
ｔｔ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；
ｕｕ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ｖｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ３；
ｗｗ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｘｘ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；
ｙｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｚｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＯＣＤ２ＣＤ３；
ａａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ｂｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃｌ；
ｃｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＤ２ＣＤ３；
ｄｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３；
ｅｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＤ３）３；
ｆｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ３；
ｇｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＤ２）５ＣＤ３；
ｈｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｃ（ＣＤ３）３；
ｉｉｉ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）−ｄ５−シクロプロピル；および、
ｊｊｊ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｂ＝ＣＤ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＤ２Ｎ（ＣＤ３）２；
ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；かつ式中、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、以下：
式中：
ａ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
ｂ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
ｃ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｄ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｅ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｆ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｇ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ；
ｈ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｉ．Ｒｄ’＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；各Ｒｄ’について、１個以上のＨがＤと適宜置換されていてもよく；
ｊ．
ｋ．
式中：
ｌ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
ｍ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
ｎ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｏ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；
ｐ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；または、
ｑ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
から選択される重水素豊富化化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
ａ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
ｂ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
ｃ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；
ｄ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｅ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｆ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
ｇ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ；
ｈ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；
ｉ．Ｒｄ’＝ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；各Ｒｄ’について、１個以上のＨがＤと適宜置換されていてもよく；
ｊ．
ｌ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３；
ｍ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ３；
ｎ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５ＣＨ３；
ｏ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３；
ｐ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；または、
ｑ．Ｒｄ’＝Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；
から選択される重水素豊富化化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中、化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、式Ｉａ〜Ｉｆの重水素豊富化化合物を提供し、式中、Ｒ１０＝Ｒ１０ｃ（化合物ＩＶａ〜ＩＶｆ））、ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物である。
別の態様において、Ｒｇは、−（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。
別の態様において、Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員ヘテロアリール）であって、式中、アリールまたはヘテロアリールは、上に記載の通りに適宜置換されている。
別の態様において、Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＲｈであって、式中、Ｒｈは、上に記載の通りに適宜置換されていてもよい６〜１０員アリールである。
別の態様において、Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−（６〜１０員アリール）である。
別の態様において、Ｒｇは、−−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−−Ｃ（Ｏ）−−ＣＨ２−フェニルであって、式中、フェニルは、以下から選択される基で適宜置換される：メチル、ＣＦ３、およびハロ。
別の態様において、Ｒｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルであって、式中、フェニルは、メチル、ＣＦ３、およびハロから選択される基で適宜置換されていてもよい。
Ｒ６は、水素である。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｃであり、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたはヒドロキシルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｃであり、Ｒ６は、フェニルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｃであり、Ｒ６は、−Ｏおよび１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｃであり、Ｒ６は、１個以上のハロで適宜置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の態様において、Ｒ１０＝Ｒ１０ｃであり、Ｒ６は、メチルである。
別の態様において、本発明は、式ＩＶａまたはＩＶｂの重水素豊富化化合物：
式中、化合物が以下から選択される：
ａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｃｌ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｃ．．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｄ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｅ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｆ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｑ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｒ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｓ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｔ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｕ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｖ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｗ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｘ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｃｌ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｉｉ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｊｊ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｋｋ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｌｌ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｍｍ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｎｎ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｏｏ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｐｐ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｑｑ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｒｒ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｓｓ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｔｔ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｕｕ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｖｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｗｗ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２ＯＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｘｘ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｙｙ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｚｚ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ａａａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｂｂｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｃｃｃ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｄｄｄ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｅｅｅ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｆｆｆ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｇｇｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｈｈｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｉｉｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｊｊｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｋｋｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｌｌｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｍｍｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｎｎｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｏｏｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｐｐｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｑｑｑ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｒｒｒ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｓｓｓ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｔｔｔ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２ＯＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｕｕｕ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｖｖｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｗｗｗ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｘｘｘ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｙｙｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｚｚｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ａａａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｂｂｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｃｃｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｄｄｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｅｅｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｆｆｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｇｇｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｈｈｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｉｉｉｉ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｊｊｊｊ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｋｋｋｋ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｌｌｌｌ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｍｍｍｍ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｎｎｎｎ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｏｏｏｏ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；および、
ｐｐｐｐ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は、少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；かつ式中、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
ａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｃｌ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｃ．．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｄ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｅ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｆ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｑ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｒ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｓ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｔ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｕ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｖ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｗ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｘ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｃｌ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｉｉ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｊｊ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｋｋ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｌｌ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｍｍ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＨ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｎｎ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｏｏ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｐｐ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｑｑ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｒｒ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｓｓ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｔｔ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｕｕ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｖｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；
