JP2006510606A - 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物 - Google Patents
骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006510606A JP2006510606A JP2004545193A JP2004545193A JP2006510606A JP 2006510606 A JP2006510606 A JP 2006510606A JP 2004545193 A JP2004545193 A JP 2004545193A JP 2004545193 A JP2004545193 A JP 2004545193A JP 2006510606 A JP2006510606 A JP 2006510606A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- selective cytokine
- active ingredient
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 120
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 120
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 111
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 40
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims abstract description 12
- -1 3-ethoxy-4-methoxy-phenyl Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DHKAFTYWTCIWJX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical group C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(N)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 DHKAFTYWTCIWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 16
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 claims description 16
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 claims description 12
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 10
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 10
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 9
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 9
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 8
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 7
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 claims 8
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims 4
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 4
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 claims 3
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 claims 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 13
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 10
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 10
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 210000001167 myeloblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 3
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonylbenzene Chemical class CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XTNHNNYYNNRZIV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-hydroxy-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(=O)NO)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 XTNHNNYYNNRZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 0 CN(*)C(C(I*)=C(*)*)=O Chemical compound CN(*)C(C(I*)=C(*)*)=O 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000009583 bone marrow aspiration Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical class C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229950001413 metamfepramone Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008747 mitogenic response Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- QDZOBXFRIVOQBR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3-oxo-1h-isoindol-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=C3C2)=O)=C1 QDZOBXFRIVOQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000008136 water-miscible vehicle Substances 0.000 description 2
- WOACUGNMTZAEJZ-GXLXRQKGSA-N (4S)-4-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-methylpropyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOACUGNMTZAEJZ-GXLXRQKGSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORQQTPUPDFSRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CS(C)(=O)=O)C=C1OC1CCCC1 OORQQTPUPDFSRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMISJYALWPECMM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n,n-dimethyl-2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)ethanesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(=O)(=O)N(C)C)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 UMISJYALWPECMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEBPJBRDFXKIH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 FZEBPJBRDFXKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDYDVMXPJPHYAD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-(dimethylamino)isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(N(C)C)C=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 JDYDVMXPJPHYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVMWANXAMHGPS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 JJVMWANXAMHGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKZBWUWLKCUNY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 RIKZBWUWLKCUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWMMNXNXVWCGI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-methoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(OC)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 PWWMMNXNXVWCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQKGPVSCBKQSDG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(C=CC=C3C2=O)[N+]([O-])=O)=O)=C1 MQKGPVSCBKQSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNADRQHKLJMLOG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC(C)=CC=C3C2=O)=O)=C1 ZNADRQHKLJMLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSRNQAWGQMBCT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-5-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)[N+]([O-])=O)=O)=C1 UGSRNQAWGQMBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEYNUYXGGOZMW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]benzo[e]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3C2=O)=O)=C1 LOEYNUYXGGOZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKEVYMKDZMOTIM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 LKEVYMKDZMOTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMIQGNFLBAYNO-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxobenzo[f]isoindol-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C2=O)=O)=C1 JIMIQGNFLBAYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZWIEHRDSAKPV-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 UFZWIEHRDSAKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCRRCMZMKJZFP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 GSCRRCMZMKJZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONJXSUGPNCIKG-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-n-hydroxy-3-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1C(CC(=O)NO)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QONJXSUGPNCIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDWSJIHPUWLQE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-diethoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(CC(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 OUDWSJIHPUWLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYFIVKWHLAOKT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(=O)NO)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O OQYFIVKWHLAOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAZLBWJAFUDST-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 LGAZLBWJAFUDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPSRNADJRZGBV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(5,7-dioxopyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(CC(N)=O)N1C(=O)C2=NC=CC=C2C1=O BIPSRNADJRZGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAGICWVGIIDLTO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCC)=CC(C(CC(O)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 AAGICWVGIIDLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVLVKOMFOFNPK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(=O)NO)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 HHVLVKOMFOFNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDUFCCOLBQWDW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-n-hydroxy-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(=O)NO)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)C=C1OC1CCCC1 XHDUFCCOLBQWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNUUEVQBYCTHI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-n-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 FYNUUEVQBYCTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYOSHOBNEQEKHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(O)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 QYOSHOBNEQEKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYCWEZIWMFEDD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-n-phenylmethoxypropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=C(C=CC=C3C2=O)[N+]([O-])=O)=O)=C1 HRYCWEZIWMFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGNUZNOYDSSADP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-hydroxy-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 GGNUZNOYDSSADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQLHYJEPXAAIF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-hydroxy-3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=C(C=CC=C3C2=O)[N+]([O-])=O)=O)=C1 UWQLHYJEPXAAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFZDWMJUFEYIP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-hydroxy-3-(5-methyl-1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=CC(C)=CC=C3C2=O)=O)=C1 YSFZDWMJUFEYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOBZXFXFVDGNO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-n-methoxy-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NOC)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 JBOBZXFXFVDGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSVZMUVVKVXTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MQSVZMUVVKVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIMYZUGUMNLKL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC(NC(C)=O)=C2C(=O)N1C(CC(=O)N(C)C)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 ZDIMYZUGUMNLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNMNETUNJABIGE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]propanamide Chemical compound O=C1C=2C(NC(=O)C)=CC=CC=2C(=O)N1C(CC(N)=O)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 PNMNETUNJABIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGSYCSBNONPYAH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound O=C1C=2C(NC(=O)C)=CC=CC=2C(=O)N1C(CC(O)=O)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 CGSYCSBNONPYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMDUPLBQYYSSM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 ZBMDUPLBQYYSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWGNYYSCIELPD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(N)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 GIWGNYYSCIELPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMCGLHFSWYXMHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 GMCGLHFSWYXMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJCKOFTCSMTKO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)N(C)C)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2)=O)=C1 KPJCKOFTCSMTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMWVXJKYKBKSY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2)=O)=C1 GJMWVXJKYKBKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKCSSGBWAGLNIG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(N)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2)=O)=C1 QKCSSGBWAGLNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQFXXMEAOLQPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2)=O)=C1 CXQFXXMEAOLQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSKLHAIZYXWUMY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound C1C2=CC=CC(N)=C2C(=O)N1C(CC(=O)N(C)C)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 RSKLHAIZYXWUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIZIZEHVOQPQPO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCCC)=CC(C(CC(O)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)=C1 AIZIZEHVOQPQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFHVIUSXNPGHA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-3-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CC(O)=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 KSFHVIUSXNPGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBETXSAMADLPQG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-n-hydroxypropanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)NO)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 BBETXSAMADLPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRMMOHXVKMEQE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)O)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 URRMMOHXVKMEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UONHGHCJNPCFTH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(4-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C(CC(=O)O)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 UONHGHCJNPCFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZCZJERSAONWMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropanecarbonylamino)-3-oxo-1h-isoindol-2-yl]-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(O)=O)N2C(C3=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=C3C2)=O)=C1 PZCZJERSAONWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHJUWEUNUCJYER-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(N)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 BHJUWEUNUCJYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYACGNXBKMXLK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)N(C)C)=O)=C1 DNYACGNXBKMXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058956 Bicytopenia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100025752 CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Human genes 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 1
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000914211 Homo sapiens CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000026305 Myelodysplastic-Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000919 anti-host Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 231100001018 bone marrow damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960000730 caspofungin acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- BENDWIAVMODELR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-acetamido-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)OC)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2)=O)=C1 BENDWIAVMODELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYLOWHVLMDMHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-amino-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)OC)N2C(C3=C(N)C=CC=C3C2)=O)=C1 SEYLOWHVLMDMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQEDSOZFQXUPKW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(4-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoate Chemical compound C1C2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N1C(CC(=O)OC)C(C=1)=CC=C(OC(F)F)C=1OCC1CC1 NQEDSOZFQXUPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXODVOZOQUCBKM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(cyclopropanecarbonylamino)-3-oxo-1h-isoindol-2-yl]-3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]propanoate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)OC)N2C(C3=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=C3C2)=O)=C1 RXODVOZOQUCBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXDYCMYPDJCRR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]-3-(4-nitro-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)OC)N2C(C3=C(C=CC=C3C2)[N+]([O-])=O)=O)=C1 IUXDYCMYPDJCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical class C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBKPNNHJNFQTAP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=CC(NC(C)=O)=CC=C3C2=O)=O)=C1 MBKPNNHJNFQTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVJKBYRNUASOS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 CDVJKBYRNUASOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYPAKOPWFIPGP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-[4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl]-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-3-oxo-1h-isoindol-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NO)N2C(C3=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=C3C2)=O)=C1 PMYPAKOPWFIPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YENYTUWIKANDNM-UHFFFAOYSA-N n-[3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoyl]benzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N)CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YENYTUWIKANDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940041672 oral gel Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940066765 systemic antihistamines substituted ethylene diamines Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- OGUJBRYAAJYXQP-IJFZAWIJSA-N vuw370o5qe Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 OGUJBRYAAJYXQP-IJFZAWIJSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/51—Umbilical cord; Umbilical cord blood; Umbilical stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2053—IL-8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
2.1 MDSの病理生物学
骨髄異形成症候群(MDS)は、造血幹細胞疾患のさまざまな群を意味する。MDSは、形態および成熟(髄鞘形成:dysmyelopoiesis)に障害のある骨髄細胞、末梢血血球減少症、ならびに急性白血病に進行する可変リスクを特徴とし、結果として血球形成が困難となる。The Merck Manual 953 (第17版、1999年)、およびListら、1990年、J. Clin. Oncol. S :1424。
現時点におけるMDSの治療は、疾患プロセスの特定フェーズに主に現れる疾患の段階および機序に基づいている。骨髄移植は、予後不良患者または後期MDS患者で用いられてきている。EpsteinおよびSlease、1985, Surg. Ann. 17: 125。しかし、この種の治療は、侵襲的方法を伴うことからドナーおよび被移植者双方にとって苦痛であるとともに、特に同種移植した被移植者に重篤かつ致命的な合併症をもたらし、関連の移植片対宿主疾患(GVHD)が起こる可能性がある。従って、GVHDのリスクから、他に重大な疾患を患っている患者に対しては骨髄移植の使用は制限される。さらに、患者のほとんどが高齢であり、少数の若年MDS患者にしか一致のドナーがいないので、骨髄移植の使用は制限される。
SelCID(商標)(Celgene Corporation)と呼ばれる化合物または選択的サイトカイン阻害剤化合物を合成し、試験した。これらの化合物はTNF-αの産生を強く阻害するが、LPS誘導IL1βおよびIL12に対しては緩やかな阻害作用を示し、また薬剤が高濃度であってもIL6を阻害しない。さらに、SelCID(商標)は、緩やかなIL10刺激を生じる傾向にある。L. G. Corralら, Ann. Rheum. Dis. 58: (補遺1) 1107-1113 (1999)。
本発明は、MDSを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。本発明の選択的サイトカイン阻害剤または化合物(詳細は下記に記載)は、有機小分子である。すなわち、これらの分子量は1,000g/mol未満である。本化合物は、PDE4活性を有し、TNF-αを阻害するのが好ましい。また本発明は、MDSを管理する(例えば、鎮静時間を延長する)方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。これらの各方法には、周期治療をはじめとする、特定の投薬または投薬計画が含まれている。
本発明の第1の実施形態は、MDSを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。
