ES2250121T3 - 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias. - Google Patents
1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo formado por una 1, 3-dioxoisoindolina de fórmula: en la cual: el átomo de carbono designado con C* constituye un centro de quiralidad cuando n es distinto de cero y cuando R1 es distinto de R2, uno de X1 y X2 es nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó NH-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independientemente del otro, es hidroxilo ó NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o halo; Z es hidrógeno, arilo, un acilo de uno a seis carbonos o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; con la condición de que si uno de X1 y X2 es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 son distintos de hidroxilo; y las sales de los mismos.
Description
1-oxo- y
1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones
farmacéuticas para la reducción de niveles de las citocinas
inflamatorias.
La presente invención se refiere a las
1-oxo- y
1,3-dioxo-isoindolinas substituidas
en la posición 4 ó la posición 5 del anillo de isoindolina, al
método de reducir los niveles de las citocinas inflamatorias tales
como el factor-\alpha de la necrosis tumoral y
al tratamiento de las enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunológicas, tumores y cánceres en un mamífero mediante la
administración de las mismas, y a las composiciones farmacéuticas de
tales derivados.
El factor-\alpha de la necrosis
tumoral (TNF\alpha) es una citocina que liberan principalmente los
fagocitos mononucleares en respuesta a un cierto número de
inmunoestimuladores. Es una citocina clave en la cascada de
inflamaciones que ocasiona la producción y/o la liberación de otras
citocinas y agentes. Cuando se administra a los animales o a los
humanos, ocasiona inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares,
hemorragia, coagulación, y respuestas de fase similares a las que se
ven durante las infecciones agudas y estados de shock. Una
producción excesiva o no regulada de TNF\alpha ha sido implicada
en un número de condiciones de enfermedad tales como las
alloreacciones como p. ej., la enfermedad del injerto frente al
receptor (GVDH), enfermedades de desmielización, hipotensión,
hipertrigliceridemia, diabetes, osteolisis, neoplasia, leucemia,
osteomielitis, pancreatitis, enfermedad trombótica, enfermedad del
intestino inflamado, escleroderma, artritis reumatoide,
osteoartritis y vasculitis. Los tratamientos
anti-TNF\alpha han validado la inhibición del
TNF\alpha en la artritis reumatoide, enfermedades del intestino
inflamado, endotoxemia y síndrome del shock tóxico {Tracey et
al., Nature 330, 662-664 (1987)
y Hinshaw et al., Circ. Shock 30,
279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al.,
Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Adult Respiratory
Distress Syndrome ("Síndrome del dolor respiratorio en
adultos") (ARDS), en las cuales se han detectado concentraciones
de TNF\alpha mayores de 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares de
pacientes ARDS {Millar et al., Lancet,
2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión
sistémica de TNF\alpha recombinante ha dado también como
resultado cambios vistos típicamente en ARDS
{Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg.
124(12), 1400-1405 (1989)}. El
TNF\alpha parece estar implicado en las enfermedades de resorción
de huesos, incluyendo la artritis. Cuando se activan, los leucocitos
producen una resorción de los huesos, una actividad a la cual los
datos sugieren que contribuye el TNF\alpha (Bertolini et
al., Nature 319, 516-518 (1986) y
Johnson et al., Endocrinology 124(3),
1424-1427 (1989). Se ha demostrado también que el
TNF\alpha estimula la resorción de los huesos e inhibe la
formación de hueso in vitro e in vivo mediante la
estimulación de la formación y activación de osteoclastos combinada
con la inhibición de la función de los osteoblastos. En la reacción
del receptor frente al injerto, se han asociado los niveles
aumentados de TNF\alpha encontrados en el suero, con una
complicación importante a continuación de los transplantes agudos de
médula ósea alogénica {Holler et al., Blood
("Sangre"), 75(4), 1011-1016
(1990)}.
Las infecciones parasitarias pueden controlarse
con el TNF\alpha, como p. ej., la malaria o la infección por
Legionella. La malaria cerebral es un síndrome neurológico
hiperagudo letal asociado con altos niveles en sangre de
TNF\alpha, y la complicación más grave que tiene lugar en los
pacientes de malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero van
correlacionados directamente con la gravedad de la enfermedad y la
prognosis en pacientes con ataques agudos de malaria {Grau et
al., N. Engl. J.Med. 320(24),
1586-1591 (1989)}.
La angiogénesis, el proceso de desarrollo y
formación de nuevos vasos sanguíneos, juega un papel importante en
numerosos episodios fisiológicos tanto normales como patológicos. La
angiogénesis tiene lugar en respuesta a señales específicas e
implica un complejo proceso caracterizado por la infiltración de
láminas basales por células endoteliales vasculares en respuesta a
una(s) señal(es) de crecimiento angiogénico, migración
de las células endoteliales hacia la fuente de la(s)
señal(es), y subsiguiente proliferación y formación del tubo
capilar. El flujo de sangre a través de los capilares nuevos
formados se inicia después de que las células endoteliales entran en
contacto y conectan con un capilar preexistente.
La angiogénesis inducida por macrófagos ya es
sabido que es inducida por el TNF\alpha. Leibovich et al.
{Nature, 329, 630-632 (1987)} demostró
que el TNF\alpha induce in vivo la formación de vasos
sanguíneos capilares en la córnea de la rata y las membranas
corioalantoicas de polluelos a muy bajas dosis y sugirió que el
TNF\alpha es un candidato para la inducción de la angiogénesis en
la inflamación, reparación de heridas y crecimiento tumoral. La
producción de TNF\alpha ha sido también asociada con condiciones
cancerosas tales como el síndrome de lisis tumoral, la reaparición
del cáncer de vejiga y los tumores particularmente inducidos {Ching
et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72,
339-343, y Koch, Progress in Medicinal
Chemistry ("Progresos en Química Médica"), 22,
166-242 (1985)}.
En el equilibrio natural que se encuentra en la
naturaleza entre estimuladores endógenos e inhibidores de la
angiogénesis, predominan las influencias inhibidoras. Rastinejad
et al., 1989, Cell 56:345-355. En
aquellos casos raros en que tiene lugar una neovascularización en
condiciones fisiológicas normales, tal como la curación de una
herida, regeneración de un órgano, desarrollo embrional, y procesos
reproductivos femeninos, la angiogénesis está estrictamente regulada
y espacial y temporalmente delimitada. En condiciones de
angiogénesis patológica tal como la que caracteriza el crecimiento
de un tumor sólido, estos controles reguladores no existen.
