SK13642000A3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK13642000A3 SK13642000A3 SK1364-2000A SK13642000A SK13642000A3 SK 13642000 A3 SK13642000 A3 SK 13642000A3 SK 13642000 A SK13642000 A SK 13642000A SK 13642000 A3 SK13642000 A3 SK 13642000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dioxopiperidin
- dioxo
- isoindoline
- chiral pure
- oxo
- Prior art date
Links
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- VJWHSCYAWWAUKE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1NC(=O)CCC1N1CC2=CC=CC=C2C1 VJWHSCYAWWAUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- -1 2, 6-dioxo-piperidin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 2
- DKCRDQKHMMPWPG-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1CCC(=O)NC1=O DKCRDQKHMMPWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CAQZMLXEOLBFHE-MRXNPFEDSA-N (3r)-3-(4,7-dimethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1[C@]1(C)CCC(=O)NC1=O CAQZMLXEOLBFHE-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- UMQJAXQMAMRPAL-LLVKDONJSA-N (3r)-3-(4,7-dimethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)NC1=O UMQJAXQMAMRPAL-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- IUCTYVWEOJWMEM-GFCCVEGCSA-N (3r)-3-(7-ethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)NC1=O IUCTYVWEOJWMEM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- BMOHMMOTIMUSJR-LLVKDONJSA-N (3r)-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)NC1=O BMOHMMOTIMUSJR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- JZIKIPVCUXKEIS-OAHLLOKOSA-N (3r)-3-methyl-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@]1(C)CCC(=O)NC1=O JZIKIPVCUXKEIS-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- CAQZMLXEOLBFHE-INIZCTEOSA-N (3s)-3-(4,7-dimethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1[C@@]1(C)CCC(=O)NC1=O CAQZMLXEOLBFHE-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- IUCTYVWEOJWMEM-LBPRGKRZSA-N (3s)-3-(7-ethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O IUCTYVWEOJWMEM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- BMOHMMOTIMUSJR-NSHDSACASA-N (3s)-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O BMOHMMOTIMUSJR-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- JZIKIPVCUXKEIS-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-methyl-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@@]1(C)CCC(=O)NC1=O JZIKIPVCUXKEIS-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- MFVZNSUTATXZIL-SECBINFHSA-N 2-[(3r)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-4,7-dimethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)NC1=O MFVZNSUTATXZIL-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- FAZWECWNUTULOK-SNVBAGLBSA-N 2-[(3r)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)NC1=O FAZWECWNUTULOK-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims 1
- PUEJOCVNXNAMGP-SECBINFHSA-N 2-[(3r)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@@H]1CCC(=O)NC1=O PUEJOCVNXNAMGP-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- MFVZNSUTATXZIL-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-4,7-dimethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O MFVZNSUTATXZIL-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- FAZWECWNUTULOK-JTQLQIEISA-N 2-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O FAZWECWNUTULOK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- PUEJOCVNXNAMGP-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@H]1CCC(=O)NC1=O PUEJOCVNXNAMGP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- SAROODBCMODGGS-MRXNPFEDSA-N 4,7-dimethyl-2-[(3r)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1[C@]1(C)CCC(=O)NC1=O SAROODBCMODGGS-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- ZKWZRWPRGSOZHG-OAHLLOKOSA-N 4-methyl-2-[(3r)-3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1[C@]1(C)CCC(=O)NC1=O ZKWZRWPRGSOZHG-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- BMOHMMOTIMUSJR-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O BMOHMMOTIMUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 4
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MFVZNSUTATXZIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MFVZNSUTATXZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAZWECWNUTULOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O FAZWECWNUTULOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical compound NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DDVOBHQWUUJMEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O DDVOBHQWUUJMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMQJAXQMAMRPAL-UHFFFAOYSA-N 3-(4,7-dimethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UMQJAXQMAMRPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XABIMORGEXTPEY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)CCC(=O)NC1=O XABIMORGEXTPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIVHSQMNQCENSI-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O LIVHSQMNQCENSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKJKLCCCGDNCY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O KRKJKLCCCGDNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKWZRWPRGSOZHG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O ZKWZRWPRGSOZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminooxane-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)OC1=O RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OSJLZHSGRHBPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxo-2-benzofuran-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O OSJLZHSGRHBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGNJZRNHUJNEM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexamethyl-1,3,5,2,4,6-triazatrisilinane Chemical compound C[Si]1(C)N[Si](C)(C)N[Si](C)(C)N1 WGGNJZRNHUJNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTDLRPXGAMZGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC(=O)O)C(O)=O)CC2=C1 RVTDLRPXGAMZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O WENKGSGGXGQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLDDBQGHLMYDY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-7-propyl-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(CCC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O FKLDDBQGHLMYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAZDVZXBPUUCT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2CN1C1(C)CCC(=O)NC1=O KLAZDVZXBPUUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADNVPVBQOMMRE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethyl-7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=C(C)C=2CN1C1CCC(=O)NC1=O JADNVPVBQOMMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSJQBFBCGIRIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O NJSJQBFBCGIRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCTYVWEOJWMEM-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IUCTYVWEOJWMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBNHDXKVNBHKE-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methoxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O VUBNHDXKVNBHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSJHBVWULOTPW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2CN1C1(C)CCC(=O)NC1=O SLSJHBVWULOTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPCDISQBQXOBE-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C(C)C2=C1C(=O)OC2=O WEPCDISQBQXOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDUUKKEINMXHI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CN(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O JIDUUKKEINMXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHJVLXLZOTUKL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,3-dihydro-1h-isoindole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CNC2 XYHJVLXLZOTUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLODKQDJYXCIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O YGLODKQDJYXCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical class OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002308 glutamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBRPSQEVLAJTD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC(C)=C1CBr LUBRPSQEVLAJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIACOWTDZBLBT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1CBr SPIACOWTDZBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQOXPOMGJPKOKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1CBr ZQOXPOMGJPKOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical group O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka 1-oxo- a 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínov, použitia týchto zlúčenín na zníženie hladín nádorového nekrotického faktora a a ďalších zápalových cytokínov u cicavcov a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené deriváty.
Táto prihláška nárokuje prioritu na základe predbežnej prihlášky vynálezu US 60/078 180 zo 16. marca 1998 s názvom 1-Oxo- a 1,3-dioxoizoindolíny a spôsob zníženia hladín zápalových cytokínov, ktorá sa týmto odkazom zahŕňa do tejto prihlášky.
Doterajší stav techniky
Nádorový nekrotický faktor a (Tumor Necrosis Factor a, TNFa) je cytokín, ktorý je primárne uvoľňovaný mononukleárnymi fagocytmi v odozve na veľký počet rôznych imunostimulátorov. Je to kľúčový prozápalový cytokín v zápalovej kaskáde, spôsobujúci produkciu a/alebo uvoľnenie ďalších cytokínov a látok. Pri podávaní zvieratám alebo človeku spôsobuje zápaly, horúčku, ovplyvňuje srdcovocievne pochody, krvácanie, zrážanie a akútny stav odoziev, podobných odozvám pozorovateľným počas akútnych infekcií a stavov šoku. Nadmerná alebo neregulovaná produkcia TNFa sa teda považuje za súčasť mnohých chorobných stavov. Tieto stavy zahŕňajú endotoxémiu a/alebo syndróm toxického šoku (Tracey et al., Náture 330, 662 až 664 (1987) a Hinshaw eŕ al., Circ. Shock 30, 279 až 292 (1990)); kachexiu (Dezube eŕ al., Lancet 335, (8690), 662 (1990)) a Adult Respirátory Distress Syndróm (ARDS), kde sa u ARDS pacientov zistila nadmerná koncentrácia TNFa 12 000 pg.mľ1 (Millar eŕ al., Lancet 2,(8665), 712 až 714 (1989)). Systémová infúzia rekombinantného TNFa tiež vyúsťuje do zmien typicky
-2pozorovateľných v ARDS (Ferrai-Baliviera et al., Árch. Surg. 124, 1400 až 1405 (1989)).
