ES2250121T3 - 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias. - Google Patents

1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias.

Info

Publication number
ES2250121T3
ES2250121T3 ES00916444T ES00916444T ES2250121T3 ES 2250121 T3 ES2250121 T3 ES 2250121T3 ES 00916444 T ES00916444 T ES 00916444T ES 00916444 T ES00916444 T ES 00916444T ES 2250121 T3 ES2250121 T3 ES 2250121T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
dioxoisoindolin
compound
preparation
accordance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00916444T
Other languages
English (en)
Inventor
George W. Muller
David Stirling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2250121T3 publication Critical patent/ES2250121T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo formado por una 1, 3-dioxoisoindolina de fórmula: en la cual: el átomo de carbono designado con C* constituye un centro de quiralidad cuando n es distinto de cero y cuando R1 es distinto de R2, uno de X1 y X2 es nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó NH-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independientemente del otro, es hidroxilo ó NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o halo; Z es hidrógeno, arilo, un acilo de uno a seis carbonos o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; con la condición de que si uno de X1 y X2 es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 son distintos de hidroxilo; y las sales de los mismos.

Description

1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmacéuticas para la reducción de niveles de las citocinas inflamatorias.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a las 1-oxo- y 1,3-dioxo-isoindolinas substituidas en la posición 4 ó la posición 5 del anillo de isoindolina, al método de reducir los niveles de las citocinas inflamatorias tales como el factor-\alpha de la necrosis tumoral y al tratamiento de las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunológicas, tumores y cánceres en un mamífero mediante la administración de las mismas, y a las composiciones farmacéuticas de tales derivados.
Antecedentes de la invención
El factor-\alpha de la necrosis tumoral (TNF\alpha) es una citocina que liberan principalmente los fagocitos mononucleares en respuesta a un cierto número de inmunoestimuladores. Es una citocina clave en la cascada de inflamaciones que ocasiona la producción y/o la liberación de otras citocinas y agentes. Cuando se administra a los animales o a los humanos, ocasiona inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación, y respuestas de fase similares a las que se ven durante las infecciones agudas y estados de shock. Una producción excesiva o no regulada de TNF\alpha ha sido implicada en un número de condiciones de enfermedad tales como las alloreacciones como p. ej., la enfermedad del injerto frente al receptor (GVDH), enfermedades de desmielización, hipotensión, hipertrigliceridemia, diabetes, osteolisis, neoplasia, leucemia, osteomielitis, pancreatitis, enfermedad trombótica, enfermedad del intestino inflamado, escleroderma, artritis reumatoide, osteoartritis y vasculitis. Los tratamientos anti-TNF\alpha han validado la inhibición del TNF\alpha en la artritis reumatoide, enfermedades del intestino inflamado, endotoxemia y síndrome del shock tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} y Adult Respiratory Distress Syndrome ("Síndrome del dolor respiratorio en adultos") (ARDS), en las cuales se han detectado concentraciones de TNF\alpha mayores de 12.000 pg/ml en aspirados pulmonares de pacientes ARDS {Millar et al., Lancet, 2(8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNF\alpha recombinante ha dado también como resultado cambios vistos típicamente en ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}. El TNF\alpha parece estar implicado en las enfermedades de resorción de huesos, incluyendo la artritis. Cuando se activan, los leucocitos producen una resorción de los huesos, una actividad a la cual los datos sugieren que contribuye el TNF\alpha (Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989). Se ha demostrado también que el TNF\alpha estimula la resorción de los huesos e inhibe la formación de hueso in vitro e in vivo mediante la estimulación de la formación y activación de osteoclastos combinada con la inhibición de la función de los osteoblastos. En la reacción del receptor frente al injerto, se han asociado los niveles aumentados de TNF\alpha encontrados en el suero, con una complicación importante a continuación de los transplantes agudos de médula ósea alogénica {Holler et al., Blood ("Sangre"), 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Las infecciones parasitarias pueden controlarse con el TNF\alpha, como p. ej., la malaria o la infección por Legionella. La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo letal asociado con altos niveles en sangre de TNF\alpha, y la complicación más grave que tiene lugar en los pacientes de malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero van correlacionados directamente con la gravedad de la enfermedad y la prognosis en pacientes con ataques agudos de malaria {Grau et al., N. Engl. J.Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
La angiogénesis, el proceso de desarrollo y formación de nuevos vasos sanguíneos, juega un papel importante en numerosos episodios fisiológicos tanto normales como patológicos. La angiogénesis tiene lugar en respuesta a señales específicas e implica un complejo proceso caracterizado por la infiltración de láminas basales por células endoteliales vasculares en respuesta a una(s) señal(es) de crecimiento angiogénico, migración de las células endoteliales hacia la fuente de la(s) señal(es), y subsiguiente proliferación y formación del tubo capilar. El flujo de sangre a través de los capilares nuevos formados se inicia después de que las células endoteliales entran en contacto y conectan con un capilar preexistente.
La angiogénesis inducida por macrófagos ya es sabido que es inducida por el TNF\alpha. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} demostró que el TNF\alpha induce in vivo la formación de vasos sanguíneos capilares en la córnea de la rata y las membranas corioalantoicas de polluelos a muy bajas dosis y sugirió que el TNF\alpha es un candidato para la inducción de la angiogénesis en la inflamación, reparación de heridas y crecimiento tumoral. La producción de TNF\alpha ha sido también asociada con condiciones cancerosas tales como el síndrome de lisis tumoral, la reaparición del cáncer de vejiga y los tumores particularmente inducidos {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, y Koch, Progress in Medicinal Chemistry ("Progresos en Química Médica"), 22, 166-242 (1985)}.
En el equilibrio natural que se encuentra en la naturaleza entre estimuladores endógenos e inhibidores de la angiogénesis, predominan las influencias inhibidoras. Rastinejad et al., 1989, Cell 56:345-355. En aquellos casos raros en que tiene lugar una neovascularización en condiciones fisiológicas normales, tal como la curación de una herida, regeneración de un órgano, desarrollo embrional, y procesos reproductivos femeninos, la angiogénesis está estrictamente regulada y espacial y temporalmente delimitada. En condiciones de angiogénesis patológica tal como la que caracteriza el crecimiento de un tumor sólido, estos controles reguladores no existen.
La angiogénesis sin regular se convierte en patológica y favorece la progresión de muchas enfermedades neoplásicas y no neoplásicas. Un número de graves enfermedades están dominadas por una neovascularización anormal incluyendo el crecimiento de un tumor sólido y metástasis, artritis, algunos tipos de transtornos oculares y psoriasis. Ver p. ej., las revisiones por Moses et al., 1991, Biotech. 9:630-634; Folkman et al., 1995, N. Engl J. Med., 333: 1757-1763; Auerbach et al., 1985, J. Microvasc. Res. 29:401-411; Folkman, 1985, Advances in Cancer Research ("Avances en la investigación del cáncer"), eds Klein y Weinhouse, Academic Press, Nueva York, pp. 175-203; Patz, 1982, Am. J. Opthalmol. 94:715-743; y Folkman et al., 1983, Science 221:719-725. En un número de condiciones patológicas, el proceso de la angiogénesis contribuye al estado de la enfermedad. Por ejemplo, se han acumulado datos significativos los cuales sugieren que el crecimiento de tumores sólidos depende de la angiogénesis. Folkman y Klagsbrun, 1987, Science 235:442-447.