ｗｗ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２ＯＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｘｘ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｙｙ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｚｚ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ａａａ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｂｂｂ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｃｃｃ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｄｄｄ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｅｅｅ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｆｆｆ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｇｇｇ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｈｈｈ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｉｉｉ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｊｊｊ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｋｋｋ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｌｌｌ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｍｍｍ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｎｎｎ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｏｏｏ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｐｐｐ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｑｑｑ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｒｒｒ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｓｓｓ．Ｒ６＝ＣＨ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｔｔｔ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２ＯＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｕｕｕ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｖｖｖ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝ピリド−２−イルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｗｗｗ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｘｘｘ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｙｙｙ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｚｚｚ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ａａａａ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｂｂｂｂ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＤ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｃｃｃｃ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｄｄｄｄ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｅｅｅｅ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｆｆｆｆ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｇｇｇｇ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＤ３−フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｈｈｈｈ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｉｉｉｉ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−Ｆ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｊｊｊｊ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｋｋｋｋ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｌｌｌｌ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｍｍｍｍ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３，４−ジＣｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｎｎｎｎ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝３−ＣＦ３−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ｏｏｏｏ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；および、
ｐｐｐｐ．Ｒ６＝ＣＤ３およびＲ１０ｃ＝４−ＣＤ３−３−Ｃｌ−フェニルＣ（Ｏ）ＮＨＣＤ２−；
ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中：
Ｚは、ＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は、少なくとも３０％であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＤから独立して選択され；かつ式中、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、Ｃ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
別の態様において、本発明は、以下：
式中：
ａ．Ｒｇ’＝３−Ｃｌ−フェニル；
ｂ．Ｒｇ’＝フェニル−ＣＨ２ＯＣＨ２−；
式中：
ｃ．Ｒｇ’＝フェニル−ＣＨ２−；
ｄ．Ｒｇ’＝ピリド−２−イル−；
ｅ．Ｒｇ’＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２−；
ｆ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２−；
ｇ．Ｒｇ’＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＨ２−；
ｈ．Ｒｇ’＝４−Ｆ−フェニル−ＣＨ２−；
ｉ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＨ２−；
ｊ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＨ２−；
ｋ．Ｒｇ’＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨ−；
ｌ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨ−；
ｍ．Ｒｇ’＝３，４−ジＣＨ３−フェニル−ＮＨ−；
ｎ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−フェニル−ＮＨ−；
ｏ．Ｒｇ’＝３−ＣＨ３−フェニル−ＮＨ−；
ｐ．Ｒｇ’＝４−Ｃｌ−フェニル−；
ｑ．Ｒｇ’＝３−Ｆ−フェニル−；
ｒ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３−フェニル−；
ｓ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−；
ｔ．Ｒｇ’＝フェニル−；
ｕ．Ｒｇ’＝３，４−ジＣｌ−フェニル−；
ｖ．Ｒｇ’＝３−ＣＦ３−フェニル−；
ｗ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニル−；および、
ｘ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−；式中、各前記Ｒｇ’について、１個以上のＨがＤと適宜置き換えられてもよいもの；
から選択される重水素豊富化化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
ａ．Ｒｇ’＝３−Ｃｌ−フェニル；
ｂ．Ｒｇ’＝フェニル−ＣＨ２ＯＣＨ２−；
ｃ．Ｒｇ’＝フェニル−ＣＨ２−；
ｄ．Ｒｇ’＝ピリド−２−イル−；
ｅ．Ｒｇ’＝４−Ｃｌ−フェニル−ＣＨ２−；
ｆ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２−；
ｇ．Ｒｇ’＝３，４−ジＣｌ−フェニル−ＣＨ２−；
ｈ．Ｒｇ’＝４−Ｆ−フェニル−ＣＨ２−；
ｉ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−３−Ｆ−フェニル−ＣＨ２−；
ｊ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３−フェニル−ＣＨ２−；
ｋ．Ｒｇ’＝４−Ｃｌ−フェニル−ＮＨ−；
ｌ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−ＮＨ−；
ｍ．Ｒｇ’＝３，４−ジＣＨ３−フェニル−ＮＨ−；
ｎ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−フェニル−ＮＨ−；
ｏ．Ｒｇ’＝３−ＣＨ３−フェニル−ＮＨ−；
ｐ．Ｒｇ’＝４−Ｃｌ−フェニル−；
ｑ．Ｒｇ’＝３−Ｆ−フェニル−；
ｒ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３−フェニル−；
ｓ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３Ｏ−フェニル−；
ｔ．Ｒｇ’＝フェニル−；
ｕ．Ｒｇ’＝３，４−ジＣｌ−フェニル−；
ｖ．Ｒｇ’＝３−ＣＦ３−フェニル−；
ｗ．Ｒｇ’＝４−ＣＦ３Ｓ−フェニル−；および、
ｘ．Ｒｇ’＝４−ＣＨ３−３−Ｃｌ−フェニル−；式中、各前記Ｒｇ’について、１個以上のＨがＤと適宜置き換えられてもよいもの；
から選択される重水素豊富化化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および溶媒和物を提供し、式中、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
さらなる化合物の例は以下の表１〜１５中にて提供され、ここで変数ＺはＨまたはＤであるが、ただし、Ｚにおける重水素の存在量は少なくとも３０％である。
表１は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式Ｉの化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１
表１
表２は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式Ｉａの化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉａについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表２
表２
表３は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式Ｉｂの化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉｂについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表３
表３
表４は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式ＩＩａの化合物であり、かつ非特異的な基は式ＩＩａについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表４
表４
表５は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式ＩＩｂの化合物であり、かつ非特異的な基は式ＩＩｂについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表５
表５
表６は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式ＩＩＩａの化合物であり、かつ非特異的な基は式ＩＩＩａについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表６
表６
表７は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式ＩＩＩｂの化合物であり、かつ非特異的な基は式ＩＩＩｂについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表７
表７
表８は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式ＩＶａの化合物であり、かつ非特異的な基は式ＩＶａについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表８
表８
表９は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は式ＩＶｂの化合物であり、かつ非特異的な基は式ＩＶｂについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表９
表９
表１０は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は以下の式の化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１０
Ｒ６＝ＣＨ３
Ｒ１０＝ＣＨ３
表１０
Ｒ１０＝ＣＨ３
表１１は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は以下の式の化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１１
Ｒ６＝ＣＤ３
Ｒ１０＝ＣＨ３
表１１
Ｒ１０＝ＣＨ３
表１２は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は以下の式の化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１２
Ｒ６＝ＣＨ３
Ｒ１０＝ＣＤ３
表１２
Ｒ１０＝ＣＤ３
表１３は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は以下の式の化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１３
Ｒ６＝ＣＤ３
Ｒ１０＝ＣＤ３
表１３
Ｒ１０＝ＣＤ３
表１４は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は以下の式の化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１４
Ｒ６＝ＣＨ３
Ｒ１０＝ＮＨ２
表１４
Ｒ１０＝ＮＨ２
表１５は、本発明の代表例である化合物を提供し、該化合物は以下の式の化合物であり、かつ非特異的な基は式Ｉについて上で定義された通りであって、化合物はＣ−Ｚ炭素に対して少なくとも５％の鏡像体過剰率を有する。
表１５
Ｒ６＝ＣＤ３
Ｒ１０＝ＮＨ２
表１５
Ｒ１０＝ＮＨ２
本発明の別の態様は、あらゆる置換基に存在する水素原子が随意にＤで置き換えられている、上に引用される化合物を提供する。
本発明は、３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンの第３位における重水素化を介した安定化に基づいている。第３位でのＣ−Ｄ結合は、天然に存在するＣ−Ｈ結合よりも強力である。第３位重水素は、不斉中心の第３位におけるラセミ化を遅延させると予期されている。
式Ｉ〜ＩＶｆに存在している水素原子で、本発明の３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンを、第３位を越えて豊富化することができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ５のうち１つを置き換える式Ｉにおいて、重水素を有するＲ６〜Ｒ９は約１１％（９個の出発水素、１／９×１００＝約１１％）の豊富化をもたらす。したがって、式Ｉの３−重水素化合物のさらなる豊富化の例として、これらに限定されないが、約２２％（２個のさらなる重水素）、約３３％、約４４％、約５５％、約６６％、約７７％、約８８％、および約１００％豊富化が挙げられる。約１１％未満のさらなる豊富化を達成するためには、１つの部位を部分的に重水素化することだけが必要とされる。
本発明のほかの化合物について、第３位を越える豊富化には、少なくとも１つのさらなる重水素の存在が含まれる。例えば、豊富化には、存在する水素の数に応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０等、最大では存在する水素原子の総数が含まれる。
本発明はまた、単離または精製した、３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンにも関する。単離または精製した３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンは、分子群（すなわち、単離化合物）であって、その重水素濃度は天然に存在する濃度を上回る。単離または精製した３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンは、当業者に既知である技術によって得ることができる。
単離した、とは、非自然発生３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンを精製（例えば、それが調製された反応溶液から）することを意味する。単離した３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン（２種類以上の化合物であり得る）の純度の例として、これらに限定されないが、存在している非重水素豊富化３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン成分に対して、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％〜１００％が挙げられる。
本発明はまた化合物の混合物にも関し、これは２種類以上の重水素化化合物がクレームされていること意味する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を提供する。組成物は、その天然の存在量よりも多い本発明の化合物の存在を必要とする。例えば、本発明の組成物は、（ａ）１μｇの本発明の化合物；（ｂ）１〜１０μｇ；（ｃ）１ｍｇ；（ｄ）１〜１０ｍｇ；（ｅ）１グラム；（ｆ）１〜１０グラム；（ｇ）１〜１００グラム；および（ｈ）１ｋｇを含み得る。
別の態様において、本発明は、本発明のある量の新規の化合物を提供する。量の例として、これらに限定されないが、（ａ）少なくとも０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５〜１モル、（ｂ）少なくとも０．１モル、および（ｃ）少なくとも１モルの化合物が挙げられる。この量はまた、実験室スケール（例えば、１、２、３、４、５ｇ等を含むグラムスケール）、キロ実験室スケール（例えば、１、２、３、４、５ｋｇ等を含むキログラムスケール）、および工業スケールまたは商業スケール（例えば、１００、２００、３００、４００、５００ｋｇ等を含むマルチキログラムスケールもしくは上記のスケール）の量を、これらが実際の医薬品製造により有用であるものとして包含する。工業／商業スケールは、臨床試験、製剤形態、一般への販売／配布等のために設計された、１回分で作成されている生成物の量を指す。
別の態様において、本発明は新規の医薬組成物を提供し、薬剤的に許容可能な担体、および本発明の治療上有効な量の重水素豊富化化合物を含む。
別の態様において、本発明は新規の医薬組成物を提供し、薬剤的に許容可能な担体、および本発明の治療上有効な量の重水素豊富化化合物を含む。
ＩＩ．治療的応用
ＩＩ．治療的応用
本発明は、医学的障害を治療するための、本明細書に開示された重水素豊富化化合物の使用法を提供する。重水素豊富化化合物は、例えば、式Ｉ、式Ｉ−Ａの化合物又は前記セクションＩに記載された他の重水素豊富化化合物のうちの１つであってもよい。医学的障害の治療に間接的に関連する本発明の種々の態様を以下に説明する。
本発明の一態様は、本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）又は立体異性体を使用した、種々の疾患又は障害の治療、予防及び／又は管理法を提供する。特定の理論に限定されないが、本明細書に提供される化合物は、血管形成を調整し、又はＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＳＦ、及び／若しくはＩＬ−６が挙げられるが、これらに限定されない特定のサイトカインの産生を阻害すると予想される。特定の理論に限定されないが、本明細書に提供される化合物は、ＩＬ−１０等の特定の他のサイトカインの産生を誘発し、Ｔ細胞活性化の同時刺激シグナルとして作用することができ、結果として、これに限定されないが、ＩＦＮ−ｇ等のサイトカインの産生を増大させる。更に、本明細書に提供される化合物は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞及び抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）の効果を増強する可能性がある。更に、本明細書に提供される化合物は、免疫調節性及び／又は細胞障害性であり、その結果、化学療法剤として有用であり得る。したがって、特定の理論に限定されないが、本明細書に提供される化合物が有するこのような特徴の一部又は全ては、種々の疾患又は障害の治療、管理、及び／又は予防に有用なものとし得る。
他の態様においては、本発明は、（例えば、血管新生及び／又は関連障害の治療、予防、及び／又は管理のための）医薬の製造のための、ある量の本発明の重水素豊富化化合物の使用を提供する。本発明の更に他の態様は、治療に使用するための上述のような本発明の重水素豊富化化合物を提供する。
例示的な疾患又は障害としては、癌、血管新生と関連する疾患、限定されないが複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）等の疼痛、黄斑変性（ＭＤ）及び関連症状、皮膚疾患、肺障害、アスベスト関連障害、寄生虫感染症、免疫不全疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、ＣＮＳ傷害、アテローム性動脈硬化症及び関連障害、睡眠障害及び関連障害、血色素病及び関連障害（例えば、貧血）、ＴＮＦ−α関連障害、並びに他の種々の疾患及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。
癌及び前癌状態の例としては、Ｍｕｌｌｅｒらに対する米国特許第６，２８１，２３０号及び第５，６３５，５１７号、２００４年１１月４日に公開された、米国特許出願公開第２００４／０２２０１４４Ａ１号（骨髄異形成症候群の治療）；２００４年２月１２日に公開された、米国特許出願公開第２００４／００２９８３２Ａ１号（種々のタイプの癌の治療）；及び２００４年５月６日に公開された、米国特許出願公開第２００４／００８７５４６号（骨髄増殖性疾患の治療）等の、Ｚｅｌｄｉｓに対する種々の米国特許出願公開に開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。例としては、２００４年１２月２日に公開されたＷＯ２００４／１０３２７４に記載されたものも挙げられる。これら全ての文献は全体として本明細書に参照として組み入れられる。