Ukazuje sa, že TNFa je zapojený do chorobnej resorpcie kostí, vrátane artritídy. Pri aktivácii leukocytov nastáva kostná resorpcia; usudzuje sa, že k aktivite leukocytov prispieva TNFa (Bertolini et al., Náture 319. 516 až 518 (1986) a Johnson eŕ al., Endocrinology 124(3). 1424 až 1427 (1989)). Preukázalo sa, že TNFa stimuluje kostnú resorpciu a inhibuje tvorbu kostnej hmoty in vitro a in vivo stimuláciou tvorby osteoklastov a aktiváciou spojenou s inhibíciou funkcie osteoblastov. Hoci TNFa môže byť zapojený v mnohých chorobných stavoch s resorpciou kostnej hmoty, vrátane artritídy, najviac zaujímavé je spojenie produkcie TNFa nádorom alebo hostiteľským tkanivom a malignantnou hyperkalcémiou (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3 až 10 (1990)). Zvýšené sérové hladiny TNFa sú v spojení s hlavnými komplikáciami pri reakcii štep - hostiteľ po akútnej allogénej transplantácii kostnej drene (Holler et al., Blood 75(4), 1011 až 1016 (1990)).
Mozgová malária je letálny hyperakútny neurologický syndróm spojený s vysokými hladinami TNFa v krvi a s najúpornejšími komplikáciami u pacientov s maláriou. Hladiny TNFa v sére sa priamo korelovali s úpornosťou ochorenia a prognózami u pacientov s akútnymi záchvatmi malárie (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24). 1586 až 1591 (1989)).
Je známe, že TNFa sprostredkováva angiogenézu, vyvolanú makrofágmi. Leibovich (Leibovich et al., Náture 329, 630 až 632 (1987)) ukázal, že TNFa vyvoláva in vivo tvorbu kapilárnych krvných ciev v očnej rohovke potkana a vývoj chorioalantoických membrán kurčaťa už pri veľmi nízkych dávkach a usudzuje, že TNFa je účastníkom vyvolávania angiogenézy pri zápaloch, hojení rán a rastu nádorov. Produkcia TNFa bola tiež v spojení s rakovinovými stavmi, najmä vyvolanými nádormi (Ching eŕ al., Brit. J. Cancer 72. 339 až 343 (1955) a Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22,166 až 242 (1985)).
TNFa sa zúčastňuje tiež v skupine chronických pľúcnych zápalových ochorení. Ukladanie kremenných častíc vedie k silikóze, chorobe s progresívnym zlyhávaním dýchania, spôsobenom fibrotickou reakciou organizmu. Protilátka k TNFa celkom blokuje oxidom kremičitým vyvolanú pľúcnu fibrózu u myší (Pignet eŕ
-3a/., Náture 344, 245 až 247 (1990)). Produkcia vysokých hladín TNFa (v sére a v izolovaných makrofágoch) sa preukázala na zvieracom modeli fibróz, vyvolaných kremeňom a azbestom (Bissonnette et al., Imflammation 13(3), 329 až 339 (1989)). Zistilo sa, že v porovnaní s makrofágmi normálnych darcov alveolárne makrofágy pacientov s pľúcnou sarkoidózou spontánne uvoľňujú výrazné množstvá TNFa (Baugham etal., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36 až 42 (1990)).
TNFa sa podieľa aj na zápalovej odozve, ktorá nastáva po reperfúzii, označovanej ako reperfúzna trauma a je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva po strate krvného toku (Vedder et al., PNAS 87, 2643 až 2646 (1990)). TNFa mení tiež vlastnosti endoteliálnych buniek a má rôzne pro-zrážacie aktivity, napríklad produkuje zvýšenú pro-koagulačnú aktivitu tkanivového faktora a potláča protikoaguláciu proteínu reakčnou cestou C ako aj ovplyvňuje expresiu trombomodulínu (Sherry et al., J. Celí Biol. 107. 1269 až 1277 (1988)). TNFa má pro-zápalovú účinnosť, ktorá spolu s jeho skorou produkciou (v počiatočnom stupni zápalovej udalosti) pripomína mediátor poškodenia tkaniva vo viacerých vážnych poruchách vrátane, ale nie iba, infarktu myokardu, porážky a obehového šoku. Osobitne dôležitá môže byť TNFa vyvolaná expresia adhéznych molekúl ako sú interceluláme adhézne molekuly (ICAM) alebo endoteliálne leukocytové adhézne molekuly (ELAM) na endoteliálnych bunkách (Munro et al., Am. J. Path. 135(1). 121 až 132 (1989)).
Pri reumatoidnej artritíde sa ukázalo ako prospešné blokovanie TNFa monoklonovými anti-TNFa protilátkami (Elliot et al., Int. J. Pharmac. 17(2). 141 až 145 (1995)). Vysoké hladiny TNFa súvisia tiež s Crohnovým ochorením (von Dullemen et al., Gastroenterology 109(1). 129 až 135 (1995)) a u tejto choroby sa dosiahla klinická úspešnosť liečby s protilátkou TNFa.
Teraz je naviac známe, že TNFa je účinný aktivátor množenia retrovírusu vrátane aktivácie HIV-1 (Duh et al., Prac. Nat. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989); Poli et al., Prac. Natl. Acad. Sci. 87, 782 až 785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142. 431 až 438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191 až 197 (1992)). AIDS je dôsledkom infekcie T-lymfocytov vírusom humánnej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Boli identifikované najmenej tri
-4typy kmeňov HIV, to znamená kmene HIV-1, HIV-2 a HIV 3. Následkom HIV infekcie sú poškodené T-bunky, sprostredkujúce imunitu a infikovaný jedinec prejavuje ťažké oportunistické infekcie a/alebo nezvyčajné novotvary. Vstup HIV do T-lymfocytov vyžaduje aktiváciu T-lymfocytov. Po aktivácii T-buniek infikujú Tlymfocyty ďalšie vírusy, ako sú HIV-1, HIV-2; expresia vírusových proteínov a/alebo replikácia je sprostredkovaná alebo udržiavaná práve aktiváciou T-buniek. Po infikovaní aktivovaného T lymfocytu s HIV musí T lymfocyt pokračovať v udržiavaní aktivovaného stavu, aby umožnil expresiu génu HIV a/alebo replikáciu HIV, najmä TNFa. Do expresie HIV proteínu a/alebo replikácie, sprostredkovaných aktivovanými T-bunkami sú zapojené cytokíny tak, že udržiavajú aktiváciu T lymfocytu. Preto interferencia s aktivitou cytokínov, ako je prevencia alebo inhibícia produkcie cytokínov, menovite TNFa, u HIV infikovaných jednotlivcov, prispieva k obmedzovaní udržiavania T lymfocytov v aktívnom stave, spôsobenom infekciou HIV.
V udržiavaní HIV infekcie môžu byť zahrnuté aj monocyty, makrofágy a príbuzné bunky ako sú Kupferove a gliové bunky. Tieto bunky, podobne ako Tbunky sú terče pre vírusovú replikáciu a úroveň replikácie vírusov závisí od stavu aktivácie uvedených buniek. (Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology 57 (1989)). Ukázalo sa, že cytokíny ako je TNFa aktivujú replikáciu HIV v monocytoch a/alebo makrofágoch (Poli eŕ al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782 až 784 (1990)), preto prevencia alebo inhibícia produkcie cytokínov alebo ich aktivity napomáha obmedzovať rozvoj HIV cez T-bunky. V ďalších štúdiách sa zistilo, že TNFa je bežný faktor v aktivácii HIV in vitro a ozrejmil sa mechanizmus účinku cez regulačný proteín jadra, nájdený v cytoplazme buniek (Osborn et al., PNAS 86, 2336 až 2340). Tento dôkaz umožňuje predpokladať, že zníženie syntézy TNFa môže mať protivírusový účinok na HIV infekcie potlačením transkripcie a tým produkcie vírusu.