El mantenimiento de la avascularidad de la cornea, cristalino y red trabecular es crucial para la visión así como también la fisiología ocular. Ver p. ej., las revisiones por Waltman et al., 1978, Am. J. Ophthal. 85:704-710 y Gartner et al., 1978, Surv. Ophthal. 22:291-312. Habitualmente, el tratamiento de estas enfermedades, especialmente una vez ha tenido lugar la neovascularización, es inadecuado y a menudo da como resultado la ceguera.
Un inhibidor de la angiogénesis podría tener un papel terapéutico importante limitando las contribuciones de este proceso a la progresión patológica de los estados de enfermedad subyacentes así como también proporcionando medios valiosos para el estudio de su etiología. Por ejemplo, agentes que inhiben la neovascularización del tumor podrían jugar un papel importante en la inhibición del crecimiento tumoral metastásico.
Se ha descubierto que los componentes de la angiogénesis relacionados con la proliferación celular endotelial vascular, migración e invasión, están regulados en parte por factores de crecimiento de los polipéptidos. Experimentos en cultivos indican que las células endoteliales expuestas a un medio que contiene factores de crecimiento adecuados puede ser inducido a evocar algunas o todas los respuestas angiogénicas. Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento endotelial in vitro. Entre los ejemplos se incluyen factores de carácter ácido y básico del crecimiento de los fibroblastos, factores del crecimiento de transformación \alpha y \beta, factor de crecimiento celular endotelial derivado de las plaquetas, factor estimulador de colonias de granulocitos, interleucina-8, factor de crecimiento de hepatocitos, proliferina, factor de crecimiento endotelial vascular y factor de crecimiento placental. Ver p. ej., la revisión por Folkman et al., 1995, N. Engl. J. Med., 333:1757-1763.
Se han empleado varios tipos de compuestos para prevenir la angiogénesis. Taylor et al., han empleado protamina para inhibir la angiogénesis, ver Taylor et al., Nature 297:307 (1982). La toxicidad de la protamina limita su empleo práctico como terapéutico. Folkman et al. ha descrito el empleo de la heparina y los esteroides para controlar la angiogénesis. Ver Folkman et al., Science 221:719 (1983) y las patentes U.S. n^{os} 5.001.116 y 4.994.443. Se ha descubierto que los esteroides tales como el tetrahidrocortisol, que carecen de actividad corticoide gluco y mineral, son inhibidores angiogénicos. El interferón \beta es también un potente inhibidor de la angiogénesis inducida mediante células de bazo alogénicas. Ver Sidky et al., Cancer Research ("Investigación del cáncer"), 47:5155-5161 (1987). Se describe que el interferón-\alpha recombinante humano se emplea con éxito en el tratamiento de la hemangiomatosis pulmonar, una enfermedad inducida por la angiogénesis. Ver White et al., New England J. Med. 320:1197-1200 (1989).
Otros agentes que han sido empleados para inhibir la angiogénesis incluyen los éteres del ácido ascórbico y compuestos afines. Ver la patente japonesa de Kokai Tokkyo Koho nº 58-131978. El polisacárido sulfatado DS 4152 muestra también inhibición angiogénica. Ver la patente japonesa de Kokai Tokkyo Koho nº 63-119500. Un producto fúngico, la fumagilina es un potente agente angiostático in vitro. El compuesto es tóxico in vivo, pero un derivado sintético, el AGM 12470, ha sido empleado in vivo para tratar la artritis II de colágeno. La fumagilina y los derivados O-substituidos de la fumagilina están descritos en la publicación EPO n^{os} 0325199A2 y 0357061A1.
En la patente U.S. 5.874.081, Parish describe el empleo de anticuerpos monoclonales para inhibir la angiogénesis. En la patente WO92/12717, Brem et al., describe que algunas tetraciclinas, en particular la minociclina, clorotetraciclina, demeclociclina y limeciclina son útiles como inhibidores de la angiogénesis. En Cancer Research ("Investigación del cáncer") 51, 672-675, Jan. 15, 1991, Brem et al., describen que la minociclina inhibe la angiogénesis en un grado comparable al de la terapia de combinación de heparina y cortisona. En Cancer Research 52, 6702-6704, Dec. 1, 1992, Teicher et al., describe que el crecimiento tumoral disminuye y el número de metástasis se reduce, cuando el agente anti-angiogénico de metástasis se reduce cuando se emplea conjuntamente el agente anti-angiogénico minociclina con la quimioterapia de cáncer o terapia de radiación.
Todos los varios tipos de células del cuerpo pueden ser transformadas en células tumorales benignas o malignas. La localización más frecuente de tumores es en el pulmón, seguido por el colorrectal, mama, próstata, vejiga, páncreas y a continuación el ovario. Otros tipos prevalentes de cáncer incluyen la leucemia, cánceres del sistema nervioso central incluyendo el cáncer de cerebro, el melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino y cáncer de cabeza y
garganta.
El cáncer se trata en la actualidad en primer lugar, con un solo tipo de terapia o con una combinación de tres tipos de terapia: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía implica la eliminación masiva del tejido enfermo. Aunque la cirugía es algunas veces efectiva eliminando tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo en la mama, colon y piel, no puede utilizarse en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como la médula ósea, ni en el tratamiento de condiciones neoplásicas diseminadas como la leucemia. La quimioterapia implica la disrupción de la replicación celular o del metabolismo celular. Se utiliza muy frecuentemente en el tratamiento de la leucemia, así como en el cáncer de mama, pulmón y testículos.
Existen cinco clases principales de agentes quimioterapéuticos que se emplean corrientemente para el tratamiento del cáncer: los productos naturales y sus derivados, las antraciclinas; los agentes alquilantes; los antiproliferativos (también llamados antimetabolitos; y los agentes hormonales.
Los agentes quimioterapéuticos son llamados a menudo agentes antineoplásicos. Los agentes alquilantes se cree que actúan por alquilación y reticulación de la guanina y posiblemente otras bases del ADN, interrumpiendo la división celular. Agentes típicos de alquilación son p. ej., las mostazas nitrogenadas, los compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cisplatina, y varias nitrosoureas. Una desventaja de estos compuestos es que no solamente atacan las células malignas sino también otras células que se dividen naturalmente tales como las de la médula ósea, piel, mucosa gastrointestinal y tejido fetal. Los antimetabolitos son típicamente inhibidores de enzimas reversibles o irreversibles o compuestos que por otro lado interfieren con la replicación, traducción o transcripción de los ácidos nucleicos.