癌の具体的な例としては、メラノーマ等の皮膚癌、リンパ節癌、乳癌、頸部癌、子宮癌、消化管癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸癌、口腔癌、脳癌、頭頸部癌、咽頭癌、睾丸癌、腎癌、膵臓癌、骨癌、脾臓癌、肝臓癌、膀胱癌、喉頭癌、鼻腔癌、及びＡＩＤＳ関連癌が挙げられるが、これらに限定されない。前記化合物は、多発性骨髄腫等の血液癌及び骨髄癌、並びに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ性白血病、骨髄性白血病、リンパ球性白血病及び骨髄性白血病の治療にも有用である。本明細書に提供される化合物は、原発性又は転移性腫瘍の治療、予防又は管理に使用することができる。
他の特定の癌としては、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜種、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形神経膠芽腫、膠芽細胞腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化希突起グリオーマ、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫（眼メラノーマが挙げられるが、これに限定されない局在型黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸膜中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性乳頭癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、癌は転移性である。他の態様においては、癌は化学療法又は放射線に対して抵抗性又は耐性である。
したがって、特定の実施形態においては、癌は、進行性悪性腫瘍、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜種、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、膠芽細胞腫、膠芽腫、脳幹膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、未分化希突起グリオーマ、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性胸膜中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性乳頭癌、甲状腺髄様癌、及び平滑筋腫である。特定の他の実施形態においては、癌は、膀胱癌、骨癌、血液癌、脳癌、乳癌、頸部癌、胸部癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、リンパ節癌、肺癌、口腔癌、頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、咽喉癌、又は子宮癌である。
特定の実施形態においては、癌は固形腫瘍又は血液由来腫瘍である。固形腫瘍及び／又は血液由来腫瘍は、転移性及び／又は薬剤耐性であってもよい。特定の実施形態においては、癌は骨髄腫又はリンパ腫である。特定の実施形態においては、固形腫瘍は、肝細胞癌、神経膠芽腫、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、又は腎臓癌である。
特定の実施形態においては、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である非ホジキンリンパ腫である（例えば、活性化Ｂ細胞表現型により特徴づけられる）。更に他の実施形態においては、癌は、ＲＩＶＡ、Ｕ２９３２、ＴＭＤ８、又はＯＣＩ−Ｌｙｌ Ｏ株化細胞において過剰発現する１以上のバイオマーカーの発現により特徴づけられる、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である非ホジキンリンパ腫である。
特定の実施形態においては、癌は再発性又は難治性である。
他の態様においては、本明細書は、本明細書に全体として参照として組み入れられる、２００６年２月９日に公開された、米国特許出願公開第２００６／００３０５９４号に開示されたような、再発性、難治性又は抵抗性の、白血病を含む、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び骨髄芽球性白血病等の、種々の形態の白血病を治療、予防又は管理する方法を提供する。
「白血病」という用語は、造血組織の悪性腫瘍を意味する。白血病としては、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発性、難治性であり、従来の療法に抵抗性の場合がある。「再発性」という用語は、治療後に白血病の寛解があった患者において、骨髄における白血病細胞が回復し、正常細胞が減少した状態を意味する。「難治性又は抵抗性」という用語は、集中的な治療後であっても、患者がその骨髄中に白血病細胞を残している状況を意味する。
他の態様においては、本明細書は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）等の種々のタイプのリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を提供する。「リンパ腫」という用語は、細網系及びリンパ系において発生する不均質な新生物群を意味する。「ＮＨＬ」は、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓及び消化管を含む、免疫系の部位におけるリンパ球様細胞の悪性モノクローナル増殖を意味する。ＮＨＬの例としては、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、中分化リンパ球性リンパ腫、中間リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小分割細胞性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で視認可能な任意のタイプのマントル細胞リンパ腫（結節性、びまん性、芽球性及びｍｅｎｔｌｅ ｚｏｎｅリンパ腫）が挙げられるが、それらに限定されない。
望ましくない血管新生と関連する、又は望ましくない血管新生を特徴とする疾患及び障害の更なる例としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝的疾患、アレルギー性疾患、細菌性疾患、眼新生血管疾患、脈絡膜新生血管疾患、網膜新生血管疾患、及び虹彩ルベオーシス（隅角新血管形成）が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくない血管新生と関連する、又は望ましくない血管新生を特徴とする疾患及び障害の特定の例としては、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行性心不全、腎機能障害、内毒素血症、毒素性ショック症候群、変形性関節症、レトロウイルス複製、消耗、髄膜炎、シリカ誘導性線維症、アスベスト誘導性線維症、獣医学的障害、悪性腫瘍関連性高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周炎、歯肉炎、大球性貧血、難治性貧血、及び５ｑ−欠失症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態においては、治療される障害は免疫疾患又は炎症性疾患である。特定の実施形態においては、治療される障害は、全身性エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、ＡＮＣＡ誘発性血管炎、抗リン脂質症候群、又は重症筋無力症である。強皮症は、局所性、全身性、限局性、又はびまん性強皮症であってもよい。特定の実施形態においては、全身性強皮症は、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰症、レイノー症候群、食道機能異常又は蠕動低下、強指症、末梢血管拡張）を含む。強皮症はまた、全身性硬化症又は進行性の全身性硬化症としても知られている。特定の実施形態においては、全身性強皮症は、強皮症性肺疾患、強皮症腎クリーゼ、心臓症状、筋力低下（倦怠感又は限局ＣＲＥＳＴを含む）、消化管運動不全、及び痙攣、並びに中枢、末梢、及び自律神経系の異常（手根管症候群、それに続く三叉神経痛を含む）を含む。これには、一般的な身体障害（うつ病を含む）及び生活の質に対する影響も含まれる。特定の実施形態においては、限局性強皮症は、手、顔、首、又はこれらの組み合わせに限定される。特定の実施形態においては、びまん性強皮症は、皮膚のこわばりを含み、手首（又は肘）の上にも生じる。更に他の実施形態においては、びまん性全身性硬化症は、内臓の線維化を含むが皮膚のこわばりがない、皮膚硬化を伴わないもの；又は家族性の進行性の全身性硬化症である。
特定の実施形態においては、治療される障害はレイノー病又は症候群である。
本発明の他の態様は、全身性エリテマトーデスを患っている患者に、本明細書に記載される重水素豊富化化合物を投与することにより、全身性エリテマトーデスの症状を軽減、抑制又は予防する法であって、前記症状が、関節痛、関節腫脹、関節炎、深呼吸時の胸痛、疲労、他の原因のない発熱、全身の不快感、不安、脱毛、口のびらん、リンパ節腫大、日光過敏症、発疹、頭痛、知覚麻痺、刺痛、けいれん、視覚問題、人格変化、腹痛、吐き気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血、呼吸困難、斑状皮膚色、又はレイノー現象の１以上である、前記方法を提供する。
本発明の他の態様は、強皮症を患っている患者に、本明細書に記載の重水素豊富化化合物を投与することにより、強皮症の症状を減少、阻害又は予防する方法であって、前記症状が、（ｉ）皮膚の硬化、肥厚及び張り；（ｉｉ）皮膚の変色；（ｉｉｉ）四肢の麻痺；（ｉｖ）光沢のある皮膚；（ｖ）白亜色流動体中へ吹き出す皮膚表面下の小さい白いしこり；（ｖｉ）レイノー食道機能不全；（ｖｉｉ）末梢血管拡張；（ｖｉｉｉ）関節の痛み及び／又は凝り；（ｉｘ）手及び足の腫脹；（ｘ）皮膚のかゆみ；（ｘｉ）指の硬直及び萎縮（ｃｕｒｌｉｎｇ）；（ｘｉｉ）指関節及びひじ等の特定の関節の外側の潰瘍；（ｘｉｉｉ）消化の問題、例えば、胸焼け、嚥下困難、下痢、過敏症大腸、及び便秘；（ｘｉｖ）疲労及び虚弱；（ｘｖ）息切れ；（ｘｖｉ）関節炎；（ｘｖｉｉ）脱毛；（ｘｖｉｉｉ）内臓の問題；（ｘｉｘ）指の潰瘍；又は（ｘｘ）指の自己切断の１以上である、前記方法を提供する。
本発明の他の態様は、患者に、本明細書に記載の重水素豊富化化合物の有効量を患者に投与することを含む、強皮症を患っている患者の修飾Ｒｏｄｎａｎ皮膚スコアを改善し、皮膚の厚みを減少若しくは改善し、皮膚硬化を軽減若しくは改善し、肺機能を改善し、皮膚科学的生活の質指標を改善し、一酸化炭素拡散能を改善し、Ｍａｈｌｅｒ呼吸困難指数を改善し、Ｓａｉｎｔ Ｇｅｏｒｇｅ呼吸器質問スコアを改善し、ＵＣＬＡ強皮症臨床試験コンソーシアム消化管スコアを改善し、流量依存性血管拡張を改善し、又は６分間歩行距離を改善若しくは増大する方法を提供する。
本発明の他の態様は、細胞の活性を調節するために、本明細書に記載の重水素豊富化化合物の有効量を細胞と接触させることを含む、Ｂ細胞及びＴ細胞からなる群から選択される細胞の活性を調整する方法を提供する。
本発明の他の態様は、免疫関連障害、又はシェーグレン症候群、ＡＮＣＡ誘発性血管炎、抗リン脂質症候群、重症筋無力症、アジソン病、円形脱毛症、剛直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群（原発性又は二次性）、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ増殖性疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑、バロー病、ベーチェット病、類天疱瘡、心筋症、消費脂肪便症、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、瘢痕ヘルニア類天疱瘡（例えば、粘膜類天疱瘡）、慣例凝集素症、デコス病、ヘルペス状皮膚炎、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎（橋本病、自己免疫性甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合性結合組織病、モルヘア、睡眠発作、神経性筋強直症、小児自己免疫性神経精神疾患（Ｐ ＡＮＤ Ａｓ）、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、先天性無癌マグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、レイノー病、（レイノー現象）、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、全身硬直症候群（メルシュ−ヴォルトマン症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、ぶどう膜炎、脈管炎（例えば、紅斑性狼瘡と関係ない脈管炎）、白斑、及びヴェーゲナー肉芽腫からなる群から選択される障害の治療方法を提供する。該方法は、治療を必要とする患者に、障害を治療するために、本明細書に開示される重水素豊富化化合物の有効量を投与することを含む。
本発明の他の態様は、治療又は予防を必要とする患者に、本明細書に開示される重水素豊富化化合物の治療上有効な量を投与することを含む、患者における疼痛の治療又は予防法を提供する。疼痛の例示的タイプとしては、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の混合疼痛、内臓痛、偏頭痛、及び術後痛が挙げられる。
侵害受容性疼痛の例としては、化学熱傷又は熱傷、皮膚の切り傷、皮膚の打撲傷、骨関節炎、リウマチ性関節炎、腱炎及び筋筋膜痛が挙げられるが、これらに限定されない。
神経因性疼痛の例としては、Ｉ型複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、ＩＩ型ＣＲＰＳ、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、反射性神経血管性ジストロフィー、反射性ジストロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、灼熱痛、ズーデック骨萎縮、疼痛神経ジストロフィー、肩手症候群、外傷性ジストロフィー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連痛、幻肢痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、脊椎傷害痛、中央脳卒中後痛、神経根障害、糖尿病性神経障害、脳卒中後痛、梅毒性ニューロパシー、及びビンクリスチン及びベルケイド等の薬剤により誘発されるような他の苦痛を感じる他の神経症状態が挙げられるが、これらに限定されない。
複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、並びにＣＲＰＳ及び関連症状は、以下の１以上：すなわち、異痛症（通常の痛みでない、刺激に対する疼痛反応）及び痛覚過敏（通常は軽い痛みにすぎない、刺激に対する過剰な反応）；刺激事象に対する不相応な疼痛（例えば、足首のねんざ後の激痛）；１つの末梢神経分布に限定されない局所的疼痛；栄養に関する皮膚変化（毛髪及び爪の成長の異常、並びに皮膚潰瘍）と関連する自律神経失調症（例えば、浮腫、血流の変化及び多汗症）等の自発的又は誘発的疼痛を特徴とする慢性疼痛障害を意味する。
治療を意図する更なる種類の疼痛としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年９月１５日に公開された、米国特許出願公開第２００５／０２０３１４２号に開示されたものが挙げられるが、これに限定されない。
黄斑変性症（ＭＤ）及び関連症状としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００４年５月１３日に公開された、米国特許出願公開第２００４／００９１４５５号に開示されたものが挙げられるが、これに限定されない。特定の例としては、萎縮性（ドライ型）ＭＤ、滲出性（ウェット型）ＭＤ、加齢黄斑症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）、網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮の萎縮（ＲＰＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
皮膚疾患の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年９月２９日に公開された、米国特許出願公開第２００５／０２１４３２８号Ａ１に開示されたものが挙げられるが、これに限定されない。特定の例としては、角化症及び関連症状、皮膚の過大成長を特徴とする皮膚疾患又は皮膚障害、ざ瘡及びしわが挙げられるが、これらに限定されない。
「角化症」としては、光線性角化症、脂漏性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症（ダリエ病）、逆毛包性角化症、掌蹠角皮症（palmoplantar keratoderma）（ＰＰＫ、底側掌蹠角皮症）、毛孔性角化症及びスタッコ角化症が挙げられるが、これらに限定されない角質層の限局性過大成長の存在を特徴とする表皮上の任意の病変を意味する。「光線性角化症」という用語は、また、老化性角化症、老年性角化症、老年性ゆうぜい、老年性扁平、日光性角化症、角皮症又は角化腫を意味する。「脂漏性角化症」という用語は、また、脂漏性いぼ、老年性いぼ又は基底細胞乳頭腫を意味する。角化症は、以下の症状：露出面（例えば、顔、手、耳、首、足及び胸部）上の凹凸、鱗片、紅斑性丘疹、プラーク、骨片又は小節、皮角と称する角質の突出、過角化症、末梢血管拡張、弾力線維症、色素性黒子、表皮腫、錯角化症、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素過剰、異型細胞、有糸分裂像、異常細胞−細胞接着、高密度炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の小規模な蔓延の１種以上によって特徴づけられる。
表皮の過大成長によって特徴づけられる皮膚疾患又は障害の例としては、乳頭腫ウイルスに伴う感染症、砒素性角化症、レーザー−トレラー兆候、いぼ状ジスケラトーマ（warty dyskeratoma）（ＷＤ）、小棘性束毛（trichostasis spinulosa）（ＴＳ）、変異性紅斑角皮症（erythrokeratodermia variabilis）（ＥＫＶ）、胎児魚鱗癬（ハーリキン魚鱗癬）、指結節、皮膚黒色棘細胞腫、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、融合性及び網状、乳頭腫症（confluent and reticulated papillomatosis）（ＣＲＰ）、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病（多発性過誤腫症候群）、黒色丘疹性皮膚病（dermatosis papulosa nigra）（ＤＰＮ）、表皮神経症候群（epidermal nevus syndrome）（ＥＮＳ）、尋常魚鱗癬、伝染性軟属腫、結節性痒疹及び黒色表皮腫（acanthosis nigricans）（ＡＮ）が挙げられるが、これらに限定されない表皮の過大成長の存在を特徴とする状態、疾患又は障害が挙げられるが、これらに限定されない。
肺障害の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年１０月２７日に公開された、米国公開第２００５／０２３９８４２Ａ１号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。具体例としては、肺高血圧症及び関連障害が挙げられる。肺高血圧症及び関連障害の例としては、原発性肺高血圧症（primary pulmonary hypertension）（ＰＰＨ）；続発性肺高血圧症（secondary pulmonary hypertension）（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧症；肺動脈性高血圧症（pulmonary arterial hypertension）（ＰＡＨ）；肺動脈高血圧症；特発性肺高血圧症；血栓性肺動脈症（thrombotic pulmonary arteriopathy）（ＴＰＡ）；多陰性肺動脈症；機能性クラスＩからＩＶの肺高血圧症；並びに左心室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋疾患、縦隔線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイルス感染、フェンフルラミン等の薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、組織間液肺疾患、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、慢性高所被曝、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成症、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓閉栓症、結合組織疾患、全身性狼瘡及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫病、類肉腫症又は肺毛細血管腫に伴う、関連する、又は付随的な肺高血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
石綿関連障害の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年５月１２日に公開された、米国公開第２００５／０１００５２９号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。具体例としては、中皮腫、石綿症、悪性胸水、良性滲出、胸膜プレーク、胸膜石灰化、拡散性胸膜肥大、丸形肺拡張不全、線維塊及び肺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