La angiogénesis sin regular se convierte en
patológica y favorece la progresión de muchas enfermedades
neoplásicas y no neoplásicas. Un número de graves enfermedades están
dominadas por una neovascularización anormal incluyendo el
crecimiento de un tumor sólido y metástasis, artritis, algunos tipos
de transtornos oculares y psoriasis. Ver p. ej., las revisiones por
Moses et al., 1991, Biotech.
9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl
J. Med., 333: 1757-1763; Auerbach et al.,
1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411;
Folkman, 1985, Advances in Cancer Research ("Avances
en la investigación del cáncer"), eds Klein y Weinhouse, Academic
Press, Nueva York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am.
J. Opthalmol. 94:715-743; y Folkman et
al., 1983, Science 221:719-725. En un
número de condiciones patológicas, el proceso de la angiogénesis
contribuye al estado de la enfermedad. Por ejemplo, se han acumulado
datos significativos los cuales sugieren que el crecimiento de
tumores sólidos depende de la angiogénesis. Folkman y Klagsbrun,
1987, Science 235:442-447.
El mantenimiento de la avascularidad de la
cornea, cristalino y red trabecular es crucial para la visión así
como también la fisiología ocular. Ver p. ej., las revisiones por
Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal.
85:704-710 y Gartner et al., 1978, Surv.
Ophthal. 22:291-312. Habitualmente, el
tratamiento de estas enfermedades, especialmente una vez ha tenido
lugar la neovascularización, es inadecuado y a menudo da como
resultado la ceguera.
Un inhibidor de la angiogénesis podría tener un
papel terapéutico importante limitando las contribuciones de este
proceso a la progresión patológica de los estados de enfermedad
subyacentes así como también proporcionando medios valiosos para el
estudio de su etiología. Por ejemplo, agentes que inhiben la
neovascularización del tumor podrían jugar un papel importante en la
inhibición del crecimiento tumoral metastásico.
Se ha descubierto que los componentes de la
angiogénesis relacionados con la proliferación celular endotelial
vascular, migración e invasión, están regulados en parte por
factores de crecimiento de los polipéptidos. Experimentos en
cultivos indican que las células endoteliales expuestas a un medio
que contiene factores de crecimiento adecuados puede ser inducido a
evocar algunas o todas los respuestas angiogénicas. Se han
identificado varios polipéptidos con actividad promotora del
crecimiento endotelial in vitro. Entre los ejemplos se
incluyen factores de carácter ácido y básico del crecimiento de los
fibroblastos, factores del crecimiento de transformación \alpha y
\beta, factor de crecimiento celular endotelial derivado de las
plaquetas, factor estimulador de colonias de granulocitos,
interleucina-8, factor de crecimiento de
hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular
y factor de crecimiento placental. Ver p. ej., la revisión por
Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med.,
333:1757-1763.
Se han empleado varios tipos de compuestos para
prevenir la angiogénesis. Taylor et al., han empleado
protamina para inhibir la angiogénesis, ver Taylor et al.,
Nature 297:307 (1982). La toxicidad de la protamina limita su
empleo práctico como terapéutico. Folkman et al. ha descrito
el empleo de la heparina y los esteroides para controlar la
angiogénesis. Ver Folkman et al., Science 221:719
(1983) y las patentes U.S. n^{os} 5.001.116 y 4.994.443. Se ha
descubierto que los esteroides tales como el tetrahidrocortisol, que
carecen de actividad corticoide gluco y mineral, son inhibidores
angiogénicos. El interferón \beta es también un potente inhibidor
de la angiogénesis inducida mediante células de bazo alogénicas. Ver
Sidky et al., Cancer Research ("Investigación del
cáncer"), 47:5155-5161 (1987). Se describe que el
interferón-\alpha recombinante humano se emplea
con éxito en el tratamiento de la hemangiomatosis pulmonar, una
enfermedad inducida por la angiogénesis. Ver White et al.,
New England J. Med. 320:1197-1200 (1989).
Otros agentes que han sido empleados para inhibir
la angiogénesis incluyen los éteres del ácido ascórbico y compuestos
afines. Ver la patente japonesa de Kokai Tokkyo Koho nº
58-131978. El polisacárido sulfatado DS 4152 muestra
también inhibición angiogénica. Ver la patente japonesa de Kokai
Tokkyo Koho nº 63-119500. Un producto fúngico, la
fumagilina es un potente agente angiostático in vitro. El
compuesto es tóxico in vivo, pero un derivado sintético, el
AGM 12470, ha sido empleado in vivo para tratar la artritis
II de colágeno. La fumagilina y los derivados
O-substituidos de la fumagilina están descritos en
la publicación EPO n^{os} 0325199A2 y 0357061A1.
En la patente U.S. 5.874.081, Parish describe el
empleo de anticuerpos monoclonales para inhibir la angiogénesis. En
la patente WO92/12717, Brem et al., describe que algunas
tetraciclinas, en particular la minociclina, clorotetraciclina,
demeclociclina y limeciclina son útiles como inhibidores de la
angiogénesis. En Cancer Research ("Investigación del cáncer")
51, 672-675, Jan. 15, 1991, Brem et al.,
describen que la minociclina inhibe la angiogénesis en un grado
comparable al de la terapia de combinación de heparina y cortisona.
En Cancer Research 52, 6702-6704, Dec. 1, 1992,
Teicher et al., describe que el crecimiento tumoral disminuye
y el número de metástasis se reduce, cuando el agente
anti-angiogénico de metástasis se reduce cuando se
emplea conjuntamente el agente anti-angiogénico
minociclina con la quimioterapia de cáncer o terapia de
radiación.
Todos los varios tipos de células del cuerpo
pueden ser transformadas en células tumorales benignas o malignas.
La localización más frecuente de tumores es en el pulmón, seguido
por el colorrectal, mama, próstata, vejiga, páncreas y a
continuación el ovario. Otros tipos prevalentes de cáncer incluyen
la leucemia, cánceres del sistema nervioso central incluyendo el
cáncer de cerebro, el melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer
uterino y cáncer de cabeza y
garganta.
garganta.