Han sido identificados varios nucleósidos sintéticos que presentan actividad anticancerosa. Un derivado de nucleósido bien conocido con una fuerte actividad anticancerosa es el 5-fluoruracilo. El 5-fluoruracilo ha sido empleado clínicamente en el tratamiento de tumores malignos, incluyendo por ejemplo, carcinomas, sarcomas, cáncer de piel, cáncer de los órganos digestivos, y cáncer de mama. El 5-fluoruracilo, sin embargo, ocasiona serias reacciones adversas tales como náuseas, alopecia, diarrea, estomatitis, trombocitopenia leucocítica, anorexia, pigmentación y edema. Se han descrito derivados del 5-fluoruracilo con actividad anticancerosa en la patente U.S. nº 4.336.381, y en la publicación de las patentes japonesas n^{os} 50-50383, 50-50384, 50-64281, 51-146482 y 53-84981. La patente U.S. nº 4.000.137 describe que el peroxidato producto de oxidación de la inosina, adenosina o citidina con metanol o etanol, tiene actividad contra la leucemia linfocítica.
El arabinósido de la citosina (llamado también Cytarabin, araC, y Cytosar) es un nucleósido análogo de la desoxicitidina que fue sintetizado en primer lugar en 1950 e introducido en la medicina clínica en 1963. Corrientemente es una importante droga en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. También es activa contra la leucemia linfocítica aguda, y en menor grado, es útil en la leucemia mielocítica crónica y el linfoma no de Hodgkin. La principal acción de araC es la inhibición de la síntesis del ADN nuclear. Handschumacher, R. y Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites" ("Antimetabolitos de la purina y pirimidina"), Cancer Medicine ("Medicina del cáncer"), capítulo XV-1, 3ª edición, editado por J. Holland et al., Lea y Febigol editores. La 5-azacitidina es una citidina análoga que se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda y el síndrome mielodisplásico.
El 2-fluoradenosina-5'-fosfato (Fludara, llamado también FaraA)) es uno de los agentes más activos en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El compuesto actúa por inhibición de la síntesis del ADN. El tratamiento de las células con F-araA está asociado con la acumulación de células en el límite de la fase G 1/S y en la fase S; así pues, es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular. La incorporación del metabolito activo, F-araATP, retrasa el alargamiento de la cadena de ADN, el F-araA es también un potente inhibidor de la ribonucleótido reductasa, la enzima clave responsable de la formación del dATP. La 2-clorodesoxiadenosina es útil para el tratamiento de neoplasmas de células B de grado bajo, tal como la leucemia linfocítica crónica, el linfoma no de Hodgkin, y la leucemia de células capilares. El espectro de actividad es similar al del Fludara. El compuesto inhibe la síntesis del ADN en las células en crecimiento e inhibe la reparación del ADN en las células restantes.
Aunque han sido identificados un número de agentes quimioterapéuticos y se han empleado corrientemente para el tratamiento del cáncer, se siguen buscando nuevos agentes que sean eficaces y que tengan una baja toxicidad hacia las células sanas.
El TNF\alpha juega también un papel en el área del asma y otras enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de un fallo respiratorio progresivo causado por una reacción fibrótica. El pretratamiento con anticuerpos de TNF\alpha bloquea casi completamente la fibrosis pulmonar inducida por la sílice en ratones {Pignet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)}. Se han encontrado altos niveles de producción de TNF\alpha (en el suero y macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbestos {Bissonnette et al., Inflammation ("Inflamación"), 13(3), 329-339 (1989)}. Se han descubierto también macrófagos alveolares de pacientes con sarcoidosis pulmonar que liberan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha cuando se los compara con macrófagos de dadores normales sanos {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha está también implicado en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, llamada lesión de reperfusión, y es una causa principal de la lesión tisular después de la pérdida del flujo de sangre {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. La lesión tisular puede también incluir la lesión e inflamación quirúrgica, problemas que siguen a los trasplantes de corazón, síndrome de la respuesta inflamatoria sistemática, y síndrome de disfunción múltiple de órganos. El TNF\alpha altera también las propiedades de las células endoteliales y tiene varias actividades pro-coagulantes, tales como la producción y el aumento en la actividad del factor pro-coagulante del tejido y supresión de la ruta de la proteína C anticoagulante, así como también regulación a la baja de la expresión de la trombomodulina {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha tiene actividades pro-inflamatorias las cuales juntamente con su temprana producción (durante la etapa inicial del episodio inflamatorio) lo convierten en un probable mediador de la lesión tisular en varios importantes transtornos entre los que se incluyen, pero sin limitarlos a, el infarto de miocardio, apoplejía y shock circulatorio. De específica importancia puede ser la expresión de moléculas de adhesión inducida por el TNF\alpha, como p. ej., la molécula de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Se ha demostrado que el bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha es beneficioso en la artritis reumatoide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Altos niveles de TNF\alpha están asociados con la enfermedad de Crohn {por Dullemen et al., Gastroenterology ("Gastroenterología") 1995 109(1), 129-135}, habiéndose logrado un beneficio clínico con el tratamiento con anticuerpos del TNF\alpha.
Moeller en la patente US 5.231.024, describe líneas celulares de hibridomas que sintetizan anticuerpos monoclonales (mAb) altamente específicos contra el factor de necrosis tumoral humano (TNF). Rubin en la patente US 4.870.163, describe hibridomas que producen anticuerpos monoclonales del factor de necrosis tumoral humano. Barbanti en la patente US 5.436.154 sugirió que los anticuerpos contra el TNF\alpha y posiblemente también los anticuerpos contra el TNF\beta podrían ser terapéuticamente útiles en aquellos estados de enfermedad en los cuales estos polipéptidos ejercen un efecto patogénico. Con el fin de ser terapéuticamente útiles, los anticuerpos contra el TNF\alpha deben ser capaces de neutralizar los efectos tóxicos del TNF\alpha in vivo. Los anticuerpos policlonales pueden obtenerse fácilmente a partir del suero de animales hiperinmunizados. Estas preparaciones de anticuerpos policlonales, no son óptimas sin embargo, para emplear in vivo dado que son una mezcla de anticuerpos que contienen anticuerpos que no neutralizan el TNF\alpha y son una mezcla de anticuerpos que contienen distintos anticuerpos con diferentes afinidades para el mismo epítopo y son difíciles de estandarizar en términos de potencial debido a las variaciones de un lote a otro.
Además, ya es sabido que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluyendo la activación del HIV-1. {Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5778 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. El AIDS resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana. Se han identificado por lo menos tres tipos de cepas de HIV, a saber, HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección por HIV, la inmunidad inducida por las células T se debilita y los individuos infectados desarrollan graves infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del HIV dentro del linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus tales como el HIV-1 y el HIV-2 infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y la expresión y/o replicación de la proteína de dichos virus está inducida o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez un linfocito T activado se infecta con el HIV, el linfocito T debe continuar manteniéndose en un estado activado para permitir la expresión génica del HIV y/o la replicación del HIV. Las citocinas, específicamente, el TNF\alpha están implicadas en la expresión de la proteína del HIV mediada por la célula T activada, y/o la replicación del virus que juega un papel en mantener la activación del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de la citocina como p. ej., mediante la prevención o inhibición de la producción de citocina, especialmente el TNF\alpha, en un individuo infectado con HIV, ayuda a limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV.