本発明で用いられる化合物としては、ラセミ選択的サイトカイン阻害剤、立体異性体的に(stereomerically)純粋な選択的サイトカイン阻害剤、または立体異性体的に富んでいる選択的サイトカイン阻害剤、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性体的に純粋な化合物または鏡像異性体的に純粋な化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、およびプロドラッグが挙げられる。本発明で用いられる好ましい化合物は、周知のCelgene Corporation製の選択的サイトカイン阻害剤(SelCID(商標))である。
nの値は、1、2または3であり;
R5は、非置換であるか、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、およびハロゲンからなる群から互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されているo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニルであるか、あるいは各基が他の基から独立してニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される1個または複数個の置換基で置換されているフェニルであり;(ii)非置換であるか、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ(carbothoxy)、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているベンジルであり;(iii)ナフチルであり;(iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、または
R8は、水素、または炭素原子が1〜10個のアルキルであり;
R9は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、または-SO2R10(式中、R10は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、またはフェニルである)である)
で表される化合物が挙げられる。
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸;
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオンアミド;
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド;
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸;
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド;
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート;および、
メチル3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオネート
が挙げられる。
R1およびR2の各基は、互いに独立している場合には、水素、低級アルキルであり、あるいは、R1およびR2は、各基が結合する図示した炭素原子と一緒になる場合には、非置換であるか、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から互いに独立して選択される1〜4個の置換基で置換されている、o-フェニレン、o-ナフチレン、またはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり;
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されているフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、またはベンジルであり;
R4'は、水素、または炭素原子が1〜6個のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、または-NHCO-であり;
nの値は、0、1、または2である)
で表される化合物、およびプロトン化可能な窒素原子を含有している前記化合物の酸付加塩が挙げられる。
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド;
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド;
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド;および、
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド
が挙げられる。
*を印した炭素原子はキラル中心を構成しており;
Yは、C=O、CH2、SO2またはCH2C=Oであり;
R1、R2、R3およびR4の各基は、互いに独立して、水素、ハロゲン、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR8R9であるか;あるいは炭素原子に隣接しているR1、R2、R3およびR4の任意の2個の基は、図示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり;
R5およびR6の各基は、他の基から独立して、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、炭素原子が18個以下のシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'であり;
R8およびR9の各基は、他の基から独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはR8およびR9の1個の基が水素であり、かつ他の基が-COR10または-SO2R10であるか、あるいは、R8およびR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は-O-、-S-または-NH-である)であり;
R8'およびR9'の各基は、他の基から独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R8'およびR9'の1個の基は水素であり、かつ他の基が-COR10'または-SO2R10'であるか、あるいは、R8'およびR9'は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は、-O-、-S-または-NH-である)である)
で表されるものが含まれる。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、またはSO2であり;
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)、または-CNであり;
R1およびR2は、互いに独立して、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル、または-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、かつR1およびR2の少なくとも1つの基がCHF2であり;
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、または置換ベンジルであり;
R4およびR5は、互いに独立して、-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり;
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、または-アリールであり;
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立して、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、および(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、または(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであるか、あるいは、X1、X2、X3およびX4のうちの2つ基が一緒に結合してシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく(例えば、X1およびX2、X2およびX3、X3およびX4、X1およびX3、X2およびX4、X1およびX4は、3、4、5、6または7員環(芳香族であってもよい)を形成し、それによって、イソインドリル環を有する二環系を形成し得る);
R7およびR8は、互いに独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジルまたはアリールである)
で表される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグが挙げられる。
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸;
3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-3-(7-ニトロ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル; 3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-[7-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ジメチルカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシカルバモイル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(7-アセチルアミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオン酸;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-(4-アセチルアミノ-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド;
シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド;
N-{2-[1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アセトアミド;および、
シクロプロパンカルボン酸{2-[2-カルバモイル-1-(4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-フェニル)-エチル]-7-クロロ-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド
が挙げられる。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-またはSO2であり;
Xは、Hであり;
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-4-アルキル)-N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、CH2NSO2(C1-4-アルキル)であり;
R1およびR2は、独立して、C1-8アルキル、シクロアルキル、または(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり;
R3は、NR4R5、OH、またはO(C1-8-アルキル)であり;
R4は、Hであり;
R5は、-OHまたは-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールである)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ;あるいは、式:
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、-(C0-4アルキル)-CN、-(C0-4アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、または(C0-4-アルキル)NSO2(C1-4-アルキル)であり;
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アルキル)-(C3-6シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-CHR9-(C0-4-アルキル)-NR7R8であり;
R1およびR2は、独立して、C1-8-アルキル、シクロアルキル、または(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり;
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OH、またはO-(C1-8-アルキル)であり;
R4およびR5は、独立して、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OH、または-OC(O)R6であり;
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、またはアリールであり;
R7およびR8は、互いに独立して、H、C1-8-アルキル、(C0-8アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、あるいは、それらと結合している原子と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ;
