MXPA05005161A - Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida. - Google Patents

Abstract

Se describen (-)3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, profarmaco, metabolitos, polimorfos, sales, solvatos, y clatratos de los mismos. Tambien se describen los metodos para tratar y/o prevenir varias enfermedades y trastornos, tales como aquellas mejoradas por la reduccion de TNF-( o la inhibicion de PDE4.

Description

MÉTODOS DE UTILIZACIÓN Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN (-)-3- (3,4-DIMETOXI-FENIL) -3- (1-0X0-1, 3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL) - PROPIONAMIDA 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a métodos de utilización y composiciones farmacéuticas que comprenden (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantiomericamente pura. Más particularmente, la presente invención se dirige a la inhibición de producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cc) y/o actividad de fosfodiesterasa del tipo 4 (PDE4) por la administración de (-) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida . El compuesto, el cual puede utilizarse en los métodos y composiciones de la invención, es capaz de tratar o evitar cáncer, enfermedades y trastornos inflamatorios y autoinmunes. En una modalidad, la invención se dirige al uso combinado de (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida y un segundo agente activo para la prevención o tratamiento de cáncer, enfermedades o trastornos inflamatorios o autoinmunes. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citoquina que se libera principalmente por fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores . TNF-a es capaz de mejorar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica . En niveles bajos, TNF-a confiere protección contra agentes infectivos, tumores, y daño de tejido. Sin embargo, TNF-a también tiene un papel en muchas enfermedades . Cuando se administra a mamíferos tales como humanos, TNF-a provoca o agrava la inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas vistas durante infecciones agudas y estados de trauma. La producción de TNF-a mejorado o no regulada ha sido implicada en un número de enfermedades y condiciones médicas, por ejemplo, cánceres, tales como tumores sólidos y tumores producidos por sangre; enfermedades cardiacas, tales como insuficiencia cardiaca congestiva; y enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Las células T son una clase de glóbulos blancos que juegan un papel importante en la respuesta inmune, y ayudan a proteger el cuerpo de infecciones virales y bacteriales. Los niveles de células T disminuidos contribuyen fuertemente a la incapacidad de pacientes con VIH para combatir infecciones, y los niveles de células T anormalmente bajos son prominentes en un número de otros síndromes de inmunodeficiencia, incluyendo el Síndrome de DiGeorge, y en ciertas formas de cánceres, tales como linfoma de células T. El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los incrementos en los niveles de TNF-a sanguíneos están implicados en el riesgo de, y la diseminación del cáncer. Normalmente, en sujetos saludables, las células cancerígenas fallan para sobrevivir en el sistema circulatorio, una de las razones es que el revestimiento de los vasos sanguíneos actúa como una barrera a extravasación de células tumorales. Sin embargo, los niveles incrementados de citoguinas han sido mostrados para incrementar sustancialmente la adhesión de células cancerígenas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citoquinas, tales como TNF-a, estimulan la biosíntesis y expresión de un receptor de superficie celular llamado ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocito endotelial) . ELAM-1 es un miembro de una familia de los receptores de adhesión de célula dependiente de calcio, conocidos como los LEC-CAM, que incluyen LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 en las células endoteliales funciona como un "receptor buscador" para leucocitos. Se mostró que ELAM-1 en las células endoteliales media la adhesión incrementada de células de cáncer de colon al endotelio tratado con citoquinas (Rice et al., 1989, Science 246:1303-1306) . Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, condiciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide) , síndrome de inflamación del intestino, sepsis, psoriasis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas son también prevalecientes y afecciones problemáticas. TNF-a y PDE4 juegan un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus respuestas crónica y aguda de bloque de antagonistas en modelos animales de enfermedades inflamatorias. La producción de TNF-a mejorada o no regulada ha sido implicada en enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes . Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; síndrome de angustia respiratoria de adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis; fibrosis cística; choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; daño por reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedades fibróticas; caquexia; rechazo de injerto; enfermedades auto-inmunes; espondilitis reumatoide; condiciones artríticas tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; síndrome de inflamación del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; lepra (por ejemplo, ENL) ; daño por radiación; asma; y daño alveolar hiperóxico. Tracey et al., 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico) ; Dezube, et al., 1990, Lancet, 335:662 (caquexia); Millar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg-. 124:1400-1405 (síndrome de angustia respiratoria en adultos); Bertolini et al., 1986, tature 319:516-518, Johnson et al., 1989 Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood 75:1011-1016, y Grau et al., 1989, N. Engl . J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción ósea); Pignet et al., 1990, iVature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, inflammation 13:329-339 y Baughman et al., 1990, J". Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas); Elliot et al., 1995, Jnt. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide) ; von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn) ; Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sel. 86:5974-5978, Poli et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci . 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Im unol. 142, 431-438, Poli et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al., 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. 87:782-784, Folks et al., 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas que resultan del VIH) . El monofosfato 3 5 ' -cíclico de adenosina (cAMP) juega también un papel en muchas enfermedades . y condiciones, tales como, pero sin limitarse a enfermedades respiratorias, asma e inflamación (Lowe and Cheng, Dxugs, of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación de cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsecuente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo TNF-oc y kB del factor nuclear (NF-JB) . Los niveles incrementados de cAMP también conducen a la relajación de músculo liso de las vías aéreas. Se cree que un mecanismo celular primario para la inactivación de cAMP es descomposición de cAMP por una familia de isoenzimas referidas como fosfodiesterasas de nucleótido cíclicas (PDE) (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm. , 11, 150-155, 1990). Existen once miembros conocidos de la familia de las PDE. Se reconoce que la inhibición de PDE del tipo IV (PDE4) es particularmente efectiva tanto en la inhibición de liberación mediada inflamatoria como la relajación de músculo liso de las vías aéreas (Verghese, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(3), 1313-1320, 1995; y Torphy, Amer. J. Resp. Crit. Care ed., 157, 351-70, 1998). De este modo, los compuestos que inhiben específicamente PDE4 inhiben la inflamación y ayudan a la relajación del músculo liso de las vías aéreas con un mínimo de efectos secundarios indeseados, tales como efectos cardiovasculares o anti-plaqueta. Por consiguiente, los compuestos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citoquinas incluyendo TNF- pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de varias enfermedades. Véase por ejemplo, Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332. Uno de tal compuesto es la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica, que es uno de la clase de compuestos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,698,579; 5,877,200; 6,075,041; 6,200,987, así como en Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 39(17), 3238-3240, 1996, y en Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter, 8, 2669-2674, 1998, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Aunque este racemato ofrece muchas ventajas, el descubrimiento y desarrollo continúa para los compuestos que exhiben tales propiedades farmacológicas deseadas más potentemente, más selectivamente y quizás sin efectos indeseados o tóxicos . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos para tratar y evitar enfermedades y trastornos que utilizan una forma enantiomérreamente pura de 3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, referida en la presente como " (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida" , y polimorfos, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención abarca además profármacos de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y metabolitos activos de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida así como su uso en los métodos y composiciones descritas en la presente . Los métodos de esta invención son útiles para tratar o evitar enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos mientras se reducen o evitan efectos adversos asociados con compuestos conocidos que modulan TKTF-a o inhiben PDE4. Una modalidad de la invención incluye métodos para reducir el nivel de citoquinas y sus precursores en mamíferos por la administración de (-) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura. Un método de la invención es un método para tratar o evitar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de producción de TNF- en mamíferos, que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura. Tales enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a, síndrome mielodisplástico; síndrome mieloproliferativo; síndrome de dolor, degeneración macular; cánceres, tales como tumores sólidos, incluyendo, pero sin limitarse a cánceres de mama, colon, rectal, colorectal, próstata, renal o glioma, cánceres de la sangre y médula ósea, tales como, pero sin limitarse a mieloma múltiple, y leucemias agudas y crónicas (por ejemplo, leucemias linfoblásticas , del mielógeno, linfocíticas y mielociticas) ; enfermedades o trastornos inflamatorios y autoinmunes, incluyendo, pero sin limitarse a artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, úlceras aftosas, lepra de eritema nodoso (ENL) , caquexia, choque séptico, enfermedad del huésped contra injerto, asma, síndrome de inflamación del intestino (IBD) , SIDA, síndrome de angustia respiratoria (ARDS) , enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, dermatitis y psoriasis. La (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura y los profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos de los mismos son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades cardiacas, tales como, pero sin limitarse a insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco, e infarto al miocardio. Otra modalidad abarca el uso de (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida enantioméricamente pura o profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos, polimorfos, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos de los mismos para tratar o evitar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de PDE4. Por ejemplo, los compuestos o la invención o composiciones de los mismos pueden utilizarse para tratar o evitar enfermedades virales, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunes. Ejemplos de tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a: VIH; hepatitis; enfermedades respiratorias; síndrome de angustia respiratoria en adultos; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; dermatitis, fibrosis clstica, choque séptico; sepsis; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome de sepsis; daño de reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto que incluye enfermedad huésped contra injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; condiciones artríticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; síndrome de inflamación del intestino; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL; daño por radiación; asma y daño alveolar hiperoxico. La (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura y profármacos, metabolitos, polimorfos, sales, sol atos (por ejemplo, hidratos) y clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos se utilizan también en un método para tratar o evitar infecciones bacteriales o los síntomas de infecciones bacteriales que incluyen, pero no se limitan a, malaria, infección micobacterial e infecciones oportunistas que resultan de VIH. La invención abarca además métodos para utilizar (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales dependiendo de la enfermedad o trastorno que se trata como se describe en mayor detalle posteriormente. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas unitarias de dosis únicas que comprenden (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura y profármacos, metabolitos, polimorfos, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención incluye también equipos que comprenden una forma de dosis unitaria de (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura o profármacos, metabolitos, polimorfos, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) y clatratos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Esta invención se relaciona particularmente al (-) -enantiómero de la 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida . Se cree que este compuesto tiene diferentes características farmacológicas (por ejemplo, efectos de potencia y adversos) y otros beneficios cuando se compara a 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica. En particular, se cree que la (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida induce fiebre o efectos adversos menos severos en pacientes cuando se compara a 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica. La invención abarca también un método para producir (- ) -3- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamenté pura, la cual comprende poner en contacto 3 -amino-3 - (3 , -dimetoxi-fenil) -propionato de metilo con un aminoácido quiral; poner en contacto una sal de aminoácido quiral de 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propionato de (R) -metilo con cloruro de metileno y tetrahidrofurano u otros solventes apropiados bajo condiciones suficientes para aislar ácido (R) -3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propiónico o sus sales; poner en contacto ácido ( R) -3-amino-3 (3 , -dimetoxi-fenil) propiónico con dicarboxaldehído ftálico; y poner en contacto ácido (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico con un agente de activación seguida por el gas NH3 · La invención abarca además sales quirales de 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propionato de (R) -metilo . 3.1 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra perfiles de tiempo de concentración de plasma promedio (± SD) en ratas hembra después de la administración de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y 3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica de 80 mg/kg como una dosificación de un compuesto único en carboximetilcelulosa acuosa (CMC) (Véase el Ejemplo 6) . 3.2. DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, el término "Compuesto A" se refiere a (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, que se desprende de una columna de HPLC en aproximadamente 18.5 minutos cuando esa columna es una columna de ADN Daicel Chiralpak de 150 mm x 4.6 mm, el eluyente es IPA:hexano al 20:80, y la longitud de onda de observación es de 240 nm. El espectro de ¾ NMR de (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida es sustancialmente el siguiente: d (DMSO-d^) : 7.44-7.69 (ra, 5H) , 6.86-6.94 (m, 4?) , 5.75 (appt, t, 1H) , 4.56 (d, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 2.82-3.01 (m, 2H) . El espectro 13C NMR de (-) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 ~il) -propionamida es sustancialmente el siguiente: d {OMS0-d6) : 171.27, 166.83, 148.66, 148.18, 141.69, 132.29, 131.25, 127.81, 123.42, 122.78, 119.11, 111.73, 111.07, 55.48, 51.45, 46.25, 37.93. La (-) -3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, disuelta en metanol, gira la luz polarizada plana en la dirección (-) . Se cree que la (-) -3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida es (R)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, la cual tiene la siguiente estructura: Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a un mamífero, particularmente un ser humano . Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas desde ácidos o bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicas . Las sales de adición de base f rmacéuticamente aceptables para el compuesto de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, N,N*-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos como ácido acético, alginico, antranílico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y ácido p-toluensulfónico . Los ácidos no tóxicos, específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico . Ejemplos de sales específicas incluyen de este modo sales de clorhidrato y mesilato . Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o hacer reaccionar de otra manera bajo condiciones biológicas {in vi tro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida que incluyen porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizable . Los profármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolf ed. , 5th ed. 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). Los profármacos de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida no incluyen 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, éster, carbamato, carbonato, ureido o fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir esas propiedades ventajosas del compuesto in vivo, tales como la incorporación, duración de acción, o inicio de acción; o 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de esteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a esteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (tales como esteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo) , esteres de lactonilo (tales como esteres de ftalidilo y tioftalidilo) , esteres de alcoxiaciloxialquilo inferiores (tales como esteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de acilaminoalquilo (tales como ésteres de acetamidometilo) . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilamidas inferiores, amidas de a-aminoácidos , alcoxiacilamidas , y alquilaminoalquilcarbonilamidas . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas , y polieteraminas. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un esteroisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereomericamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereomericamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros . diastereómeros del compuesto. Un compuestos típico, estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros esteroisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. En las modalidades específicas de la invención, el término "metabolito de (-) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida" no abarca compuestos sin un estereocentro . En otras modalidades, el término abarca únicamente metabolitos enantioméricamente puros de (-)-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral . Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, "efectos adversos asociados con compuestos utilizados para inhibir la producción de TNF-cc" incluyen, pero no se limitan a toxicidades gastrointestinales, renales y hepáticas, leucopenia, incrementos en épocas de sangrado debidas a, por ejemplo, trombocitopenia, prolongación de gestación, náusea, vómito, somnolencia, astenia, mareo, síntomas extra-piramidal, acatisia, perturbaciones cardiovasculares, disfunción sexual masculina, y niveles de suero elevado de enzimas del hígado. El término "toxicidades gastrointestinales" incluye, pero no se limita a, ulceraciones y erosiones gástricas e intestinales. El término "toxicidades renales" incluye, pero no se limita a, condiciones tales como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, "efectos adversos asociados con compuestos utilizados como inhibidores de PDE4" incluyen, pero no se limitan a, náusea, vómito, malestar gastrointestinal, diarrea y vasculitis.

Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, "efectos adversos asociados con 3-(3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica" incluye, pero no se limita a dolor abdominal. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera los términos "reducir o evitar efectos adversos" y "la reducción o prevención de efectos adversos" significa la reducción de la severidad de uno o más efectos adversos como se define en la presente. Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre dado a esa estructura, la estructura descrita va a conceder más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con por ejemplo, líneas negras o trazadas, la estructura o porción de la estructura va a interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de ésta. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos novedosos de utilización, y composiciones que comprenden (-)~3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, que se cree tiene potencia incrementada y/o un mejor perfil terapéutico total cuando se compara a 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica. Por ejemplo, la presente invención abarca el uso in vitro e in vivo de (-)-3~ (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, y la incorporación de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida dentro de las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias únicas útiles en el tratamiento y prevención de una variedad de enfermedades y trastornos . Las enfermedades y trastornos específicos se mejoran por la reducción de niveles de TNF-a y/o la inhibición de PDE4. Los métodos específicos de la invención reducen o evitan efectos adversos asociados con compuestos utilizados para inhibir la producción de TNF- . Otros métodos específicos de la invención reducen o evitan efectos adversos asociados con compuestos utilizados como inhibidores de PDE4. Aún otros métodos específicos reducen o evitan efectos adversos asociados con 3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica. Los métodos de la invención incluyen métodos para tratar y evitar enfermedades y trastornos que incluyen, pero no se limitan a, cánceres de tumor sólido, cánceres producidos en la sangre, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes . Las formas de dosis y farmacéuticas de la invención, que comprenden (-) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura o un profármaco, metabolito, polimorfos, sal, solvato (por ejemplo hidrato) , o clatrato farmacéuticamente aceptables de los mismos, se abarcan por la invención, y pueden utilizarse en sus métodos. Sin ser limitada por teoría la (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede inhibir la producción de TNF- en células de mamífero. Consecuentemente, una primera modalidad de la invención se relaciona a un método para inhibir la producción de TNF-a que comprende poner en contacto una célula que exhibe la producción de TNF-a anormal con una cantidad efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) y clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular, la invención se relaciona a un método para inhibir la producción de TNF-a que comprende poner en contacto una célula de mamífero que exhibe la producción de TNF-a anormal con una cantidad efectiva de (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. La invención se relaciona también a un método para tratar o evitar enfermedades o trastornos mejorados por la reducción de niveles de TMF-a en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo hidrato) , o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las enfermedades o trastornos mejorados por la reducción de niveles de TNF- incluyen, pero no se limitan a, retinopatia diabética, retinopatía prematura, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia detrás del lente, vitreoretinopatía proliferativa, tracoma, miopía, cavidades ópticas, queratoconjuntivitis epidémica, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis de pterigion sica, sjogren, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, degeneración de lípido, úlcera bacterial, úlcera fúngica, infección por herpes simple, infección por herpes zoster, infección por protozoario, sarcoma de Kaposi, úlcera de Moren, degeneración marginal de Terrien, queratolísis mariginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis, trauma, sarcoidosis de Wegeners , Esclerosis, enfermedad de Steven Jonson, queratotomía radial perifigoide, anemia de célula de hoz, sarcoide, psudoxantoma elasticum, enfermedad de Pagets, oclusión de vena, oclusión de arteria, enfermedad obstructiva de carótida, uveítis crónica, vitritis crónica, enfermedad de Lyme, enfermedad de Eales, enfermedad de Bechet, retinitis, coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Bets, enfermedad de Stargats, planitis de paridad, desprendimiento retinal crónico, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis , colangitis esclerosante, rubeosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis , replicación de retrovirus, desgaste, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbestos, trastorno veterinario, hipercalcemia asociada con malignidad, choque, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria y síndrome de 5q. Una modalidad adicional de la invención se relaciona a un método para tratar o evitar cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, tumor sólido, tumor producido por sangre, y mieloma múltiple en un paciente que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; en particular, en donde el paciente es un mamífero. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para inhibir la actividad de PDE4 que comprende poner en contacto PDE4 con una cantidad efectiva de (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármacó, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, la invención se relaciona a un método para controlar niveles de cAMP en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "controlar niveles de cAMP" incluye evitar o reducir la velocidad de la descomposición de monofosfato 3 ', 5 ' -cíclico de adenosina (cAMP) en una célula o aumentar la cantidad de monofosfato 3 ', 5 ' -cíclico de adenosina presente en una célula, de preferencia una célula de mamífero, más preferiblemente una célula humana. En un método particular, la velocidad de la descomposición de cAMP se reduce por aproximadamente 10, 25, 50 ó 100 por ciento cuando se compara a la velocidad en las células comparables que no han estado en contacto con un compuesto de la invención. Una modalidad adicional de la invención se relaciona a un método para tratar o evitar enfermedades o trastornos que mejoran la inhibición de PDE4 en un paciente que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida enantioméricamente pura o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato), o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen, pero no se limitan a, enfermedades respiratorias, asma, inflamación (por ejemplo, inflamación debida a reperfusión) , enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o agudas, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas o agudas, síndrome de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Bechet, o colitis. Una modalidad adicional de la invención se relaciona a un método para tratar o evitar asma, inflamación (por ejemplo, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, psoriasis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria de la piel, inflamación debida a reperfusión) , enfermedades pulmonares obstructivas, crónicas o agudas, enfermedades inflamatorias crónicas o pulmonares, síndrome de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Bechet y colitis en un paciente que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; en particular en donde el paciente es un mamífero. Otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, manejar o evitar síndrome mielodisplástico (MDS) que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) , o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una modalidad adicional de la invención abarca el uso del compuesto en combinación con una terapia convencional actualmente utilizada para tratar, evitar o manejar MDS, tal como factores de crecimiento hematopoyético, citoquinas, agentes quimioterapéuticos contra cáncer, transplante de célula madre y otros trasplantes. Otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar, manejar o evitar enfermedad mieloproliferativa (MPD) que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -pro ionamida, enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato), o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una modalidad adicional de la invención abarca el uso del compuesto en combinación con terapias convencionales actualmente utilizadas para tratar, evitar o manejar MPD tales como, pero sin limitarse a, hidroxiurea, anagrelida, interferonas, inhibidores de quinasa, agentes quimioterapéuticos contra cáncer, transplante de célula madre u otros transplantes. La invención abarca también un método para tratar, evitar o manejar dolor, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de dolor regional complejo y fibromialgia, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3 ,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato), o clatrato, farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, la administración es antes, durante o después de la cirugía o terapia física dirigida para reducir o evitar un síntoma de dolor incluyendo, pero sin limitarse a síndrome de dolor regional complejo y fibromialgia en el paciente. La invención también abarca un método para tratar, evitar o manejar degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad) , que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3-(1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato f rmacéutic mente aceptable de los mismos. Aún otra modalidad de la invención abarca métodos para tratar o manejar degeneración macular, que comprende administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad efectiva de (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3~dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal, solvato, (por ejemplo hidrato), estereoisómero, clatrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una terapia convencional actualmente utilizada para tratar o manejar degeneración macular tal como, pero sin limitarse a intervención quirúrgica (por ejemplo, terapia de fotocoagulacion con láser y terapia fotodinámica) . En los métodos particulares de la invención, (-)~3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra complementariamente con al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti-cáncer, anti-inflamatorios, biológicos, ImiDs™, antihistaminas, antibióticos, antivirales, GM-CSF, IL-2, los NSAID, esteroides y descongestionantes. Más específicamente, la invención abarca el uso combinado de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida con talidomida, 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo- (3 -piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (Actimid™) , 3- (4-amino-l-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) , o un inhibidor de J K como se describe en mayor detalle posteriormente. 4.1 SÍNTESIS Y PREPARACIÓN La 3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica se prepara fácilmente de acuerdo a los métodos en la Patente Norteamericana No. 5,698,579, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. La (-) -3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede aislarse del compuesto racémico por técnicas conocidas en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la formación de sales quirales y el uso de cromatografía líquida de rendimiento elevado o quiral ("HPLC" y la formación y cristalización de sales quirales. Véase por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantio ers, Race ates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds ( cGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. TaJles of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L., Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) ; Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.) y Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihály Nógrádi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY) . La (-) -3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida puede prepararse también del ácido (R) 3 - (3 , 4-dimetoxifenil) -3 - (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propiónico, que se obtiene desde, por ejemplo, el ácido (R) -3-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -propiónico y el dicarboxaldehído ftálico en ácido acético. (Véase, por ejemplo, el Ejemplo 2 en la presente) . 