Monocitos, macrófagos y células afines, tales como las células kupffer y las células glial, han sido también implicadas en el mantenimiento de la infección por HIV. Estas células, al igual que las células T son dianas para la replicación vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances en Immunology ("Inmunopatogénesis de la infección por HIV, avances en inmunología"), 57 (1989)}. Las citocinas tales como el TNF\alpha, se ha demostrado que activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrofagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)}, por lo tanto la prevención o inhibición de la producción o actividad de las citocinas ayuda a limitar la progresión del HIV para las células T. Estudios adicionales han identificado el TNF\alpha como un factor común en la activación del HIV in vitro y ha proporcionado un claro mecanismo de acción mediante una proteína de regulación nuclear encontrada en el citoplasma de las células (Osborn, et al., PNAS 86 2336-2340). Esta evidencia sugiere que una reducción de la síntesis del TNF\alpha puede tener un efecto antivírico en las infecciones por HIV, mediante la reducción de la transcripción y de esta forma, la producción de virus.
La replicación vírica del SIDA del HIV latente en la célula T y las líneas de macrófagos, puede ser inducida mediante el TNF\alpha {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Un mecanismo molecular para la actividad inductora del virus, se sugiere por la capacidad de los TNF\alpha de activar una proteína activadora génica (NFKB) encontrado en el citoplasma de las células, el cual promueve la replicación del HIV a través de la unión a una secuencia génica viral reguladora (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. El TNF\alpha en la caquexia asociada al AIDS, se sugiere por el elevado TNF\alpha en suero y altos niveles de una espontánea producción de TNF\alpha en monocitos de la sangre periférica a partir de pacientes {Wright et al., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. El TNF\alpha afecta la microsporodiosis (causa de diarrea crónica en pacientes de HIV) y las úlceras aftosas orales en pacientes de HIV. El TNF\alpha ha sido implicado en varios papeles con infecciones víricas tales como el virus de la citomegalia (CMV), virus de la influenza, adenovirus y la familia de herpes de virus por razones similares a las citadas. Algunos virus tales como el virus Sendai y la influenza, inducen el TNF\alpha.
El factor nuclear KB (NFKB) es un activador pleyotrópico transcripcional (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). El NFKB ha sido implicado como activador transcripcional en una variedad de enfermedades y estados inflamatorios y se piensa en regular los niveles de citocina, incluyendo pero sin limitarlo a TNF\alpha, y también en que es un activador de la transcripción del HIV (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; y Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Así pues, la inhibición de la unión NFKB puede regular la transcripción del (de los) gen(es) de la citoquina y a través de esta modulación y otros mecanismos puede ser útil en la inhibición de una multitud de estados de enfermedad. Los compuestos descritos en la presente inhiben la acción del NFKB en el núcleo y de esta forma son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo, pero sin estar limitadas, a la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otras condiciones artríticas, shock séptico, septis, shock endotóxico, enfermedad del injerto frente al receptor, enflaquecimiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL de la lepra, HIV, SIDA e infecciones oportunistas en el SIDA. Los niveles de TNF\alpha y NFKB están influenciados por un recíproco bucle de realimentación. Como se ha mencionado más arriba, los compuestos de la presente invención afectan los niveles tanto del TNF\alpha como del NFKB. Por supuesto, los niveles se refieren a niveles de actividad así como a niveles de concentración o niveles absolutos.
Muchas funciones celulares están mediadas por niveles de adenosina 3',5'-cíclico monofosfato (cAMP). Estas funciones celulares pueden contribuir a las condiciones inflamatorias y enfermedades que incluyen el asma, inflamación y otras condiciones (Lowe and Cheng, Drugs of the Future ("Fármacos del futuro"), 17(9), 799-807, 1992). Se ha demostrado que la elevación del cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluyendo el TNF\alpha y el NFKB. Niveles aumentados de cAMP conducen también a la relajación del músculo de fibra lisa de las vías respiratorias. Las fosfodiesterasas controlan el nivel del cAMP a través de la hidrólisis y los inhibidores de las fosfodiesterasas ha sido demostrado que aumentan los niveles de cAMP.
La disminución de los niveles de TNF\alpha y/o el aumento de los niveles de cAMP constituyen pues, una valiosa estrategia terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Estas incluyen, pero no están limitadas al shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión de la reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, fallo congestivo del corazón, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de injerto, cáncer, enfermedad autoinmunológica, infecciones oportunistas en el SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otras condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL de la lepra, daño por radiación y lesión alveolar. Los esfuerzos anteriores dirigidos a la supresión de los efectos del TNF\alpha han oscilado desde la utilización de esteroides como la dexametasona y la prednisolona al empleo de anticuerpos tanto policlonales como monoclonales {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipéptidos, descritos en la presente más completamente, disminuyen los niveles de TNF\alpha, aumentan los niveles de cAMP, inhiben la angiogénesis, inhiben el crecimiento tumoral e inhiben las citoquinas inflamatorias. La presente invención se refiere así pues, a las 1-oxo-indolinas y 1,3-dioxoindolinas substituidas en la posición 4 ó posición 5 del anillo de la isoindolina, al método de reducir los niveles del factor \alpha de necrosis tumoral y otras citoquinas inflamatorias en un mamífero a través de la administración de dichos derivados, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados. Niveles de TNF\alpha en disminución y/o niveles de cAMP en aumento y/o inhibición de la angiogénesis in vivo, in vitro, y en medio potable, constituyen también estrategias terapéuticas valiosas.
En particular, la invención se refiere a:
una 1,3-dioxoindolina de fórmula
1
en la cual el átomo de carbono designado como C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R^{1} es distinto de R^{2}); uno de X^{1} y X^{2} es nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó NH-Z, y el otro X^{1} ó X^{2} es hidrógeno; cada R^{1} y R^{2} independientemente entre sí, es hidroxilo ó NH-Z; R^{3} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos o halo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2, con la condición de que si X^{1} y X^{2} son nitro, y n es 1 ó 2, entonces R^{1} y R^{2} sean distintos de hidroxilo; y las sales de los mismos.
A no ser que se diga otra cosa, el término alquilo significa una cadena de hidrocarburo monovalente saturado ramificada o lineal, que contiene de uno a seis átomos de carbono. Son representativos de estos grupos alquilo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y terc-butilo. Alcoxilo significa un grupo alquilo unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno de un éter. Son representativos de dichos grupos alcoxilo, el metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo. Halo incluye el bromo, cloro, flúor y yodo.
Sales de fórmula I incluyen sales de ácido carboxílico y sales de adición ácida de las 1,3-dioxoindolinas substituidas las cuales contienen un átomo de nitrógeno capaz de ser protonado.