R9は、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)アリール、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-ヘテロシクリル(heterocylcle)である)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグが挙げられる。
Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、またはSO2であり;
R1およびR2は、独立して、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、または(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり;
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4、またはOR5であり;
Z2は、HまたはC(O)R5であり;
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立して、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリル、または(C0-4-アルキル)-ヘテロ環であり;
R3、R4およびR5は、互いに独立して、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジル、またはアリールであり;
R6およびR7は、独立して、HまたはC1-6-アルキルであり;
R8およびR9は、互いに独立して、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4R5)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、またはC3-7-ヘテロシクロアルキルである)
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグが挙げられる。
2-[1(-3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1-オン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(N,N-ジメチル-アミノスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-5-ニトロ-イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチル-スルホニルエチル]-4-ニトロイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-アセトアミドイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソンドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-5-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ベンゾ[e]イソインドリン-1,3-ジオン;
2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-メトキシイソインドリン-1,3-ジオン;
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル-アミン;
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン;および、
2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ジメチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン
が挙げられる。
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド、およびシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである。これらは、Celgene Corp.(Warren, NJ)から販売されている。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、以下の化学構造:
上述のとおり、第2の有効成分または薬剤は、選択的サイトカイン阻害剤、特にMDS患者で使用されている慣用の薬剤と一緒に本発明の方法および組成物において用いることができる。この第2の有効成分は、良好でない血球形成のプロセスを転換させることができるのが好ましい。また、特定の第2の有効成分は、in vitroまたはin vivoにおいて、細胞中の関連の赤血球前駆体の分裂および分化を刺激する。
本発明の方法は、様々なタイプのMDSを予防、治療または管理する方法を包含する。本明細書では、また特段の記載のない限り、「予防(する)」という用語は、これらに限定されるものではないが、MDSに随伴する症状を抑制または予防することが含まれる。MDSに随伴する症状としては、これらに限定されるものではないが、貧血、血小板減少症、好中球減少症、血球減少、二血球減少症(2細胞系における減少症)および汎血球減少症(3細胞系における減少症)が挙げられる。本明細書では、また特段の記載のない限り、「予防(する)」とは、特にMDSのリスクのある患者に対して症状発症前に投与することを意味し、一方、「治療(する)」という用語は、MDSの症状発症後に組成物を投与することを意味する。本明細書では、また特段の記載のない限り、「管理(する)」という用語は、MDSに罹患していた患者のMDSの再発の予防、MDSに罹患していた患者の小康状態にある時間の延長、またはMDS罹患のリスクのある患者のMDSの発生の予防を包含する。
医薬組成物は、個別の単一用量剤形の調製において用いることができる。本発明の医薬組成物および剤形は、選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含んでいる。さらに、本発明の医薬組成物および剤形は、1種または複数の賦形剤を含み得る。
経口投与に好適な本発明の医薬用組成物は、これらに限定されるものではないが、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液剤(例えば、風味付けシロップ剤)等の個別の剤形として提供することができる。かかる剤形は所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の製剤方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本発明の有効成分は、当業者に周知の徐放性手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる剤形は、所望の放出プロファイルを得るためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせ等を様々な割合で使用し、1種または複数の有効成分を徐放または放出制御するために利用することができる。本明細書に記載されているものをはじめとする当業者に周知の好適な徐放製剤は、本発明の有効成分との併用にあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレット等(これらに限定されるものでない)の経口投与に好適な単一用量剤形を包含する。
非経口剤形は、これらに限定されるものではないが、皮下投与、静脈内投与(ボーラス注射を含む)、筋肉内投与、および動脈内投与をはじめとする、様々な経路によって患者に投与することができる。一般に、これらの投与は患者本来の不純物に対する防御系を通さないものであるので、非経口剤形は、殺菌されているか、あるいは患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口剤形の例としては、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用の製薬上許容可能なビヒクル中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の局所剤形および粘膜剤形としては、これらに限定されるものではないが、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液または当業者に周知の他の剤形が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口内洗浄液として、または経口ゲル剤として製剤化することができる。
一般には、本発明の有効成分は、患者に同時に、または同一の投与経路により投与されないことが望ましい。従って、本発明は、医師によって用いられる場合に、患者への適当量の有効成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。
MDS患者の骨髄血漿では、増殖阻害サイトカインであるTNF-αの過剰産生が実証されている。TNF-αはMDS疾患で赤血球前駆体の残存に関する重要な負のレギュレーターとしてが関与している。選択的サイトカイン阻害剤を用いた試験を実施する。以下の研究は本発明をさらに詳しく説明することを目的とし、その範囲に限定するものでない。
ヒト被験者における選択的サイトカイン阻害剤の臨床評価の立証を目的として、一連の非臨床薬理試験を実施する。これらの試験は、特に断りのない限り、研究計画用の国際的に認可されているガイドラインに従い、かつ安全性試験の実施に関する基準(GLP)の要件に従って実施する。
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドによるヒトPBMCおよびヒト全血におけるLPS刺激後のTNF-α産生の阻害はin vitroで調べる(Mullerら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999)。PBMCおよびヒト全血におけるLPS刺激後のTNF-α産生の阻害については3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのIC50を測定する。
MDS患者に対して、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド等の選択的サイトカイン阻害剤を24週間1日当たり約400mgから約1,200mgの量で投与し、続いて患者の血液応答について評価する。応答速度は、リスク群について定義されている国際的予後スコアリングシステム(International Prognostic Scoring System:IPSS)に従って、白血病に移行するMDSサブタイプの可能性によって階層化された群(cohort)(すなわち、IPSS 低リスクおよび中間リスクI;対 IPSS 中間リスクIIおよび高リスク)で評価する。
特定の実施形態では、MDS患者に選択的サイトカイン阻害剤を周期的に投与する。周期治療には、一定の期間に第1の薬剤を投与し、続いて一定の期間に前記薬剤および/または第2の薬剤を投与すること、ならびにこれらの連続投与を繰り返すことが含まれている。周期治療によって、1つまたは複数の治療に対して耐性が強くなることを低下させ、1つの治療に伴う副作用を回避または低減し、かつ/または治療の有効性を改善することができる。
特定の実施形態では、約400、800または1200mgの量の予防薬または治療薬を約24週のサイクルで毎日1回または2回投与する。1サイクルは、治療薬または予防薬の投与と、少なくとも1週間、2週間または3週間の休止を含み得る。投与する周期数は、約1〜約12サイクル、さらに詳しくは約2〜約10サイクル、より詳しくは約2〜約8サイクルである。
本試験の目的は、MDS患者における3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの経口投与の有効性および安全性を評価することである。患者に、16週間に4週のサイクル(4サイクル)または24週間に4週のサイクル(6サイクル)で、28日間毎に21日間で400mg/dまたは800mg/dの量の化合物を投与する。対象の群には、基準(治療試験の第1日目)の8週以内に少なくとも2ユニットのRBCが投与されている、赤血球輸血依存貧血のある低リスクMDS患者または中間リスク1のMDS患者(国際的予後スコアリングシステム)が含まれている。血液検査のモニタリングの他に、細胞発生分析を含む骨髄穿刺/生検を基準時と3サイクルの終了後および6サイクルの終了後に行なう。この試験を通して、骨髄所見、安全性および有効性データを検討し、リスクに対する有益性を評価する。この試験は、国際MDSワーキンググループ分類(International MDS Working Group Criteria)に従って、赤血球輸血独立性(red blood cell transfusion independence)および主要赤血球応答を検討する。さらに、本試験では、8週間にわたって、5q欠失細胞遺伝学異常(これは、MDSに関する予後良好要因であることが明らかになっている)のある患者のサブグループにおける赤血球輸血独立性;血小板応答、好中性応答、骨髄応答および細胞遺伝学的応答;赤血球輸血必要量における>50%(ただし<100%)低減のマイナーな赤血球応答を観察する。さらに本試験では、有害事象、血液試験、血清化学、TSH、尿検査、尿または血清妊娠試験、バイタルサイン、ECGおよび生理学的検査をモニターする。