El cáncer se trata en la actualidad en primer
lugar, con un solo tipo de terapia o con una combinación de tres
tipos de terapia: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía
implica la eliminación masiva del tejido enfermo. Aunque la cirugía
es algunas veces efectiva eliminando tumores localizados en ciertos
sitios, por ejemplo en la mama, colon y piel, no puede utilizarse en
el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como la
médula ósea, ni en el tratamiento de condiciones neoplásicas
diseminadas como la leucemia. La quimioterapia implica la disrupción
de la replicación celular o del metabolismo celular. Se utiliza muy
frecuentemente en el tratamiento de la leucemia, así como en el
cáncer de mama, pulmón y testículos.
Existen cinco clases principales de agentes
quimioterapéuticos que se emplean corrientemente para el tratamiento
del cáncer: los productos naturales y sus derivados, las
antraciclinas; los agentes alquilantes; los antiproliferativos
(también llamados antimetabolitos; y los agentes hormonales.
Los agentes quimioterapéuticos son llamados a
menudo agentes antineoplásicos. Los agentes alquilantes se cree que
actúan por alquilación y reticulación de la guanina y posiblemente
otras bases del ADN, interrumpiendo la división celular. Agentes
típicos de alquilación son p. ej., las mostazas nitrogenadas, los
compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cisplatina, y varias
nitrosoureas. Una desventaja de estos compuestos es que no solamente
atacan las células malignas sino también otras células que se
dividen naturalmente tales como las de la médula ósea, piel, mucosa
gastrointestinal y tejido fetal. Los antimetabolitos son típicamente
inhibidores de enzimas reversibles o irreversibles o compuestos que
por otro lado interfieren con la replicación, traducción o
transcripción de los ácidos nucleicos.
Han sido identificados varios nucleósidos
sintéticos que presentan actividad anticancerosa. Un derivado de
nucleósido bien conocido con una fuerte actividad anticancerosa es
el 5-fluoruracilo. El 5-fluoruracilo
ha sido empleado clínicamente en el tratamiento de tumores malignos,
incluyendo por ejemplo, carcinomas, sarcomas, cáncer de piel, cáncer
de los órganos digestivos, y cáncer de mama. El
5-fluoruracilo, sin embargo, ocasiona serias
reacciones adversas tales como náuseas, alopecia, diarrea,
estomatitis, trombocitopenia leucocítica, anorexia, pigmentación y
edema. Se han descrito derivados del 5-fluoruracilo
con actividad anticancerosa en la patente U.S. nº 4.336.381, y en la
publicación de las patentes japonesas n^{os}
50-50383, 50-50384,
50-64281, 51-146482 y
53-84981. La patente U.S. nº 4.000.137 describe que
el peroxidato producto de oxidación de la inosina, adenosina o
citidina con metanol o etanol, tiene actividad contra la leucemia
linfocítica.
El arabinósido de la citosina (llamado también
Cytarabin, araC, y Cytosar) es un nucleósido análogo de la
desoxicitidina que fue sintetizado en primer lugar en 1950 e
introducido en la medicina clínica en 1963. Corrientemente es una
importante droga en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
También es activa contra la leucemia linfocítica aguda, y en menor
grado, es útil en la leucemia mielocítica crónica y el linfoma no de
Hodgkin. La principal acción de araC es la inhibición de la síntesis
del ADN nuclear. Handschumacher, R. y Cheng, Y., "Purine and
Pyrimidine Antimetabolites" ("Antimetabolitos de la purina y
pirimidina"), Cancer Medicine ("Medicina del cáncer"),
capítulo XV-1, 3ª edición, editado por J. Holland
et al., Lea y Febigol editores. La
5-azacitidina es una citidina análoga que se utiliza
principalmente en el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda y
el síndrome mielodisplásico.
El
2-fluoradenosina-5'-fosfato
(Fludara, llamado también FaraA)) es uno de los agentes más activos
en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El compuesto
actúa por inhibición de la síntesis del ADN. El tratamiento de las
células con F-araA está asociado con la acumulación
de células en el límite de la fase G 1/S y en la fase S; así pues,
es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular. La
incorporación del metabolito activo, F-araATP,
retrasa el alargamiento de la cadena de ADN, el
F-araA es también un potente inhibidor de la
ribonucleótido reductasa, la enzima clave responsable de la
formación del dATP. La 2-clorodesoxiadenosina es
útil para el tratamiento de neoplasmas de células B de grado bajo,
tal como la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no de Hodgkin,
y la leucemia de células capilares. El espectro de actividad es
similar al del Fludara. El compuesto inhibe la síntesis del ADN en
las células en crecimiento e inhibe la reparación del ADN en las
células restantes.
Aunque han sido identificados un número de
agentes quimioterapéuticos y se han empleado corrientemente para el
tratamiento del cáncer, se siguen buscando nuevos agentes que sean
eficaces y que tengan una baja toxicidad hacia las células
sanas.
El TNF\alpha juega también un papel en el área
del asma y otras enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La
deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una
enfermedad de un fallo respiratorio progresivo causado por una
reacción fibrótica. El pretratamiento con anticuerpos de TNF\alpha
bloquea casi completamente la fibrosis pulmonar inducida por la
sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344,
245-247 (1990)}. Se han encontrado altos niveles de
producción de TNF\alpha (en el suero y macrófagos aislados) en
modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbestos
{Bissonnette et al., Inflammation
("Inflamación"), 13(3), 329-339
(1989)}. Se han descubierto también macrófagos alveolares de
pacientes con sarcoidosis pulmonar que liberan espontáneamente
cantidades masivas de TNF\alpha cuando se los compara con
macrófagos de dadores normales sanos {Baughman et al., J.
Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42
(1990)}.