AIDS vírusovú replikáciu latentného HIV v líniách T buniek a makrofágoch možno vyvolať TNFa (Folks et al., PNAS 86, 2365 až 2368 (1989)). Predpokladaný molekulový mechanizmus vírusovej indukčnej aktivity je založený na schopnosti TNFa aktivovať génový regulačný proteín (NFkB), nájdený v cytoplazme buniek, čo
-5podporuje HIV replikáciu cez väzbu k vírusovej génovej sekvencií (LTR) (Osborn et al., PNAS 86, 2336 až 2340 (1989)). TNFa v kachexii spojenej s AIDS sa považuje za zvýšený sérový TNFa a za dôsledok vysokej úrovne spontánnej produkcie TNFa v periférnych krvných monocytoch pacientov (Wright et al., J. Immunol. 141(1). 99 až 104 (1988)). Usudzuje sa, že z podobných dôvodov ako hore je TNFa zapojený v rôznych pochodoch ďalších vírusových infekcií, ako je infekcia vírusom cytomegálie (CMV), vírusom chrípky, adenovírusom a skupinou herpesových vírusov.
Faktor jadra kB (NFkB) je pleiotrópny transkripčný aktivátor (Lenardo et al., Celí 58, 227 až 229 (1989)). NFkB sa ukazuje ako transkripčný aktivátor v rôznych ochoreniach a zápalových stavoch a usudzuje sa, že reguluje hladiny cytokínov vrátane, ale nie iba, TNFa a že je aktivátor HIV transkripcie (Dbaibo et al. J. Biol. Chem. 17762 až 17766 (1993); Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974 až 5978 (1989); Bachelerie et al., Náture 350, 709 až 712 (1991); Boswas etal., J. Acquired Immune Deficiency Syndróm 6, 778 až 786 (1993); Suzuki et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 193. 277 až 283 (1993); Suzuki etal., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 189. 1709 až 1715 (1992); Suzuki etal., Biochem. Mol. Biol. Int. 31(4), 693 až 700 (1993); Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 171, 35 až 47 (1990); a Staal etal., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943 až 9947 (1990)). Potom inhibícia NFkB väzby môže regulovať transkripciu cytokínového génu (génov) a cez túto moduláciu a ďalšie mechanizmy môže byť prospešná na inhibíciu mnohých chorobných stavov. Zlúčeniny opísané v tomto vynáleze môžu inhibovať účinok NFkB v jadre a tak môžu byť prospešné v liečbe rôznych ochorení vrátane, ale nie iba, reumatoidnej artritídy, reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, ďalších artritoidných stavov, septického šoku, sepsy, endotoxického šoku, ochorenia typu štep-hostiteľ, chradnutia, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, rozptýlenej sklerózy, systémového lupus erythematodes, ENL v malomocenstve, HIV, AIDS a oportunistických infekcií pri AIDS. Hladiny TNFa a NFkB sú ovplyvňované recipročnou spätnou väzbou. Už bolo uvedené, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu ovplyvňujú hladiny obidvoch faktorov, TNFa aj NFkB.
Veľa bunkových funkcií je sprostredkovaných hladinami adenozín 3',5'cyklického monofosfátu (cAMP). Tieto bunkové funkcie môžu prispievať k
-6zápalovým stavom a ochoreniam vrátane astmy, zápalu a ďalších stavov (Lowe a Cheng, Drugs of the Future 17(9). 799 až 807 (1992)). Zistilo sa, že zvýšenie cAMP v zápalových leukocytoch inhibuje ich aktiváciu a následné uvoľňovanie zápalových mediátorov, vrátane TNFa a NFkB. Zvýšené hladiny cAMP tiež vedú k uvoľneniu hladkých svalov dýchacích ciest. Fosfodiesterázy ovládajú hladinu cAMP cez hydrolýzu a ukázalo sa, že inhibítory fosfodiesteráz zvyšujú hladiny cAMP.
Zníženie hladín TNFa a/alebo zvýšenie hladín cAMP tak vytvára cennú terapeutickú stratégiu na liečbu mnohých zápalových, infekčných, imunologických alebo malignantných ochorení. Tieto stavy zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené, septický šok, sepsy, endotoxický šok, hemodynamický šok a syndróm sepsy, poischemické reperfúzne poškodenie, maláriu, mykobakteriálnu infekciu, meningitídu, psoriázu, kongestívne zlyhanie srdcového svalu, fibrotické ochorenie, kachexiu, odmietanie štepu, rakovinu, autoimunitné ochorenie, oportunistické infekcie pri AIDS, reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, ďalšie artritoidné stavy, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, rozptýlenú sklerózu, systémovú lupus erythematodes, ENL v malomocenstve, poškodenie žiarením a alveolárne hyperoxické poškodenie. Doterajšie snahy, zamerané na potlačenie účinkov TNFa využívajú steroidy, ako je dexametazón a prednizón, až po použitie polyklonových a monoklonových protilátok (Beutler et al., Science 234, 471 až 474 (1985); WO 92/11 383)).
Podstata vynálezu
Vynález je založený na zistení, že určité skupiny nepolypeptidových zlúčenín, bližšie opísané v tomto texte, znižujú hladiny TNFa, zvyšujú hladiny cAMP a inhibujú zápalové cytokíny. Tento vynález sa potom týka 1-oxo- a 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidín-3-yl)izoindolínov, substituovaných v polohe 4 izoindolínového kruhu a voliteľne ďalej substituovaných v polohe 3 2,6-dioxopiperidínového kruhu; vynález sa ďalej týka použitia týchto zlúčenín na zníženie hladín nádorového nekrózneho faktora a a ďalších zápalových cytokínov u cicavcov; vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedené deriváty.
-7Podstatou vynálezu je
a) 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolín všeobecného vzorca I
R1 O
I II
O
H
Ό (O v ktorom
Y je kyslík, alebo H2, jeden z dvojice R1 a R2 je halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkyiamino, kyano, alebo karbamoyl, druhý z dvojice R1 a R2, nezávisle od prvého je vodík, halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkyiamino, kyano alebo karbamoyl, a
R3 je vodík, alkyl, alebo benzyl, a
b) adičných solí 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu s kyselinami, ktoré obsahujú dusíkový atóm schopný protonácie.
Pokiaľ sa neuvádza inak, výraz alkyl označuje jednoväzbový nasýtený nerozvetveneý alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci od 1 do 4 atómov uhlíka. Predstaviteľom uvedených alkylových skupín sú skupiny metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl a ŕerc-butyl. Výraz alkoxy sa vzťahuje na alkylovú skupinu, viazanú k zvyšku molekuly cez éterový atóm kyslíka. Predstaviteľmi alkoxy skupín sú skupiny metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy a ŕerc-butoxy.
Halogén zahŕňa bróm, chlór, fluór a jód.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa používajú, pod dohľadom kvalifikovaných odborníkov, na inhibíciu nežiaducich účinkov TNFa a ďalších zápalových cytokínov vrátane interleukínov IL-1, IL-6 a IL-12. Uvedené zlúčeniny možno podávať perorálne, rektálne alebo parenterálne, alebo samotné, alebo v kombinácii s inými terapeutickými látkami, vrátane antibiotík, steroidov, chemoterapeutických látok a podobne cicavcom, ktorí takú liečbu potrebujú, napríklad na liečbu rakovín, na liečbu reumatoidnej artritídy, črevných zápalov, dystrofie svalov, Crohnovej choroby a podobne.