4.2 MÉTODOS DE TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN La invención abarca métodos para tratar y evitar enfermedades o trastornos mejorados por la reducción de niveles de TNF- en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las enfermedades o trastornos mejorados por la reducción de niveles de TNF-a incluyen, pero no se limitan a: Síndrome mielodisplástico, síndrome mieloproliferativo, dolor (por ejemplo, síndrome de dolor regional complejo y fibromialgxa) y degeneración macular; enfermedad cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco, e infarto al miocardio; tumores sólidos, incluyen pero no se limitan a, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoraa, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, penaloma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma; tumores producidos por sangre, incluyen, pero no se limitan a leucemia linfoblástica aguda (ALL) , leucemia de célula B linfoblástica aguda, leucemia de célula T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia no diferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , leucemia de célula velluda, mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblásticas, mielógenas, linfocíticas y mielocíticas; y retinopatía diabética, la retinopatía de carácter prematuro, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitreoretinopatia proliferativa, tracoma, miopía, cavidades ópticas, queratoconjuntivitis epidérmica, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis sica pterigion, sjogrens, acné rosácea, filectenulosis, sífilis, degeneración lípida, úlcera bacterial, úlcera fúngica, infección por herpes simple, infección por herpes zoster, infección por protozoario, sarcoma de Kaposi, úlcera de Moren, degeneración marginal de Terrien, queratolísis mariginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis , trauma, sarcoidosis de egeners, Esclerosis, enfermedad de Steven Jonson, queratotomía radial perifigoidea, anemia de célula de hoz, sarcoide, pseudoxantoma elasticum, enfermedad de Pagets, oclusión de vena, oclusión de arteria, enfermedad obstructiva de carótida, uveítis crónica, vitritis crónica, enfermedad de Lyme, enfermedad de Eales, enfermedad de Bechet, retinitis, coroiditis, histoplasmosis ocular presunta, enfermedad de Bests, enfermedad de Stargarts, planitis de paridad, desprendimiento retinal crónico, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, colangitis esclerosante, rubeoisis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis, replicación de retrovirus, desgaste, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbestos, trastornos veterinarios, hipercalcemia asociada con malignidad, apoplejía, choque circulatorio, periodontitis, gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria y síndrome de 5g. Los métodos específicos de la invención comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional (es decir, un agente terapéutico diferente de (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida) . Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, fármacos anti-cáncer tales como, pero sin limitarse a, agentes alquilantes, mostazas de nitrógeno, etileniminas , metilmelaminas , sulfonatos de alquilo, nitrosoureas , triazenos, análogos del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, alcaloides vinca, epipodofiltoxinas , antibióticos, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de JNK (C-Jun Kinase) , ImiDs™ (Celgene Corporation, N.J.) y vacunas anti-cáncer. Los inhibidores de JNK específicos se describen en las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 09/642,557, 09/910,950, 10/414,839, 10/004,645 y 10/071,390, las totalidades de las cuales se incorporan para referencia en la presente. Los ImiDs™ específicos se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/438,213, presentada el 15 de mayo del 2003, y las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230, 5,635,517, 5,798,368, 6,395,754, 5,955,476, 6,403,613, 6,380,239 y 6,458,810, las totalidades de las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Los agentes terapéuticos adicionales, específicos incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutehimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; Actimid™ (4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona) ; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bicelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbacina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexomaplatin ; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquiona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifen; citrato de droloxifen; propionato de drornostañolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; Erbitux™, clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gencitabina; clorhidrato de gencitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosf mida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante o rIL2) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3 ; interferón beta-la; interferón gamma-I b; iproplatina; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida, letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona,- ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbacina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; Revimid™ (3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona) ; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtraceno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazufurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina ; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina y clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos anti-cancer incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecilpenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas ALL-TK, altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrosol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis incluyendo anticuerpos; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenético de anti-dorzalización; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-????; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat ; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostin C; derivados de canfotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol ; CaRest M3 ; CAR 700; inhibidores derivados de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapami1 ; diaziquiona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol , 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel, docosanol; dolasetron, doxifluridina; droloxifeno; dronabinol ; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrogeno; antagonistas de estrogeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemest no; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; fornestano; fostriecina; fotemustina; texapirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa,- gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifen; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor-1 de crecimiento similar a insulina; agonistas de interferón; interferones ; interleucinas ; yodobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol ; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetron, jasplaquinolida, kahalaluro F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolsatina; letrozol; factor que inhibe la leucemia; leucocito alfa interferón; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levaraisol; liarozol; análogo de poliamina lineal, péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos ; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutetio texafirina; lisofilina; péptido líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; raasoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; ARN de doble hebra mal emparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina del factor del crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroten; molgramostina; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; pared celular sk de miobacterio + lípido A monofosforilo; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia de fármaco múltiple; terapia de base 1 supresor de tumor múltiple; agente anti-cáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacterial ; miriaporon; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas ,· nafarelin; nagrestip; naloxona-pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina ; ácido neridrónico; endopeptidasa neutral; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citosina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol ; panomifen; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perílico; fenazinomicina; fenilacetato, inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimero de sodio; perfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2 ; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidores de proteina de quinasa C; microalga; inhibidores de tirosina fosfatasa de proteína; inhibidores de nucleósido fosforilasa de purina; purpurinas; pirazoloacrídina; conjugado de hemoglobina polioxietilen piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de transferasa de farnesxl proteína ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxin; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopin; SarC U; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; inhibidor 1 derivado de senectud; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de unión de antxgeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxan; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol ; proteína de unión de somatomedin; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de célula madre; inhibidores de división de célula madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo, superactivo; suradista; suramina; swaisonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifen metiodida; tauromustina; tazoroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomid ; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; trombopoyetina mimética; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona que estimula la tiroides; etiletiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de célula madre totipotente,- inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector; terapia del gen de eritrocito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y zinostatina estimalamer. La invención abarca también un método para tratar o evitar enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-)-3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen, pero no se limitan a asma, inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar aguda o crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, Enfermedad de Bechet, HSP, e inflamación debida a reperfusión. Los métodos específicos de la invención pueden comprender la administración de un agente terapéutico adicional tal como, pero sin limitarse a, fármacos anti-inflamatorios, antihistaminas y descongestionantes. Ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales, incluyen pero no se limitan a: antihistaminas que incluyen, pero no se limitan a, etanolaminas, etilendiaminas, piperazinas y fenotiazinas; fármacos anti-inflamatorios ; fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDS) , incluyendo, pero sin limitarse a salicilatos, acetaminofeno, indometacina, sulindac, etodolac, fenamatos, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, derivados de pirazolón; inhibidores de ciclooxigenasa-2 específicos incluyendo, pero sin limitarse a, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib; fármacos anti-reumáticos que modifican la enfermedad, incluyendo pero sin limitarse a, metotrexato, sulfasalasina, y oro inyectable; inmunosupresivos incluyendo, pero sin limitarse a, leflunomida, pimecrolimus, azatioprina, ciclosporina, penicilamina y . 6-mercaptopurina; retinoides tópicos incluyendo, pero sin limitarse a, tazaroteno; análogos de la vitamina D incluyendo, pero sin limitarse a, calcipotrieno; agentes anti-inflamatorios biológicos, incluyendo, pero sin limitarse a etanercept, infliximab, anakinra, efalizumab y omalizumab; agonistas del receptor beta-2 adrenérgico, incluyendo, pero sin limitarse a, albuterol y salmeterol; anti-colinérgicos incluyendo, pero sin limitarse a, ipratropio; esteroides, incluyendo, pero sin limitarse a esteroides corticales y esteroides adrenocorticales tales como prednisona, metilprednisona, hidrocortisona, budesonida, betametasona y dexametasona; y terapias de combinación incluyendo, pero sin limitarse a esteroides positivos de agonistas beta-2 adrenérgicos o anti-colinérgicos positivos de agonistas beta-2 adrenérgicos. Los compuestos activos de la invención (por ejemplo (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -pro ionamida) pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de un amplio rango de enfermedades y condiciones. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente particular activo de la invención en el manejo agudo o crónico de una enfermedad o condición variará, sin embargo, con la naturaleza y severidad de la enfermedad o condición, y la ruta por la cual el ingrediente activo se administra. La dosis, y quizás la frecuencia de dosis variará también de acuerdo con la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. Los regímenes de dosificación adecuados pueden seleccionarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica con debida consideración de tales factores. En una modalidad de la invención, el rango de dosis diaria recomendada para las condiciones descritas en la presente es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg por día, dada como una sola dosis una vez al día, o de preferencia en dosis divididas durante el transcurso de un día. La dosis diaria puede administrarse dos veces diariamente en dosis igualmente divididas . Los rangos de dosis diarias específicos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5, 000 mg por día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,500 mg por día, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg por día, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,200 mg por día, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2,500 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse a una dosis inferior, quizás de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, e incrementarse si es necesario de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,200 mg por día ya sea como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente . Puede ser necesario utilizar dosis del ingrediente activo fuera de los rangos descritos en la presente en algunos casos, como será aparente por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. El especialista clínico o médico tratante sabrá cómo y cuando interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual. Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva", "cantidad profilácticamente efectiva" y "cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva" , como se utiliza en la presente, abarcan las cantidades de dosis descritas anteriormente y horarios de frecuencia de dosis. Diferentes cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser aplicables para diferentes enfermedades y condiciones, como se conocerá fácilmente por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. De manera similar, cantidades suficientes para tratar o evitar tales trastornos, pero insuficientes para provocar, o suficientes para reducir efectos adversos asociados con terapias convencionales se abarcan también por las cantidades de dosis descritas anteriormente y los horarios de frecuencia de dosis. 4.3. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias sencillas que comprenden (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l , 3~dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se abarcan también por la invención. Las formas de dosis individuales de la invención pueden ser adecuadas para administración oral, mucosal (incluyendo rectal, nasal o vaginal) , parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección de bolo, intra-arterial o intravenosa) , sublingual, transdérmica, bucal o tópica. Las composiciones farmacéuticas típicas, y formas de dosis de la invención comprenden (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Una composición farmacéutica particular, comprende (-) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, fármacos anticáncer y terapias anti-inflamación incluyendo, pero sin limitarse a, aquellas listadas anteriormente en la sección 4.2. Las formas de dosis unitarias sencillas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal) , parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intra-arterial) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos u otras soluciones oftálmicas) , o transdérmica a un paciente. Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; rombos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas; trociscos; grageas; dispersiones; suposi orios; gotas para los ojos; ungüentos; cataplasmas (bizmas) ; pastas; polvos; vendajes; cremas; emplastes; soluciones; parches; aerosoles (por e emplo, roclos o inhaladores nasales) ; geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas agua en aceite) , soluciones y elíxires, formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos amorfos o cristalinos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente . La composición, forma y tipo de formas de dosis de la invención variarán normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de inflamación o un trastorno relacionado puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos, comprende más de una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosis parenteral puede contener pequeñas cantidades de uno o más de los ingredientes activos, comprende más de una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en la cual las formas de dosis específica abarcada por esta invenció variarán entre sí serán fácilmente aparentes para aquellos experimentados en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutica.1 Sciences, 18th ed. , Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las composiciones farmacéuticas normales y formas de dosis comprenden uno o más portadores o excipientes . Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la farmacia, y los ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación dentro de una composición farmacéutica o la forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, la manera en la cual la forma de dosis será administrada a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no compatibles para uso en formas de dosis parenterales . La aplicabilidad de un excipiente particular puede depender también de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se listan por ejemplo en la Farmacopea Norteamericana (USP) SP (XXI) /NF (XVI). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéu icamente aceptables. Las formas de dosis libres de lactosa preferidas, comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar las características tales como vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability. Principies & Practice, 2d, Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran significado, ya que el vapor y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empacado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones . Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros que contienen bajo vapor y condiciones de bajo vapor o humedad baja. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidros, si el contacto sustancial con el vapor y/o humedad durante la fabricación, empacado y/o almacenamiento se espera. Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que puedan incluirse en equipos de formularios adecuados . Ejemplos de empaquetamiento adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, contenedores de dosis unitarias (por ejemplo, frascos) , paquetes de ampolla y paquetes de tiras. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se refieren en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosis puede diferir dependiendo de factores tales como, pero sin limitarse a, la ruta por la cual van a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosis típicas de la invención comprenden ( - ) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato (por ejemplo, hidrato) o clatrato farmacéuticamente aceptable de las mismas que tienen 1 mg, 4 mg, 10 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 750 mg del ingrediente activo. Más específicamente, la invención abarca forma de dosis orales sólidas en estas cantidades de dosis unitarias. De manera similar, las formas de dosis inyectables sólidas (opcionalmente liofilizadas) en cantidades de dosis unitarias similares se abarcan por la invención. 4.3.1 FORMAS DE DOSIS ORALES Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis discretas, tales como, pero sin limitarse a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , obleas, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabe saborizado) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las formas de dosis orales típicas de la invención se preparan combinando el o los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en líquidos orales o formas de dosis en aerosol incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y obleas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosis orales más ventajosas, en cuyo caso los excipientes sólidos se emplean. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego conformando el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de fluido libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado, humectado con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , poli inilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, nos. 2208, 2906, 2910) , celulosa microcristalina, y mezclas de las mismas . Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente, incluyen pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvos) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presenta normalmente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros adecuados o de vapor bajo incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso . Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras aquellas que contienen muy poco, no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente del desintegrante que es ni demasiada ni poca para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad del desintegrante utilizado varia con base en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por aquellos de experiencia en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrante, específicamente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso del desintegrante. Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, cospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace, Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (vendido por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co . , de Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se utiliza en absoluto, los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis en donde se incorporan. 4.3.2 FORMAS DE DOSIS DE LIBERACIÓN CONTROLADA/RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos, utilizando por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca de este modo formas de dosis unitarias sencillas para administración oral tales como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina y obleas que se adaptan para liberación controlada . Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común para mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas . De manera ideal , el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente designada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en la cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida, y apego incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y pueden de este modo afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) . Las formulaciones de liberación más controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse desde la forma de dosis a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones, incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos . 4.3.3 FORMAS DE DOSIS PA E TERALES Las formas de dosis parenterales pueden administrarse a pacientes por varias rutas, incluyendo, pero sin limitarse a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección por bolo) , intramuscular e intra-arterial . Debido a que su administración normalmente desvía las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosis parenterales son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo para inyección farmacéuticamente aceptable, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactada, vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato isopropílico y benzoato de bencilo . Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden también incorporarse en las formas de dosis parenterales de la invención. 4.3.4 FORMAS DE DOSIS TRANSDÉRMICAS, TÓPICAS Y MUCOSALES Las formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, rocíos, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th y 18th, eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formulares como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosis transdérmicas incluyen parches del "tipo de depósito" o "tipo matriz", que pueden aplicarse a la piel y portarse durante un periodo especifico de tiempo para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis transdérmicas, tópicas y mucosales abarcadas por esta invención son bien conocidas por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se aplicará. Con aquel hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar lociones, pigmentos, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes pueden también agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th y 18th, eds . , Mack Publishing Easton PA (1980 & 1990) . Dependiendo del tejido específico que se trata, los componentes adicionales pueden utilizarse antes de, junto con, o subsecuentes al tratamiento con los ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, los mejoradores de penetración pueden utilizarse para ayudar en el suministro de los ingredientes activos al tej ido . Los mej oradores de penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol ; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polividona) ; urea; y varios esteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, puede ajustarse también para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad puede ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos, tales como estearatos pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente la propiedad hidrofílica o lipofílica de uno o más ingredientes activos de manera que mejora el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o tensioactivo, y como un agente de suministro-mejoramiento o penetración-mejoramiento.

Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.3.5 EQUIPOS Normalmente, los ingredientes activos de la invención no se administran de preferencia a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención abarca por lo tanto equipos que, cuando se utilizan por el médico practicante, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente . Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosis unitaria de (- } -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, o una sal, solvato (por ejemplo, hidrato) clatrato, polimorfo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y una forma de dosis unitaria de un segundo agente activo. Los ejemplos de segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a, aquellos listados en la sección 4.2 anterior. Los equipos de la invención pueden comprender además dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Los equipos de la invención pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos.

Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en donde el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de particulado que es adecuada para administración parenteral . Los ejemplos de vehículos farm céuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero sin limitarse a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer Lactado; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo .

. EJEMPLOS 5.1 EJEMPLO 1: SÍNTESIS DE 3 - (3 , 4-DIMETOXI-FENIL) -3- (1-0X0-1, 3 -DIHIDR0-IS0IND0L-2-IL) -PROPIONAMIDA RACEMICA Se agregó carbonildimiidazol (438 mg, 2.70 mmoles) a una solución agitada del ácido 3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxoisoindolin-2-il) ropiónico (917 mg, 2.70 mmoles) en 15 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno y unos pocos cristales de 4-N,N-dimetilaminopiridina [DMAP] . La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas y luego se agregó 0.25 mL de hidróxido de amonio 15W. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se remojó en agua. El sólido resultante se aisló por filtración y secó in vacuo para producir 0.58 g (80%) del producto sin purificar como un polvo blanquecino. El producto sin purificar no se precipitó desde el agua inmediatamente . El producto se cristalizó de la solución acuosa hasta asentarse por varios días después de un lavado de éter para producir 0.26 g (22%) de 3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (l-oxoisoindolin-2-il) -propionamida como agujas blancas: 1HNMR (DMSO-6, 250 Hz) 7.8-7.4 (m, 5H) , 7.1-6.85 (m, 4H) , 5.76 (m, 1H) , 4.57 (d, 17.6 Hz, 1H) , 4.15 (d, J=17.6 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.1-2.8 (m, 2H) ; 13C MR (DMSO-d6) , 171.2, 166.8, 148.6, 148.1, 141.6, 132.2, 132.2, 131.2, 127.8, 123.4, 122.7, 119.0, 111.6, 111.0, 55.4, 51.4, 46.2, 37.9; Análisis Calculado para C19H20N204: Teoría C, 67.05; H, 5.92; N, 8.23. Encontrado: C, 66.74; H, 5.88; N, 8.02. .2 EJEMPLO 2; SÍNTESIS DE (- ) -3 - (3 , 4-DIMETOXI-FENIL) -3- (1-0X0-1, 3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL) -PROPIONAMIDA Preparación del ácido 3-amino-3- (3, 4-dimetoxi-feni1)propiónico Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico y termómetro con 3 , 4-dimetoxibenzaldehído (194.5 g, 1.17 moles), acetato de amonio (180.4 g, 2.34 moles) y 600 mL de etanol acuoso al 95%. La lechada agitada se calentó a 45°C, produciendo una solución café a la cual se agregó ácido malónico (121.8 g, 1.17 moles). La lechada espesa resultante se calentó a reflujo y mantuvo a reflujo durante 16 horas. La mezcla agitada se permitió entonces enfriar a temperatura ambiente. La lechada se filtró y la torta de filtro se lavó con 300 mL de etanol frío (~5°C) . El sólido se secó in vacuo a 60°C a un peso constante, para producir 147.6 g (56% de rendimiento) del producto como un polvo blanco .

Preparación de la sal clorhidrato de 3-amino-3-(3,4-dimetoxifeni1)propionato Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros equipado con un agitador mecánico, termómetro y un embudo de destilamiento con ácido 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) propiónico (129.8 g, 0.576 moles) y 780 mL de metanol . Esta lechada agitada se enfrió a 0°C y se cargó con cloruro de acetilo durante 20 minutos mientras la temperatura de reacción se mantuvo entre 0°C y 4°C. La agitación se continuó durante 20 minutos a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 2 volúmenes a los cuales se agregó 520 mL de terciario-butiléter de metilo (MTBE) . La lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La lechada se filtró entonces y la torta de filtro se lavó con MTBE (260 mL) . El sólido se secó in vacuo a 55°C a un peso constante, produciendo 145.8 g (92% de rendimiento) del producto como un sólido cristalino blanco. HPLC (10/90 CH3CN/0.1% H3P04 acuoso, Columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4, µt?, 1.0 mL/minutos, 210 nm) : TA 4.63 minutos (> 99.0% por área). ¾ NM (DMS0~de) d: 8.71 (brs, 3H) , 7.31 (d, 1H) , 6.93-7.04 (m, 2H) , 4.51 (appt. t, 1H, 3.77 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.56 (s, 3H) , 3.15-3.24 (dd, 1H) , 2.94-3.04 (dd, 1H) .

Preparación de 3 -amino-3- (3, 4-dimetoxifenil) propionato de metilo A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico, termómetro, y embudo de destilación se agregó sal clorhidrato de 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -propionato de metilo (118.8 g, 0.431 moles) y 720 mL de cloruro de metileno. Esta lechada agitada se enfrió a 0°C y se cargó con 5% de NaOH acuoso (a pH 11-13, ~350 mL) durante 25 minutos mientras la temperatura de reacción se mantuvo entre 0°C y 4°C. Después de la terminación de la adición de NaOH acuoso, se continuó la agitación durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo con cloruro de metileno (360 mL x 2) . Las partes de cloruro de metileno se combinaron y lavaron con agua (360 mL x 2) . La solución de cloruro de metileno se concentró en un rotovapor mientras se mantiene la temperatura del baño debajo de 25°C, generando 107.3 g (104% de rendimiento) del producto sin purificar como un aceite incoloro que se utilizó en la siguiente etapa si purificación adicional. 1H NMR (CDC13) d: 6.81-S.93 (m, 3H) , 4.38 (appt. t, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 (sr 3H) , 2.65 (d, 2H) , 1.72 (brs, 2H) . El ¾ NMR mostró aproximadamente 3% (por peso) de cloruro de metileno.