寄生虫性疾患の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００６年７月１３日に公開された米国公開第２００６／０１５４８８０号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。寄生虫性疾患としては、Ｐ．ファルシファリウム（ｆａｌｃｉｆａｒｉｕｍ）、Ｐ．オバレ（ｏｖａｌｅ）、Ｐ．ビバクス（ｖｉｖａｘ）、Ｐ．マラリア（ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｌ．ドノバリ（ｄｏｎｏｖａｒｉ）、Ｌ．インファンタム（ｉｎｆａｎｔｕｍ）、Ｌ．エチオピカ（ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、Ｌ．マジョル（ｍａｊｏｒ）、Ｌ．トロピカ（ｔｒｏｐｉｃａ）、Ｌ．メキシカナ（ｍｅｘｉｃａｎａ）、Ｌ．ブラジリエンシス（ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｔ．ゴンジ（Ｇｏｎｄｉｉ）、Ｂ．ミクロチ（ｍｉｃｒｏｔｉ）、Ｂ．ディバージェンス（ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ）、Ｂ．コリ（ｃｏｌｉ）、Ｃ．パルブム（ｐａｒｖｕｍ）、Ｃ．カイェタネンシス（ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、Ｅ．ヒストリチカ（ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、Ｉ．ベリ（ｂｅｌｌｉ）、Ｓ．マンソニ（ｍａｎｓｏｎｉｉ）、Ｓ．ハエマトビウム（ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）ｓｓｐ．、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）ｓｓｐ．及びＯ．ボルブルス（ｖｏｌｖｕｌｕｓ）のような（但し、これらに限定されない）ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が挙げられる。バベシアボビス（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｏｖｉｓ）、バベシアカニス（Ｂａｂｅｓｉａ ｃａｎｉｓ）、バネシアギブソニ（Ｂａｎｅｓｉａ Ｇｉｂｓｏｎｉ）、ベスノイチアダーリンギ（Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ ｄａｒｌｉｎｇｉ）、シタウクスズーンフェリス（Ｃｙｔａｕｘｚｏｏｎ ｆｅｌｉｓ）、エイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）ｓｓｐ．、ハモンジア（Ｈａｍｍｏｎｄｉａ）ｓｓｐ．及びテイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）ｓｓｐ．等の（但し、これらに限定されない）ヒト以外の細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例としては、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア虫症、クリプトスポリジウム症、イソスポーラ症、シクロスポーラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鈎虫症、糞線虫症、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫不全障害の例としては、２００５年１１月３０日出願の米国出願第１１／２８９，７２３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、アデノシンデアミナーゼ欠損、正常又は高量のＩｇによる抗体欠損、血管拡張性失調症、ベアリンパ球症候群、分類不能型免疫不全症、高ＩｇＭによるＩｇ欠損、Ｉｇ重鎖欠損、ＩｇＡ欠損、胸腺腫免疫不全、網状異形成、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠損、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィストコット−アルドリッチ症候群、Ｘ染色体性無ガンマグロブリン血症、Ｘ染色体性重度複合免疫不全が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＮＳ障害の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年６月３０日に公開された、米国公開第２００５／０１４３３４４号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。具体例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ツレット症候群、せん妄、又は短時間にわたって生じる意識攪乱、及び健忘障害、又は他の中枢神経系障害の不在下で生じる軽度の記憶障害が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＮＳ傷害及び関連症候群の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００６年６月８日に公開された米国公開第２００６／０１２２２２８号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。具体例としては、原発性脳傷害、続発性脳傷害、外傷性脳傷害、限局性脳傷害、拡散性軸索傷害、頭部傷害、振盪症、振盪症後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全骨髄損傷（ＳＣＩ）、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、準急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、中枢脊髄症候群、ブラウン−セカール症候群、前側脊髄症候群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原生ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、吐き気、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複視症、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中不能、神経過敏、行動障害、認知欠如及び発作が挙げられるが、それらに限定されないＣＮＳ傷害／損傷及び関連症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
他の疾患又は障害としては、ウイルス性疾患、遺伝子疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸促迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎焼成疾患、皮膚炎、脾臓線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態性ショック、敗血症候群、虚血後潅流傷害、髄膜炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、ハンセン病におけるＥＮＬ、放射線障害、癌、喘息又は過酸素症肺胞性傷害が挙げられるが、これらに限定されない。
アテローム硬化症及び関連状態の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００２年５月９日に公開された、米国公開第２００２／００５４８９９号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、血管形成、ステント挿入、アテレクトミー及び移植等の血管介入後の再狭窄を含むアテローム硬化症を含むすべての形の状態が挙げられるが、それらに限定されない。腎臓血管形成、経皮冠状動脈介入（ＰＣＩ）、経皮経血管冠状動脈血管形成（ＰＴＣＡ）、頸動脈経皮経血管血管形成Ａ）、冠状動脈バイパス移植、ステント移植による血管形成、腸骨の末梢経皮経血管介入、大腿又は膝窩動脈、及び含浸人工移植片を使用する外科的介入等の（但し、それらに限定されない）心臓血管及び腎臓系の疾患を含むすべての形の血管介入が本明細書で意図される。
以下の表は、いずれも本明細書で意図される、治療を必要とし得る主たる全身動脈のリストを示す。
動脈 供給される身体部
腋窩 肩及び腋窩
腕動脈 上腕
腕頭動脈 頭、首及び腕
腹腔動脈 左胃動脈、脾動脈及び肝動脈に分かれる
総頸動脈 首
総腸骨動脈 外部腸骨動脈及び内部腸骨動脈に分かれる
冠状動脈 心臓
大腿深動脈 腿
指動脈 指
足背動脈 足
外頸動脈 首及び外頭部
外腸骨動脈 大腿動脈
大腿 腿
胃動脈 胃
肝動脈 肝臓、胆嚢、膵臓及び十二指腸
下腸管膜動脈 下行結腸、直腸及び骨盤
内部頸動脈 首及び内頭部
内腸骨動脈 直腸、膀胱、外陰部、臀部筋肉、子宮及び膣
左胃動脈 食道及び胃
正中仙骨動脈 仙骨
卵巣動脈 卵巣
深手掌弓動脈 手
腓骨動脈 ふくらはぎ
膝窩動脈 膝
後脛骨動脈 ふくらはぎ
肺動脈 肺
橈骨動脈 前腕
腎動脈 腎臓
脾動脈 胃、膵臓及び脾臓
鎖骨下動脈 肩
上腸管膜動脈 膵臓、小腸、上行及び横行結腸
精巣動脈 睾丸
尺骨動脈 前腕
動脈 供給される身体部
腋窩 肩及び腋窩
腕動脈 上腕
腕頭動脈 頭、首及び腕
腹腔動脈 左胃動脈、脾動脈及び肝動脈に分かれる
総頸動脈 首
総腸骨動脈 外部腸骨動脈及び内部腸骨動脈に分かれる
冠状動脈 心臓
大腿深動脈 腿
指動脈 指
足背動脈 足
外頸動脈 首及び外頭部
外腸骨動脈 大腿動脈
大腿 腿
胃動脈 胃
肝動脈 肝臓、胆嚢、膵臓及び十二指腸
下腸管膜動脈 下行結腸、直腸及び骨盤
内部頸動脈 首及び内頭部
内腸骨動脈 直腸、膀胱、外陰部、臀部筋肉、子宮及び膣
左胃動脈 食道及び胃
正中仙骨動脈 仙骨
卵巣動脈 卵巣
深手掌弓動脈 手
腓骨動脈 ふくらはぎ
膝窩動脈 膝
後脛骨動脈 ふくらはぎ
肺動脈 肺
橈骨動脈 前腕
腎動脈 腎臓
脾動脈 胃、膵臓及び脾臓
鎖骨下動脈 肩
上腸管膜動脈 膵臓、小腸、上行及び横行結腸
精巣動脈 睾丸
尺骨動脈 前腕
機能障害性睡眠及び関連症候群の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年１０月６日に公開された、米国公開第２００５／０２２２２０９Ａ１号に開示されているものが挙げられるが、これに限定されない。具体例としては、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠発作、不穏下肢症候群、睡眠驚症、夢遊病、夢摂食、及び慢性神経性又は炎症性状態に伴う機能障害性睡眠が挙げられるが、これらに限定されない。慢性神経性又は炎症性状態としては、複合局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、慢性腰痛、筋骨格痛、関節炎、神経根傷害、癌に伴う疼痛、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経傷害（糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性）、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、ハンチントン病、運動緩徐；筋硬直；パーキンソン病様震え、パーキンソン病様歩行；運動凍結；鬱病；長期記憶欠損、ルービンスタイン−テービ症候群（ＲＴＳ）；痴呆；姿勢不安定；運動不全障害；シヌクレイン障害；複数系萎縮症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病様特徴を有する運動神経疾患；レービー体痴呆；タウ病理障害；進行性核上麻痺；皮質基底変性；前頭側頭骨痴呆；アミロイド病理障害；軽度認知障害；パーキンソン症を有するアルツハイマー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン−スパッツ病；チェディアック−東病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調症；Ｘ染色体性ジストニーパーキンソン病；プリオン病；運動過剰性障害；舞踏病；舞踏病痙攣様運動；ジストニー震え；ＣＮＳ外傷及び筋クローヌス等の神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例としては、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、２００５年６月３０日に公開された、米国公開第２００５／０１４３４２０Ａ１号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。具体例としては、異常ヘモグロビン症、鎌形細胞貧血、及びＣＤ３４＋細胞の分化に関連するあらゆる他の障害が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＮＦα関連障害の例としては、いずれもその全体が本明細書に参照として組み入れられる、ＷＯ９８／０３５０２及びＷＯ９８／５４１７０に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、内毒素血症又は毒素ショック症候群；悪液質；成人呼吸促迫症候群；関節炎等の骨吸収疾患；カルシウム過剰血症；移植片対宿主反応；大脳マラリア；炎症；腫瘍成長；慢性肺炎症性疾患；再潅流傷害；心筋梗塞；卒中；循環器系ショック；リウマチ様関節炎；クローン病；ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ；リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎状態、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、移植片対宿主病、消耗、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、ハンセン病におけるＥＮＬ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳにおける易感染症等の他の障害；内毒素ショック、血行動態性ショック及び敗血症候群、虚血後再潅流傷害、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、移植片拒絶、発癌性若しくは癌状態、喘息、自己免疫疾患、放射線障害及び過酸素肺胞傷害等の障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされるもの等のウイルス感染症；ウイルス性結膜炎；又はアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
他の態様においては、様々な免疫学的用途における、特に、その全体が本明細書に参照として組み入れられる、米国公開第２００７／００４８３２７号に開示されているワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントとして本明細書中に提供される化合物の使用も包含される。これらの実施形態は、また、癌又は感染性疾患を治療又は予防するためのワクチンと組み合わせた、本明細書中に提供される化合物の使用、及びアレルギー反応の軽減又は減感作等の免疫調節化合部物の他の様々な使用に関する。
治療のための更なる内科的障害としては、それぞれ全体が本明細書に参照として組み入れられる、ＷＯ２０１２／１２５４５９及びＷＯ２０１２／１２５４７５に記載されているものが挙げられる。
用量
用量
本明細書中に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の用量は：治療、予防、又は管理すべき特定の症状；患者の年齢及び病態；並びに存在する場合は用いる第２の活性物質の量等の要因に応じて異なる。一般に、本明細書中に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で用いることができ、慣用の様式（例えば治療、予防、又は管理期間のそれぞれの日に等量投与する）、サイクル（例えば１週間行い、１週間休む）、又は治療、予防、若しくは管理の経過を通して増加又は減少する量に調整することができる。他の態様では、用量は、１日あたり約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。
第２の活性剤
第２の活性剤
本明細書中に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、本明細書中に提供される方法及び組成物において、他の薬理学的活性化合物（第２の活性剤）と併用することができる。特定の組み合わせは、特定のタイプの疾患又は障害、並びにこのような疾患又は障害と関連する病状及び症状の治療において相乗的に機能する可能性がある。本明細書中に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、特定の第２の活性剤と関連する副作用を軽減するように機能することもでき、逆もまたあり得る。
１種以上の第２の活性成分又は活性剤は、本明細書で開示する方法及び組成物において使用することができる。第２の活性剤は高分子量分子（例えば、タンパク質）又は低分子量分子（合成無機、有機金属、又は有機分子）であってもよい。
高分子活性物質の例としては、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。活性物質の特定の例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えばＳＧＮ−４０等）；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えばＳＡＨＡ及びＬＡＱ８２４等）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば１７−ＡＡＧ等）；インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ７８７等）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＩκＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブ及びエルロチニブＨＣｌ等）；ＨＥＲ−２抗体（例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））及びパーツズマブ（オムニターグ（商標））等）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えばベバシズマブ（アバスチン（商標））等）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えばｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６、及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４等）；ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えばワートマニン等）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えばＰＨＡ−６６５７５２等）；モノクローナル抗体（例えばリツキシマブ（リツキサン（登録商標））、トシツモマブ（ベクサール（登録商標））、エドレコロマブ（パノレックス（登録商標））、及びＧ２５０等）；及び抗ＴＮＦ−α抗体である。低分子量分子活性剤の例としては、抗がん剤及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と併用できる特定の第２の活性化合物は、治療、予防、又は管理すべき特定の症状に応じて異なる
例えば、がんの治療、予防又は管理のためには、第２の活性剤としては、セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストエシンナトリウム；ゲンシタビン；塩酸ゲンシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプレオマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
他の第２の薬剤としては、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背形成（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ）形態形成タンパク質−Ｉ；抗アンドロゲン（前立腺癌）；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルンス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレスタチンＡ４；コンブレスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビン・オクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドクス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エピステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウム・テキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲンシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子−Ｉ受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラライドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファ−インターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテニウム・テキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；イネテレリン（ｉｎｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポニン；ミトザントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ；ヒト絨毛膜ゴナドトロフィン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルｂｉｓ−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレータ；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；ミクロアルガール（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；ザルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチン；セネセンス（老化）由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルべロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシ酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；過活性血管作動性腸管ポリペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェン・メチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチオニン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチン・スチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
第２の活性としては、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞中のアポトーシス誘導剤（例えば、ＴＲＡＩＬ）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケイド、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲンシタビン、シスプラチン、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ（例、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム・ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の態様においては、治療、予防又は管理される適応症による特定の第２の薬剤の例は、全てが、全体として参照により本明細書に組み入れられる、下記の文献、すなわち、米国特許第６，２８１，２３０号及び第５，６３５，５１７号；米国出願公開第２００４／０２２０１４４号、第２００４／０１９０６０９号、第２００４／００８７５４６号、第２００５／０２０３１４２号、第２００４／００９１４５５号、第２００５／０１００５２９号、第２００５／０２１４３２８号、第２００５／０２３９８４２号、第２００６／０１５４８８０号、第２００６／０１２２２２８号、第２００５／０１４３３４４号、及び第２００６／０１８８４７５号に見い出すことができる。