本試験の目的は、MDS患者において、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの経口投与の有効性と安全性とを偽薬および標準治療の場合と比較することである。患者は、16週間に4週のサイクル(4サイクル)または24週間に4週のサイクル(6サイクル)で治療を受ける。対象の群には、基準(治療試験の第1日目)の8週以内に少なくとも2ユニットのRBCが投与されている、赤血球輸血依存貧血のある低リスクMDS患者または中間リスク1のMDS患者(国際的予後スコアリングシステム)が含まれている。安全性と有効性を評価する試験臨検を4週間毎に行い、血液検査のモニタリングは2週間毎に行なう。細胞発生分析を含む骨髄穿刺/生検を基準時と3サイクルの終了後および6サイクルの終了後に行なう。この試験を通して、骨髄所見、安全性および有効性データを検討し、リスクに対する有益性を評価する。本化合物の投与による継続治療に関する延長試験は、6サイクルの治療から臨床上の有効性を得ている患者に対して可能であり、偽薬に関して任意抽出した被験体に本治療にクロスオーバーする機会を提供するものである。
Claims (37)
- 骨髄異形成症候群を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
- 骨髄異形成症候群を管理する方法であって、かかる管理が必要な患者に、予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
- 骨髄異形成症候群を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、治療上または予防上有効な量の少なくとも1種の第2の有効成分とを投与することを含んでなる、前記方法。
- 骨髄異形成症候群を管理する方法であって、かかる管理が必要な患者に、予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、治療上または予防上有効な量の少なくとも1種の第2の有効成分とを投与することを含んでなる、前記方法。
- 第2の有効成分が血球形成を改善し得るものである、請求項3または4に記載の方法。
- 第2の有効成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、または免疫抑制剤である、請求項3または4に記載の方法。
- 第2の有効成分が、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNF-α抗体、インフリキシマブ、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、またはその薬理学的に有効な変異体もしくは誘導体である、請求項3または4に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群が、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽球を伴う不応性貧血、急性転化を来たした過剰芽球を伴う不応性貧血、または慢性骨髄単球性白血病である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群が一次性または二次性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤の立体異性体が鏡像異性体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドのR鏡像異性体またはS鏡像異性体である、請求項11に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドのR鏡像異性体またはS鏡像異性体である、請求項13に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が式(I):
nの値は、1、2または3であり;
R5は、非置換であるか、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、およびハロゲンからなる群から互いに独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているo-フェニレンであり;
R7は、(i)フェニルであるか、あるいは各基が他の基から独立してニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される1個または複数個の置換基で置換されているフェニルであり;(ii)非置換であるか、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されているベンジルであり;(iii)ナフチルであり; (iv)ベンジルオキシであり;
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、または
R8は、水素、または炭素原子が1〜10個のアルキルであり;
R9は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、または-SO2R10(式中、R10は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、またはフェニルである)である)
を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 選択的サイトカイン阻害剤が鏡像異性体的に純粋である、請求項15に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が式(II):
R1およびR2の各基は、互いに独立している場合には、水素、低級アルキルであり、あるは、R1およびR2は、各基が結合する図示した炭素原子と一緒になる場合には、非置換であるか、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、およびハロゲンからなる群から互いに独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、o-フェニレン、o-ナフチレン、またはシクロヘキセン-1,2-ジイルであり;
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロゲンからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されているフェニルであり;
R4は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、またはベンジルであり;
R4'は、水素、または炭素原子が1〜6個のアルキルであり;
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、または-NHCO-であり;
nの値は、0、1、または2である)
を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 選択的サイトカイン阻害剤が鏡像異性体的に純粋である、請求項17に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤が式(III):
*を印した炭素原子はキラル中心を構成しており;
Yは、C=O、CH2、SO2、またはCH2C=Oであり;
R1、R2、R3およびR4の各基は、互いに独立して、水素、ハロゲン、炭素原子が1〜3個のアルキル、炭素原子が1〜3個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または-NR8R9であるか;あるいは炭素原子に隣接しているR1、R2、R3およびR4の任意の2個の基は、図示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり;
R5およびR6の各基は、他の基から独立して、水素、炭素原子が1〜3個のアルキル、炭素原子が1〜3個のアルコキシ、シアノ、炭素原子が18個以下のシクロアルコキシであり;
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、またはNR8'R9'であり;
R8およびR9の各基は、他の基から独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいはR8およびR9の1個の基が水素であり、かつ他の基が-COR10または-SO2R10であるか、あるいは、R8およびR9は、互いに一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は-O-、-S-または-NH-である)であり;
R8'およびR9'の各基は、他の基から独立して、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、あるいは、R8'およびR9'の1個の基は水素であり、かつ他の基が-COR10'または-SO2R10'であるか、あるいは、R8'およびR9'は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は、-O-、-S-または-NH-である)である)
を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 選択的サイトカイン阻害剤が鏡像異性体的に純粋である、請求項19に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群を治療、予防または管理する方法であって、かかる治療、予防または管理が必要な患者に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄を患者へ移植する前、途中または後に、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
- 骨髄異形成症候群に罹患している患者における第2の有効成分の投与に伴う副作用を低減または回避する方法であって、かかる低減または回避が必要な患者に、ある量の第2の有効成分と、治療上または予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
- 第2の有効成分が血球形成を改善し得るものである、請求項22に記載の方法。
- 第2の有効成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、または免疫抑制剤である、請求項22に記載の方法。
- 第2の有効成分が、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNF-α抗体、インフリキシマブ、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、またはその薬理学的に有効な変異体もしくは誘導体である、またはそれらの組み合わせである、請求項22に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群を治療、予防、管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、担体とを含んでなる医薬組成物。
- 選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、第2の有効成分とを含んでなる医薬組成物。
- 第2の有効成分が血球形成を改善し得るものである、請求項27に記載の医薬組成物。
- 第2の有効成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、または免疫抑制剤である、請求項27に記載の医薬組成物。
- 第2の有効成分が、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNF-α抗体、インフリキシマブ、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、またはその薬理学的に有効な変異体もしくは誘導体である、あるいはそれらの組み合わせである、請求項27に記載の方法。
- 選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、血球形成を改善し得る第2の有効成分とを含んでなる単一用量剤形。
- 選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、第2の有効成分とを含んでなる単一用量剤形であって、第2の有効成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、または免疫抑制剤である、前記剤形。
- 選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNF-α抗体、インフリキシマブ、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、またはその薬理学的に有効な変異体もしくは誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2の有効成分とを含んでなる単一用量剤形。
- 剤形が、患者への静脈内投与または皮下投与に適しているものである、請求項31、32または33に記載の単一用量剤形。
- 選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
血球形成を改善し得る第2の有効成分を含む医薬組成物と
を含んでなる、キット。 - 選択的サイトカイン阻害剤、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄と