Preparación de sal de N-acetil-L-fenilalanina del 3-amlno-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) propionato de (R) -metilo A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 5 litros, equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador y un embudo de destilación se agregó 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propionato de metilo (120.6 g, 0.490 mol) y metanol (1.2 L) . Esta mezcla se agitó y, a esta solución agitada se cargó una solución de N-acetil-L-fenilalanina (57.4 g, 0.277 mol) en metanol (600 mL) durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La lechada agitada se calentó entonces a reflujo y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Esta mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. La lechada se filtró y la torta filtrada se enjuagó con metanol (360 mL) . El sólido se secó en aire y luego se secó in vacuo a 50°C a un peso constante, dando 77.4 g (68% de rendimiento) de sal de N-acetil-L-fenilalanina de 3 -amino-3 - (3 , 4-dimetoxifenil) propionato de (R) -metilo (93.0% ee) . HPLC quiral (10/90 de MeOH/HCl0 acuoso @pH 1.0, columna (+) Daicel Crownpak CR, 4 x 150 mm, 5 µp?, 0.7 mL/minutos, 240 nm) : 23.2 minutos, (isómero R, 96.5% por área), 28.5 minutos, (isómero S, 3.5% por área), HPLC (20/80 de CH3CN/0.1% de ¾P04 acuoso, Columna Waters Wova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µt?, 1.0 mL/minutos, 210 nm) : TA 1.83 minutos, (57.1% por área), 3.72 minutos, (42.9% por área). ¾ NMR (DMS0-d6) d: 7.91 (d, 1H) , 7.13-7.27 (m, 5H) , 7.04 (s, 1H) , 6.87 (e, 2H) , 4.22-4.34 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 3.00-3.07 (dd, 1H) , 2.61-2.86 (m, 3H) , 1.75 (s, 3H) . El licor madre se concentró en un rotovapor y se secó además in vacuo a 55°C a un peso constante (137.3 g) . El sólido así obtenido contuvo la mayoría de 3-amino-3 - (3 , 4-dimetoxifenil) propionato de (S) -metil (56% ee) .

Generación de 3-amino-3- (3,4-dimetoxifenil)propionato de (R) -metilo A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros equipado con un agitador mecánico, termómetro, y un embudo de destilación se cargó con sal de N-acetil-L-fenilalanina de 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -propionato de (R) -metilo (77.4 g, 0.173 mol), cloruro de metileno (460 mL) , y agua corriente (230 mL) . Esta lechada agitada se enfrió a 0°C y se cargó con 5% de NaOH acuosa (a pH 11-13, 145 mL) durante 25 minutos. La temperatura de reacción se mantuvo a ~0°C durante la adición. Después de la adición de la NaOH acuosa, la agitación se continuó durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y la parte acuosa se extrajo con cloruro de metileno (230 mL x 2) . Las partes de cloruro de metileno se combinaron y lavaron con agua (230 mL x 2) . La solución de cloruro de metileno se concentró en un rotovapor mientras se mantiene la temperatura del baño debajo de 25°C, generando 44.4 g (107% de rendimiento) de 3 -amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) ropionato de (R) -metilo como un aceite incoloro. La base libre sin purificar se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC (10/90 de C¾CN/0.1% de H3PO4 acuoso, Columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 rara, 4 µt?, 1.0 mL/minutos, 210 nra) : TA 4.44 minutos, (>99.0% por área). ¾ NMR (CDC13) d: 6.80-6.92 (m, 3H) , 4.38 (appt. t, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 2.65 (d, 2H) , 1.83 (s, 2H) .

Síntesis del ácido (R) -3-amino-3- (3,4-dimetoxifenil)propiónico Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro, y un embudo de destilación se cargó con el 3- (3,4-dimetoxifenil) ropionato de (R) -metilo (44.1 g, 0.173 mol) de la etapa previa y metanol (220 mL) . A esta solución agitada se cargó 30% de NaOH acuoso (37 mL) durante 15 minutos mientras se mantiene la temperatura de reacción debajo de 25°C. La mezcla resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró en un rotovapor con la temperatura del baño controlada debajo de 30°Cr produciendo un aceite espeso. Se recolectó aproximadamente 110 mL de destilado. La mezcla resultante se cargó con tetrahidrofurano (THF) (440 mL) seguido por una adición por goteo de 45 mL de ácido acético con la temperatura de reacción mantenida debajo de 25°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La lechada se filtró y la torta filtrada se lavó con THF (180 mL) . El sólido se secó in vacuo a 35°C durante la noche produciendo 58.0 g (149% de rendimiento) de un ácido (R)-3-amino-3-(3,4 dimetoxifenil) propiónico sin purificar blanco que se utilizó sin purificación adicional. HPLC (10/90 de CH3CN/0.1% de H3P04 acuoso, Columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µt?, 1.0 mL/minutos, 210 nm) : TA 2.35 minutos, (>99.0% por área). XH NMR (D20 ) d: 6.82-6.89 (m, 3H) , 4.40 (appt. t, 1H) , 3.68 (a, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.54-2.75 (m 2H) .

Síntesis del ácido (R) -3- (3, 4-dimetoxifenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il)propiónico A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros, equipado con un agitador mecánico, termómetro, y condensador se cargó con ácido (R) -3-amino~3- (3 , 4-dimetoxifenil) ropiónico (58.0 g, 0.173 mol), dicarborxaldehído ftálico (24.8 g, 0.185 mol) y 440 mL de ácido acético. La lechada se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas generando una solución café clara. La solución agitada se calentó a reflujo y se mantuvo en reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en un aceite espeso. Aproximadamente 350 mL de destilado se recolectó. La mezcla resultante se diluyó con agua corriente (100 mL) seguida por la adición de MTBE (220 mL) y otra porción de agua corriente (340 mL) . La lechada resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La lechada se filtró y la torta filtrada se lavó con agua corriente (90 mL) y MTBE (90 mL x 2) . El sólido se secó en aire y luego se secó in vacuo a 55°C a un peso constante, produciendo 52.5 g de un ácido (R) -3- (3 , 4-dimetoxifenil) -3 -(l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) propiónico blanquecino [rendimiento total 89% de la sal de N-acetil-L-fenilalanina de 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) ropionato de (R) -metilo] . HPLC (45/55 de C¾CN/0.1% de H3P04 acuoso, Columna Waters Nova-Pak C18, 3.9 x 150 mm, 4 µp?, 1.0 mL/minutos, 210 nm) : TA 1.85 minutos, (>99.0% por área). ¾ NMR (DMSO-ds) d: 12.36 (s, 1H) , 7.45-7.70 (m, 4H) , 6.92-6.98 (m, 3H) , 5.71 (appt. t, 1H) , 4.51 (d, 1H) , 4.12 (d, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.04-3.21 (m, 2H) .

Preparación de (-) -3 - (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida Asumiendo, sin ser limitado por teoría, que las (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida es (R) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, esta etapa se representa posteriormente : Un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 1 litro equipado con un agitador mecánico y termómetro se cargó con ácido (R) -3- (3 , -dimetoxifenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico (32.6 g, 0.096 mol), THF (320 mL) y CDI (23.2 g, 0.143 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. H3 gaseoso se introdujo lentamente en el recipiente de reacción durante 30 minutos mientras la temperatura de reacción se mantuvo debajo de 25 °C. La lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas . La mezcla se concentró para generar aproximadamente 250 mL de destilado, luego se cargó con agua destilada (320 mL) , y se concentró para generar de nuevo otra porción de destilado (aproximadamente 100 mL) . La lechada se filtró entonces y la torta filtrada se lavó con agua destilada (130 mL x 3) . El sólido se secó con aire y luego se secó in vacuo a 55 °C a un peso constante, produciendo 30.0 g (92% de rendimiento) de {-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida (96.4% ee) . HPLC Quiral (20/80 de IPA/hexanos, Columna Daicel Chiralpak AD, 4.6 x 150 mm, 1.0 mL/minutos, 240 nm) -. 18.45 minutos (isómero R, 91.7% por área), 23.77 minutos (isómero S, 1.7% por área). ¾ NMR (DMSO-d) d: 7.44-7.69 (m, 5H) , 6.86-6.94 (m, 4H) , 5.75 (appt. t, 1H) , 4.56 (d, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.72 (s,3H), 2.82-3.01 (m, 2H) . 13C NMR (DMSO-d6) d: 171.27, 166.83, 148.66, 148.18, 141.69, 132.29, 131.25, 127.81, 123.42, 122.78, 119.11, 111.73, 111.07, 55.48, 51.45, 46.25, 37.93. Análisis Calculado para Ci9H2o 20 : C, 67.05; H, 5.92, N, 8.23. Encontrado: C, 66.93; H, 5.88; N, 8.16. Asumiendo que la (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-di idro-isoindol-2-il) -propionamida es {R)-3~(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2~il) -propionamida, un esquema de reacción típico para la preparación de (-) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-1,3-di idro-isoindol-2-il) -propionamida se ilustra posteriormente : 1. 5%NaOH, ac DCM 2. 0.56 N-Ac-L-P e-OH eq ,MeOH Etapas 3a-3b Sólido,69% rendimiento con 93% ee 1. CD1. THF Etapas 5, rendimiento 92%) 2. NH3 (gas) (-)-3-(3,4-dimetox¡-feniI)-3-(1-oxo- 1,3-di idro-isoindol-2-il)-propionamida 5.3 EJEMPLO 3; INHIBICIÓN DE TNF-a DE (-)-3-(3,4- DIMETOXI-FENIL) -3- (1-OXO-l, 3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL) -PROPIONAMIDA Producción de TNF-a inducido por LPS El lipopolisacárido (LPS) es una endotoxina producida por una bacteria gram-negativa tal como E. coli que induce la producción de muchas citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo TNF-a. En las células mononucleares sanguíneas periféricas (PB C) , el TNF-a producido en respuesta a LPS se deriva de monocitos, que comprenden aproximadamente 5-20% de las PBMC totales. Se probaron los compuestos para la capacidad para inhibir la producción de TNF-a que induce LPS, de PBMC humanas como se describe previamente (Muller et al . , 1996, J. Med. Chem. 39:3238). Las PBMC de donadores normales se obtuvieron por centrifugación de densidad de Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) . Las células se cultivaron en RPMI (Life Technologies, Grand Island, NY, USA) suplementadas con 10% de suero humano AB+ (Gemini Bio-products, Woodland, CA, USA), 2 M de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina, y 100 /xg/mL de estreptomicina (Life Technologies) . Las PBMC (2 x 105 células) se colocaron en placas de cultivo de tejido Costar de fondo plano de 96 pozos (Corning, NY, USA) por triplicado. Las células se estimularon con LPS (Sigma, St . Louis, MO, USA), en 100 ng/mL en la ausencia o presencia de los compuestos . Los compuestos (Celgene Corp., Warren, NJ, USA) se disolvieron en DMSO (Sigma) y las diluciones adicionales se hicieron en un medio cultivo inmediatamente antes del uso. La concentración de DMSO final en todas las muestras fue 0.25%. Se agregaron compuestos a células 1 hora antes de la estimulación de LPS. Las células se incubaron durante 18-20 horas a 37°C en 5% de C02 y los sobrenadantes se recolectaron entonces, se diluyeron con un medio de cultivo y evaluaron para niveles de TNF-a por ELISA (Endogen, Boston, MA, USA) . La (-) -3- (3 ,4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida dio un TNF-a IC50 de 3 µ?, el Compuesto B dio un TNF-a IC50 de 100 µ?, y el racemato dio un TNF-a IC50 de 21 µ?.