Los compuestos de fórmula I se emplean bajo la supervisión de profesionales cualificados, para inhibir los efectos indeseables del TNF\alpha y otras citoquinas inflamatorias incluyendo las IL-1, IL-6, y IL-12 y/o tratar la angiogénesis no deseada y el crecimiento tumoral. Los compuestos pueden administrarse oralmente, rectalmente o parenteralmente, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos incluyendo antibióticos, esteroides, agentes quimioterapéuticos, etc., a un mamífero en necesidad de tratamiento; p. ej., en el tratamiento de cánceres, artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamado, distrofia muscular, enfermedad de Crohn, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden también emplearse tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad mediados o exacerbados mediante una producción excesiva de TNF\alpha ó inflamación, respectivamente, tales como infecciones víricas como p. ej., las causadas por el virus del herpes, conjuntivitis vírica, psoriasis, dermatitis atópica, etc.
Los compuestos pueden también emplearse en el tratamiento veterinario de mamíferos distintos de los humanos en necesidad de prevención o inhibición de la producción de TNF\alpha. Las enfermedades mediadas por el TNF\alpha para el tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, incluyen estados de enfermedad tales como los citados más arriba, pero en particular infecciones víricas. Ejemplos de las mismas incluyen el virus felino de la inmunodeficiencia, el virus de la anemia infecciosa equina, el caprine arthritis virus, el virus visna y el virus maedi así como otros lentivirus.
Los compuestos de fórmula I se preparan fácilmente mediante un variado número de rutas. En una versión, el ácido glutámico, glutamina, isoglutamina, ácido aspártico, aspargina, o isoaspargina se hace reaccionar con un anhídrido ftálico substituido tal como el 1,3-dioxo-isobenzofurano que además está substituido en la posición 4 ó 5:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el átomo de carbono designado con C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R^{1} es distinto de R^{2}; uno de X^{1} y X^{2} es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó NH-Z, y el otro X^{1} ó X^{2} es hidrógeno; cada uno de R^{1} y R^{2} independiente entre sí son hidroxilo ó NH-Z; R^{3} es alquilo de uno a seis carbonos, halo o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2; con la condición de que si X^{1} es amino y n es 1 ó 2, entonces R^{1} y R^{2} sean distintos de hidroxilo. Las N-carbetoxiftalimidas substituidas (ver ejemplo 1) pueden emplearse en lugar del anhídrido.
En una segunda versión, se emplea la siguiente reacción para preparar compuestos de fórmula I:
3
El átomo de carbono al cual R^{3} está unido en los compuestos de fórmula I, constituye un centro de quiralidad cuando n es distinto de cero y R^{1} no es el mismo grupo que R^{2} con lo cual da origen a isómeros ópticos. Tanto las mezclas de estos isómeros como los mismos isómeros individuales separados, así como los diastereómeros cuando está presente un segundo centro quiral, como por ejemplo en un substituyente alquilo ramificado de 4 a 6 carbonos, están dentro del ámbito de la presente invención. Los racematos pueden emplearse como tales o pueden separarse en sus isómeros individuales mecánicamente así como por cromatografía empleando un absorbente quiral. Alternativamente, los isómeros individuales pueden prepararse estereoselectivamente o separarse químicamente de una mezcla formando sales con un ácido o base quiral, como p. ej., los enantiómeros del ácido 10-canfosulfónico, ácido canfórico, ácido \alpha-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidon-5-carboxílico y similares, y a continuación liberando una o ambas bases resueltas, repitiendo opcionalmente el proceso de manera que se obtenga una cualquiera o ambas bases substancialmente libres de la otra, a saber, en una forma que tenga una pureza óptica > 95%.
La presente invención se refiere también a las sales de adición ácida no tóxicas fisiológicamente aceptables del compuesto de fórmula I que contienen un grupo capaz de ser protonado; p. ej., amino. Dichas sales incluyen las derivadas de los ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico y similares.
Ejemplos representativos de compuestos incluidos en esta invención son: ácido 2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(n-X-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; en el cual n es 3 ó 4, y X es nitro, amino, N-metilamino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ó butilo.
Ejemplos específicos incluyen: ácido 2-(3-nitro-1,3-di-oxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico; ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succinico; ácido 2-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-amino-l,3-dioxoisoindolin-2-il) adípico; ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-N-me-tilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico; ácido 2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-N-metilamino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico; ácido 2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-metil-1,3.-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido (4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico; ácido 2-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3 carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-etil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico; ácido 2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3 carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-propil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succínico; ácido 2-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)adípico; ácido 2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succinico; ácido 2-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-isopropil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)glutárico; ácido 2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)succinico; ácido 2-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(3-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 2-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il) adípico; ácido 2-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 4-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico; ácido 2-(4-butil-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)succínico; ácido 2-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico; ácido 3-(4-butil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
Estos compuestos pueden emplearse en el tratamiento del cáncer, para fármacos de inmunomodulación, inhibición de la angiogénesis y otras aplicaciones relacionadas en la presente. Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, cápsulas, grageas y formas similares, formas farmacéuticas comprimidas que contienen de 1 a 100 mg de fármaco por unidad de dosificación. Las soluciones salinas isotónicas conteniendo de 20 a 100 mg/ml pueden emplearse para la administración parenteral la cual incluye las rutas de administración intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el empleo de supositorios formulados a partir de soportes convencionales tales como la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas comprenden por lo tanto, uno o más compuestos de fórmulas I y por lo menos un soporte farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente. Al preparar dichas composiciones, los ingredientes activos se mezclan habitualmente con, o se diluyen en, un excipiente o se introducen dentro de un soporte que puede ser en forma de una cápsula o un sobre. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, soporte o medio para el ingrediente activo. Así pues, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsionantes, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidón, goma acacia, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como el talco, estearato de magnesio y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y para suspensiones, agentes conservantes tales como los hidroxibenzoatos de metilo y propilo, agentes edulcorantes y agentes saborizantes.
Las composiciones de preferencia están formuladas en forma de dosificación unitaria, a saber, unidades físicamente discretas adecuadas para una dosis unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria para ser administrada en un régimen de dosificación única o múltiple para individuos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Las composiciones pueden formularse de forma que proporcionen una liberación inmediata, continuada o con retraso, del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando los procedimientos ya bien conocidos en la técnica.