El TNF\alpha está también implicado en la
respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, llamada lesión de
reperfusión, y es una causa principal de la lesión tisular después
de la pérdida del flujo de sangre {Vedder et al., PNAS
87, 2643-2646 (1990)}. La lesión tisular
puede también incluir la lesión e inflamación quirúrgica, problemas
que siguen a los trasplantes de corazón, síndrome de la respuesta
inflamatoria sistemática, y síndrome de disfunción múltiple de
órganos. El TNF\alpha altera también las propiedades de las
células endoteliales y tiene varias actividades
pro-coagulantes, tales como la producción y el
aumento en la actividad del factor pro-coagulante
del tejido y supresión de la ruta de la proteína C anticoagulante,
así como también regulación a la baja de la expresión de la
trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol.
107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha tiene
actividades pro-inflamatorias las cuales juntamente
con su temprana producción (durante la etapa inicial del episodio
inflamatorio) lo convierten en un probable mediador de la lesión
tisular en varios importantes transtornos entre los que se incluyen,
pero sin limitarlos a, el infarto de miocardio, apoplejía y shock
circulatorio. De específica importancia puede ser la expresión de
moléculas de adhesión inducida por el TNF\alpha, como p. ej., la
molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión
de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro
et al., Am. J. Path. 135(1),
121-132 (1989)}.
Se ha demostrado que el bloqueo del TNF\alpha
con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha es
beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int.
J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}.
Altos niveles de TNF\alpha están asociados con la enfermedad de
Crohn {por Dullemen et al., Gastroenterology
("Gastroenterología") 1995 109(1),
129-135}, habiéndose logrado un beneficio clínico
con el tratamiento con anticuerpos del TNF\alpha.
Moeller en la patente US 5.231.024, describe
líneas celulares de hibridomas que sintetizan anticuerpos
monoclonales (mAb) altamente específicos contra el factor de
necrosis tumoral humano (TNF). Rubin en la patente US 4.870.163,
describe hibridomas que producen anticuerpos monoclonales del factor
de necrosis tumoral humano. Barbanti en la patente US 5.436.154
sugirió que los anticuerpos contra el TNF\alpha y posiblemente
también los anticuerpos contra el TNF\beta podrían ser
terapéuticamente útiles en aquellos estados de enfermedad en los
cuales estos polipéptidos ejercen un efecto patogénico. Con el fin
de ser terapéuticamente útiles, los anticuerpos contra el
TNF\alpha deben ser capaces de neutralizar los efectos tóxicos
del TNF\alpha in vivo. Los anticuerpos policlonales pueden
obtenerse fácilmente a partir del suero de animales
hiperinmunizados. Estas preparaciones de anticuerpos policlonales,
no son óptimas sin embargo, para emplear in vivo dado que son
una mezcla de anticuerpos que contienen anticuerpos que no
neutralizan el TNF\alpha y son una mezcla de anticuerpos que
contienen distintos anticuerpos con diferentes afinidades para el
mismo epítopo y son difíciles de estandarizar en términos de
potencial debido a las variaciones de un lote a otro.
Además, ya es sabido que el TNF\alpha es un
potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la
activación del HIV-1. {Duh et al., Proc.
Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5778 (1989);
Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87,
782-785 (1990); Monto et al., Blood
79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol.
142, 431-438 (1989); Poll et al.,
AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197
(1992)}. El AIDS resulta de la infección de linfocitos T con el
virus de la inmunodeficiencia humana. Se han identificado por lo
menos tres tipos de cepas de HIV, a saber, HIV-1,
HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de
la infección por HIV, la inmunidad inducida por las células T se
debilita y los individuos infectados desarrollan graves infecciones
oportunistas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del HIV dentro del
linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus
tales como el HIV-1 y el HIV-2
infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y
la expresión y/o replicación de la proteína de dichos virus está
inducida o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez un
linfocito T activado se infecta con el HIV, el linfocito T debe
continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la
expresión génica del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas,
específicamente, el TNF\alpha están implicadas en la expresión de
la proteína del HIV mediada por la célula T activada, y/o la
replicación del virus que juega un papel en mantener la activación
del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de
la citocina como p. ej., mediante la prevención o inhibición de la
producción de citocina, especialmente el TNF\alpha, en un
individuo infectado con HIV, ayuda a limitar el mantenimiento del
linfocito T causado por la infección con HIV.
Monocitos, macrófagos y células afines, tales
como las células kupffer y las células glial, han sido también
implicadas en el mantenimiento de la infección por HIV. Estas
células, al igual que las células T son dianas para la replicación
vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de
activación de las células {Rosenberg et al., The
Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances en Immunology
("Inmunopatogénesis de la infección por HIV, avances en
inmunología"), 57 (1989)}. Las citocinas tales como el
TNF\alpha, se ha demostrado que activan la replicación del HIV en
monocitos y/o macrofagos {Poli et al., Proc. Natl.
Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, por
lo tanto la prevención o inhibición de la producción o actividad de
las citocinas ayuda a limitar la progresión del HIV para las células
T. Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha como un
factor común en la activación del HIV in vitro y ha
proporcionado un claro mecanismo de acción mediante una proteína de
regulación nuclear encontrada en el citoplasma de las células
(Osborn, et al., PNAS 86
2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción
de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto antivírico en
las infecciones por HIV, mediante la reducción de la transcripción y
de esta forma, la producción de virus.
La replicación vírica del SIDA del HIV latente en
la célula T y las líneas de macrófagos, puede ser inducida mediante
el TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86,
2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la
actividad inductora del virus, se sugiere por la capacidad de los
TNF\alpha de activar una proteína activadora génica (NFKB)
encontrado en el citoplasma de las células, el cual promueve la
replicación del HIV a través de la unión a una secuencia génica
viral reguladora (LTR) {Osborn et al., PNAS 86,
2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en la caquexia
asociada al AIDS, se sugiere por el elevado TNF\alpha en suero y
altos niveles de una espontánea producción de TNF\alpha en
monocitos de la sangre periférica a partir de pacientes {Wright
et al., J. Immunol. 141(1),
99-104 (1988)}. El TNF\alpha afecta la
microsporodiosis (causa de diarrea crónica en pacientes de HIV) y
las úlceras aftosas orales en pacientes de HIV. El TNF\alpha ha
sido implicado en varios papeles con infecciones víricas tales como
el virus de la citomegalia (CMV), virus de la influenza, adenovirus
y la familia de herpes de virus por razones similares a las citadas.
