MXPA06011798A - Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos. - Google Patents

Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.

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MXPA06011798A
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immunomodulatory compound
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pharmaceutically acceptable
patient
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Jerome B Zeldis
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Abstract

Se describen los metodos de tratamiento, prevencion y/o manejo de sindromes mielodisplasticos. Los metodos especificos engloban la administracion de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, esteroisomero, clatrato o profarmaco del mismo, aceptable farmaceuticamente, solo o en combinacion con un segundo ingrediente activo y/o el transplante de sangre o celulas. Los segundos ingredientes activos especificos son capaces de afectar o mejorar la produccion de celulas o globulos rojos. Tambien se describen las composiciones farmaceuticas, las formas de dosificacion unitarias individuales, y los equipos adecuados para el uso en metodos de la invencion.

Description

infectiva de células sanguíneas. The Merck Manual 953 (17 ed. 1999) y List et al, 1990, J. Clin. Oncol . 8: 1424. El daño inicial de las células madre, hematopoyéticas , puede ser de causas tales como, pero no limitadas a, quimioterapia citotóxica, radiación, virus, exposición química, y predisposición genética. Una mutación clonal predomina en la médula ósea, suprimiendo las células madre, saludables. En las etapas tempranas del MDS, la causa principal de citopenias es la muerte, programada, incrementada, de las células (apoptosis) . Cuando el padecimiento avanza y se convierte en leucemia, rara vez ocurre la mutación genética y una proliferación de células leucémicas devasta la médula ósea. El curso del padecimiento difiere, con algunos casos que se comportan como un padecimiento indolente y otros que se comportan agresivamente con un curso clínico muy corto que se convierte en una forma aguda de leucemia. La verdadera incidencia del MDS en los Estados Unidos, es desconocida. El MDS primero se consideró un padecimiento distinto en 1976, y su aparición se estimó en 1500 nuevos casos cada año. En ese tiempo, se consideró que solamente los pacientes con menos de cinco por ciento de blastocitos (células sanguíneas inmaduras) , tenían este padecimiento. Las estadísticas de 1999 estimaron 13,000 nuevos casos por año y alrededor de 1000 casos por año en niños, sobrepasando a la leucemia linfocítica como la forma más común de leucemia en el hemisferio occidental . La percepción de que la incidencia es cada vez mayor, puede deberse a mejoras en el reconocimiento y criterio de diagnóstico. El padecimiento se halla en todo el mundo . Un grupo internacional de hematólogos, el Grupo Cooperativo Francés-Norteamericano-Británico (FAB) , clasificó los padecimientos MDS en cinco subgrupos, diferenciándolos de la leucemia mieloide, aguda. The Merck Manual 954 (17th ed. 1999); Bennett J.M. , et al., Ann. Intern. Med. 1985 Oct . , 103 (4): 620-5; y Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 Mayo, 76(3): 599-617. Un cambio displástico del trilineaje subyacente en las células de la médula ósea de los pacientes, se encuentra en todos los subtipos. Existen dos subgrupos de anemia refractaria caracterizada por cinco por ciento o menos de mieloblastos en la médula ósea: . (1) anemia refractaria (RA) y; (2) RA con sidero-blastocitos anulares (RARS) , que morfológicamente se define que tienen 15% de células de eritrocitos con' sidero-blastocitos anulares, anormales, que reflejan una acumulación anormal de hierro en la mitocondria. Ambos tienen un curso clínico, prologando, y baja incidencia de avance a leucemia aguda. Besa E.G., Med. Clin. North Am. 1992 Mayo, 76(3): 599-617. Existen dos subgrupos de anemias refractarias con más del cinco por ciento de mieloblastos : (1) RA con exceso de blastocitos (RAEB) , definida como 6-20% de mieloblastos, y (2) RAEB en transformación (RAEB-T) , con 21-30% de mieloblastos. El padecimiento con mayor porcentaje de mieloblastos, de curso clínico más corto y más cercano es la leucemia mielogena, aguda. La transición del paciente de etapas más tempranas a etapas más avanzadas, indica que estos subtipos son meramente etapas del padecimiento en vez de entidades distintas. Frecuentemente se considera que los pacientes de mayor edad con MDS con displasia de trilineaje y con más de 30% de mieloblastos, que avanzan a leucemia aguda, tienen una pobre prognosis debido a que su velocidad de respuesta a la quimioterapia es más baja que la de los pacientes de novo con leucemia mieloide aguda. La clasificación (1999) de la Organización Mundial de la Salud (WHO) propone incluir todos los casos de RAEB-T, o pacientes con más de 20% de mieloblastos, en la categoría de leucemia aguda, debido a que estos pacientes tienen resultados con pronósticos similares. Sin embargo, su respuesta a la terapia es peor que la del paciente con leucemia mielogena aguda, de novo o más típica, o con leucemia no linfocítica (A LL) . Id.