を含んでなる、キット。 - 医薬組成物または単一用量剤形を投与するための器具をさらに含んでなる、請求項35または36に記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41847002P | 2002-10-15 | 2002-10-15 | |
PCT/US2003/011324 WO2004034962A2 (en) | 2002-10-15 | 2003-04-13 | Selective cytokine inhibitory drugs for treating myelodysplastic syndrome |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006510606A true JP2006510606A (ja) | 2006-03-30 |
JP2006510606A5 JP2006510606A5 (ja) | 2006-09-14 |
Family
ID=32107933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004545193A Pending JP2006510606A (ja) | 2002-10-15 | 2003-04-13 | 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7842691B2 (ja) |
EP (1) | EP1551385A4 (ja) |
JP (1) | JP2006510606A (ja) |
KR (1) | KR20050056247A (ja) |
CN (1) | CN1713905A (ja) |
AU (1) | AU2003228509B2 (ja) |
BR (1) | BR0315316A (ja) |
CA (1) | CA2501936A1 (ja) |
IL (1) | IL168060A0 (ja) |
MX (1) | MXPA05003889A (ja) |
NZ (1) | NZ539534A (ja) |
WO (1) | WO2004034962A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200503024B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017101060A (ja) * | 2011-10-17 | 2017-06-08 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | 無効赤血球生成を処置するための方法および組成物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
ZA200503468B (en) * | 2002-10-31 | 2006-10-25 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration |
US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
BRPI0418743A (pt) * | 2004-04-14 | 2007-09-18 | Celgene Corp | métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit |
EP2211870A1 (en) * | 2007-11-01 | 2010-08-04 | Celgene Corporation | Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes |
EP2649997B1 (en) * | 2007-12-10 | 2019-01-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for use in the treatment of myelodyspastic syndrome |
PT2231640E (pt) * | 2008-01-24 | 2012-08-23 | Merck Patent Gmbh | Derivados beta-aminoácido para o tratamento de diabetes |
TWI784538B (zh) | 2008-08-14 | 2022-11-21 | 美商艾瑟勒朗法瑪公司 | 使用gdf阱以增加紅血球水平 |
US8216997B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-07-10 | Acceleron Pharma, Inc. | Methods for increasing red blood cell levels and treating anemia using a combination of GDF traps and erythropoietin receptor activators |
CN102482339B (zh) | 2009-06-08 | 2015-06-17 | 阿塞勒隆制药公司 | 用于增加产热脂肪细胞的方法 |
CA2780292A1 (en) * | 2009-11-10 | 2011-05-19 | Celgene Corporation | Nanosus pens ion of a poorly soluble drug made by microfluidization process |
EP3964224A1 (en) | 2012-11-02 | 2022-03-09 | Celgene Corporation | Activin-actrii antagonists and uses for use in treating renal disease |
ES2946160T3 (es) | 2014-12-03 | 2023-07-13 | Celgene Corp | Antagonistas de activina-ActRII y usos para tratar síndrome mielodisplásico |
MA41119A (fr) | 2014-12-03 | 2017-10-10 | Acceleron Pharma Inc | Méthodes de traitement de syndromes myélodysplasiques et d'anémie sidéroblastique |
US10011611B2 (en) | 2015-08-14 | 2018-07-03 | Reaction Biology Corp. | Histone deacetylase inhibitors and methods for use thereof |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5391485A (en) * | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
US4810643A (en) * | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
JPS63500636A (ja) * | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US5288487A (en) * | 1989-02-28 | 1994-02-22 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Human monocyte-macrophage-CSF preparations |
IT1229203B (it) * | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5733566A (en) * | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
AU1531492A (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-15 | Rockefeller University, The | Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5360352A (en) * | 1992-12-24 | 1994-11-01 | The Whitaker Corporation | Wire retainer for current mode coupler |
US5591767A (en) * | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US20010056114A1 (en) * | 2000-11-01 | 2001-12-27 | D'amato Robert | Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide |
US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5605914A (en) * | 1993-07-02 | 1997-02-25 | Celgene Corporation | Imides |
US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
US5698579A (en) * | 1993-07-02 | 1997-12-16 | Celgene Corporation | Cyclic amides |
WO1995003009A1 (en) * | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of macular degeneration |
WO1995003807A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-02-09 | The University Of Sydney | Treatment of age-related macular degeneration |
IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US6429221B1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-08-06 | Celgene Corporation | Substituted imides |
US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
US5703098A (en) * | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
IT1274549B (it) * | 1995-05-23 | 1997-07-17 | Indena Spa | Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno |
US5643915A (en) * | 1995-06-06 | 1997-07-01 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Treatment of ischemia/reperfusion injury with thalidomide alone or in combination with other therapies |
US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
US5728845A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
US5658940A (en) * | 1995-10-06 | 1997-08-19 | Celgene Corporation | Succinimide and maleimide cytokine inhibitors |
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
DK0918746T3 (da) * | 1996-08-12 | 2003-08-04 | Celgene Corp | Immunterapeutiske midler og deres anvendelse til reduktion af cytokinniveauer |
ATE305301T1 (de) * | 1996-11-05 | 2005-10-15 | Childrens Medical Center | Mittel zur hemmung von angiogenese enthaltend thalodomid und einen nsaid |
AU7345798A (en) | 1997-05-12 | 1998-12-08 | Kennedy Institute Of Rheumatology, The | Suppression of tumor necrosis factor alpha and vascular endothelial growth factor in therapy |
NZ502379A (en) * | 1997-07-31 | 2002-10-25 | Celgene Corp | Substituted alkanohydroxamic acids and use in pharmaceuticals for reducing TNF-alpha levels |
TR200101503T2 (tr) | 1998-03-16 | 2002-06-21 | Celgene Corporation | 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı |
US6015803A (en) * | 1998-05-04 | 2000-01-18 | Wirostko; Emil | Antibiotic treatment of age-related macular degeneration |
US6673828B1 (en) * | 1998-05-11 | 2004-01-06 | Children's Medical Center Corporation | Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid |
US6225348B1 (en) * | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
US6001368A (en) * | 1998-09-03 | 1999-12-14 | Protein Technologies International, Inc. | Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration |
US6020358A (en) * | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
US6667316B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-12-23 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
US7182953B2 (en) * | 1999-12-15 | 2007-02-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders |
US6326388B1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-12-04 | Celgene Corporation | Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level |
US6699899B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-03-02 | Celgene Corporation | Substituted acylhydroxamic acids and method of reducing TNFα levels |
NZ521937A (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-27 | Celgene Corp | Inhibition of cyclooxygenase-2 activity |
WO2001087307A2 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Celgene Corp. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
JP4150947B2 (ja) * | 2000-08-23 | 2008-09-17 | ソニー株式会社 | 画像処理装置および方法、並びに記録媒体 |
US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
EP1389203B8 (en) * | 2001-02-27 | 2010-03-10 | The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services | Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors |
US7153867B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-26 | Celgene Corporation | Use of nitrogen substituted thalidomide analogs for the treatment of macular degenerator |
US6962940B2 (en) * | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
JP2005530780A (ja) | 2002-05-17 | 2005-10-13 | セルジーン・コーポレーション | 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物 |
US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
US7563810B2 (en) * | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
AU2003294311B8 (en) * | 2002-11-18 | 2008-06-05 | Celgene Corporation | Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
MXPA05005161A (es) * | 2002-11-18 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida. |
DE60330187D1 (de) * | 2002-12-30 | 2009-12-31 | Celgene Corp | Fluoralkoxy-substituierte 1, 3-dihydro-isoindolyl-verbindungen und ihre pharmazeutischen verwendungen |
WO2004078144A2 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
NZ542671A (en) * | 2003-03-12 | 2008-12-24 | Celgene Corp | 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
CA2518513C (en) * | 2003-03-12 | 2014-05-20 | Celgene Corporation | N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
US7244759B2 (en) | 2004-07-28 | 2007-07-17 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of making and using the same |
US7405237B2 (en) * | 2004-07-28 | 2008-07-29 | Celgene Corporation | Isoindoline compounds and methods of their use |
-
2003
- 2003-04-13 BR BR0315316-9A patent/BR0315316A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-13 CN CNA038255898A patent/CN1713905A/zh active Pending
- 2003-04-13 WO PCT/US2003/011324 patent/WO2004034962A2/en active Application Filing
- 2003-04-13 NZ NZ539534A patent/NZ539534A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-13 JP JP2004545193A patent/JP2006510606A/ja active Pending
- 2003-04-13 MX MXPA05003889A patent/MXPA05003889A/es active IP Right Grant
- 2003-04-13 KR KR1020057006578A patent/KR20050056247A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-13 ZA ZA200503024A patent/ZA200503024B/en unknown
- 2003-04-13 US US10/531,552 patent/US7842691B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-13 AU AU2003228509A patent/AU2003228509B2/en not_active Ceased
- 2003-04-13 EP EP03726263A patent/EP1551385A4/en not_active Withdrawn
- 2003-04-13 CA CA002501936A patent/CA2501936A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168060A patent/IL168060A0/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017101060A (ja) * | 2011-10-17 | 2017-06-08 | アクセルロン ファーマ, インコーポレイテッド | 無効赤血球生成を処置するための方法および組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20060147416A1 (en) | 2006-07-06 |
NZ539534A (en) | 2008-06-30 |
CA2501936A1 (en) | 2004-04-29 |
AU2003228509A1 (en) | 2004-05-04 |
ZA200503024B (en) | 2006-11-29 |
WO2004034962A2 (en) | 2004-04-29 |
WO2004034962A3 (en) | 2004-08-05 |
EP1551385A2 (en) | 2005-07-13 |
BR0315316A (pt) | 2005-08-16 |
KR20050056247A (ko) | 2005-06-14 |
IL168060A0 (en) | 2011-08-01 |
EP1551385A4 (en) | 2008-10-22 |
MXPA05003889A (es) | 2005-06-22 |
CN1713905A (zh) | 2005-12-28 |
AU2003228509B2 (en) | 2008-06-26 |
US7842691B2 (en) | 2010-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4481828B2 (ja) | 骨髄異形成症候群を治療および管理するための免疫調節化合物の使用方法およびそれを含む組成物 | |
AU2011202457B2 (en) | Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia | |
JP2005530780A (ja) | 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物 | |
JP2006510606A (ja) | 骨髄異形成症候群を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害剤の使用方法およびそれを含む組成物 | |
US20080199422A1 (en) | Method for the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using 1-Oxo-2-(2,6-Dioxopiperidin-3-Yl-)-4-Methylisoindoline | |
US20080213213A1 (en) | Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione | |
AU2003285107B2 (en) | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration | |
US20040091454A1 (en) | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of macular degeneration | |
AU2014202561B2 (en) | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes | |
MXPA06011793A (es) | Uso de farmacos inhibidores selectivos de citocina en los sindromes mieldisplasticos. | |
KR20070011491A (ko) | 골수이형성 증후군에서의 선택적 사이토킨 억제 약물의용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090526 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090826 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091104 |