-8Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť aj topikálne v liečbe alebo profylaxii chorobných stavov, sprostredkovaných alebo vyvolaných nadbytočnou produkciou TNFa, ako sú vírusové infekcie, napríklad spôsobené vírusmi herpes, alebo vírusový zápal spojoviek, psoriáza, atopická dermatitída, etc.
Uvedené zlúčeniny možno použiť tiež na veterinárnu liečbu cicavcov, ktorí potrebujú prevenciu alebo inhibíciu produkcie TNFa. Terapeutické alebo profylaktické ošetrenie ochorení sprostredkovaných TNFa u zvierat zahŕňa už uvedené chorobné stavy, ale najmä vírusové infekcie. Príklady zahŕňajú vírus imunitnej nedostatočnosti mačiek, vírus infekčnej anémie koní, vírus artritídy kôz, vírus visna a maedi, ako aj ďalšie lentivírusy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno ľahko pripraviť viacerými postupmi. V prvom uskutočnení podľa tohto vynálezu sa anhydrid alebo laktón nechá reagovať s
3-amino-2,6-dioxopiperidínom:
V uvedenej reakčnej schéme každý R1, R2, R3 a Y má rovnaký význam ako je uvedené vyššie.
3-Amino-2,6-dioxopiperidín možno získať zo zodpovedajúceho anhydridu kyseliny glutámovej bežnou amidáciou, alebo cyklizáciou vhodných glutamínových derivátov.
Zlúčeniny, v ktorých Y je H2 možno voliteľne pripraviť z disubstituovaného benzoátového medziproduktu podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
-9kde R4 je CHO alebo CH2Br, v prítomnosti kyselinového akceptora, ako je dimetylaminopyridín alebo trietylamín.
Uvedené disubstituované benzoátové medziprodukty sú známe, alebo ich možno pripraviť bežným postupom. Napríklad, nižší alkylester 3,6-disubstituovanej orfo-toluénovej kyseliny sa brómuje /V-brómsukcínimidom vplyvom svetla za vzniku nižšieho alkyl 2-(brómmetyl)-3,6-disubstituovaného benzoátu.
Voliteľný postup zahŕňa reakciu dialdehydu s 2,6-dioxopiperidín-3-amóniumchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y je H2:
Nakoniec je možná rekcia dialdehydu s glutamínom a výsledná 2-(1-oxo-izoindolín-2-yl)glutárová kyselina sa potom cyklizuje za vzniku 4,7-disubstituovaného
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolínu, ktorý má vzorec (I), v ktorom Y je H2:
CONH,
- 10Uhlíkový atóm, na ktorý je R3 viazaný v zlúčenine všeobecného vzorca I vytvára stred chirality, čím je daný vznik optických izomérov:
Racemáty týchto zlúčenín a aj samotné jednotlivé izoméry, ako aj diasteréoméry, ak je prítomný ďalší stred chirality, sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Racemáty možno použiť ako také, alebo sa môžu deliť na jednotlivé izoméry; delenie možno vykonať napríklad mechanicky pomocou chromatografie s použitím chirálneho sorbenta. Voliteľne možno jednotlivé izoméry pripraviť v chirálnej forme alebo chemicky oddelené zo zmesi cez tvorbu solí s chirálnou kyselinou alebo zásadou, ako sú jednotlivé enantioméry 10-gáforsulfónovej kyseliny, gáfrovej kyseliny, α-brómgáfrovej kyseliny, metoxyoctovej kyseliny, kyseliny vínnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny pyrolidón-5karboxylovej a podobné a uvoľnením jednej alebo obidvoch delených zásad, voliteľne s opakovaním postupu tak, že sa získa jeden alebo oba izoméry v podstate čisté jeden od druhého, to znamená s optickou čistotou > 95 %.
Tento vynález sa týka tiež fýziologicky prípustných netoxických adičných solí uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú skupinu schopnú protonácie, napríklad skupinu amino, s kyselinami. Uvedené soli zahŕňajú soli odvodené od organických a anorganických kyselín ako sú (bez obmedzenia ich rozsahu) kyselina chlorovodíková, kyseliny bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, metánsulfónová kyselina, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina jantárová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina
-11 maleinová, kyselina sorbová, kyselina akonitová, kyselina salicylová, kyselina ftalová, kyslina embónová, kyselina enantová a podobné.
Veľmi výhodné sú zlúčeniny najmä 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, 1,3-dioxo-2(2I6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínl 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3metylpiperidín-3-yl)-7-etylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-7metylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-propylizoindolín, 1,3-dioxo-2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-chlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperídín-3-yl)-4karbamoylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2I6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metoxyizoindolín, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3yl)-4-metyl-7-etylizoindolín a 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dietoxyizoindolín. Z uvedených zlúčenín sú výhodnejšie 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, 1-oxo-2(2,6-d ioxopiperid íη-3-yl)-4-metylizoindolín a 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperid ín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín.
Perorálne dávkové formy zahŕňajú tablety, kapsuly, dražé a podobné tvarované, lisované farmaceutické formy, obsahujúce od 1 do 100 mg liečiva v dávkovej jednotke. Na parenterálne podávanie možno použiť izotonické soľné roztoky, obsahujúce 20 až 100 mg liečiva v 1 ml; parenterálne podávanie zahŕňa intramuskulárne, intratekálne, intravenózne a intra-arteriálne spôsoby podávania. Rektálne podávanie sa môže uskutočniť použitím čapíkov, formulovaných z bežných nosičov ako je kakaové maslo.
Farmaceutické prostriedky potom obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I v spojení s najmenej jedným, farmaceutický prípustným nosičom, riedidlom alebo pomocnou látkou. Pri príprave takých prostriedkov sa účinná látka zvyčajne mieša alebo riedi s pomocnou látkou, alebo sa uzatvára do nosiča, ktorý môže mať formu kapsuly alebo prášku v sáčku. Ak pomocná látka slúži ako riedidlo, môže byť v tuhom stave, polotuhom stave alebo v kvapalnom stave, ktorý pôsobí ako nosič alebo prostredie pre účinnú látku. Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme tabliet, piluliek, práškov, elixírov, suspenzií, emulzií,
-12roztokov, sirupov, mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl, čapíkov, sterilných injekčných roztokov a sterilných balených práškov. Príklady vhodných pomocných látok zahŕňajú laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škrob, gumu akáciu, kremičitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, polyvinylpyrolidón, celulózu, vodu, sirup, a metylcelulózu; uvedené formulácie môžu ďalej obsahovať lubrikačné látky ako je mastenec, stearan horečnatý a minerálny olej, zmáčadlá, emulgačné a dispergačné látky, konzervačné látky ako sú metyl- a propylhydroxybenzoáty, sladidlá, príchute a vonné látky.
Farmaceutický prostriedok sa výhodne formuluje vo forme jednotkovej dávky, čo znamená vo forme fyzikálne diskrétnej jednotky, vhodnej ako jednotková dávka, alebo ako vopred určená časť jednotkovej dávky, na podávanie v jednom alebo násobnom dávkovom režime človekovi alebo iným cicavcom; každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinného materiálu, vypočítaného tak, aby v spojení s vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou vyvolalo vyžadovaný terapeutický účinok. Farmaceutické prostriedky možno formulovať spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe, ako systémy s okamžitým, dlhodobým alebo oneskoreným uvoľňovaním účinnej zložky po podaní pacientovi.