Algunos virus tales como el virus Sendai y la influenza,
inducen el TNF\alpha.
El factor nuclear KB (NFKB) es un activador
pleyotrópico transcripcional (Lenardo, et al., Cell
1989, 58, 227-29). El NFKB ha sido implicado como
activador transcripcional en una variedad de enfermedades y estados
inflamatorios y se piensa en regular los niveles de citocina,
incluyendo pero sin limitarlo a TNF\alpha, y también en que es un
activador de la transcripción del HIV (Dbaibo, et al., J.
Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86,
5974-78; Bachelerie et al., Nature
1991, 350, 709-12; Boswas et al., J.
Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6,
778-786; Suzuki et al., Biochem. And
Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki
et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189,
1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio.
Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171,
35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1990, 87, 9943-47). Así pues, la inhibición
de la unión NFKB puede regular la transcripción del (de los)
gen(es) de la citoquina y a través de esta modulación y otros
mecanismos puede ser útil en la inhibición de una multitud de
estados de enfermedad. Los compuestos descritos en la presente
inhiben la acción del NFKB en el núcleo y de esta forma son útiles
en el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo, pero
sin estar limitadas, a la artritis reumatoide, la espondilitis
reumatoide, la osteoartritis, otras condiciones artríticas, shock
séptico, septis, shock endotóxico, enfermedad del injerto frente al
receptor, enflaquecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa,
esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL de la lepra,
HIV, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. Los niveles de
TNF\alpha y NFKB están influenciados por un recíproco bucle de
realimentación. Como se ha mencionado más arriba, los compuestos de
la presente invención afectan los niveles tanto del TNF\alpha
como del NFKB. Por supuesto, los niveles se refieren a niveles de
actividad así como a niveles de concentración o niveles
absolutos.
Muchas funciones celulares están mediadas por
niveles de adenosina 3',5'-cíclico monofosfato
(cAMP). Estas funciones celulares pueden contribuir a las
condiciones inflamatorias y enfermedades que incluyen el asma,
inflamación y otras condiciones (Lowe and Cheng, Drugs of the
Future ("Fármacos del futuro"), 17(9),
799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación
del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la
subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo el
TNF\alpha y el NFKB. Niveles aumentados de cAMP conducen también
a la relajación del músculo de fibra lisa de las vías respiratorias.
Las fosfodiesterasas controlan el nivel del cAMP a través de la
hidrólisis y los inhibidores de las fosfodiesterasas ha sido
demostrado que aumentan los niveles de cAMP.
La disminución de los niveles de TNF\alpha y/o
el aumento de los niveles de cAMP constituyen pues, una valiosa
estrategia terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades
inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Estas
incluyen, pero no están limitadas al shock séptico, sepsis, shock
endotóxico, shock hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión de la
reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana,
meningitis, psoriasis, fallo congestivo del corazón, enfermedad
fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, cáncer, enfermedad
autoinmunológica, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras
condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa,
esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL de la lepra,
daño por radiación y lesión alveolar. Los esfuerzos anteriores
dirigidos a la supresión de los efectos del TNF\alpha han
oscilado desde la utilización de esteroides como la dexametasona y
la prednisolona al empleo de anticuerpos tanto policlonales como
monoclonales {Beutler et al., Science 234,
470-474 (1985); WO 92/11383}.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipéptidos,
descritos en la presente más completamente, disminuyen los niveles
de TNF\alpha, aumentan los niveles de cAMP, inhiben la
angiogénesis, inhiben el crecimiento tumoral e inhiben las
citoquinas inflamatorias. La presente invención se refiere así pues,
a las 1-oxo-indolinas y
1,3-dioxoindolinas substituidas en la posición 4 ó
posición 5 del anillo de la isoindolina, al método de reducir los
niveles del factor \alpha de necrosis tumoral y otras citoquinas
inflamatorias en un mamífero a través de la administración de dichos
derivados, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos
derivados. Niveles de TNF\alpha en disminución y/o niveles de
cAMP en aumento y/o inhibición de la angiogénesis in vivo,
in vitro, y en medio potable, constituyen también estrategias
terapéuticas valiosas.
En particular, la invención se refiere a:
una 1,3-dioxoindolina de
fórmula
en la cual el átomo de carbono
designado como C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es
cero y R^{1} es distinto de R^{2}); uno de X^{1} y X^{2} es
nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó NH-Z, y el
otro X^{1} ó X^{2} es hidrógeno; cada R^{1} y R^{2}
independientemente entre sí, es hidroxilo ó NH-Z;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos o halo; Z es
hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, o acilo de uno a
seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2, con la condición de
que si X^{1} y X^{2} son nitro, y n es 1 ó 2, entonces R^{1} y
R^{2} sean distintos de hidroxilo; y las sales de los
mismos.
A no ser que se diga otra cosa, el término
alquilo significa una cadena de hidrocarburo monovalente saturado
ramificada o lineal, que contiene de uno a seis átomos de carbono.
Son representativos de estos grupos alquilo, el metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
y terc-butilo. Alcoxilo significa un grupo alquilo
unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno de un
éter. Son representativos de dichos grupos alcoxilo, el metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo y terc-butoxilo. Halo
incluye el bromo, cloro, flúor y yodo.
Sales de fórmula I incluyen sales de ácido
carboxílico y sales de adición ácida de las
1,3-dioxoindolinas substituidas las cuales contienen
un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
Los compuestos de fórmula I se emplean bajo la
supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos
indeseables del TNF\alpha y otras citoquinas inflamatorias
incluyendo las IL-1, IL-6, y
IL-12 y/o tratar la angiogénesis no deseada y el
crecimiento tumoral. Los compuestos pueden administrarse oralmente,
rectalmente o parenteralmente, solos o en combinación con otros
agentes terapéuticos incluyendo antibióticos, esteroides, agentes
quimioterapéuticos, etc., a un mamífero en necesidad de tratamiento;
p. ej., en el tratamiento de cánceres, artritis reumatoide,
enfermedad del intestino inflamado, distrofia muscular, enfermedad
de Crohn, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden
también emplearse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de
estados de enfermedad mediados o exacerbados mediante una producción
excesiva de TNF\alpha ó inflamación, respectivamente, tales como
infecciones víricas como p. ej., las causadas por el virus del
herpes, conjuntivitis vírica, psoriasis, dermatitis atópica,
etc.