Producción de TNF-a inducido por IL-?ß Durante el curso de las enfermedades inflamatorias, la producción de TNF-a se estimuló con frecuencia por la citosina IL-?ß, en lugar de LPS bacterialmente derivado. Los compuestos se prueban para la capacidad para inhibir la producción de TNF-a inducida por IL-?ß de PBMC humanas como se describe anteriormente para la producción de TNF-a inducida por LPS , excepto que las PBMC se aislan desde las unidades de leucocito de origen (Sera-Tec Biologicals, North Brunswick, NJ, USA) por centrifugación en Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, USA) , se colocaron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en 3 x 105 células/pozos en un medio de RPMI-1640 (Bio hittaker, Walkersville, Maryland, USA) que contiene 10% de suero de bovino fetal inactivado con calor (Hyclone) , 2 mM de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina, y 100 mg/mL de estreptomicina (medio completo) , pre-tratada con compuestos a 10, 2, 0.4, 0.08, 0.016, 0.0032, 0.00064 y 0 µ? en duplicado en una concentración de D SO final de 0.1% a 37°C en un incubador humidificado a 5% de C02 durante 1 hora, luego se estimula con 50 ng/mL de IL-?ß humano recombinante (Endógeno) durante 18 horas. La (-) -3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida dio un TNF-cc IC50 de 16 µ?. El compuesto B dio un TNF-a de IC50 de 86 µ?, y el racemato dio un TNF- de IC50 de 16 µ?. .4 EJEMPLO 4; INHIBICIÓN DE PDE4 DE (-)-3-(3,4-DIMETOXI-FENIL) -3- (1-0X0-1, 3-DIHIDRO-ISOINDOL-2-IL) -PROPIONAMIDA La enzima PDE4 se purificó de células monoc ticas humanas U937 por cromatografía de filtración de gel como se describe previamente (Muller et al. 1998, Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669-2674). Las reacciones de fosfodiesterasa se llevaron a cabo en 50 mM de Tris de HC1 pH 7.5, 5 mM de gCl2, 1 µ? de cAMP, 10 nM [311) -cAMP durante 30 minutos a 30°C, se terminaron por ebullición, se trataron con 1 mg/mL de veneno de víbora, y separaron utilizando resina de intercambio de ion AG-IXS (BioRad) como se describe (Muller et al., 1998, Bioorg. & Med Chem Lett 8 :2669-2674) . Las reacciones consumieron menos de 15% de sustrato disponible. El resultado se muestra en la Tabla I .

Tabla I. INHIBICIÓN DE PDE4 *E compuesto A es - -3- 3 , 4 -d metoxi-fen l -3- (1-oxo-l , 3- dihidro-isoindol-2-il) -propionamida. **El compuesto B es (+) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-OXO-l, 3- dihidro-isoindol-2-il) -propionamida la cual se obtuvo por resolución. 5.5 EJEMPLO 5; SELECTIVIDAD DE PDE DE (-)-3-(3,4- DIMETOXI-FEN L) -3- ( 1-OXO- 1, 3 -DIHIDRO- SO NDOL-2 -IL) - PROPIONAMIDA La especificidad de los compuestos para PDE específica se evaluó probando una sola concentración (100 µ?) contra PDE1 bovina, PDE2 , PDE3 y PDE5 humana de plaquetas humanas (Hidaka and Asano 1976, Biochem, Biophys. Acta 429:485, y Nicholsen et al. 1991, Trends Pharmaco. Sci . 12:19) . El resultado se muestra en la Tabla II.

Tabla II. SELECTIVIDAD DE PDE *El compuesto ? es ( - ) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida. **EL compuesto B es (+) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida que se obtuvo por la resolución . .6 EJEMPLO 6; DATOS FAR ACOCINETICOS Como se muestra en la Figura 1, los perfiles de tiempo-concentración de plasma promedio (±SD) se observaron durante 24 horas después de la administración oral de (~)-3-(3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3~dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y 3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida racémica de 80 mg/kg como una dosificación del compuesto simple en ratas hembra. La Tabla III presenta los datos de concentración de plasma (ng/mL) tomados en 0.5 horas, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 7 horas, 10 horas y 24 horas, después de la administración, Cmax, Tmax y AUC.

Tabla III. Concentraciones de plasma (ng/mL) , Cmax, Tmax y AUC *El compuesto A es (-) -3 - (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol -2 - il) -propionamida . .7 EJEMPLO 7; 200 MG DE FORMA DE DOSIS ORAL La Tabla IV ilustra una formulación de lote y formulación de dosis única para una unidad de dosis única de 200 mg de (-) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida, es decir, aproximadamente 40 por ciento en peso, en por ejemplo un tamaño de cápsula del número #0.