疼痛の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性剤の例としては、抗鬱薬、抗痙攣薬、抗高血圧症薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節薬、アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）２００３に見出される他の治療薬などの疼痛を治療又は予防するのに使用する従来の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、サリチル酸アセテート（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、オキシカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、バルプロ酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標））、硫酸モルフィン、ヒドロモルホン、プレドニソン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラク（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（ＤＭＳＯ）、クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセタミノフェン、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、ナプロキセン、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロル、トラマドール、ラモトリギン、バイオックス、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン及びフェノキシベンズアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
黄斑変性及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性剤の例としては、ステロイド、感光剤、インテグリン、酸化防止剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、好中球因子、血管新生調節薬、抗ＶＥＧＦ抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症化合物若しくは抗血管形成化合物、又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、ベルテポルフィン、プルリチン、新脈管形成抑制ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン−２α、ペントキシフィリン、錫エチオプルプリン、モテキサフィン、ルセンティス、ルテチウム、９−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６、１７−１−メチルエチリジンビス（オキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、ラタノプロスト（米国特許第６，２２５，３４８号参照）、テトラシクリン及びその誘導体、リファマイシン及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第６，２１８，３６９号及び第６，０１５，８０３号）、ゲニステイン、ゲニスチン、６’−Ｏ−Ｍａｌゲニスチン、６’−Ｏ−Ａｃゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’−Ｏ−Ｍａｌダイジン、６’−Ｏ−Ａｃダイジン、グリシテイン、グリシチン、６’−Ｏ−Ｍａｌグリシチン、ビオカニンＡ、ホルモノネチン（米国特許第６，００１，３６８号）、トリアムシノロンアセトミド、デキサメタソン（米国特許第５，７７０，５８９号）、サリドマイド、グルタチオン（米国特許第５，６３２，９８４号）、塩基性線維芽細胞成長因子、形質転換成長因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、脳由来好中球因子（ＢＤＮＦ）、プラスミノゲン活性体因子２型（ＰＡＩ−２）、ＥＹＥ１０１（Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ３３３５３１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ミラバント及びＲＥＴＩＳＥＲＴインプラント（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に引用した挙げた参考文献の全てが、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
皮膚病の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性剤の例としては、角質溶解薬、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、ステロイド及び免疫調節薬が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロゲン、アロダーム、ファシア、シメトラ、オートロゲン、ジデルム、ジプラスト、レソプラスト及びイソラゲン等のコラーゲンが挙げられるが、これらに限定されない。
肺高血圧症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性剤の例としては、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタシクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＥ Ｖ阻害薬）、エンドペプチダーゼ阻害薬、脂質降下薬、トロンボキサン阻害薬、及び肺動脈圧を降下させることが知られている他の治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン−酸素、ジルチアゼン、ニフェジピン、プロスタシクリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ）（ＮＯ）、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、アムロジピン、プロスタシクリン、タダラフィン（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、シムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、ベータプロスト及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
石綿関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性剤の例としては、アントラシクリン、プラチナ、アルキル化薬、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、シスプラチナ、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム・ダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化砒素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、ミトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラシクリン及びゲムシタビンが挙げられるがそれらに限定されない。
寄生虫病の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性薬の例としては、クロロキン、キニン、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシシクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジトロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロル、ニフルチモクス、ベンズニダゾール、アンホテリシンＢ、五価アンチモン化合物（例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム）、インターフェロンガンマ、イトラコナゾール、デッドプロマスチゴートとＢＣＧの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、ＩｇＧ（血清）、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが挙げられるが、それらに限定されない。
免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性薬の例としては、アンピシリン、テトラシクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン及びエリスロマイシンなどの（但し、それらに限定されない）抗生物質（治療又は予防）；アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル及びリバビリンなどの（但し、それらに限定されない）抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；レバミソール及びイソプリノシン等の（但し、それらに限定されない）免疫増強薬；ガンマグロブリン、伝達因子、インターロイキン及びインターフェロン等の（但し、それらに限定されない）生物学的製剤；胸腺ホルモン等（但し、それに限定されない）ホルモン；Ｂ細胞刺激薬（例えば、ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５）、成長因子（例えば、ＴＧＦ−α）、抗体（例えば、抗ＣＤ４０及びＩｇＭ）、オリゴヌクレオチド含有非メチル化ＣｐＧモチーフ及びワクチン（例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン）等の（但し、それらに限定されない）その他の免疫学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＮＳ障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性薬の例としては、オピオイド；レボドーパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットＣＲ及びシメトレルなどの（但し、それらに限定されない）ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト；イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどの（但し、それらに限定されない）ＭＡＯ阻害薬；トルカポン及びエンタカポンなどの（但し、それらに限定されない）ＣＯＭＴ阻害薬；サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、ピリドスチグミン及びデメカリウムなどの（但し、それらに限定されない）コリンエステラーゼ阻害薬；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、イネロキシカム（ｉｎｅｌｏｘｉｃａｍ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Ｒｈｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン又はベータメタソン及び他のグルココルチコイドなどの（但し、それらに限定されない）抗炎症薬；並びにメトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物などの（但し、それらに限定されない）抗嘔吐薬が挙げられるが、それらに限定されない。
ＣＮＳ傷害及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性薬の例としては、免疫調節薬、免疫抑制薬、抗高血圧症薬、抗痙攣薬、線維芽細胞溶解薬、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン並びにＣＮＳ傷害／損傷及び関連症候群の患者に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメタソン及びベータメタソンなどの（但し、それらに限定されない）グルココルチコイド）；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含むが、これらに限定されない抗炎症薬；ｄｂ−ｃＡＭＰを含むが、これに限定されないｃＡＭＰ類似体；ｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｌ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄｌ−エリスロ−メチルフェニデート、及びそれらの混合物を含むメチルフェニデート薬を含む薬剤；並びにマンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素等の（但し、それらに限定されない）利尿薬が挙げられるが、これらに限定されない。
機能障害性睡眠及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性薬の例としては、三環式抗鬱薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症伝達物質阻害薬、オピオイド薬、第２の免疫調節化合物、複合薬、及び睡眠治療に使用される他の既知又は従来の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。具体例としては、ニューロンチン、オキシコンチン、モルフィネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドーパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カルビドーパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットＣＲ、シメトレル、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン、サリチル酸フィソスチグミン、硫酸フィソスチグミン、臭化フィソスチグミン、臭化メオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、ピリドスチグミン、臭化デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Ｒｈｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセタミノフェン、インドメタシン、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、アウラノフィン、メトトレキセート、コルキシン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベータメタソン、並びに他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用できる第２の活性薬の例としては、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８党のインターロイキン；インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ及びインターフェロンガンマ−Ｉｂ及びインターフェロンガンマ−Ｉｂなどのインターフェロン；及びＧ−ＣＳＦ；ヒドロキシ尿素；ブチレート又はブチレート誘導体；酸化窒素；ヒドロキシ尿素；Ｎｉｃｏｓａｎ（米国特許第５，８００，８１９号参照）；クロトリマゾール及びトリアリールメタン誘導体等のガルドスチャネルアンタゴニスト；デフェロキサミン；タンパク質Ｃ；並びに血液、又はＨｅｍｏｓｐａｎ（商標）若しくはＨｅｍｏｓｐａｎ（商標）ＰＳ（サンガルト）などの血液代用物の輸血剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は立体異性体、及び第２の活性剤の患者に対する投与は、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次に起こり得る。特定の活性剤に採用される特定の投与経路の適性は、活性剤そのもの（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか）及び治療されている疾病に依存することになる。本明細書中に提供される化合物の投与の１つは、経口投与である。第２の活性剤又は成分の投与経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）（第６０版、２００６）参照。
他の態様においては、第２の活性剤を約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で１日に１回又は２回静脈内又は皮下投与する。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患のタイプ、疾患の重度及び段階、及び本明細書中に提供される化合物の量、並びに現在患者に投与されている任意の追加的な活性剤に依存する。
本明細書の他の箇所において説明するように、外科手術、化学療法、放射線治療、ホルモン治療、生物学的治療及び免疫療法を含むが、これらに限定されない従来の治療に付随する有害作用又は望ましくない影響を低減、治療及び/又は予防する方法も本明細書において提供する。本明細書において提供する化合物及び他の活性成分を、従来の治療に付随する有害作用の発生の前、最中又は後に患者に投与することができる。
周期的治療
周期的治療
特定の実施形態においては、本明細書において提供する予防薬又は治療薬を患者に周期的に投与する。周期的治療は、活性剤を一定期間にわたって投与した後に、一定期間にわたって休止(即ち、投与を中止)し、この順次的な投与を繰り返すことを含む。周期的治療は、治療薬の1種以上に抵抗性の発生を抑えること、治療薬の1種の副作用を回避又は低減すること、及び/又は治療の効果を向上させることができる。
したがって、他の態様においては、本明細書において提供する化合物を、約１週間又は２週間の休止期間を含む４〜６週間周期で、単一又は分割投与量で毎日投与する。周期的治療は、さらに、投与周期の頻度、回数及び長さを増加させることが可能である。したがって、他の態様は、単独で投与される場合に典型的な周期より多くの周期にわたって本明細書中に提供される化合物を投与することを含む。さらに他の態様においては、本明細書中に提供される化合物を、第２の活性成分も投与されていない患者において投与量を制限する毒性を典型的に引き起こすことになる、より多数の周期にわたって投与する。
他の態様においては、本明細書において提供する化合物を１日当たり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量で３又は４週間にわたって毎日及び継続的に投与した後に、１又は２週間休止する。他の実施形態においては、投与量を約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇとし、その後休止することができる。
他の態様においては、本明細書において提供する化合物及び第２の活性成分を経口投与し、本明細書において提供する化合物の投与は、４〜６週間の周期を通じて第２の活性成分の３０から〜６０分間前に生じる。他の実施形態において、本明細書中に提供される化合物と第２の活性成分との組合せを周期毎に約９０分間にわたって静脈内注入によって投与する。
典型的には、併用治療薬を患者に投与する周期の数は、約１〜約２４周期、約２〜約１６周期、又は約４〜約３周期である。
本発明は、その精神又は本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。本発明は、本明細書中で述べられる本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意及び全ての態様が、さらなる態様を説明するために、他の任意の態様（単数又は複数）とともに採用され得ることが理解される。前記態様の各個別の要素が、独立したそれ自体の態様として個別に採用されることが意図されていることも理解されるべきである。さらに、ある態様の任意の要素は、さらなる態様を説明するために、任意の態様からの任意及び全ての他の要素と組み合わされることが意図されている。
パートＩＩＩ．定義
パートＩＩＩ．定義
特に明記しない限り、本出願の残りの部分で提供される例は、定義の項と同様に、包括的でない。それらには、列挙される例が含まれるがそれに限定されない。
本明細書で述べる化合物は、不斉中心、幾何学中心（例：二重結合）、又はその両方を有する場合がある。構造は、特定の立体化学又は異性体が具体的に示されていない限りは、キラル体、ジアステレオマー、ラセミ体の全て、及び全ての幾何異性体を意図している。非対称置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性体としても、又はラセミ体としても単離することができる。光学活性体を作製する方法は本技術分野で公知であり、ラセミ体の分割、光学活性な出発物質からの合成、又はキラル補助剤の使用、などである。本明細書で述べる化合物中には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、又はその他の種類の二重結合の幾何異性体が存在してもよく、そのような安定な異性体は全て本発明に含まれる。具体的には、本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が存在してもよく、異性体混合物又は分離された異性体として単離することができる。本発明の化合物を作製するのに用いられるプロセス、及びそこで生成された中間体はすべて本発明の一部とみなされる。示された、又は記載された化合物の互変異性体も全て本発明の一部とみなされる。
「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力によって結合した溶媒の化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む化合物を意味する。溶媒が水の場合、溶媒和物は水和物である。
「アルキル」及び「アルキレン」には、示された数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、Ｃ１−６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基が含まれる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが挙げられる。
前述したように、「アルキル」は、重水素化アルキルをも含む。各アルキル基は、２ｎ＋１個の水素原子を含む。ここで、ｎ＝炭素原子数である。重水素化アルキル基は、１〜２ｎ＋１個の重水素を有するアルキル基を含む。重水素化Ｃ１−６アルキルは、例えば、Ｃ１（ｄ１−３）、Ｃ２（ｄ１−５）、Ｃ３（ｄ１−７）、Ｃ４（ｄ１−９）、Ｃ５（ｄ１−１１）、及びＣ６（ｄ１−１３）アルキル基を含む。
「ハロアルキル」及び「ハロアルキレン」としては、１個以上の水素が、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子により置換されている、前記に定義したようなアルキル基（重水素化が含まれる）。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、及びパーフルオロエチルが挙げられる。
「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖に配置された示された数の炭化水素原子を含み、鎖上のどの安定箇所に存在してもよい１又は２個以上の不飽和炭素‐炭素結合を有し、エテニル、及びプロペニル等が挙げられる。Ｃ２−６アルケニルとしては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基が挙げられる。
前述したように、「アルケニル」は、重水素化アルケニルをも含む。各アルケニル基は、２（ｎ−ｉ）＋１個の水素原子を含む。ここで、ｎ＝炭素原子数であり、ｉ＝二重結合の数である。重水素化アルケニル基は、１〜２（ｎ−ｉ）＋１個の重水素を有するアルケニル基を含む。重水素化Ｃ２−６アルケニルは、例えば、Ｃ２（ｄ１−３）、Ｃ３（ｄ１−５）、Ｃ４（ｄ１−７）、Ｃ５（ｄ１−９）、及びＣ６（ｄ１−１１）アルケニル基を含む。