Los compuestos pueden también emplearse en el
tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los humanos en
necesidad de prevención o inhibición de la producción de
TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por el TNF\alpha para el
tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, incluyen estados
de enfermedad tales como los citados más arriba, pero en particular
infecciones víricas. Ejemplos de las mismas incluyen el virus felino
de la inmunodeficiencia, el virus de la anemia infecciosa equina, el
caprine arthritis virus, el virus visna y el virus maedi así como
otros lentivirus.
Los compuestos de fórmula I se preparan
fácilmente mediante un variado número de rutas. En una versión, el
ácido glutámico, glutamina, isoglutamina, ácido aspártico,
aspargina, o isoaspargina se hace reaccionar con un anhídrido
ftálico substituido tal como el
1,3-dioxo-isobenzofurano que además
está substituido en la posición 4 ó 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el átomo de carbono
designado con C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es
cero y R^{1} es distinto de R^{2}; uno de X^{1} y X^{2} es
amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó
NH-Z, y el otro X^{1} ó X^{2} es hidrógeno; cada
uno de R^{1} y R^{2} independiente entre sí son hidroxilo ó
NH-Z; R^{3} es alquilo de uno a seis carbonos,
halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo de uno a seis
carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; con la condición de que si
X^{1} es amino y n es 1 ó 2, entonces R^{1} y R^{2} sean
distintos de hidroxilo. Las N-carbetoxiftalimidas
substituidas (ver ejemplo 1) pueden emplearse en lugar del
anhídrido.
En una segunda versión, se emplea la siguiente
reacción para preparar compuestos de fórmula I:
El átomo de carbono al cual R^{3} está unido en
los compuestos de fórmula I, constituye un centro de quiralidad
cuando n es distinto de cero y R^{1} no es el mismo grupo que
R^{2} con lo cual da origen a isómeros ópticos. Tanto las mezclas
de estos isómeros como los mismos isómeros individuales separados,
así como los diastereómeros cuando está presente un segundo centro
quiral, como por ejemplo en un substituyente alquilo ramificado de 4
a 6 carbonos, están dentro del ámbito de la presente invención. Los
racematos pueden emplearse como tales o pueden separarse en sus
isómeros individuales mecánicamente así como por cromatografía
empleando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros
individuales pueden prepararse estereoselectivamente o separarse
químicamente de una mezcla formando sales con un ácido o base
quiral, como p. ej., los enantiómeros del ácido
10-canfosulfónico, ácido canfórico, ácido
\alpha-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido
tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido
pirrolidon-5-carboxílico y
similares, y a continuación liberando una o ambas bases resueltas,
repitiendo opcionalmente el proceso de manera que se obtenga una
cualquiera o ambas bases substancialmente libres de la otra, a
saber, en una forma que tenga una pureza óptica > 95%.
La presente invención se refiere también a las
sales de adición ácida no tóxicas fisiológicamente aceptables del
compuesto de fórmula I que contienen un grupo capaz de ser
protonado; p. ej., amino. Dichas sales incluyen las derivadas de los
ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, sin limitación, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico,
ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido
sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido
embónico, ácido enántico y similares.
Ejemplos representativos de compuestos incluidos
en esta invención son: ácido
2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
en el cual n es 3 ó 4, y X es nitro, amino,
N-metilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ó
butilo.
Ejemplos específicos incluyen: ácido
2-(3-nitro-1,3-di-oxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico;
ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succinico;
ácido
2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-amino-l,3-dioxoisoindolin-2-il)
adípico; ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-N-me-tilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico;
ácido
2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico;
ácido
2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-metil-1,3.-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico;
ácido
2-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3
carbamoilpropanoico; ácido
3-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico;
ácido
2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3
carbamoilpropanoico; ácido
3-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico;
ácido
2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico;
ácido
2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succinico;
ácido
2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico;
ácido
2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succinico;
ácido
2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
2-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)
adípico; ácido
2-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
4-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico;
ácido
2-(4-butil-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)succínico;
ácido
2-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico;
ácido
3-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
Estos compuestos pueden emplearse en el
tratamiento del cáncer, para fármacos de inmunomodulación,
inhibición de la angiogénesis y otras aplicaciones relacionadas en
la presente. Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos,
cápsulas, grageas y formas similares, formas farmacéuticas
comprimidas que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de
dosificación. Las soluciones salinas isotónicas conteniendo de 20 a
100 mg/ml pueden emplearse para la administración parenteral la cual
incluye las rutas de administración intramuscular, intratecal,
intravenosa e intra-arterial. La administración
rectal puede efectuarse mediante el empleo de supositorios
formulados a partir de soportes convencionales tales como la manteca
de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden por lo
tanto, uno o más compuestos de fórmulas I y por lo menos un soporte
farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Al preparar
dichas composiciones, los ingredientes activos se mezclan
habitualmente con, o se diluyen en, un excipiente o se introducen
dentro de un soporte que puede ser en forma de una cápsula o un
sobre. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un
material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un
vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Así pues, las
composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras,
polvos, elixires, suspensiones, emulsionantes, soluciones, jarabes,
cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones
inyectables estériles y polvos envasados estériles. Ejemplos de
excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sucrosa,
sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato de calcio,
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua,
jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir
adicionalmente agentes lubricantes tales como el talco, estearato de
magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes
emulsionantes y para suspensiones, agentes conservantes tales como
los hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes y
agentes saborizantes.
Las composiciones de preferencia están formuladas
en forma de dosificación unitaria, a saber, unidades físicamente
discretas adecuadas para una dosis unitaria, o una fracción
predeterminada de una dosis unitaria para ser administrada en un
régimen de dosificación única o múltiple para individuos humanos y
otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada
de material activo calculado para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.
Las composiciones pueden formularse de forma que proporcionen una
liberación inmediata, continuada o con retraso, del ingrediente
activo después de la administración al paciente empleando los
procedimientos ya bien conocidos en la técnica.