El almidón de maíz pre-gelatinizado (SP ESS B-820) y los componentes de (-) -3- (3 , 4-dímetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3- dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida se pasan a través de un tamiz de 710 µ? y luego se cargan en un Mezclador de Difusión con un inserto deflector y se mezclan durante 15 minutos. El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz de 210 µta. y se agrega al Mezclador de Difusión. La mezcla se encapsula entonces en un tamaño de cápsula del número #0, 500 mg por cápsula (tamaño de lote de 8400 cápsulas) utilizando una máquina de relleno de cápsula del tipo Dosator. .8 EJEMPLO 8: 100 MG DE FORMA DE DOSIS ORAL La Tabla V ilustra una formulación de lote y una formulación de unidad de dosis única que contiene 100 mg de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida. Tabla V. Formulación para tableta de 100 mg Los componentes de celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y (-) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida se pasan a través del tamiz de malla del #30 (aproximadamente 430 µ?t? a aproximadamente 655 µt?) . El tensioactivo Pluronic F-68® (fabricado por JRH Biosciences, Inc. de Lenexa, KS) se pasa a través de un tamiz de malla del #20 (aproximadamente 457 µta a aproximadamente 1041 µp?) . El tensioactivo Pluronic F-68® y 0.5 kg de croscarmelosa de sodio se carga en un mezclador de caída de armazón gemelo de 16 de un cuarto de galón y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos . La mezcla se transfiere entonces a un mezclador de caída de armazón gemelo de 3 pies cúbicos en donde la celulosa microcristalina se agrega y mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Se agrega (-) -3- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -propionamida y se mezcla durante 25 minutos adicionales. Esta pre-mezcla se pasa a través de un compactador de rodillos con un molino de martillos unido a la descarga del compactador de rodillos y se mueve de nuevo al mezclador de caída. La croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio restante se agrega al mezclador de caída y se mezcla durante aproximadamente 3 minutos. La mezcla final se comprime en una prensa de tableta giratoria con 250 mg por tableta (tamaño de lote de 200,000 tabletas) . .9 EJEMPLO 9; FORMA DE DOSIS EN AEROSOL Se prepara un concentrado combinando (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida y una porción de 12.6 kg del tricloromonofluorometano en un recipiente de acero inoxidable sellado equipado con un mezclador de esfuerzo cortante elevado. La mezcla se lleva a cabo durante aproximadamente 20 minutos. La suspensión en volumen se prepara entonces en el recipiente sellado combinando el concentrado con el equilibrio de los propulsores en un tanque de producto en volumen que es la temperatura controlada a 21°C a 27°C y presión controlada a 2.8 a 4.0 BAR. Los recipientes en aerosol de 17 mL que tienen una válvula medida que se diseña para proporcionar 100 inhalaciones de la composición de la invención. Cada recipiente se proporciona con lo siguiente: Aunque la invención se ha descrito con respecto a las modalidades particulares, será aparente para aquellos expertos en la técnica que varios cambios y modificaciones pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define en las reivindicaciones. Tales modificaciones se pretenden también para caer dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (46)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir la producción de TNF-a, que comprende poner en contacto una célula que produce TNF-a con una cantidad efectiva de (-) -3- (3 ,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Un método para inhibir actividad PDE4 , que comprende poner en contacto PDE4 con una cantidad efectiva de (- ) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en donde la célula es una célula de mamífero.
4. 4. El método de la reivindicación 3, en donde la célula es una célula humana.
5. 5. Un método para tratar o evitar una enfermedad o trastorno mejorado por la reducción de niveles de TNF-a en un paciente que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de la (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. Un método para tratar o evitar cáncer, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de la (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l~oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El método de la reivindicación 5 ó 6, que comprende además administrar a un paciente, con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un agente de alquilación, mostaza de nitrógeno, un inhibidor de J K, antibiótico, agente antineoplástico, etilenimina, alquilsulfonato de metilmelamina, nitrosourea, triaceno, análogo del ácido fólico, análogo de pirimidina, análogo de purina, alcaloide vinca, epipodofilotoxina, esteroide, un inhibidor de topoisomerasa, o una vacuna anti-cáncer.
8. 8. El método de la reivindicación 5, en donde la enfermedad o trastorno es retinopatía diabética, retinopatía de carácter prematuro, rechazo de injerto de córnea, glaucoma neovascular, fibroplasia retrolental, vitroretinopatía proliferativa, tracoma, miopía, cavidades ópticas, queratoconjuntivitis epidémica, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis pterigium sica, sjogrens, acné rosácea, filectenulosis , sífilis, degeneración lípida, úlcera bacterial, úlcera fúngica, infección por herpes simple, infección por herpes zoster, infección por protozoario, sarcoma de Kaposi, úlcera de Moren, degeneración marginal de Terrien, queratolísis mariginal, artritis reumatoide, lupus sistémico, poliarteritis , trauma, sarcoidosis de Wegeners, Esclerosis, enfermedad de Steven Jonson, queratotomía radial perifigoide, anemia de célula de hoz, sarcoide, pseudoxantoma elasticum, enfermedad de Pagets, oclusión de vena, oclusión de arteria, enfermedad obstructiva de carótida, uveítis crónica, vitritis crónica, enfermedad de Lyme, enfermedad de Eales, enfermedad de Bechet, retinitis, coroiditis, histoplasmosis ocular presunta, enfermedad de Bests, enfermedad de Stargarts, planitis de paridad, desprendimiento retinal crónico, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, colangitis esclerosante, rubeosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, osteoartritis , replicación de retrovirus, desgaste, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbestos, trastornos veterinarios, hipercalcemia asociada con malignidad, apoplejía, choque circulatorio, periodontitis , gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria, o síndrome de 5q.
9. 9. El método de la reivindicación 6, en donde el cáncer es un tumor sólido o un tumor producido por sangre.
10. 10. El método de la reivindicación 6, en donde el cáncer es mieloma múltiple, leucemia aguda, leucemia linfoblástica, leucemia mielogenosa, leucemia linfocítica o leucemia mielocítica.
11. 11. El método de la reivindicación 9, en donde el tumor sólido es un tumor de mama, colon, recto, colorecto, riñon o un glioma.
12. 12. El método de la reivindicación 5 ó 6, en donde el paciente es un mamífero.
13. 13. El método de la reivindicación 5 ó 6, en donde la (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura se administra parenteral, transdérmica, mucosal, nasal, bucal, sublingual, tópica u oralmente .
14. 14. El método de la reivindicación 13 , en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día.
15. 15. El método de la reivindicación 14, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,500 mg por día.
16. 16. El método de la reivindicación 15, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,200 mg por día.
17. 17. Un método para tratar o evitar una enfermedad o trastorno mejorado por la inhibición de PDE4 en un paciente que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. 18. Un método para controlar niveles de cAMP en una célula, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. Un método para tratar o evitar depresión, asma, inflamación, enfermedad inflamatoria de la piel, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, síndrome de inflamación del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Bechet, colitis, bronquitis crónica, rinitis alérgica, artritis, inflamación de articulaciones, colitis ulcerativa, eczema atópica, apoplejía, enfermedad de resorción ósea, esclerosis múltiple, urticaria, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación del ojo, respuestas alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílico, artritis gotosa, condición artrítica, síndrome de angustia respiratoria en adultos, diabetes insipidus, queratosis, senilidad cerebral, demencia de infarto múltiple, demencia senil, deterioro de memoria asociado con la enfermedad de Parkinson, paro cardiaco, claudicación intermitente, espondilitis reumatoide, osteoartritis, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de angustia respiratoria aguda, malaria cerebral, silicosis, sarcoidosis pulmonar, daño por reperfusión, rechazo de huésped contra injerto, rechazo de aloinjerto, fiebre relacionada con infección, mialgia, malaria, VIH, SIDA, ARC, caquexia, formación de queloide, formación de tejido con cicatriz, piresis, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus del tipo 1, nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis crónica, leucemia, disquinesia tardía, infección de levaduras, infección fúngica, condición que requiere gastroprotección, o enfermedad inflamatoria neurogénica asociada con irritación o dolor, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una ( -) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 - (1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. 20. Un método para tratar o evitar síndrome mielodisplástico en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21. Un método para tratar o evitar enfermedad mieloproliferativa en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22. Un método para tratar o evitar dolor en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. 23. Un método para tratar o evitar degeneración macular en un paciente, que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de (-)-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. 24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, que comprende además administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una anti-histamina, fármaco anti-inflamatorio, fármaco antiinflamatorio no esteroide, esteroide, agente anti-cáncer, factor de crecimiento hematopoyético, citoguina, trasplante de célula madre o inhibidor de quinasa.
25. 25. El método de la reivindicación 17, en donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad respiratoria, asma, rinitis alérgica, inflamación o enfermedad inflamatoria pulmonar crónica.
26. 26. El método de la reivindicación 17, en donde la enfermedad o trastorno es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
27. 27. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 17 a 23, en donde el paciente es un mamífero.
28. 28. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 17 a 23, en donde la (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamenté pura se administra parenteral, transdérmica, mucosal , nasal, bucal, sublingual, tópica u oralmente .
29. 29. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 17 a 23, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5,000 mg por día.
30. 30. El método de la reivindicación 29, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,500 mg por día.
31. 31. El método de la reivindicación 30, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1,200 mg por día.
32. 32. El método de la reivindicación 30 ó 31, en donde la (-) -3- (3 , -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura se administra dos veces al día.
33. 33. Una composición farmacéutica que comprende (-) -3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, o un metabolito, polimorfo, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable .
34. 34. La composición farmacéutica de la reivindicación 33, en donde la composición farmacéutica es adecuada para administración parenteral, transdérmica, mucosal, nasal, bucal, sublingual, tópica u oral a un paciente .
35. 35. La (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura, sustancialmente libre de su isómero (+) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
36. 36. La sal enantioméricamente pura de la reivindicación 35, que es una sal de aminoácido quiral .
37. 37. La sal enantioméricamente pura de la reivindicación 36, en donde el aminoácido quiral es el isómero L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminoisobut£rico, ácido 3 -aminopropiónico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina, N-acetil-fenilalanina o N-acetil-leucin .
38. 38. Un método para producir (-) -3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-l, 3~dihidro-isoindol-2-il) -propionamida enantioméricamente pura que comprende: (a) poner en contacto ácido (R) -3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) propiónico con dicarboxaldehído ftálico bajo condiciones suficientes para formar ácido (J?)-3-(3,4-dimetoxi -fenil) -3- (l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -propiónico; y (b) reducir el ácido (J?) -3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) -3 -(1-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) propiónico bajo condiciones suficientes para formar la (-) -3- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -3- (1-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -propionamida.
39. 39. El método de la reivindicación 38, en donde una sal de aminoácido quiral 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -propionamida de {R) -metilo se pone en contacto con cloruro de metileno y tetrahidrofurano bajo condiciones suficientes para formar el ácido (R) -3 -amino-3 - (3 , 4-dimetoxi-fenil) propiónico .
40. 40. El método de la reivindicación 39, en donde el 3-amino-3- (3, 4-dimetoxi-fenil) propionato de metilo se pone en contacto con un aminoácido quiral bajo una condición suficiente para formar la sal de aminoácido quiral de 3-amino-3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) propionato de (R) -metilo.
41. 41. El método de la reivindicación 39 ó 40, en donde el aminoácido quiral es el isómero L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-amino isobutírico, ácido 3-amino propiónico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina, N-acetil-fenilalanina o N-acetil-leucina.
42. 42. El método de la reivindicación 41, en donde la sal de aminoácido quiral es N-acetil-L-fenilalanina.
43. 43. Una sal enantioméricamente pura de 3-amino-3- (3, -dimetoxi-fenil) propionato de (-) -metilo.
44. 44. La sal enantioméricamente pura de la reivindicación 43, que es una sal de aminoácido quiral.
45. 45. La sal enantioméricamente pura de la reivindicación 44, en donde el aminoácido quiral es el isómero L de alaniña, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutirico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminopropiónico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina, N-acetil-fenilalanina o N-acetil-leucina.
46. 46. Sal de N-acetil-L-fenilalanina de 3-amino-3- (3 , -dimetoxi-fenil) propionato de (-) -metilo.