El quinto tipo de DS, el más difícil de clasificar, se llama leucemia mielomonocítica crónica (CMML) . Este subtipo puede tener cualquier porcentaje de mieloblastos pero se presenta con una monocitosis de 1000/dL o más. El mismo puede estar asociado con la esplenomegalia . Este subtipo coincide en parte con un padecimiento mieloproliferativo y puede tener un curso clínico, intermedio. El mismo se deferencia de la leucemia mielocítica, crónica, clásica, (CML) que se caracteriza por un cromosoma Ph negativo. La reciente clasificación (1999) de la WHO propone que la CMML juvenil y proliferativa se liste separadamente de FAB en el padecimiento de MDS/mieloproliferativo (MPD) con esplenomegalia y con más de 13,000 BC en total. La CMML se limita a la monocitosis, menos de 13,000/mm3 de leucocitos en total, y requiere displasia de trilineaje. Id. Harris N.L., et al., J. Clin. Oncol. 1999 Dic . , 17(12): 3835-49. Por último, algunas otras organizaciones internaciones, incluyendo la WHO, han sugerido una sexta clase de pacientes con MDS, caracterizado por una anormalidad del (5q) . El MDS es principalmente un padecimiento de personas de edad avanzada, con el síntoma inicial medio en el séptimo decenio de vida. La edad media de estos pacientes es 65 años, con edades que varían desde principios del tercer decenio de vida hasta con más de 80 años de edad o mayores. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Los pacientes que sobreviven al tratamiento de la afección con agentes alquilantes, con o sin radioterapia, tienen una alta incidencia de desarrollar MDS o leucemia aguda secundaria. Alrededor del 60-70% de pacientes no tienen una exposición obvia o causa de MDS, y se clasifican como pacientes con MDS primario. Las causas más comunes de MDS son primaras, o idiopáticas. Sin embargo, un antecedente no específico de exposición a sustancias químicas indeterminables o radiación 10-15 años antes de la aparición del padecimiento, puede presentarse en aproximadamente 50% de los pacientes. Esta relación con la patogénesis permanece sin probarse. Compuestos tales como, pero no limitados al, benceno, insecticidas, herbicidas, y fungicidas, son posibles causas de MDS. Goldberg H., et al., Cáncer Res. 1990 Nov. 1; 50 (21): 6876-81. El MDS secundario describe el desarrollo de MDS o leucemia aguda después de exposiciones conocidas a fármacos para quimioterapia que pueden provocar daño a la médula ósea. Estos fármacos están asociados con una alta incidencia de anormalidades cromosómicas después de la exposición y en el momento del diagnóstico de MDS o leucemia aguda. Además, el MDS está asociado con complicaciones asociadas con citopenias severas. Otras complicaciones son el desarrollo de mielofibrosis , la cual puede acelerar el descenso en los hemogramas e incrementar los requerimientos de transfusión. La transformación a leucemia aguda acelera el desarrollo de complicaciones tales como la anemia, sangrado, e infecciones . Recientemente el Taller Internacional de Análisis del Riesgo de MDS (IMRA) , propuso un Sistema Internacional de Clasificación de Pronóstico (IPSS) para disminuir la imprecisión al pronosticar la supervivencia y riesgo de AML en pacientes con MDS. El IPSS se basa en el número de citopenias, el porcentaje de blastocitos BM, y tipo de anormalidades citogenéticas (Tabla 1). Greenberg et al., Blood 1997, 89:2079-88. Las últimas se categorizar en subgrupos aceptables (normal, -Y, del (5q) , del (20q) ) , intermedios, y pobres (anormalidades complejas o del cromosoma 7) . 2.2 TRATAMIENTO PARA MDS El actual tratamiento de MDS se basa en la etapa y el mecanismo del padecimiento que predomina la fase particular del proceso del padecimiento. El transplante de médula ósea ha sido utilizado en pacientes con MDS de prognosis pobre o etapa final. Epstein y Slease, 1985, Surg. Ann. 17:125. Este tipo de terapia, sin embargo, es dolorosa tanto para el donador como para el receptor, debido a la intervención de procedimientos invasivos y puede provocar complicaciones severas e incluso fatales para el receptor, particularmente con el transplante alogénico y los resultados relacionados del Síndrome del Injerto Contra el Huésped (GVHD) . Por lo tanto, el riesgo del GVHD restringe el uso de transplante de médula ósea a pacientes con padecimientos de algún modo fatales. Además, como la mayoría de pacientes son de edad avanzada y solamente unos cuantos pacientes jóvenes con MDS, tendrán un donador compatible, el uso de transplante de médula ósea se limita. Una metodología alternativa para la terapia de MDS es el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos o citocinas para estimular el desarrollo de células sanguíneas en un receptor. Dexter, 1987, J". Cell Sci . 