Pueden efectuarse de una manera convencional,
ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para el
TNF\alpha. Las PBMC se aislan de donantes normales mediante
centrifugación Ficoll-Hypaque por densidades. Las
células se cultivan en RPMI suplementado con 10% de AB + suero, 2 mM
de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml
de estreptomicina. Los fármacos se disuelven en sulfóxido de
dimetilo (Sigma Chemical) y además se diluyen en RPMI suplementado.
La concentración final de sulfóxido de dimetilo en presencia o
ausencia del fármaco en las suspensiones de las PBMC es de 0,25% en
peso. Los fármacos se ensayan en diluciones semilogarítmicas a
partir de 50 mg/ml. Se añaden los fármacos a las PBMC (10^{6}
células/ml) en placas de 96 pocillos una hora antes de la adición de
LPS. Las PBMC (10^{6} células/ml) en presencia o ausencia del
fármaco se estimulan mediante tratamiento con 1 mg/ml de LPS de
Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Las
células se incuban a continuación a 37ºC durante
18-20 horas. Se recogen los sobrenadantes y se
analizan inmediatamente para determinar los niveles de TNF\alpha ó
se guardan congelados a -70ºC (durante no más de 4 días)
hasta que se analizan. La concentración del TNF\alpha en el
sobrenadante viene determinada por los kits ELISA para TNF\alpha
humano (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar
más la naturaleza de esta invención pero no deben interpretarse como
una limitación al ámbito de los mismos, el cual ámbito está definido
únicamente por las reivindicaciones anexas.
A una solución en agitación de ácido glutámico
(10 mmoles) y carbonato de sodio (10,5 mmoles) en agua (50 ml),
se añade
4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-dicarboxilato
de etilo (10 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 3 horas.
La mezcla se filtra. El filtrado se acidifica a continuación a pH 1
con ácido clorhídrico 4N para obtener el ácido
1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico.
Una mezcla de ácido glutámico (10 mmoles) y
anhídrido 4-metilftálico de más adelante (10
mmoles), en 20 ml de ácido acético, se calienta a reflujo. La
reacción enfriada se concentra a continuación al vacío. El residuo
se suspende en acetato de etilo y la suspensión resultante se filtra
para obtener el producto deseado. Como alternativa, en lugar de
filtrar la suspensión puede emplearse la cromatografía de columna
para purificar el producto deseado.
Una mezcla de isoglutamina (20 mmoles) y
anhídrido 3-nitroftálico (20 mmoles) en ácido
acético se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se
concentra y el residuo se purifica por cromatografía para obtener el
ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Una mezcla de glutamina (10 mmoles) y
4-metilisobenzo-furan-1,3-diona
(10 mmoles) en 15 ml de ácido acético se calienta a reflujo. La
mezcla de reacción enfriada se concentra y el residuo se purifica
por cromatografía para obtener el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Una mezcla de asparagina (10 mmoles) y anhídrido
3-nitroftálico (10 mmoles) en 15 ml de ácido acético
se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra y
el residuo se purifica para obtener el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
Una mezcla de ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico
(7,5 mmoles) y Pd 10%/C (200 mg) en 20 ml de dimetilformamida se
trata con 60 psi de hidrógeno en un agitador Parr para obtener el
ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
Una mezcla de glutamina (10 mmoles) y anhídrido
3-nitroftálico (10 mmoles) en 15 ml de ácido acético
se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra y
el residuo se purifica por cromatografía para obtener el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Una mezcla de ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
(5 mmoles) y Pd 10%/C (250 mg) en dimetilformamida se hidrogena con
60 psi de hidrógeno en un agitador tipo Parr para obtener el ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Una mezcla de anhídrido
3-nitroftálico (1,5 g, 7,77 mmoles) y ácido
L-glutámico (1,2 g, 7,77 mmoles) en DMF (15 ml) se
calienta a 85ºC durante 6 horas. La mezcla se concentra al vacío y
el residuo se purifica por cromatografía (silica gel,
CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 95:5) para dar el ácido
1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
(1,51 g, 60%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,10 (t, J=7,8 Hz,
1H), 4,88-4,82 (dd, J=3,0 y 10,0 Hz, 1H),
2,35-2,20 (m, 4H).
Una mezcla de ácido
1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
(1,4 g, 4,34 mmoles) y Pd 10%/C (0,14 g) en metanol (50 ml) se
hidrogena a 50 psi de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtra
a través de celite y se lava el filtro de celite con metanol (40
ml). El filtrado se concentra y el residuo se suspende en acetato de
etilo (25 ml) y hexano (20 ml) para dar el ácido
1-(4-amino-1,3-dioxoixoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
(1,02 g, 80%); p.f. 198-200ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,46 (t, J=7,6 Hz, 1 H),
7,02-6,97 (m, 2H), 6,49 (s, 2H),
4,72-4,68 (m, 1H), 2,38-2,20 (m,
4H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,60,
170,60, 168,90, 167,64, 146,64, 135,33, 132,03, 121,56, 110,89,
108,68, 50,56, 30,39, 23,76; Anal. calc. para
C_{13}H_{12}N_{2}0_{6}: C, 53,43; H, 4,14; N, 9,59.
Encontrado: C, 53,37; H, 4,41; N, 9,43.
Una mezcla de anhídrido
3-nitroftálico (1,5 g, 7,8 mmoles) y
L-glutamina (1,14 g, 7,8 mmoles) en DMF (15 ml) se
calienta a 85-90ºC durante 4 horas. La mezcla se
concentra al vacío y el residuo se suspende en agua (30 ml). La
suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con agua (10
ml), se seca (60ºC, < 1 mm Hg) para dar el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
(1,82 g, 73%); p.f. 182-184ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J=7,7 Hz, 1H),
8,22 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,73
(s, 1H), 4,82-4,77 (dd, J=4,6 y 9,8 Hz, 1H),
2,36-2,11 (m, 4H); ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 173,21, 170,03, 165,43,
162,75, 144,45, 136,70, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 51,87,
31,31, 23,87; Anal. calc. para C_{13}H_{11}N_{3}O_{7}: C,
48,60; H, 3,45; N, 13,08. Encontrado: C, 48,52; H, 3,28; N,
13,05.