Enzýmová imunoadsorbentová analýza TNFa sa môže vykonať bežným spôsobom. PBMC sa izoluje od normálnych darcov odstredením spôsobom FicollHypaque. Bunky sa kultivujú v RPMI, doplnenom s 10 % AB+ sérom, 2mM L-glutamínu, 100 U.ml1 penicilínu a 100 mg.mľ1 streptomycínu. Liečivá sa rozpustia v dimetylsulfoxide (Sigma Chemical) a ďalšie riedenia sa vykonajú doplneným RPMI. Konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu v prítomnosti alebo bez prítomnosti liečiva v PBMC suspenziách bola 0,25 % (hmotnostné). Liečivá sa skúšali pri polologaritmickom riedení počínajúc 50 mg.mľ1. Liečivá sa pridávali k PBMC (106 buniek.mľ1) v 96 jamkových platniach hodinu pred prídavkom LPS. PBMC (106 buniek.ml'1) v prítomnosti alebo v neprítomnosti liečiva sa stimulovali pôsobením 1 mg.mľ1 LPS z Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA, USA). Bunky sa potom 18 až 20 hodín inkubovali pri 37 “C. Supernatanty sa oddelili a ihneď analyzovali na úroveň TNFa, alebo sa pred analýzou uchovávali zmrazené pri -70 °C (nie viac ako 4 dni). Koncentrácia TNFa v supernatante sa stanovuje
-13súpravou TNFa ELISA (ENDOGEN, Boston, MA, USA) podľa návodu výrobcu súpravy.
Nasledujúce príklady slúžia na ďalšie ozrejmenie podstaty tohto vynálezu a nemôžu sa chápať ako obmedzenie jeho rozsahu, ktorý je určený iba pripojenými nárokmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(2,6-Dioxopiperid-3-yl)-4-metylizoindolín-1,3-dión
Roztok anhydridu kyseliny 3-metylftalovej (2,96 g, 18,2 mmolov), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (3,00 g, 19,1 mmolov) a octanu sodného (1,57 g, 19,1 mmolov) v kyseline octovej (30 ml) sa za stáleho miešania 23 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a získala sa tuhá látka, ktorá sa rozmiešala vo vode (40 ml), filtrovala, premyla vodou (30 ml) a potom 30 minút zahrievala s aktívnym uhlím (1 g) v acetóne (2 litre) pri teplote varu pod spätným chladičom. Suspenzia sa potom filtrovala vrstvou celitu, čím sa získal číry roztok. Z filtrátu sa vo vákuu odstránilo rozpúšťadlo, čím sa získal 2-(2,6-dioxopiperld-3-yl)-4-metylizoindolín-1,3-dión vo forme bielej tuhej látky (4,08 g, 82 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 290,0 až 292,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2,03 až 2,09 (m, 1H, CH/-/), 2,50 až 2,60 (m, 2H, CH2), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,83 až 2,95 (m, 1H, CH/-/), 5,13 (dd, J = 5,4 Hz, 12,3 Hz, 1H, NCH), 7,65 až 7,79 (m, 3H, Ar), 11,13 (široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 17,04 , 21,99, 30,93, 48,76, 121,05, 127,89, 131,63, 134,37, 136,91, 137,61, 167,04,167,83,169,87,172,74;
Analýza výpočet pre C14H12N2O4 : 61,76 % C, 4,44 % H, 10,29 % N;
stanovené: 61,68 % C, 4,37 % H, 10,17 % N.
-14Príklad 2
Náhradou ekvivalentnými množstvami anhydridu kyseliny 3-etylftalovej, anhydridu kyseliny 3-fluórftalovej, anhydridu kyseliny 3-chlórftalovej, anhydridu kyseliny 3-karbamoylftalovej a anhydridu kyseliny 3-metoxyftalovej v postupe podľa Príkladu 1 sa získali 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, 1,3-dioxo2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)-4-fluórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)4-chlórizoindolín, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)-4-karbamoylizoindolín, 1,3dioxo-2-(2,6-dioxopiperidinyl-3-yl)-4-metoxyizoindolín.
Príklad 3
Náhradou ekvivalentným množstvom hydrochloridu 3-amino-3-metylpiperidín2,6-diónu za hydrochlorid 3-aminopiperidín-2,6-dión v postupe podľa Príkladu 1 sa získal 1,3-d ioxo-2-(2,6-d ioxo-3-metylpiperid í n-3-yl)-4-metylizoindolí n.
Príklad 4
1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín
Zmes 16,25 g 2,6-dioxopiperidín-3-amónium chloridu a 30,1 g metyl 2brómmetyl-3-metylbenzoátu a 12,5 g trietylamínu v 100 ml dimetylformamidu sa 15 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozmiešal s metylénchloridom a vodou. Vodná vrstva sa oddelila a extrahovala metylénchloridom. Spojené metylénchloridové roztoky sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu, čím sa získal 1-oxo-2(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín.
Obdobným spôsobom, ale náhradou ekvivalentnými množstvami metyl-2brómmetyl-3,6-dimetylbenzoátu, metyl-2-brómmetyl-3-etylbenzoátu a metyl-2brómmetyl-3-metoxybenzoátu sa získali 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín, 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín a 1-oxo-2-(2,6d ioxopiperid í η-3-y l)-4-metoxy izoindolín.
-15Príklad 5
2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín-1,3-dión
2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3,6-dimetylftalovej (220 mg, 1,25 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (204 mg, 1,24 mmolu) a octanu sodného (110 mg, 1,34 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt mal formu bielej tuhej látky (200 mg, 56 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 263,0 až 265,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,01 až 2,07 (m, 1H. CHH), 2,50 až 2,89 (m, 9H, CH3, CHH, CH2), 5,10 (dd, J = 5,1 Hz, 12,4 Hz, 1H, NCH), 7,52 (s, 2H, Ar), 11,12 ( široký s, 1 H, N/-/);
13C NMR (DMSO-de): δ 16,85, 22,02, 30,97, 48,59, 128,01, 135,04, 136,58, 167,68, 169,98, 172,73.
Príklad 6
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-etylizoindolín-1,3-dión
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-etylizoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-etylftalovej (0,860 g,
4,89 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (0,803 g, 4,88 mmolu) a octanu sodného (0,420 g, 5,12 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (1,06 g, 76 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 235,0 až 236,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H, CH3), 2,04 až 2,10 (m, 1H. CHH), 2,47 až 2,63 (m, 2H, CH2), 2,83 až 2,98 (m, 1H, CHH), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 5,13 (dd, J = 5,4 Hz, 12,5 Hz, 1H, NCH), 7,70 až 7,82 (m, 3H, Ar), 11,13 ( široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 14,84, 21,95, 23,69, 30,90, 48,77, 121,09, 127,26, 131,76, 134,63, 135,39, 143,87, 166,99, 167,59, 169,85, 172,72.
-16Analýza výpočet pre C15H14N2O4 : 62,93 % C, 4,93 % H, 9,79 % N;
stanovené: 62,74 % C, 4,84 % H, 9,54 % N.
Príklad 7
4-Metoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión
4-Metoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-metoxyftalovej (1,0 g, 5,6 mmolu) {Rao A. V. R. eŕ al., Indián J. Chem. 20(B), 248 (1981)}, hydrochloridu
3- aminopiperidín-2,6-diónu (0,92 g, 5,6 mmolu) a octanu sodného (0,48 g, 6,0 mmolu) v kyseline octovej (20 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (0,44 g, 27 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 281,5 až 282,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,00 až 2,08 (m, 1H. CHH), 2,56 až 2,62 (m, 2H, CH2), 2,82 až 2,91 (m, 1H, CHH), 3,97 (s, 3H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,3 Hz, 12,8 Hz, 1H, NCH), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1 H. Ar), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,10 ( široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 21,97, 30,92, 48,73, 56,33, 115,24, 116,11, 119,01, 133,19, 137,15, 156,49, 165,37, 166,84, 169,94, 172,79;
Analýza výpočet pre C14H12N2O5 : 58,33 % C, 4,20 % H, 9,72 % N;
stanovené: 58,23 % C, 3,90 % H, 9,53 % N.