88:1; Moore, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159; y Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 Mayo, 76(3): 599-617. El proceso de formación de células sanguíneas, mediante el cual un pequeño número de células madre auto-renovables, dan origen a células progenitoras de linaje especifico que subsecuentemente padecen la proliferación y diferenciación para producir las células sanguíneas circulantes, maduras, ha mostrado ser al menos en parte regulado por hormonas específicas. Estas hormonas se conocen colectivamente como factores de crecimiento hematopoyéticos . Metcalf, 1985, Science 229:16; Dexter, 1987, J". Cell Sci. 88:1; Golde y Gasson, 1988, Scientific American, Julio: 62; Tabbara y Robinson, 1991, Antí -Cáncer Res. 11:81; Ogawa, 1989, Environ. Health Presp . 80:199; y Dexter, 1989, Br. Med. Bull . 45:337. Los factores de crecimiento más adecuadamente caracterizados incluyen eritropoyetina (EPO) , factor estimulador de la colonia de macrófagos de granulocitos (GM-CSF) , y factor estimulador de la colonia de granulocitos (G-CSF) . Además de inducir la proliferación y diferenciación de células progenitoras , hematopoyéticas , tales citocinas también han demostrado activar una serie de funciones de células sanguíneas maduras, incluyendo la influencia de la migración de células hematopoyéticas, maduras. Stanley et al., 1976, J. Exp. Med. 143:631; Schrader et al., 1981, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 78:323; Moore et al., 1980, J. Immunol. 125:1302; Kurland et al., 1979, Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A. 76:2326; Handman y Burgess, 1979, J. Immunol. 122:1134; Vadas et al., 1983, Blood 61:1232; Vadas et al., 1983, J. Immunol. 130:795; y Weibart et al., 1986, J. Immunol. 137:3584.
Desafortunadamente, los factores de crecimiento hematopoyéticos no han probado ser efectivos en muchas situaciones clínicas. Los ensayos clínicos de pacientes con MDS tratados, con GM-CSF y G-CSF humano, recombinante, han demostrado que mientras que estas citocinas pueden restaurar la granulocitopoyesis en pacientes tratados, su eficacia se restringe al linaje de granulocitos o monocitos con poca o ninguna mejora en los conteos de hemoglobina o plaquetas. Schuster et al., 1990, Blood 76 (Suppl. 1) :318a. Cuando tales pacientes se trataron con EPO humana, recombinante, se logró una mejora sostenida en la hemoglobina o disminución en la requerimiento de transfusión en solamente menos del 25% de los pacientes. Besa et al., 1990, 76 (Suppl. 1) :133a; Hellstrom et al., 1990, 76 (Suppl. 1) :279a; Bowen et al., 1991, Br. J. Haematol. 77:419. Por lo tanto, permanece la necesidad de métodos seguros y efectos para el tratamiento y manejo del MDS . 2.3. TALIDOMIDA, Y OTROS COMPUESTOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DEL PADECIMIENTO La talidomida es un compuesto racémico, vendido bajo el nombre comercial Thalomid® y químicamente llamado a- (N-ftalimido) glutarimida ó 2- (2 , 6-dioxo-3~piperidinil) -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona. La talidomida fue desarrollada originalmente en la década de 1950, para tratar las náuseas matutinas, pero debido a sus efectos teratogénicos , se retiró su uso. La talidomida se ha aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento agudo de las manifestaciones cutáneas del eritema nodosum leprosum en la lepra. Physicians' Desk eference, 1154-1158 (56th ed. , 2002). Debido a que su administración a mujeres embarazadas, puede causar defectos de nacimiento, la venta de la talidomida está estrictamente controlada. Id. La talidomida supuestamente ha sido estudiada en el tratamiento de otros padecimientos, tales como el síndrome crónico del injerto contra el hospedero, artritis reumatoide, sarcoidosis, varios padecimientos inflamatorios en la piel, y padecimiento inflamatorio del intestino. Ver en general, Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985). Ver también, Moller, D.R., et al., J. Immunol . 