「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖に配置された示された数の炭化水素原子を含み、鎖上のどの安定箇所に存在してもよい１又は２個以上の炭素−炭素三重結合を有し、エチニル及びプロピニル等が挙げられる。Ｃ２‐６アルキニルとしては、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基が挙げられる。
前述したように、「アルキニル」は、重水素化アルキニルをも含む。各アルキニル基は、２（ｎ−２ｉ）＋１個の水素原子を含む。ここで、ｎ＝炭素原子数であり、ｉ＝二重結合の数である。重水素化アルケニル基は、１〜２（ｎ−２ｉ）＋１個の重水素を有するアルケニル基を含む。重水素化Ｃ２−６アルケニルは、例えば、Ｃ２（ｄ１）、Ｃ３（ｄ１−３）、Ｃ４（ｄ１−５）、Ｃ５（ｄ１−７）、及びＣ６（ｄ１−９）アルキニル基を含む。
「シクロアルキル」は、示された数の炭化水素原子を飽和環に有するもので、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどが挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキルとしては、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８シクロアルキル基が挙げられる。
前述したように、「シクロアルキル」は、重水素化アルキニルをも含む。各シクロアルキル基は、２ｎ−１個の水素原子を含む。ここで、ｎ＝炭素原子数である。重水素化シクロアルキル基は、１〜２ｎ−１個の重水素を有するアルケニル基を含む。重水素化Ｃ３−８シクロアルキルは、例えば、Ｃ３（ｄ１−５）、Ｃ４（ｄ１−７）、Ｃ５（ｄ１−９）、Ｃ６（ｄ１−１１）、Ｃ７（ｄ１−１３）、及びＣ８（ｄ１−１５）シクロアルキル基を含む。
「アリール」とは、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員環である安定な単環式、二環式、又は三環式の環のことであり、ここで、２個以上の環が存在する場合、少なくとも１個の環は芳香環である。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
前述したように、「アリール」は、重水素化アリールをも含む。例えば、フェニルは、ｄ１−５フェニルを含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、示された数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子とからなる非芳香族の、安定した単環式、二環式又は三環式の複素環を意味する。ヘテロアリール基が二環式又は三環式である場合、２環又は３環の少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有しなくてはならないが、両方又は３つ全部が、それぞれ、１又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基が、二環式又は三環式である場合、環の少なくとも１つが芳香族でなくてはならない。選択される環に応じて、また、置換基が列挙されている場合、Ｎ基は、Ｎ、ＮＨ又はＮ−置換基でもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定な構造になるように、ヘテロ原子又は炭素原子にてペンダント基に結合されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、それらの存在により、芳香族が示される限り１個以上の炭素−炭素二重結合、又は炭素のヘテロ原子二重結合を、その環中に有していてもよい。本明細書に記載のヘテロシクロアルキル環は、得られる化合物が安定であれば、炭素又は窒素原子上で置換されていてもよい。
前述したように、「ヘテロシクロアルキル」は、重水素化ヘテロシクロアルキルをも含む。例えば、ピペリジニル及びピペラジノは、ｄ１−１０ピペリジニルフェニル又はｄ１−９ピペラジノを含む。
ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピラニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子とからなる、安定した５、６、７、８、９、１０、１１又は１２員環の単環式、二環式又は三環式の複素環の芳香族環を意味する。ヘテロアリール基が二環式又は三環式である場合、２環又は３環の少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有しなくてはならないが、両方又は３つ全部が、それぞれ、１又はそれ以上のヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基が、二環式又は三環式である場合、環の少なくとも１つが芳香族でなくてはならない。選択される環に応じて、また、置換基が列挙されている場合、Ｎ基は、Ｎ、ＮＨ又はＮ置換基でもよい。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定な構造になるように、ヘテロ原子又は炭素原子にてペンダント基に結合されてもよい。ここに記載されるヘテロアリール環は、得られる化合物が安定な場合、炭素又は窒素原子で置換されてもよい。
前述したように、「ヘテロアリール」は、重水素化ヘテロアリールをも含む。例えば、フラニル又はチエニルは、ｄ１−３フラニル又は１−３チエニルを含む。
ヘテロアリールの例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾオフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチルイジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈキノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾルイル、チアノイミダゾルイル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾイル、１，２，４−トリアゾイル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。
「宿主」は、好ましくはヒトを意味する。宿主には、ウマ、ブタ、ウシ、ネコ、及びイヌ科等の他のほ乳動物も含まれる。
「治療上有効な量」は、単独で、又は併用して、所望の病状又は障害を治療するために投与された時に有効である、本発明の化合物の量を含む。「治療上有効な量」は、所望の病状又は障害を治療するのに有効である、特許請求の範囲の化合物の混合物の量も含む。前記化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的な組み合わせである。相乗効果は、例えば、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５に記載のように生じ、組み合わされて投与される場合の化合物の効果が、他に津の薬剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。通常、相乗効果は、化合物の次善（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ）濃度で最も明らかに示される。より低い細胞毒性の観点から、相乗効果は、個々の化合物と比較して、効果、又は、混合物の他の有益な効果を増幅可能である。
「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体のことを意味し、ここで、親化合物は、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変される。薬学的に許容される塩の例としては、塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の慣例の第四級アンモニウム塩が挙げられる。これらの塩は、投与媒体中若しくは投薬形態製造プロセスにおいてインサイチュで調製され得るか、又はその遊離塩基型で精製された本発明の化合物を好適な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩をその後の精製中に単離することによって調製され得る。例えば、そのような慣例の無毒性塩としては、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、ビスルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、ナフチル酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から選択される無機酸及び有機酸から得られる塩が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
「治療する（treat）、（treating）」及び「治療（treatment）」は、疾病若しくは疾患、又は疾病若しくは疾患に関連する１つ以上の症状の根絶又は緩解を意味する。特定の実施形態において、該用語は、そのような疾病又は疾患を持つ対象への１種以上の予防剤又は治療剤の投与から生じる、疾病又は疾患の拡大又は悪化を最低限にすることを意味する。
「予防する（prevent）、（preventing）」及び「予防（prevention）」は、疾病若しくは疾患、又はその１つ以上の症状の発症、再発、又は拡大の予防を意味する。
「管理する（manage）、（managing）」及び「管理（management）」は、疾病若しくは疾患、又はその１つ以上の症状の進行、拡大、又は悪化の予防又は減速を意味する。特定のケースでは、予防剤又は治療剤から対象が得る有利な効果は、疾病又は疾患の治癒にはならない。
化合物の「予防上有効な量」は、疾病若しくは疾患を予防し、又はその再発を予防するに十分な量である。化合物の予防上有効な量は、疾病の予防において予防効果を与える、単独又は他の薬剤と組み合わされた治療剤の量を意味する。「予防上有効な量」という用語は、予防全体を向上させる量、又は他の予防剤の予防効力を増大させる量を含みうる。
パートＩＶ．重水素豊富化化合物の合成のための例示的な一般的方法
パートＩＶ．重水素豊富化化合物の合成のための例示的な一般的方法
３−（５−置換４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンに存在する水素は、重水素との交換について異なる能力を有している。例えば、水素原子Ｒ１はＨ２Ｏ／Ｄ２Ｏで交換可能である。水素原子Ｒ２−Ｒ３及び３−重水素は、塩基性条件下で交換可能である。残りの水素原子は、重水素原子について容易に交換可能でないが、一部は、Ｒ６及びＲ１０について選択される特定の部分に依存する可能性がある。残りの位置の重水素原子は、重水素化された出発原料又は中間体を使用することによりその全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第７，６３５，７００号（ＵＳ’７００）（例えば、第４１欄の最初の第６項を参照）に記載のような、３−（５−置換４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの公知の合成法によって導入することができる。本明細書に開示される重水素化された３−（５−置換４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンは、ＵＳ’７００の合成経路に重水素化された出発原料を導入することにより調製し得ることが予想される。したがって、重水素は、最終混合物（例えば、Ｒ２−３又は３位）の交換可能かつ酸性の位置に導入されると予想される。
以下のスキーム１は、重水素化された３−（５−置換４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンを製造するための例示的合成経路を示す。
スキーム１
スキーム１
本発明の化合物は、重水素化されていてもよいアミノ−安息香酸Ａ（例えば、２−アミノ−６−メチル−安息香酸）から開始して得ることができる。Ｒ６＝Ｈの場合、化合物ＡをＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）と反応させ、次いで、Ｚにおいて少なくとも部分的に重水素化されている化合物Ｂを導入し、化合物Ｄを得ることができる。Ｒ１０の選択により、化合物Ｄは更に修飾することができる。
Ｂにおいて、Ｚ＝Ｈの場合、Ｄ２Ｏの存在下、Ｃ又はＤのいずれかを塩基（例えば、ＮａＯＤ）と接触させることにより、Ｃ又はＤに重水素を導入することができる。その後、立体異性体を分離するために、キラルクロマトグラフィー又は他の公知のキラル分離技術を使用することができる。
また、Ｒ６がＨ以外であることが望まれる場合、ＡをＢと反応させることにより、アミドＣを製造することができる。その後、中間体Ｃは、化合物Ｄに導入される種々のＲ６基を可能とする。例えば、オルソ酢酸エチルエステルを使用して、Ｒ６＝ＣＨ３である化合物Ｄを製造することができる。オルソ酢酸エチルエステル−ｄ１を使用することにより、Ｒ６＝Ｄとなる。
２，３，４−トリジュウテログルタミン（すなわち、Ｒ２＝Ｄ）、Ｒ４＝Ｄ、及びＺ＝Ｄ）を含む、多種類の重水素化グルタミン（化合物Ｂ）が、これまでに製造されており、これは、６−カルボキシ−３（２Ｈ）−ピリダゾン（Ｓｔｏｇｎｉｅｗ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ １９８１，１８（６），８９７−９０３を参照のこと）、及び２，２，３，３，４ペンタジュウテログルタミン（すなわち、Ｒ２−Ｒ５＝Ｄ、及びＺ＝Ｄ）（多段階合成により得られる（Ｂｌｏｍｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，１２，４１２１−２７を参照のこと））の重水素還元により製造されている。Ｓｔｏｇｎｉｅｗは、また、５−モノ−ジュウテログルタミンが、４，５−ジヒドロ−６−カルボキシ−３（２Ｈ）−ピリダゾンの重水素還元により得ることができるとも述べている。
非立体特異的グルタミンを使用するか、反応中に立体特異性が失われる場合、得られる重水素化ラセミ混合物は公知の分離技術（例えば、キラルクロマトグラフィー）を使用して分離されるであろう。
以下のスキーム２は、重水素化された３−（５−置換４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンを製造するための例示的合成経路を示す。
スキーム２
スキーム２
Ｒ１０がアミノ基又はアミノ誘導体の場合、スキーム３に示すように、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンから開始することにより、重水素化された３−（５−置換４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオンに到達することができる。
スキーム３
スキーム３
５−ニトロ−２−メチル−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン，Ｅは、２−アミノ−６−ニトロ安息香酸及び無水酢酸から製造することができる。オキサジン−４−オンを化合物Ｂと反応させることにより、Ｄのニトロ誘導体が得られる。水素化により、Ｒ１０＝ＮＨ２のアミンを得る。その後、アミノ基の更なる修飾を実施することができる。
Ｒ１０が（ＣＨ２）ｎ−アミノ部分である場合、スキーム４に示すように、６−保護アミノ出発原料を使用することができる。
スキーム４
スキーム４
２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）安息香酸Ｆは、ＵＳ’７００の第６１〜６２欄に開示されたようにして製造することができる。その後、Ｆをカルボニル化合物（例えば、塩化アセチル）と反応させ、得られた化合物をＢと反応させてＤを得る。アミノ保護基を除去し、アミン基の更なる修飾を実施することができる。
スキーム５は、５−アミノ−キナゾリノンへの経路を示す。
スキーム５
スキーム５
スキーム６は、５−メチル−キナゾリノンへの経路を示す。
スキーム６
パートＶ．用量及び製剤
スキーム６
本明細書中に提供される化合物若しくはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩の投与量は、治療及び／又は管理される特定の徴候；患者の年齢及び状態；ならびにもしあれば使用される第２の活性剤の量などの因子に応じて変化する。通常、本明細書中に提供される化合物若しくはその立体異性体又はその薬学的に許容され得る塩は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用され得、従来の様式で（例えば、処置期間及び／又は管理期間の毎日、同量が投与される）か、サイクルで（例えば、１週間投与、１週間休薬）か、又は処置及び／若しくは管理の経過にわたって量を増加若しくは減少させて、調整され得る。他の態様においては、用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。
医薬組成物は、個別の単一の単位剤形の調製において使用され得る。本明細書中に提供される医薬組成物及び投薬形態は、本明細書中に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む。医薬組成物及び投薬形態は、１種以上の賦形剤をさらに含み得る。
本明細書中に提供される医薬組成物及び投薬形態は、１つ以上のさらなる活性成分を含み得る。自由選択の第２の活性成分又はさらなる活性成分の例は、上述した。
本明細書中に提供される単一の単位投薬形態は、患者への経口投与、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬側又は直腸）投与、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内又は動脈内）投与、局所的（例えば、点眼剤又は他の眼科用調製物）投与、経皮的投与又は経皮的投与に適している。投薬形態の例としては：錠剤；カプレット；カプセル（例えば、軟弾性ゼラチンカプセル）；カシェ剤；トローチ剤；舐剤；分散剤；坐剤；散剤；エアロゾル（例えば、鼻噴霧又は吸入器）；ゲル；患者への経口投与又は粘膜投与に適した液体投薬形態（懸濁液（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン又は油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含む）；患者への非経口投与に適した液体投薬形態；局所的投与に適した点眼剤又は他の眼科用調製物；及び患者への非経口投与に適した液体投薬形態を提供するように再構成され得る無菌固体（例えば、結晶性又は無定形の固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
投薬形態の組成、形状及び種類は、典型的には、その用途に応じて変わり得る。例えば、疾患の急性期処置において使用される投薬形態は、同じ疾患の慢性期処置）において使用される投薬形態よりも多い量の、その投薬形態を構成する活性成分の１つ以上を含み得る。同様に、非経口投薬形態は、同じ疾患を処置するために使用される経口投薬形態よりも少ない量の、その投薬形態を構成する活性成分の１種以上を含み得る。特定の投薬形態が使用されるこれら及び他の方法は、互いに異なり得、それらは、当業者に直ちに明らかになる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）を参照のこと。
本発明の他の態様において、医薬組成物及び剤形は、１種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者に周知のものであり、好適な賦形剤の非限定的な例は、本明細書中に提供される。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投薬形態への組み込みにとって適しているか否かは、当該分野で周知の種々の因子（その投薬形態が患者に投与される方法を含むがこれに限定されない）に依存する。例えば、錠剤などの経口投薬形態は、非経口投薬形態において使用するのにふさわしくない賦形剤を含み得る。特定の賦形剤の適合性は、投薬形態中の特定の活性成分にも依存し得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝露させられると、加速され得る。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速される分解に対して特に感受性である。その結果として、ラクトース、他の単糖類又は二糖類を、たとえ含んだとしてもほとんど含まない医薬組成物及び剤形が提供される。本明細書中で用いられる場合、用語「ラクトース非含有」とは、存在するラクトースの量が、たとえ存在したとしても、活性成分の分解速度を実質的に高めるのには不十分であることを意味する。
ラクトース非含有組成物は、当該分野で周知であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含み得る。通常、ラクトース非含有組成物は、薬学的に適合可能でありかつ薬学的に許容される量で、活性成分、結合剤／充填剤及び滑沢剤を含む。別の態様において、ラクトース非含有投薬剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は、いくつかの化合物の分解を促進し得るので、活性成分を含む無水の医薬組成物及び投薬形態も提供される。投薬形態の貯蔵寿命又は安定性等の特徴を経時的に測定するために、例えば、水の添加（例えば、５％）が、長期間貯蔵をシミュレートする手段として薬学分野において広く容認されている。例えば、Ｊｅｎｓ Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照のこと。実際には、水及び熱が、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、通常は、製剤の製造中、取扱中、包装中、貯蔵中、輸送中及び使用中に水分及び／又は湿気に遭遇するので、製剤に対する水の作用が、非常に重大である可能性がある。
無水の医薬組成物及び投薬形態は、無水の又は低量の水分を含む構成要素及び低水分又は低湿度の条件を用いて調製することができる。製造中、包装中及び／又は貯蔵中に水分及び／又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、第一級又は第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とラクトースとを含む医薬組成物及び投薬形態は、好ましくは無水である。
無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製および保存されるべきである。したがって、無水の組成物は、他の態様においては、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装され、その結果、それらは、好適な規定のキットに含めることができる。好適な包装の例としては、密封された箔、プラスチック、用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
また、活性成分が分解する速度を低下させる、１種以上の化合物を含む医薬組成物及び投薬形態が提供される。そのような化合物（本明細書中で「安定剤」と呼ばれる）としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
賦形剤の量及び種類のように、投薬形態中の活性成分の量及び特定の種類も、因子（例えば、それは患者に投与される経路であるが、これに限定されない）に応じて異なる場合がある。他の態様においては、投薬形態は、本明細書中に提供される化合物を約０．１０〜約５００ｍｇの量で含む。用量の例としては、０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。
他の態様においては、投薬形態は、第２の活性成分を１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ又は約５０〜約２００ｍｇの量で含む。当然のことながら、第２の活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療又は管理される疾患又は障害、及び本明細書中に提供される化合物の量、並びに患者に同時に投与される、あらゆる任意の追加の活性剤に依存する。