Una mezcla de ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
(1,75 g, 5,45 mmoles) y Pd 10%/C (0,2 g) en metanol (52 ml) se
hidrogena a 50 psi de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtra
a través de celite y se lava el filtro de celite con metanol (30
ml). El filtrado se concentra al vacío y el residuo se suspende en
acetato de etilo (20 ml) durante 30 minutos. La suspensión
resultante se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo (10
ml) y se seca (60ºC, <1 mmHg) para dar el ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
(1,39 g, 88%) en forma de un sólido de color amarillo; p.f.
165-167ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 13,08 (b, 1H), 7,46 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02-6,97 (dd, J=4,1 y
5,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,68-4,62
(dd, J=4,5 y 10,5 Hz, 1H), 2,50-1,99 (m,
4H);^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,07,
170,75, 1,68,88, 167,63, 146,66, 135,36, 132,03, 121,58, 110,87,
108,63, 50,74, 31,34, 24,03; Anal. calc. para
C_{13}H_{13}N_{3}0_{5}: C, 53,60; H, 4,50; N, 14,43.
Encontrado: C, 53,71; H, 4,40; N, 14,31.
Pueden prepararse comprimidos conteniendo cada
uno 50 mg de ácido
1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico,
de la siguiente manera:
Constituyentes (para 1.000
comprimidos)
Ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico | 50,0 g |
Lactosa | 50,7 g |
Almidón de trigo | 7,5 g |
Polietilenglicol 6000 | 5,0 g |
Talco | 5,0 g |
Estearato de magnesio | 1,8 g |
Agua desmineralizada | c.s. |
Los ingredientes sólidos se pasan en primer lugar
por un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. A continuación se mezclan
el ingrediente activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la
mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de
agua y esta suspensión se añade a una solución hirviendo del
polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta resultante se añade a
las substancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es
necesario, con adición de agua. El granulado se seca durante la
noche a 35ºC, se pasa a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de
malla y se comprime en forma de comprimidos de
aproximada-mente 6 mm de diámetro, de forma cóncava
por ambos lados.
Pueden prepararse cápsulas de gelatina, llenadas
en seco, conteniendo cada una 100 mg de ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico,
de la siguiente manera:
Composición (para 1.000
cápsulas)
Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)-4-carbamoil butanoico | 100,0 g |
Celulosa microcristalina | 30,0 g |
Laurilsulfato de sodio | 2,0 g |
Estearato de magnesio | 8,0 g |
Se tamiza el laurilsulfato de sodio en el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-il)-4-carbamoil
butanoico a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y los dos
componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. La celulosa
microcristalina se añade a continuación a través de un tamiz de 0,9
mm de ancho de malla y el total se mezcla de nuevo íntimamente
durante 10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio se añade a
través de un tamiz de 0,8 mm de ancho y, después de mezclar durante
3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg cada
una en cápsulas de gelatina llenadas en seco, de tamaño 0
(alargadas).
Puede prepararse una solución al 0,2% para
inyección, por ejemplo, de la siguiente manera:
Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)-4-carbamoil butanoico | 5,0 g |
Cloruro de sodio | 22,5 g |
Tampón de fosfato pH 7,4 | 300,0 g |
Agua desmineralizada hasta | 2500,0 ml |
Se disuelve el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoil
butanoico en 1.000 ml de agua y se filtra a través de un
microfiltro. Se añade la solución tampón y el total se completa
hasta 2.500 ml con agua. Para preparar las formas unitarias de
dosificación, se introducen porciones de 1,0 ó 2,5 ml cada una, en
ampollas de vidrio (cada una conteniendo respectivamente 2,0 ó 5,0
mg de imida).
Claims (26)
1. Un compuesto seleccionado del grupo formado
por una 1,3-dioxoisoindolina de fórmula:
en la
cual:
el átomo de carbono designado con C* constituye
un centro de quiralidad cuando n es distinto de cero y cuando
R^{1} es distinto de R^{2},
uno de X^{1} y X^{2} es nitro, alquilo de uno
a seis carbonos, ó NH-Z, y el otro de X^{1} ó
X^{2} es hidrógeno;
cada uno de R^{1} y R^{2} independientemente
del otro, es hidroxilo ó NH-Z;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de uno a seis
carbonos, o halo;
Z es hidrógeno, arilo, un acilo de uno a seis
carbonos o un alquilo de uno a seis carbonos;
y
n tiene un valor de 0, 1 ó 2;
con la condición de que si uno de X^{1} y
X^{2} es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R^{1} y R^{2} son
distintos de hidroxilo; y
las sales de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la cual R^{1} es hidroxilo; R^{2} es amino; R^{3} es
hidrógeno; y n es 1 ó 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en la cual R^{1} es amino; R^{2} es hidroxilo; R^{3} es
hidrógeno; y n es 1 ó 2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
1-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
4-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilbutanoico.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es el ácido
2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
\newpage
12. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para la
reducción de niveles indeseables de citocinas inflamatorias en un
mamífero.
13. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
suficiente después de la administración en un régimen de dosis única
o múltiple, para la reducción de los niveles de citocinas
inflamatorias en un mamífero en combinación con un soporte.
14. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento del shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock
hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post
isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis,
fallo congestivo del corazón, enfermedad fibrótica, caquexia,
rechazo de un injerto, cáncer, enfermedad autoinmunológica,
infecciones oportunistas del SIDA, artritis reumatoide, espondilitis
reumatoide, osteoartritis o condiciones artríticas, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico
eritematoso, ENL de la lepra, lesiones por radiación y lesión
alveolar.
15. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la
preparación de un medicamento para la inhibición del
TNF\alpha.
16. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la
preparación de un medicamento para emplear en la
inmunomodulación.
17. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para emplear
en la inmunomodulación.
18. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la angiogénesis.
19. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
angiogénesis.
20. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del cáncer.
21. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
22. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en
la preparación de un medicamento para inhibir el TNF\alpha en un
mamífero.
23. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en
la preparación de un medicamento para emplear en la
inmunomodulación.
24. Empleo de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
angiogénesis.
25. Empleo del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en
la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es un (R)-isómero substancialmente quiral
puro, un (S)-isómero substancialmente quiral puro, o
una mezcla de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12494299P | 1999-03-18 | 1999-03-18 | |
US124942P | 1999-03-18 |
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