Pueden efectuarse de una manera convencional, ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para el TNF\alpha. Las PBMC se aislan de donantes normales mediante centrifugación Ficoll-Hypaque por densidades. Las células se cultivan en RPMI suplementado con 10% de AB + suero, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina. Los fármacos se disuelven en sulfóxido de dimetilo (Sigma Chemical) y además se diluyen en RPMI suplementado. La concentración final de sulfóxido de dimetilo en presencia o ausencia del fármaco en las suspensiones de las PBMC es de 0,25% en peso. Los fármacos se ensayan en diluciones semilogarítmicas a partir de 50 mg/ml. Se añaden los fármacos a las PBMC (10^{6} células/ml) en placas de 96 pocillos una hora antes de la adición de LPS. Las PBMC (10^{6} células/ml) en presencia o ausencia del fármaco se estimulan mediante tratamiento con 1 mg/ml de LPS de Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Las células se incuban a continuación a 37ºC durante 18-20 horas. Se recogen los sobrenadantes y se analizan inmediatamente para determinar los niveles de TNF\alpha ó se guardan congelados a -70ºC (durante no más de 4 días) hasta que se analizan. La concentración del TNF\alpha en el sobrenadante viene determinada por los kits ELISA para TNF\alpha humano (ENDOGEN, Boston, MA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Los siguientes ejemplos servirán para tipificar más la naturaleza de esta invención pero no deben interpretarse como una limitación al ámbito de los mismos, el cual ámbito está definido únicamente por las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 Ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
A una solución en agitación de ácido glutámico (10 mmoles) y carbonato de sodio (10,5 mmoles) en agua (50 ml), se añade 4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-dicarboxilato de etilo (10 mmoles). La mezcla resultante se agita durante 3 horas. La mezcla se filtra. El filtrado se acidifica a continuación a pH 1 con ácido clorhídrico 4N para obtener el ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico.
Ejemplo 2 Ácido 1-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
Una mezcla de ácido glutámico (10 mmoles) y anhídrido 4-metilftálico de más adelante (10 mmoles), en 20 ml de ácido acético, se calienta a reflujo. La reacción enfriada se concentra a continuación al vacío. El residuo se suspende en acetato de etilo y la suspensión resultante se filtra para obtener el producto deseado. Como alternativa, en lugar de filtrar la suspensión puede emplearse la cromatografía de columna para purificar el producto deseado.
Ejemplo 3 Ácido 4-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
Una mezcla de isoglutamina (20 mmoles) y anhídrido 3-nitroftálico (20 mmoles) en ácido acético se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra y el residuo se purifica por cromatografía para obtener el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Ejemplo 4 Ácido 2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
Una mezcla de glutamina (10 mmoles) y 4-metilisobenzo-furan-1,3-diona (10 mmoles) en 15 ml de ácido acético se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra y el residuo se purifica por cromatografía para obtener el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Ejemplo 5 Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilbutanoico
Una mezcla de asparagina (10 mmoles) y anhídrido 3-nitroftálico (10 mmoles) en 15 ml de ácido acético se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra y el residuo se purifica para obtener el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
Ejemplo 6 Ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico
Una mezcla de ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico (7,5 mmoles) y Pd 10%/C (200 mg) en 20 ml de dimetilformamida se trata con 60 psi de hidrógeno en un agitador Parr para obtener el ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
Ejemplo 7 Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
Una mezcla de glutamina (10 mmoles) y anhídrido 3-nitroftálico (10 mmoles) en 15 ml de ácido acético se calienta a reflujo. La mezcla de reacción enfriada se concentra y el residuo se purifica por cromatografía para obtener el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Ejemplo 8 Ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico
Una mezcla de ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (5 mmoles) y Pd 10%/C (250 mg) en dimetilformamida se hidrogena con 60 psi de hidrógeno en un agitador tipo Parr para obtener el ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
Ejemplo 9 Ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
Una mezcla de anhídrido 3-nitroftálico (1,5 g, 7,77 mmoles) y ácido L-glutámico (1,2 g, 7,77 mmoles) en DMF (15 ml) se calienta a 85ºC durante 6 horas. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía (silica gel, CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH 95:5) para dar el ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico (1,51 g, 60%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,10 (t, J=7,8 Hz, 1H), 4,88-4,82 (dd, J=3,0 y 10,0 Hz, 1H), 2,35-2,20 (m, 4H).
Ejemplo 10 Ácido 1-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico (1,4 g, 4,34 mmoles) y Pd 10%/C (0,14 g) en metanol (50 ml) se hidrogena a 50 psi de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de celite y se lava el filtro de celite con metanol (40 ml). El filtrado se concentra y el residuo se suspende en acetato de etilo (25 ml) y hexano (20 ml) para dar el ácido 1-(4-amino-1,3-dioxoixoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico (1,02 g, 80%); p.f. 198-200ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,46 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 4,72-4,68 (m, 1H), 2,38-2,20 (m, 4H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,60, 170,60, 168,90, 167,64, 146,64, 135,33, 132,03, 121,56, 110,89, 108,68, 50,56, 30,39, 23,76; Anal. calc. para C_{13}H_{12}N_{2}0_{6}: C, 53,43; H, 4,14; N, 9,59. Encontrado: C, 53,37; H, 4,41; N, 9,43.
Ejemplo 11 Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (40761-10)
Una mezcla de anhídrido 3-nitroftálico (1,5 g, 7,8 mmoles) y L-glutamina (1,14 g, 7,8 mmoles) en DMF (15 ml) se calienta a 85-90ºC durante 4 horas. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se suspende en agua (30 ml). La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con agua (10 ml), se seca (60ºC, < 1 mm Hg) para dar el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (1,82 g, 73%); p.f. 182-184ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,82-4,77 (dd, J=4,6 y 9,8 Hz, 1H), 2,36-2,11 (m, 4H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,21, 170,03, 165,43, 162,75, 144,45, 136,70, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87; Anal. calc. para C_{13}H_{11}N_{3}O_{7}: C, 48,60; H, 3,45; N, 13,08. Encontrado: C, 48,52; H, 3,28; N, 13,05.
Ejemplo 12 Ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (40761-18)
Una mezcla de ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (1,75 g, 5,45 mmoles) y Pd 10%/C (0,2 g) en metanol (52 ml) se hidrogena a 50 psi de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de celite y se lava el filtro de celite con metanol (30 ml). El filtrado se concentra al vacío y el residuo se suspende en acetato de etilo (20 ml) durante 30 minutos. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava con acetato de etilo (10 ml) y se seca (60ºC, <1 mmHg) para dar el ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico (1,39 g, 88%) en forma de un sólido de color amarillo; p.f. 165-167ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13,08 (b, 1H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02-6,97 (dd, J=4,1 y 5,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 4,68-4,62 (dd, J=4,5 y 10,5 Hz, 1H), 2,50-1,99 (m, 4H);^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 173,07, 170,75, 1,68,88, 167,63, 146,66, 135,36, 132,03, 121,58, 110,87, 108,63, 50,74, 31,34, 24,03; Anal. calc. para C_{13}H_{13}N_{3}0_{5}: C, 53,60; H, 4,50; N, 14,43. Encontrado: C, 53,71; H, 4,40; N, 14,31.
Ejemplo 13
Pueden prepararse comprimidos conteniendo cada uno 50 mg de ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico, de la siguiente manera:
Constituyentes (para 1.000 comprimidos)
Ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico 50,0 g
Lactosa 50,7 g
Almidón de trigo 7,5 g
Polietilenglicol 6000 5,0 g
Talco 5,0 g
Estearato de magnesio 1,8 g
Agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes sólidos se pasan en primer lugar por un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. A continuación se mezclan el ingrediente activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución hirviendo del polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta resultante se añade a las substancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario, con adición de agua. El granulado se seca durante la noche a 35ºC, se pasa a través de un tamiz de 1,2 mm de ancho de malla y se comprime en forma de comprimidos de aproximada-mente 6 mm de diámetro, de forma cóncava por ambos lados.