経口投与に適した医薬組成物は、不連続の投薬形態（例えば、錠剤（例えば、チュアブル錠剤）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、風味をつけたシロップ剤）であるがこれらに限定されない）として提供され得る。このような投薬形態は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の調剤方法によって調製することができる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）を参照のこと。
本明細書中に提供される経口投薬形態は、従来の薬学的配合手法に従って少なくとも１種の賦形剤と完全に混合して活性成分を混和することによって調製される。賦形剤は、投与にとって望ましい調製物の形態に応じて多種多様の形態をとり得る。例えば、経口液体投薬形態又は経口エアロゾル剤形における使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤および着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口投薬形態（例えば、散剤、錠剤、カプセル及びカプレット）における使用に適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
他の態様においては、本発明は、錠剤またはカプセルである経口投薬形態を提供し、その場合、固体賦形剤が使用される。他の態様においては、それらの錠剤は、標準的な水性又は非水性の手法によってコーティングすることができる。そのような剤形は、任意の調剤方法によって調製することができる。通常、活性成分を液体担体若しくは微粉化された固体担体又はその両方と均一かつ完全に混合し、次いで、必要であればその生成物を所望の体裁に成形することによって、医薬組成物及び投薬形態が調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて賦形剤と混合された、散剤又は顆粒剤等の自由流動性の形態の活性成分を好適な装置において圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を好適な装置において成形することによって作製することができる。
本明細書中に提供される経口剤形において使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び投薬形態における使用に適した結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガント末、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好適な形態の微結晶性セルロースとしては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｖｉｓｃｏｓｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ Ｓａｌｅｓ（Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ）から入手可能）及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが挙げられる。
本明細書中に提供される医薬組成物及び投薬形態における使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤または充填剤は、他の態様においては、医薬組成物又は投薬形態の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
水性の環境に曝露されると崩壊する錠剤を提供するために、前記組成物において崩壊剤を使用することができる。崩壊剤を多量に含む錠剤は、貯蔵中に崩壊し得る一方で、崩壊剤が少なすぎる錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって、崩壊剤が多すぎることも少なすぎることもなく、活性成分の放出を有害に変更しない十分な量の崩壊剤が、固体経口投薬形態を形成するために使用され得る。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変わり、当業者には容易に認識可能である。他の態様において、医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤又は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
医薬組成物及び投薬形態において使用され得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物及び投薬形態において使用され得る滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更なる滑沢剤としては、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）（登録商標）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）が製造）、合成シリカの凝結エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．（Ｐｉａｎｏ，ＴＸ）が販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）が販売している焼成二酸化ケイ素製品）及びそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、仮に使用される場合、それらが組み込まれる医薬組成物又は投薬形態の約１重量パーセント未満の量で使用され得る。
他の態様においては、本発明は、本明細書中に提供される化合物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ及びゼラチンを含む固体経口投薬形態を提供する。
本明細書中に提供される活性成分は、当業者に周知の制御放出手段又は送達デバイスによっても投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；ならびに同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号及び同第５，７３３，５６６号（これらの各々は全体として本明細書に参照により組み入れられる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような製剤は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のそれらの組み合わせを用いて、１種以上の活性成分の緩徐放出または制御放出を提供するために使用することができる。本明細書中に記載されるものを含む当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書中に提供される活性剤とともに使用するために容易に選択され得る。他の態様においては、本発明は、経口投与に適した単一の単位投薬形態（例えば、制御放出に適合した、錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットであるがこれらに限定されない）を提供する。
制御放出医薬品は、薬物治療を改善し、それらの非制御対応物によって達成される薬物治療を超える。他の態様においては、本発明は、最短時間で前記状態を治癒するためまたは制御するために使用される最低限の薬物物質を特徴とする制御放出調製物の、医学的処置における使用を提供する。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。更に、制御放出製剤は使用されて、作用開始時間または他の特徴（例えば、薬物の血中濃度）に影響を及ぼし得、ゆえに、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼし得る。
他の態様においては、制御放出製剤は、最初に、所望の治療的又は予防的な作用を迅速にもたらすある量の薬物（活性成分）を放出し、このレベルの治療的又は予防的な作用を長時間にわたって維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように、設計されている。他の態様においては、薬物を体内で一定レベルに維持するために、その薬物は、代謝されて身体から排泄される量の薬物を置き換え得る速度で前記投薬形態から放出され得る。活性成分の制御放出は、様々な条件（ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない）によって刺激され得る。
非経口投薬形態は、様々な経路（皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含むがこれらに限定されない）によって患者に投与することができる。非経口投薬形態の投与は、夾雑物に対する患者の天然の防御を回避し、ゆえに、これらの態様では、非経口投薬形態は、無菌であるか、または患者に投与する前に、滅菌され得る。非経口投薬形態の例としては、注射の準備が整った溶液、注射用の薬学的に許容される媒体、注射の準備が整った懸濁液及びエマルジョンに溶解又は懸濁する準備が整った乾燥製品が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口投薬形態を提供するために使用され得る好適な媒体は、当業者に周知である。例としては：注射用水ＵＳＰ；水性媒体（例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び塩化ナトリウム注射剤並びに乳酸加リンゲル注射剤であるがこれらに限定されない）；水混和性媒体（例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールであるがこれらに限定されない）；及び非水性媒体（例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルであるがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に開示される活性成分の１種以上の溶解性を高める化合物もまた、非経口投薬形態に組み入れることができる。例えば、本明細書中に提供される化合物の溶解性を高めるために、シクロデキストリン及びその誘導体を使用することができる。例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５，１３４，１２７号を参照のこと。
本明細書中に提供される局所的投薬形態及び粘膜投薬形態としては、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼液若しくは他の眼科用調製物又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない（ａｒｅ ｖｎ＋ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６th and 18ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９８０＆１９９０）；ならびにＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照のこと。口腔内の粘膜組織を処置するのに適した投薬形態は、うがい薬又は経口ゲルとして製剤化することができる。
好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）、並びに本明細書中に包含される局所的投薬形態及び粘膜投薬形態を提供するために使用され得る他の材料は、薬学分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は投薬形態が適用され得る特定の組織に依存する。他の態様においては、賦形剤としては、無毒性であり薬学的に許容され得る溶液、エマルジョンまたはゲルを形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤又は吸湿剤もまた、医薬組成物及び投薬形態に加えられ得る。さらなる構成要素の例は、当該分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈおよび１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９８０＆１９９０）を参照のこと。
また、医薬組成物又は投薬形態のｐＨは、１種以上の活性成分の送達を改善するために調整することができる。溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度も、送達を改善するために調整することができる。送達を改善するように１種以上の活性成分の親水性又は親油性を変更するために、ステアレート等の化合物を医薬組成物又は投薬形態に加えることができる。他の態様においては、ステアレートは、製剤に対する脂質媒体、乳化剤若しくは界面活性剤、又は送達促進剤若しくは浸透促進剤として働き得る。他の態様においては、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、又は立体異性体を、得られる組成物の特性をさらに調整するために使用することができる。
他の態様においては、本明細書中に提供される活性成分は、同時に、又は同じ投与経路によって、患者に投与されない。他の態様においては、適切な量の活性成分の投与を単純化し得るキットが提供される。
他の態様においては、本発明は、本明細書中に提供される化合物の投薬形態を有するキットを提供する。キットは、更に、更なる活性成分（例えば、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテール、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ−２、ＩＬ−８、ＩＬ−１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３ｃｉｓ−レチノイン酸又はその薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体、又はそれらの組み合わせ）を有していてもよい。更なる活性成分の例としては、本明細書中に開示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
他の態様においては、前記キットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに有していてもよい。そのようなデバイスの例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、移植用の細胞又は血液、並びに１種以上の活性成分を投与するために使用し得る薬学的に許容される媒体をさらに有していてもよい。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体の形態で提供される場合、キットは、好適な媒体の密閉された容器（そこで活性成分が溶解され、粒子を含まない、非経口投与に適した無菌溶液が形成される）を有していてもよい。薬学的に許容される媒体の例としては：注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル（例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、デキストロース注射剤、デキストロース及び塩化ナトリウム注射剤並びに乳酸加リンゲル注射剤であるがこれらに限定されない）；水混和性媒体（例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールであるがこれらに限定されない）；及び非水性ビヒクル（例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルであるがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
ここまで、概して説明されてきた本発明を、参照によって以下の実施例についてさらに容易に理解されるようにする。以下の実施例は単に、本発明のある特定の態様および実施形態を説明する目的のために挙げられるものであって、本発明を制限するように意図されるものではない。
実施例１：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
ステップ１．２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンの合成
実施例１：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
ステップ１．２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンの合成
ステップ２．２−アセトアミド−６−ニトロ安息香酸の合成
出発物質（２４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を水（２１６ｍＬ）中に分散し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却する際、結晶化が始まった。次に、反応混合物を冷蔵庫の中に１８時間設置して、結晶化を完了した。結晶質をろ過することで単離し、減圧下において乾燥して、表題化合物（２４．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ、９０．５％）を淡黄色の結晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）の［Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ５−Ｈ］−に対する計算値２２３．０、実測値２２３．１。
ステップ３．ｒａｃ−２−アセトアミド−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロベンズアミドの合成
ステップ３．ｒａｃ−２−アセトアミド−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロベンズアミドの合成
出発酸（starting acid）（３．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、２．１２ｇの水和物、１３．８ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．５４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）と窒素雰囲気下において混合した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２１．４ｍＬ）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した。ｒａｃ−３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５．０１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、９．６３ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で撹拌しながら、ＨＰＬＣによって監視した。２４時間後、反応混合物は、いくらかの残留開始酸を含むがアミンは含まない所望の生成物へのおよそ４０％の転換を示した。そして、反応混合物を激しく撹拌しながら２００ｍＬの水へゆっくりと注いだ。２０分後、白色の沈殿物が形成され始めた。混合物を冷蔵庫に１８時間置いた。そして、沈殿物をろ過することで単離した。ろ過ケーキを５０ｍＬのエーテルで洗浄し、風乾して、表題化合物（１．６０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、３５％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）の［Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ６−Ｈ］−に対する計算値３３３．３、実測値３３３．２。
ステップ４．ｒａｃ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
ステップ４．ｒａｃ−３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
ｒａｃ−２−アセトアミド−Ｎ−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−ニトロベンズアミド（４．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（７０．３ｍＬ）中に窒素雰囲気下において分散した。トリエチルアミン（８８．２ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、続いてクロロトリメチルシラン（２５．６ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７５℃まで温め、反応をＨＰＬＣによって監視した。４２時間後、８５％の所望の生成物が存在した。反応混合物を２０℃まで冷却し、急速に撹拌し、重水（１００ｍＬ、５．５５モル）でクエンチした。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、白色の沈殿物を形成した。次に、反応混合物を冷蔵庫で４時間冷却し、ろ過して、表題化合物（２．２５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、５３％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（２ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２，８２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ−）の［Ｃ１４Ｈ１１［２Ｈ］Ｎ４Ｏ５−Ｈ］−に対する計算値３１６．１、実測値３１６．０。
ステップ５．ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
ステップ５．ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの合成
３−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（２．２５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をパーボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）中のＤＭＦ（６０ｍＬ）に分散し、水酸化パラジウム（５００ｍｇ、２０％活性触媒、５０重量％水）を加えた。そして、ボトルを５０ｐｓｉの水素圧下に設置し、２時間２１℃で振盪した。反応混合物をＨＰＬＣによって分析すると、これは所望の生成物に対して大きなピークを示したが、出発物質には示さなかった。反応混合物を活性炭素で処理し、横たえたシリカゲルプラグを通じて１ｃｍの硫酸ナトリウムでろ過した。プラグを５０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、ろ液を高真空化にて蒸発して、黒色のゴム質を得た。この物質を５０ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）プラグを通じてろ過し、その後１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。
ろ液をフリーザーに４８時間置き、その後ろ過して、煙のような灰色の結晶を得た。これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、３時間風乾して、表題化合物（１．６３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｍ，０．９２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，０．９２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）の［Ｃ１４Ｈ１３［２Ｈ］Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋に対する計算値２８８．１、実測値２８８．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ１３．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，０．０６Ｈ，残留Ｃ（３）Ｈ，約９４％Ｄ取り込み］，３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９４［ｍ，１．８１Ｈ，Ｃ（５）Ｈ，約１９％Ｄ取り込み］，２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，４．６，１２．６，１Ｈ）。