Príklad 8
4- Dimetylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)izoindolín-1,3-dión
4-Dimetylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)izoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-dimetylaminoftalovej (1,34 g, 7,0 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (1,15 g, 7,0 mmolu) a octanu sodného (0,60 g, 7,3 mmolu) v kyseline octovej (20 ml).
- 17Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (1,59 g, 75 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 214,5 až 216,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,98 až 2,09 (m, 1H. CHH), 2,49 až 2,62 (m, 2H, CH2), 2,81 až 2,95 (m, 1H, CHH), 3,04 (s, 6H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,5 Hz, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1 H, Ar), 11,09 ( široký s, 1 H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 22,10, 30,96, 42,95, 48,77, 112,99, 113,41, 122,59, 133,90, 135,22, 149,88, 166,29, 167,13, 170,06, 172,83.
Analýza výpočet pre C15H15N3O4 : 59,80 % C, 5,02 % H, 13,95 % N;
stanovené: 59,60 % C, 4,94 % H, 13,80 % N.
Príklad 9
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-4-chlórizoindolín-1,3-dión
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-4-chlórizoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-chlórftalovej (0,40 g, 2,2 mmolu), hydrochloridu 3-aminopiperidín-2,6-diónu (0,36 g, 2,2 mmolu) a octanu sodného (0,19 g, 2,4 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (0,44 g, 69 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 290,0 až 291,5 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,05 až 2,11 (m, 1H. CHH), 2,49 až 2,64 (m, 2H, CH2), 2,64 až 2,92 (m, 1H, CHH), 5,17 (dd, J = 5,2 Hz, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,86 až
7,94 (m, 3H, Ar), 11,17 ( široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 21,83, 30,91, 49,12, 122,41, 126,24, 129,84, 133,52, 136,11, 136,39, 164,77, 165,76, 169,73, 172,77.
Analýza výpočet pre Ci3H9N2O4CI: 53,35 % C, 3,10 % H, 9,57 % N, 12,11 % Cl; stanovené: 53,37 % C, 2,94 % H, 9,30 % N, 11,97 % Cl.
-18Príklad 10
4-Metyl-2-(2,6-dioxo-3-metyl-(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión
4-Metyl-2-(2,6-dioxo-3-metyl-(3-piperidyl))izoindolín-1,3-dión sa pripravil obdobným postupom, aký sa uvádza v Príklade 1 z anhydridu kyseliny 3-metylftalovej (0,27 g, 1,7 mmolu), hydrochloridu 3-amino-3-metylpiperidín-2,6-diónu (0,30 g, 1,7 mmolu) a octanu sodného (0,15 g, 1,8 mmolu) v kyseline octovej (10 ml). Získaný produkt bol vo forme bielej tuhej látky (0,13 g, 27 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 248,0 až 250,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,01 až 2,08 (m, 1H, CH/-/), 2,49 až 2,70 (m, 3H, CH/·/, CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 7,Q2 až 7,74 (m, 3H, Ar), 10,99 (široký s, 1H, NH);
13C NMR (DMSO-de) : δ 17,0, 21,0, 28,6, 29,1, 58,6, 120,7, 127,5, 131,5, 134,2, 136,8, 137,2, 167,7, 168,6, 172,1, 172,3.
Analýza výpočet pre Ci5H14N2O4 + 0,3 H2O: 61,77 % C, 5,05 % H, 9,60 % N;
stanovené: 62,05 % C, 4,94 % H, 9,20 % N.
Príklad 11
Nasledujúcim spôsobom možno pripraviť tablety; každá tableta obsahuje 50 mg 1 -oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínu:
Zložky (na 100 tabliet)
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín laktóza pšeničný škrob polyetylénglykol 6 000 mastenec stearan horečnatý demineralizovaná voda
50,0 g 50,7 g
7,5 g 5,0 g 5,0 g 1,8 g q.s.
-19Tuhé zložky sa najprv preosievali sitom s veľkosťou otvorov 0,6 mm. Účinná zložka sa zmiešala spolu s laktózou, mastencom, stearanom horečnatým a polovičným množstvom škrobu. Druhá polovica množstva škrobu sa dispergovala v 40 ml vody a vzniklá suspenzia sa pridala do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 100 ml vody. Výsledná pasta sa pridala k práškovým látkam a zmes sa granulovala. V prípade potreby možno pridať ešte vodu. Granulát sa cez noc sušil pri 35 °C, preosial sitom s otvormi 1,2 mm a lisoval do tvaru tabliet s približným priemerom 6 mm. Tvar tabliet bol obojstranne konkávny.
Príklad 12
Nasledujúcim spôsobom možno pripraviť želatínové, za sucha plnené kapsuly; každá kapsula obsahuje 100 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4metylizoindolínu:
Zloženie (na 1000 kapsúl)
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín 100,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0 g laurylsíran sodný 2,0 g stearan horečnatý 8,0 g
Laurylsíran sodný sa preosial sitom s otvormi 0,2 mm do práškového 1,3dioxo-2-(2l6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolínu a tieto dve zložky sa 10 minút dôkladne premiešavali. Potom sa cez sito s otvormi 0,9 mm pridala mikrokryštalická celulóza a zmes sa opäť 10 minút dôkladne miešala. Nakoniec sa cez sito s otvormi 0,8 mm ešte pridal stearan horečnatý a po ďalších 3 minútach miešania sa zmes v dávkach po 140 mg naplnila za sucha do želatínových oválnych kapsúl veľkosti 0.
Príklad 13
Nasledujúcim spôsobom možno pripraviť napríklad 0,2% injekčný roztok:
-201,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosforečnanový tlmivý roztok pH 7,4 300,0 g demineralizovaná voda do 2500 ml
1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín sa rozpustil v 1 000 ml vody a roztok sa sfiltroval mikrofiltrom. Pridal sa tlmivý roztok a celkový objem sa doplnil na 2 500 ml vodou. Na prípravu jednotkových dávok sa objem vždy 1,0 alebo 2,5 ml plnil do sklených ampuliek, každá obsahovala 2,0 alebo 5,0 mg imidu).
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:a) 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolín všeobecného vzorca I (O v ktoromY je kyslík, alebo H2l jeden z dvojice R1 a R2 je halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, kyano, alebo karbamoyl, druhý z dvojice R1 a R2, nezávisle od prvého, je vodík, halogén, alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, kyano alebo karbamoyl, aR3 je vodík, alkyl, alebo benzyl, ab) adičné solí 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínu s kyselinou, ktoré obsahujú dusíkový atóm schopný protonácie.
- 2. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, kde Y je kyslík.
- 3. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, kde Y je H2.
- 4. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, kde R1 a R3 sú vodíky.
- 5. 2-(2,
- 6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 4, kde R2 je metyl, etyl, chlór alebo metoxy.-226. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, v ktorej R2 a R3 sú metylové skupiny a R1 je vodík.
- 7. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (/?)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín alebo ich zmesi.
- 8. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín alebo ich zmesi.
- 9. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (/?)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín alebo ich zmesi.
- 10. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín alebo ich zmesi.
- 11. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín alebo ich zmesi.
- 12. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín alebo ich zmesi.-2313. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4-etylizoindolín alebo ich zmesi.
- 14. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-4,7-dimetylizoindolin alebo ich zmesi.
- 15. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4-metylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4metylizoindolín alebo ich zmesi.