Ejemplo 14
Pueden prepararse cápsulas de gelatina, llenadas en seco, conteniendo cada una 100 mg de ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico, de la siguiente manera:
Composición (para 1.000 cápsulas)
Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)-4-carbamoil butanoico 100,0 g
Celulosa microcristalina 30,0 g
Laurilsulfato de sodio 2,0 g
Estearato de magnesio 8,0 g
Se tamiza el laurilsulfato de sodio en el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-il)-4-carbamoil butanoico a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y los dos componentes se mezclan íntimamente durante 10 minutos. La celulosa microcristalina se añade a continuación a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y el total se mezcla de nuevo íntimamente durante 10 minutos. Finalmente, el estearato de magnesio se añade a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho y, después de mezclar durante 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg cada una en cápsulas de gelatina llenadas en seco, de tamaño 0 (alargadas).
Ejemplo 15
Puede prepararse una solución al 0,2% para inyección, por ejemplo, de la siguiente manera:
Ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindo-lin-2-il)-4-carbamoil butanoico 5,0 g
Cloruro de sodio 22,5 g
Tampón de fosfato pH 7,4 300,0 g
Agua desmineralizada hasta 2500,0 ml
Se disuelve el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoil butanoico en 1.000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y el total se completa hasta 2.500 ml con agua. Para preparar las formas unitarias de dosificación, se introducen porciones de 1,0 ó 2,5 ml cada una, en ampollas de vidrio (cada una conteniendo respectivamente 2,0 ó 5,0 mg de imida).

Claims (26)

1. Un compuesto seleccionado del grupo formado por una 1,3-dioxoisoindolina de fórmula:
4
en la cual:
el átomo de carbono designado con C* constituye un centro de quiralidad cuando n es distinto de cero y cuando R^{1} es distinto de R^{2},
uno de X^{1} y X^{2} es nitro, alquilo de uno a seis carbonos, ó NH-Z, y el otro de X^{1} ó X^{2} es hidrógeno;
cada uno de R^{1} y R^{2} independientemente del otro, es hidroxilo ó NH-Z;
R^{3} es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, o halo;
Z es hidrógeno, arilo, un acilo de uno a seis carbonos o un alquilo de uno a seis carbonos;
y
n tiene un valor de 0, 1 ó 2;
con la condición de que si uno de X^{1} y X^{2} es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R^{1} y R^{2} son distintos de hidroxilo; y
las sales de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{1} es hidroxilo; R^{2} es amino; R^{3} es hidrógeno; y n es 1 ó 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{1} es amino; R^{2} es hidroxilo; R^{3} es hidrógeno; y n es 1 ó 2.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 1-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 1-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-dicarboxílico.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 4-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 2-(4-metil-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilbutanoico.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-carbamoilpropanoico.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 2-(4-nitro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es el ácido 2-(4-amino-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-carbamoilbutanoico.
\newpage
12. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para la reducción de niveles indeseables de citocinas inflamatorias en un mamífero.
13. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, suficiente después de la administración en un régimen de dosis única o múltiple, para la reducción de los niveles de citocinas inflamatorias en un mamífero en combinación con un soporte.
14. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del shock séptico, sepsis, shock endotóxico, shock hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por reperfusión post isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, fallo congestivo del corazón, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de un injerto, cáncer, enfermedad autoinmunológica, infecciones oportunistas del SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis o condiciones artríticas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, ENL de la lepra, lesiones por radiación y lesión alveolar.
15. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la preparación de un medicamento para la inhibición del TNF\alpha.
16. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la preparación de un medicamento para emplear en la inmunomodulación.
17. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para emplear en la inmunomodulación.
18. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis.
19. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis.
20. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
21. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es amino, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
22. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en la preparación de un medicamento para inhibir el TNF\alpha en un mamífero.
23. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en la preparación de un medicamento para emplear en la inmunomodulación.
24. Empleo de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis.
25. Empleo del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X^{1} y X^{2} es alquilo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un (R)-isómero substancialmente quiral puro, un (S)-isómero substancialmente quiral puro, o una mezcla de los mismos.
ES00916444T 1999-03-18 2000-03-17 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias. Expired - Lifetime ES2250121T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12494299P 1999-03-18 1999-03-18
US124942P 1999-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2250121T3 true ES2250121T3 (es) 2006-04-16

Family

ID=22417530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00916444T Expired - Lifetime ES2250121T3 (es) 1999-03-18 2000-03-17 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6380239B1 (es)
EP (1) EP1163219B1 (es)
JP (1) JP4728487B2 (es)
KR (1) KR100672892B1 (es)
CN (1) CN1342146A (es)
AT (1) ATE306469T1 (es)
AU (1) AU771015B2 (es)
BR (1) BR0010042A (es)
CA (1) CA2361806C (es)
CZ (1) CZ20013338A3 (es)
DE (1) DE60023123T2 (es)
DK (1) DK1163219T3 (es)
ES (1) ES2250121T3 (es)
FI (1) FI119881B (es)
HK (1) HK1042494A1 (es)
HU (1) HUP0200499A3 (es)
NO (2) NO320028B1 (es)
NZ (1) NZ513953A (es)
RU (1) RU2001121987A (es)
TR (1) TR200102688T2 (es)
TW (1) TWI229074B (es)
WO (1) WO2000055134A1 (es)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) * 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
WO2003014315A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 The Children's Medical Center Corporation Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
NZ570777A (en) * 2002-05-17 2009-04-30 Celgene Corp Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
MXPA05004780A (es) 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
BR0316256A (pt) * 2002-11-18 2005-10-04 Celgene Corp Métodos de inibir a produção de tnf-alfa e a atividade de pde4, de tratar ou prevenir uma doença ou um distúrbio, de controlar os nìveis de camp em uma célula e de produzir um composto, composição farmacêutica e composto
NZ540547A (en) * 2002-11-18 2008-03-28 Celgene Corp Use of compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide for inhibiting TNF-alpha production
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
ZA200603718B (en) * 2003-11-06 2007-09-26 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for the treatment and management of cancers and other diseases
EP2065383A1 (en) 2003-11-19 2009-06-03 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
EP1737453A4 (en) 2004-03-22 2008-11-26 Celgene Corp METHOD FOR THE USE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF FOR THE TREATMENT AND SUPPLY OF SKIN DISEASES OR DISORDERS
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
BRPI0418742A (pt) * 2004-04-14 2007-09-11 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de um sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
AU2005237490A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7405237B2 (en) 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
CA2579291C (en) * 2004-09-03 2011-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
WO2006050057A2 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Celgene Corporation Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury
CN101102771A (zh) * 2004-11-23 2008-01-09 细胞基因公司 用免疫调节化合物治疗和控制中枢神经系统损伤的方法和组合物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
AU2011221383B2 (en) * 2005-06-30 2013-08-01 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
WO2007005972A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
KR20080026198A (ko) * 2005-06-30 2008-03-24 안트로제네시스 코포레이션 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원
US7928280B2 (en) * 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
DE602006020300D1 (de) 2005-09-01 2011-04-07 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
NZ597304A (en) * 2005-10-13 2013-06-28 Anthrogenesis Corp Immunomodulation using placental stem cells
CN101374941A (zh) * 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
JP5769925B2 (ja) 2006-10-06 2015-08-26 アントフロゲネシス コーポレーション ヒト胎盤コラーゲン組成物、並びにそれらの製造方法及び使用方法
CN101657206B (zh) * 2007-02-12 2013-07-03 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗炎性疾病
CN101688177A (zh) * 2007-02-12 2010-03-31 人类起源公司 来自贴壁胎盘干细胞的肝细胞和软骨细胞；以及cd34+、cd45-胎盘干细胞富集的细胞群
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
WO2009039635A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
CN101878034B (zh) 2007-09-28 2013-11-20 细胞基因细胞疗法公司 使用人胎盘灌洗液和人来自胎盘的中间体自然杀伤细胞的肿瘤抑制
WO2009058394A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Celgene Corporation Cytidine analogs for treatment of myelodysplastic syndromes
US7964354B2 (en) * 2007-12-20 2011-06-21 Celgene Corporation Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
NZ595440A (en) 2009-03-25 2014-05-30 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2851070A1 (en) 2010-01-05 2015-03-25 Celgene Corporation A combination of lenalidomide and artesunate/artemisone for treating cancer
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
MX2013012083A (es) 2011-04-18 2014-04-16 Celgene Corp Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple.