ピリジン−ｄ５における１Ｈ ＮＭＲは、Ｃ（３）でおよそ９４％の重水素取り込み、Ｃ（５）でおよそ１９％の重水素取り込みを示している。質量分光分析は、４％のプロトン化、８０％のモノ重水素化、および１６％のビス重水素化を示している。
実施例２：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの純粋なエナンチオマーおよびｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの純粋なエナンチオマーの分離
第Ｉ部：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンからのエナンチオマーの分離
実施例２：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの純粋なエナンチオマーおよびｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの純粋なエナンチオマーの分離
第Ｉ部：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンからのエナンチオマーの分離
ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１３６ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリル：イソプロパノール：メタノール（５：３：２ ｖ／ｖ／ｖ）中に溶解した。エナンチオマーを、二酸化炭素（流速：７０ｍＬ／分；１回の実施毎に１ｍＬを注入した）中３７％イソプロパノールの移動相を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）上でキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。化合物をＵＶによって２５４ｎｍで検出した。化合物を含む画分をプールし、蒸発した。純度および鏡像体過剰率（％ｅｅ＝エナンチオマー１の％−エナンチオマー２の％）を、同じ溶出剤を用いるＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１００ｍｍ）上で分析用超臨界流体クロマトグラフィーによって決定した。（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、および（＋）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンと各々同定されたピーク１および２のエナンチオマーを、減圧下において乾燥し、フリーザー内で保管した。収率：全１３４．１ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ、９８．６％）、うちピーク１は６７．３ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ、純度９９．７％、９９．４％ｅｅ）、ピーク２は６６．８ｍｇ（０．２３３ｍｍｏｌ、純度９９．８％、９９．６％ｅｅ）。
第ＩＩ部：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンからのエナンチオマーの分離
第ＩＩ部：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンからのエナンチオマーの分離
ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）ピペリジン−２，６−ジオンのエナンチオマーを、上の第Ｉ部に記載のクロマトグラフ法を用いて分離した。０．９４８ｇのｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）ピペリジン−２，６−ジオン（３．３ｍｍｏｌ）の分離によって、全集率７２６．７ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ、７７％）において２つの純粋なエナンチオマーを得た。純度および鏡像体過剰率を、上記の超臨界流体分析クロマトグラフィーによって決定した。重水素含有量をＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって測定し、旋光度をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて室温で測定した。
（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）ピペリジン−２，６−ジオン：３４０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）；純度９９．８％；９９．６％ｅｅ；ＬＣ−ＭＳ：２８８．３（Ｍ＋１）（９０．３％重水素）；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．１（ｍ，０．１２Ｈ，残留Ｃ（３）Ｈ，およそ８８％の重水素取り込み），２．７５（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝−４７．２°（ｃ１．０，１９．３℃，ＤＭＦ）。
（＋）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）ピペリジン−２，６−ジオン：３８６．７ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）；純度９９．２％；９８．４％ｅｅ；ＬＣ−ＭＳ：２８８．３（Ｍ＋１）（９２．６％重水素）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），５．２（ｍ，０．１４Ｈ，残留Ｃ（３）Ｈ，およそ８６％の重水素取り込み），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）；旋光度［α］Ｄ＝＋４３．３５°（ｃ１．０，１９．３℃，ＤＭＦ）。
実施例３：（＋）−−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、およびｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンのマウスならびにヒト血漿安定性
実施例３：（＋）−−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、およびｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンのマウスならびにヒト血漿安定性
（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、ならびにｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｃ３位に８７％の重水素含有量、およびＣ５位に検出可能な重水素なし、（＋）−および（−）−重水素化エナンチオマーの５０：５０ラセミ混合物）を、ＣＤ−１マウス血漿（抗凝固剤としてＫ３ＥＤＴＡ）またはヒト血漿（抗凝固剤としてＫ３ＥＤＴＡ）中にて３７℃で重複してインキュベートした。一定分量を、ｔ＝０、０．５、１、２、６、８、２４、４８、および９６時間で取り除いた。
血漿タンパク質を、内部標準（ＩＳＴＤ、トルブタミド）を含有するアセトニトリルを加えることで沈殿し、上澄を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＥ−３）上での溶出を伴うＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって、エナンチオマーの分離（水およびアセトニトリル中２０：８０ ｖ／ｖ ０．１％酢酸の均一濃度法（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｍｅｔｈｏｄ））について半定量的に分析した。重水素化エナンチオマー（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンに対するピーク領域を、ＩＳＴＤに対して規準化し、対応するプロトン化エナンチオマーである、（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの同位体ピークを各々、もし存在する場合、補正した。補正データを分析し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ、ワシントン州レドモンド）およびＥｘｃｅｌ Ｓｏｌｖｅｒを用いてプロットした。
以下のスキーム１は、重水素化ラセミ化合物中において可能性のある反応を解説している。ｄ＋およびｄ−の両方のエナンチオマー中の重水素をＤ／Ｈ交換によって欠失して、速度定数ｋＤ＋＋、ｋＤ＋−、ｋＤ−＋、ｋＤ−を有するｈ＋およびｈ−の両方のプロトン化エナンチオマーを得ることができる。同時に、プロトン化エナンチオマーであるｈ＋およびｈ−は、エナンチオメリゼーション速度定数ｋ＋−およびｋ−＋と交換することができる。４個の全ての化合物はまた、潜在的に異なる分解速度定数ｋｈ＋ｄ、ｋｈ−ｄ、ｋｄ＋ｄ、ｋｄ−ｄで分解することもできる。
スキーム１：ｄ＋、ｄ−、ｈ＋、ｈ−が（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンならびに（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをそれぞれ表すｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの溶液中において可能性のある反応および対応する速度定数の解説
スキーム１：ｄ＋、ｄ−、ｈ＋、ｈ−が（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンならびに（＋）−および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをそれぞれ表すｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオンの溶液中において可能性のある反応および対応する速度定数の解説
ヒトおよびマウス血漿データを独立して分析した。ｈ＋およびｈ−に対するデータの独立した分析を最初に行い、これら２つの適合度からの平均速度定数ｋ＋−およびｋ−＋を算出し、重水素化ラセミ化合物の安定性データを当てはめる際の定数として使用した。算出した濃度は、ｈ＋およびｈ−の安定性試験に対する微分方程式（１）および（２）の数値近似、ならびに重水素化ラセミ化合物（５０：５０ ｄ＋：ｄ−）の安定性試験に対する方程式（３）〜（６）の数値近似を通じてオイラー法（方程式（７））によって得られた。算出された時点間の目盛りを、局所誤差（刻み幅の平方に比例する）および全体誤差（刻み幅に比例する）を最小化するために、最小化した。
計算の複雑度を制限するために、分解は同位体置換またはキラリティーに影響されないと過程し、したがって、ｋｈ＋ｄ＝ｋｈ−ｄ＝ｈｄ＋ｄ＝ｋｄ−ｄ＝ｋｄである。ｈ＋およびｈ−についてのデータを当てはめることで得られる平均分解速度定数を、重水素化ラセミ化合物の安定性データを当てはめるのに使用した。データ解析を、中央導関数（ｃｅｎｔｒａｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）によりソルバー一般化縮小勾配非線形法を使用しＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１３上で行って、加重Δ２の和と、ＩＳＴＤ規準化実験データおよび計算値の間の差異の平方との和を実験データにより除算したものを、最小化した。
方程式１〜６
式中、［ｈ＋］、［ｈ−］、［ｄ＋］、［ｄ−］は、プロトン化および重水素化エナンチオマーの両方の濃度であり、ｋ＋−およびｋ−＋は、各々エナンチオメリゼーション反応［ｈ＋］〜［ｈ−］および［ｈ−］〜［ｈ＋］に対する速度定数であり、ｋＤ＋＋、ｋＤ＋−、ｋＤ−＋、およびｋＤ−は、Ｄ／Ｈ交換反応［ｄ＋］または［ｄ−］〜［ｈ＋］または［ｈ−］に対する速度定数であり、ｋｄは、４個全ての化合物の分解に対する速度定数である。
方程式７
式中、［Ｘ］ｔｉは、時点ｔｉでのエナンチオマーのいずれかの濃度であり、ｔ１は、［Ｘ］が既知である時点であり、ｔ２は、［Ｘ］が計算された時点であり、［ｄ［Ｘ］］ｔ１は、時点ｔ１での微分方程式の計算値である。
方程式１〜６
方程式７
観察データおよび当てはめたデータを、ヒト血漿について図１〜３に示す。観察データおよび当てはめたデータを、マウス血漿について図４〜６に示す。当てはめたパラメータを表１に示す。
表１−実験データを方程式１〜６に当てはめることで得られた３７℃でのヒトおよびマウス血漿におけるｈ−、ｈ＋、およびｄ−ｒａｃのインビトロ安定性に対する速度定数および算出された半減期（ｔ１／２）
＊：重水素化ラセミ化合物ｄ−ｒａｃの安定性の分析で使用したエナンチオメリゼーション速度定数＝ｈ−およびｈ＋の安定性に対してデータを当てはめることで得られたエナンチオメリゼーション速度定数の平均
＊＊：ｄ−ｒａｃのエナンチオマーに対する分解速度定数＝ｈ−およびｈ＋に対する分解速度定数の平均
実施例４：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｈ−ｒａｃ」と省略）、（＋）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ＋」と省略）、および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ−」と省略）の薬物動態
表１−実験データを方程式１〜６に当てはめることで得られた３７℃でのヒトおよびマウス血漿におけるｈ−、ｈ＋、およびｄ−ｒａｃのインビトロ安定性に対する速度定数および算出された半減期（ｔ１／２）
＊＊：ｄ−ｒａｃのエナンチオマーに対する分解速度定数＝ｈ−およびｈ＋に対する分解速度定数の平均
実施例４：ｒａｃ−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｈ−ｒａｃ」と省略）、（＋）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ＋」と省略）、および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ−」と省略）の薬物動態
メスのＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウス（８〜１２週齢）に、プロトン化ラセミ化合物（ｈ−ｒａｃ、３０ｍｇ／ｋｇ）、ｄ−（１５ｍｇ／ｋｇ）、またはｄ＋（１５ｍｇ／ｋｇ）の単一用量を経口胃管栄養によって投与した。この試験で使用した重水素化エナンチオマー（すなわち、ｄ−およびｄ＋）は、約１０％の対応するプロトン化エナンチオマーを含有している。血液を、二酸化炭素麻酔下における末端心穿刺によって、３頭の群から投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間の時点毎にＥＤＴＡカリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）容器中へと収集した。血漿を単離し、凍結し、分析の用意が整うまで保存した。
試料を定量分析のため、液抽出によってオンダンセトロンを内部標準（ＩＳＴＤ）として有するメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中に調製した。ＭＴＢＥを窒素の流れの下で蒸発し、試料を水／アセトニトリル（２０／８０）中１％酢酸中に再構成した。分析をキラルＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって、水およびアセトニトリル（２０：８０ ｖ／ｖ）中０．１％酢酸均一溶媒ＬＣ法を用いるＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＥ−３カラム上で行った。重水素化エナンチオマーｄ−およびｄ＋に対するＩＳＴＤ規準化ピーク領域を、プロトン化した分析物の天然に存在する同位元素による干渉より補正した。濃度を、分析物の規準液を用いてマウス血漿中に調製した検量線上への内挿によって得た。
データをＥｘｃｅｌ ２０１３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ、ワシントン州レドモンド）でプロットし、ＰＫＳｏｌｖｅｒアドイン（バージョン２．０、Ｚｈａｎｇ Ｙ．ｅｔ ａｌ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．９９（２０１０），３０６−３１４に記載）を用いたエクセルにおいて分析して、半減期（ｔ１／２）の曝露（曲線下面積、ＡＵＣとして）および除去を含む薬物動態パラメータを決定した。薬物動態プロファイルを図７〜９に示し、選択した薬物動態パラメータを以下の表１に示した。
表１−プロトン化および重水素化３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのエナンチオマーに対する薬物動態（ＰＫ）パラメータの選択
表１−プロトン化および重水素化３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのエナンチオマーに対する薬物動態（ＰＫ）パラメータの選択
実験結果は、キラリティーに関係なく、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのプロトン化および重水素化エナンチオマーの両方に対する除去が高速である（ｔ１／２＝１〜２時間）ことをしめしている。プロトン化分子のエナンチオマーへの曝露は、全曝露の３９％を表すｈ−と立体選択的である。重水素化エナンチオマーへの曝露は同一の立体選択性を示す。プロトン化エナンチオマーｈ−およびｈ＋への重水素化エナンチオマーの投与の際の曝露は全曝露の約１０〜１４％を占め、投与した物質におけるプロトン化化合物の量と対応している。皆無かそれに近いＤ／Ｈ交換が薬物動態パラメータにおいて明らかとなり、投与したエナンチオマー（プロトン化および重水素化）への曝露は、全曝露の９６〜９８％を占める。
実施例５：メスのＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫Ｈ９２９細胞株中の（＋）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ＋」と省略）および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ−」と省略）の有効性
実施例５：メスのＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスにおけるヒト多発性骨髄腫Ｈ９２９細胞株中の（＋）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ＋」と省略）および（−）−３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−（３−２Ｈ）−ピペリジン−２，６−ジオン（「ｄ−」と省略）の有効性
メスのＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウス（８〜１２週齢、６０頭）へ、５０％マトリゲル中１×１０７Ｈ９２９腫瘍細胞をマウスの側腹部の皮下に投与した（０．２ｍＬ／マウス）。動物をケージへ戻し、腫瘍増殖を監視した。腫瘍の大きさをＶｏｌ＝１／２（Ｌ＊Ｗ２）として算出した腫瘍量（Ｖｏｌ）として記録した。ＬおよびＷはノギス（Ｌ＞Ｗ）で測定した腫瘍の長さおよび幅である。ペアマッチングを、腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３の平均サイズに達したときに行い、動物を各々動物が１０頭である６つの投与群に分けた。
動物を、ｄ−（１．５もしくは１５ｍｇ／ｋｇ）、ｄ＋（１．５もしくは１５ｍｇ／ｋｇ）、またはｈ−ｒａｃ（プロトン化エナンチオマーｈ−およびｈ＋のラセミ混合物；３ｍｇ／ｋｇ）の媒体と共に経口胃管栄養（１０ｍＬ／ｋｇ）により毎日治療した。化合物ｈ−ｒａｃは、各エナンチオマーの５０％（すなわち、１．５ｍｇ／ｋｇ）を含有しているため、重水素化エナンチオマーの２倍の用量で投与した。体重測定を第１週目には毎日行い、その後隔週行った。腫瘍サイズをノギスで隔週測定した。試験を投与の２３日後に終了し、その後全ての動物を安楽死させた。
時間関数に伴う腫瘍量を図９に示す。図９に示される結果の通り、重水素化エナンチオマーｄ−は、両方の投与においてｈ−ｒａｃ（すなわち、重水素中に豊富化されていない化合物のラセミ混合物）よりもさらに強力に腫瘍増殖を制限した。他の重水素化エナンチオマー（すなわち、ｄ＋）はｄ−よりも効果が劣り、ｄ＋についての有効性はｄ＋の最高用量でのみ観察された。
参照による組込み
参照による組込み
本明細書に列挙される全ての参考文献は、各々それらの全体において参照により組み込まれる。
等価物
等価物
本発明の多数の修正および変形は、上述の技術を考慮して可能である。それゆえ、添付の特許請求の範囲の範囲内であると理解され、本発明は本明細書に特に記載されるものとは別様に実施することができる。
Claims (7)
- 式Ｉ−Ｃ：
- 前記重水素豊富化化合物が、少なくとも９０％の鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記重水素豊富化化合物が、少なくとも９５％の鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- がんの治療における使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸部、胸部、結腸、子宮内膜（endrometrium）、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、または子宮のがんである、請求項４に記載の医薬組成物。
- 免疫異常および炎症性疾患からなる群から選択される障害の治療における使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記障害が、シェーグレン症候群、ＡＮＣＡ誘発性血管炎、抗リン脂質症候群（anti-phospholipid syndrome）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群（antiphospholipid syndrome）、喘息、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ性増殖疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病、ベーチェット病、類天疱瘡、心筋症、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、ドゴー病、疱疹状皮膚炎（dermatitis hepatiformis）、本態性混合型クリオグロブリン血症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合性結合組織病、モルフェア、ナルコプレシー、神経性筋強直症、小児自己免疫性神経精神疾患、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、リウマチ熱、全身硬直症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑症、またはウェゲナー肉芽腫症である、医薬組成物。
- さらに１種以上の第２の活性剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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