- 16. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín-3-yl)-4,7dimetylizoindolín, v podstate chirálne čistý (R)-1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metylpiperidín3-yl)-4,7-dimetylizoindolín alebo ich zmesi.
- 17. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínové deriváty podľa nároku 1, ktorými sú v podstate chirálne čistý (S)- izomér 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolínu, v podstate chirálne čistý (R)-izomér 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)-izoindolínu alebo ich zmesi.17. Spôsob zníženia nežiaducich hladín zápalových cytokínov u cicavca; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
- 18. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 spolu s nosičom, pričom 2-(2,6-dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 je prítomný v-24množstve, ktoré po podaní v jednorázovom alebo viacnásobnom dávkovom režime je dostatočné na zníženie hladín zápalových cytokínov u cicavca.
- 19. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie zápalu u cicavca.
- 20. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie autoimunitného ochorenia cicavca.
- 21. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie cicavca trpiaceho chorobou, vybranou zo skupiny, ktorá zahŕňa artritídu, reumatoidnú artritídu, črevné zápalové ochorenie, Crohnovu chorobu, aftózne vredy, kachexiu, ochorenie typu štep-hostiteľ, syndróm zlyhania dýchania dospelých a syndróm získanej autoimunitnej nedostatočnosti.
- 22. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny cicavca.
- 23. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie nežiaducej angiogenézy cicavca.
- 24. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie alebo inhibície nežiaducich hladín TNFa u cicavca.
- 25. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie zápalových ochorení cicavca.
- 26. 2-(2,6-Dioxopiperidín-3-yl)izoindolínový derivát podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zníženie alebo inhibície nežiaducich hladín IL-1 u cicavca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7818098P | 1998-03-16 | 1998-03-16 | |
| PCT/US1999/005562 WO1999047512A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13642000A3 true SK13642000A3 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=22142431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1364-2000A SK13642000A3 (sk) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)izoindolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20010006973A1 (sk) |
| EP (2) | EP1357120A1 (sk) |
| JP (2) | JP4695259B2 (sk) |
| KR (3) | KR20070040423A (sk) |
| CN (1) | CN100390163C (sk) |
| AT (1) | ATE297911T1 (sk) |
| AU (1) | AU745884B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908811A (sk) |
| CA (1) | CA2321920C (sk) |
| CZ (1) | CZ299253B6 (sk) |
| DE (1) | DE69925819T2 (sk) |
| DK (1) | DK1064277T3 (sk) |
| ES (1) | ES2243052T3 (sk) |
| FI (1) | FI121272B (sk) |
| HK (1) | HK1035180A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102113A3 (sk) |
| NO (1) | NO20004175L (sk) |
| NZ (1) | NZ506432A (sk) |
| PT (1) | PT1064277E (sk) |
| RU (1) | RU2200159C2 (sk) |
| SK (1) | SK13642000A3 (sk) |
| TR (7) | TR200101502T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999047512A1 (sk) |
Families Citing this family (141)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2929331B2 (ja) * | 1990-07-18 | 1999-08-03 | 丸善石油化学株式会社 | トラクションドライブ用流体 |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US8128963B2 (en) | 1996-09-27 | 2012-03-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide |
| TR200101502T2 (tr) * | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı |
| US7678390B2 (en) | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| DE19948126A1 (de) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Max Delbrueck Centrum | Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6458810B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| NZ526683A (en) * | 2000-11-30 | 2008-03-28 | Childrens Medical Center | Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| AU2002318377B2 (en) | 2001-06-21 | 2008-06-19 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Carbon monoxide improves outcomes in tissue and organ transplants and suppresses apoptosis |
| EP1480658B1 (en) | 2002-02-13 | 2017-01-25 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods of treating vascular disease |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| JP4588325B2 (ja) | 2002-04-15 | 2010-12-01 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | イレウスの治療方法 |
| CN1652802A (zh) | 2002-04-15 | 2005-08-10 | 联邦高等教育系统匹兹堡大学 | 治疗坏死性小肠结肠炎的方法 |
| CA2482260A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. | Use of heme oxygenase-1 and products of heme degradation |
| US7323479B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| KR101059041B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2011-08-24 | 셀진 코포레이션 | 암과 다른 질병의 치료 및 처리를 위한 선택적 사이토카인억제 약물을 사용하는 방법 및 조성물 |
| WO2003096977A2 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Yale University | Methods of treating hepatitis |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20040258772A1 (en) * | 2002-06-05 | 2004-12-23 | Otterbein Leo E. | Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| JP2006510606A (ja) | 2002-10-15 | 2006-03-30 | セルジーン・コーポレーション | 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物 |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US8404716B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| TW200501945A (en) | 2002-11-06 | 2005-01-16 | Celgene Corp | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US20040167199A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-08-26 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| AU2003294311B8 (en) * | 2002-11-18 | 2008-06-05 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| WO2005046593A2 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | Celgene Corporation | Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases. |
| WO2005051942A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| KR20110116225A (ko) * | 2003-12-02 | 2011-10-25 | 셀진 코포레이션 | 혈색소병증 및 빈혈의 치료 및 관리를 위한 방법및 조성물 |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| EP2505200A1 (en) * | 2004-03-22 | 2012-10-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of scleroderma |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| JP2007532642A (ja) * | 2004-04-14 | 2007-11-15 | セルジーン・コーポレーション | 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための選択的サイトカイン阻害薬の使用法、及びそれを含む組成物 |
| US20080199422A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-08-21 | Celgene Corporation | Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline |
| CN101163489A (zh) * | 2004-04-23 | 2008-04-16 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制肺高血压的包含免疫调节化合物的组合物及其使用方法 |
| GB2418427A (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
| NZ554068A (en) * | 2004-09-03 | 2009-07-31 | Celgene Corp | Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindo-lines |
| MX2007005040A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-19 | Celgene Corp | Metodos y composiciones usando moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de lesion al sistema nervioso central. |
| EP1827431A1 (en) * | 2004-11-23 | 2007-09-05 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| CN100383139C (zh) | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| ME01513B (me) | 2005-06-30 | 2014-04-20 | Celgene Corp | Postupak dobijanja spojeva 4-amin0-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona |
| KR20080026198A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-03-24 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원 |
| WO2007009062A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| MX2008002765A (es) * | 2005-08-31 | 2008-04-07 | Celgene Corp | Compuestos de isoindol-imida y composiciones que la comprenden y metodos para usar los mismos. |
| CA2621136C (en) | 2005-09-01 | 2014-10-14 | Celgene Corporation | Immunological uses of immunomodulatory compounds for vaccine and anti-infectious disease therapy |
| US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| ES2452595T3 (es) | 2005-10-13 | 2014-04-02 | Anthrogenesis Corporation | Inmunomodulación usando células madre de la placenta |
| EP1974013A2 (en) * | 2005-12-29 | 2008-10-01 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| ZA200901852B (en) * | 2006-09-15 | 2010-06-30 | Celgene Corp | N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
| CA3178363A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-15 | Celularity Inc. | Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same |
| EP2129775A1 (en) * | 2007-02-12 | 2009-12-09 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
| AU2008216749B2 (en) | 2007-02-12 | 2014-03-13 | Celularity Inc. | Treatment of inflammatory diseases using placental stem cells |
| RU2471794C2 (ru) | 2007-03-20 | 2013-01-10 | Селджин Корпорейшн | 4'-о-замещенные изоиндолиновые производные и содержащие их композиции и способы их применения |
| US7893045B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| CA2704710C (en) | 2007-09-26 | 2016-02-02 | Celgene Corporation | 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same |
| EP2783692B1 (en) | 2007-09-28 | 2019-01-02 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
| EP2235213A2 (en) | 2007-12-20 | 2010-10-06 | Celgene Corporation | Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| US20090232796A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-09-17 | Corral Laura G | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| NZ595440A (en) | 2009-03-25 | 2014-05-30 | Anthrogenesis Corp | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
| WO2010137547A1 (ja) | 2009-05-25 | 2010-12-02 | 国立大学法人東京工業大学 | 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物 |
| CA2786266A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Celgene Corporation | A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer |
| DK2536706T3 (en) | 2010-02-11 | 2017-08-14 | Celgene Corp | ARYLMETHOXYISOINDOLINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS COMPREHENSIVE AND PROCEDURES FOR USING SAME |
| MX341050B (es) | 2010-04-07 | 2016-08-05 | Celgene Corp * | Metodos para tratar infeccion viral respiratoria. |
| US9090585B2 (en) * | 2011-03-28 | 2015-07-28 | Deuterx, Llc | 2,6-dioxo-3-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| WO2012145309A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Celgene Corporation | Biomarkers for the treatment of multiple myeloma |
| US9365640B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-06-14 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| JP2015520179A (ja) | 2012-06-06 | 2015-07-16 | ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ | ワクチン |
| CA3136093A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
| EP2877462B1 (en) * | 2012-07-27 | 2019-09-04 | Celgene Corporation | Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds |
| SG11201500983RA (en) | 2012-08-09 | 2015-04-29 | Celgene Corp | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
| US20150038511A1 (en) | 2012-08-09 | 2015-02-05 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| AU2014205043B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-10-04 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| AU2014215458A1 (en) | 2013-02-05 | 2015-08-13 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
| US9290475B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-22 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| WO2014172429A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| WO2015179276A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Celgene Corporation | 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus |
| WO2015200795A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases |
| EP3182996B1 (en) | 2014-08-22 | 2022-12-28 | Celgene Corporation | Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| WO2016105518A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| WO2016191178A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
| US10001483B2 (en) | 2015-06-26 | 2018-06-19 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of Kaposi's sarcoma or KSHV-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers |
| WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| US10830762B2 (en) | 2015-12-28 | 2020-11-10 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases |
| WO2017201069A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
| AU2017368332A1 (en) | 2016-12-03 | 2019-06-13 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of CAR-T cells |
| SG11201910143TA (en) | 2017-05-01 | 2019-11-28 | Juno Therapeutics Inc | Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound |
| CA3065120A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy |
| CA3067602A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | Juno Therapeutics, Inc. | Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies |
| US20200246393A1 (en) | 2017-09-28 | 2020-08-06 | Celularity, Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| US20210132042A1 (en) | 2017-11-01 | 2021-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| MA49911A (fr) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b |
| WO2019099868A2 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | C4 Therapeutics, Inc. | Degraders and degrons for targeted protein degradation |
| US20210070845A1 (en) | 2017-12-15 | 2021-03-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
| EP3755718A1 (en) | 2018-02-21 | 2020-12-30 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| KR20210018199A (ko) * | 2018-03-26 | 2021-02-17 | 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제 |
| EP3781156A4 (en) | 2018-04-16 | 2022-05-18 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC COMPOUNDS |
| WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
| SG11202104411VA (en) | 2018-11-08 | 2021-05-28 | Juno Therapeutics Inc | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| CN113423701A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-09-21 | 拜欧斯瑞克斯公司 | 取代的异吲哚啉酮 |
| WO2020102770A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| KR20210117260A (ko) | 2018-11-30 | 2021-09-28 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 입양 세포 요법을 사용한 치료방법 |
| CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
| US20220096651A1 (en) | 2019-01-29 | 2022-03-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
| WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| EP4277901A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Monte Rosa Therapeutics, Inc. | Isoindolinone compounds |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560495A (en) * | 1965-05-08 | 1971-02-02 | Ernst Frankus | 1-heterocyclic amino methyl or 1-heterocyclic hydrazino methyl-3-phthalimido or (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydrophthalimido)-pyrrolidinediones-2,5 or piperidinediones-2,6 |
| IL25595A (en) * | 1965-05-08 | 1971-01-28 | Gruenenthal Chemie | New history of cyclic amide compounds and process for the production of these compounds |
| EP0091241B1 (en) * | 1982-04-02 | 1988-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| US4849441A (en) * | 1986-12-25 | 1989-07-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent |
| US4808402A (en) * | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| EP0580641B1 (de) | 1991-04-17 | 1996-12-27 | Grünenthal GmbH | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5463063A (en) | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| DE4422237A1 (de) * | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5798368A (en) * | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| UA60308C2 (uk) * | 1996-07-24 | 2003-10-15 | Селджін Корпорейшн | ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| ES2262753T3 (es) * | 1997-11-18 | 2006-12-01 | Celgene Corporation | 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa. |
| TR200101502T2 (tr) * | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
-
1999
- 1999-03-16 TR TR2001/01502T patent/TR200101502T2/xx unknown
- 1999-03-16 TR TR2001/01500T patent/TR200101500T2/xx unknown
- 1999-03-16 EP EP03012168A patent/EP1357120A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-16 KR KR1020077007093A patent/KR20070040423A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 CA CA2321920A patent/CA2321920C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 SK SK1364-2000A patent/SK13642000A3/sk unknown
- 1999-03-16 RU RU2000123762/04A patent/RU2200159C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 AT AT99911393T patent/ATE297911T1/de active
- 1999-03-16 EP EP99911393A patent/EP1064277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 US US09/270,411 patent/US20010006973A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-16 BR BR9908811-8A patent/BR9908811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 TR TR2001/01504T patent/TR200101504T2/xx unknown
- 1999-03-16 JP JP2000536709A patent/JP4695259B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 DK DK99911393T patent/DK1064277T3/da active
- 1999-03-16 KR KR1020067006763A patent/KR20060036124A/ko active Search and Examination
- 1999-03-16 CZ CZ20003356A patent/CZ299253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 TR TR2001/01501T patent/TR200101501T2/xx unknown
- 1999-03-16 TR TR2001/01503T patent/TR200101503T2/xx unknown
- 1999-03-16 ES ES99911393T patent/ES2243052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 WO PCT/US1999/005562 patent/WO1999047512A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 HU HU0102113A patent/HUP0102113A3/hu unknown
- 1999-03-16 TR TR2001/01505T patent/TR200101505T2/xx unknown
- 1999-03-16 KR KR1020007010218A patent/KR100712573B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 CN CNB998036641A patent/CN100390163C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 PT PT99911393T patent/PT1064277E/pt unknown
- 1999-03-16 AU AU30042/99A patent/AU745884B2/en not_active Ceased
- 1999-03-16 TR TR2000/02681T patent/TR200002681T2/xx unknown
- 1999-03-16 DE DE69925819T patent/DE69925819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 NZ NZ506432A patent/NZ506432A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-21 NO NO20004175A patent/NO20004175L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-23 FI FI20001864A patent/FI121272B/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 US US09/655,571 patent/US6403613B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-07-03 HK HK01104573A patent/HK1035180A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-13 US US10/144,560 patent/US20030028028A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-28 US US11/236,740 patent/US7820697B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-13 US US11/827,802 patent/US20080287496A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-10-22 JP JP2010237215A patent/JP2011042674A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4695259B2 (ja) | ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 | |
| US5798368A (en) | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels | |
| US5635517A (en) | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines | |
| JP4530543B2 (ja) | 置換フェネチルスルホン類およびＴＮＦαレベルの減少方法 | |
| US5728845A (en) | Immunotherapeutic nitriles | |
| US5955476A (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels | |
| CZ427899A3 (cs) | Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa | |
| CA2208672C (en) | Immunotherapeutic imides/amides and their use for reducing levels of tnf.alpha. | |
| EP1308444B1 (en) | Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels | |
| MXPA00008645A (en) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| PL203553B1 (pl) | Pochodne 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)izoindoliny |