JP6016892B2 (ja) 2011-04-29 2016-10-26 セルジーン コーポレイション セレブロンを予測因子として使用する癌及び炎症性疾患の治療方法
US10335482B2 (en) 2012-06-06 2019-07-02 Bionor Immuno As Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer
WO2014004990A2 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
WO2014172429A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer
CN103232380A (zh) * 2013-05-08 2013-08-07 中国药科大学 一种泊马度胺关键中间体的制备方法
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
ES2843973T3 (es) 2014-06-27 2021-07-21 Celgene Corp Composiciones y métodos para inducir cambios conformacionales en cereblon y otras ubiquitina ligasas E3
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
CN107365295B (zh) * 2016-05-11 2020-07-07 常州制药厂有限公司 一种泊马度胺合成工艺的改进方法
CN106432045B (zh) * 2016-06-29 2018-12-18 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种泊马度胺杂质的合成方法
BR112019011025A2 (pt) 2016-12-03 2019-10-08 Juno Therapeutics Inc métodos para modulação de células t car
SG11201910143TA (en) 2017-05-01 2019-11-28 Juno Therapeutics Inc Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
WO2018223101A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
US20200246393A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US12006356B2 (en) 2017-12-15 2024-06-11 Juno Therapeutics, Inc. Anti-CCT5 binding molecules and chimeric antigen receptors comprising the same
US11401336B2 (en) 2018-02-21 2022-08-02 Celgene Corporation BCMA-binding antibodies and uses thereof
SG11202104411VA (en) 2018-11-08 2021-05-28 Juno Therapeutics Inc Methods and combinations for treatment and t cell modulation
US20220008465A1 (en) 2018-11-16 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5855459A (ja) * 1981-09-26 1983-04-01 Dai Ichi Pure Chem Co Ltd 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法
EP0088488B1 (en) * 1982-01-22 1986-10-01 Beecham Group Plc Antibacterial agents, their preparation and use
DE3631229A1 (de) * 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
GB9109645D0 (en) * 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
GB9028123D0 (en) * 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha
NL9300354A (nl) * 1993-02-25 1994-09-16 Futura Nova Bv Universeel toepasbare celverzamelinrichting.
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5798368A (en) 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
DE69740140D1 (de) 1996-07-24 2011-04-14 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
NZ336035A (en) 1996-11-05 2002-03-28 Childrens Medical Center Angiogenesis inhibitory composition comprising an inhibitory compound and antiinflammatory drug
WO1998052919A1 (fr) * 1997-05-21 1998-11-26 Japan Tobacco Inc. Derives de phtalimide et produit pharmaceutique contenant ces derives

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20013338A3 (cs) 2002-03-13
JP4728487B2 (ja) 2011-07-20
NO20013982D0 (no) 2001-08-16
US6380239B1 (en) 2002-04-30
JP2002539197A (ja) 2002-11-19
AU771015B2 (en) 2004-03-11
TR200102688T2 (tr) 2002-01-21
RU2001121987A (ru) 2004-02-27
HUP0200499A3 (en) 2002-12-28
FI119881B (fi) 2009-04-30
DE60023123T2 (de) 2006-06-22
EP1163219A1 (en) 2001-12-19
EP1163219B1 (en) 2005-10-12
ATE306469T1 (de) 2005-10-15
NO20013982L (no) 2001-11-16
BR0010042A (pt) 2002-01-15
NO20054581L (no) 2001-11-16
DE60023123D1 (de) 2006-02-23
CA2361806C (en) 2012-03-13
CA2361806A1 (en) 2000-09-21
NZ513953A (en) 2001-09-28
NO320028B1 (no) 2005-10-10
FI20011839A (fi) 2001-09-18
WO2000055134A1 (en) 2000-09-21
CN1342146A (zh) 2002-03-27
AU3755000A (en) 2000-10-04
HK1042494A1 (zh) 2002-08-16
TWI229074B (en) 2005-03-11
KR20010109310A (ko) 2001-12-08
KR100672892B1 (ko) 2007-01-23
DK1163219T3 (da) 2006-02-27
HUP0200499A2 (en) 2002-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2250121T3 (es) 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas y su empleo en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de las citocinas inflamatorias.
ES2243052T3 (es) Derivados de la 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina, su preparacion y su empleo como inhibidores de las citocinas inflamatorias.
ES2216059T3 (es) Inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral.
ES2278685T3 (es) Derivados de la isoindolina farmaceuticamente activos.
US5798368A (en) Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
ES2278574T3 (es) Imidas como inhibidores de tnf alfa.
US5874448A (en) Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
ES2206600T3 (es) Succinimida y maleimida, inhibidores de la citocina.
MXPA02005840A (es) Acidos acilhidroxamicos substituidos y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
ES2262753T3 (es) 2-(2.6-dioxo-3-fluorpiperidin-3-il)-isoindolinas substituidas y su empleo para reducir los niveles de tnfalfa.
MXPA01009310A (es) 1-oxo- y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas y su uso en composiciones farmaceuticas para la reduccion de niveles de citocinas inflamatorias
MXPA00008645A (es) Derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindol, su preparacion y su uso como inhibidores de citocinas inflamatorias