159:5157-5161 (1997); Vasiliauskas , E.A., et al., Gastroenterology 117:1278-1287 (1999); Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117:1271-1277 (1999). Además se ha alegado que la talidomida puede combinarse con otros fármacos para tratar la isquemia/repercusión asociada con la oclusión coronaria y cerebral. Ver la Patente Norteamericana No. 5,643,915, la cual se incorpora en la presente como referencia. Más recientemente, se encontró que la talidomida ejerce efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en una variedad de estados de padecimientos, caquexia en SIDA, e infecciones oportunistas en SIDA. En estudios para definir los objetivos fisiológicos de la talidomida, se encontró que el fármaco tiene una amplia variedad de actividades biológicas exclusivas de su efecto sedante incluyendo la neurotoxicidad, teratogenicidad, supresión de la producción de TNF-a por monocitos/macrófagos y las toxicidades inflamatorias, acompañadas, asociadas con altos niveles de TNF-a, y la inhibición de angiogénesis y neovascularización. Adicionalmente, se han observado efectos benéficos en una variedad de condiciones dermatológicas, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Bechet, lupus eritematoso sistémico, ulceras aftosas, y lupus. Se han reportado las propiedades anti-angiogénicas de la talidomida en modelos in vivo. D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085. Uno de los usos potenciales más terapéuticamente significativos de la talidomida es en el tratamiento del cáncer. El compuesto ha sido investigado en el tratamiento de varios tipos de cáncer, tales como mieloma múltiple refractario, cáncer de cerebro, seno, colon, y próstata, melanoma, mesotelioma, y carcinoma de las células renales. Ver, por ejemplo, Singhal, S., et al., New England J. Med. 341(21) .1565-1571 (1999); y Marx, G.M. , et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999). La talidomida supuestamente también se puede utilizar para prevenir el desarrollo de cardiomiopatía crónica en ratas, provocada por la doxorubicina. Costa, P.T., et al., Blood 92(10:suppl. 1) :235b (1998) . Otros reportes concernientes al uso de la talidomida en el tratamiento de cánceres específicos, incluyen su combinación con carboplatina en el tratamiento del glioblastoma multiforme. cCann, J. , Drug Topics 41-42 (Junio 21, 1999) . El uso de la talidomida en combinación con dexametasona, supuestamente fue efectivo en el tratamiento de pacientes que padecían de mieloma múltiple que también recibieron, como cuidado de apoyo, el factor estimulador de la colonia de granulocitos humanos (G-CSF) , ciprofloxacina, y agentes antifúngicos no-absorbibles . Kropff, M.H. , Blood 96(11 parte 1) :168a (2000); ver también, Munshi, N. et al., Blood 94(10 parte 1) :578a (1999). Otras combinaciones de quimioterapia que comprenden la talidomida, se describen en la Solicitud Internacional No. PCT/US01/15326 de R. Govindarjan y A. Zeitlan, y en la Solicitud Internacional No. PCT/US01/15327 de J.B. Zeldis, et al. En un esfuerzo por proporcionar compuestos que tengan mayor seguridad y eficacia terapéutica que la talidomida, los investigadores han comenzado a investigar en un gran número, de otros compuestos, algunos de los cuales son derivados de la talidomida. Ver, por ejemplo, Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. l(4-):l-8 (2001); G.W. Muller, et al . , Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); y GW. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998) . Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, las 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) - ftalimidas substituidas y los 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -1-oxoisoindoles sustituidos, descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230 y 6,316,471, ambas de G.W. Muller, et al. Se ha investigado un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad de inhibir potencialmente la producción de TNF-OÍ mediante PBMC estimulado con LPS. L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, los cuales se mencionan como IMiDs™ o Fármacos Inmunomoduladores, no solamente muestran una potente inhibición del TNF-a sino también una marcada inhibición de la producción de monocitos de IL^ e IL12, inducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también se inhibe mediante los IMiDs™ aunque parcialmente . Estos compuestos son potentes estimuladores de la IL10 inducida por LPS, que incrementan los niveles de IL10 de 200 a 300%. Id. Aunque muchos de tales compuestos parecen prometedores como agentes terapéuticos, sus mecanismos de acción y efectividad todavía están bajo investigación. Además, permanece la necesidad de agentes terapéuticos para tratar el MDS y sus desórdenes relacionados. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca métodos de tratamiento o prevención del síndrome mielodisplástico ("MDS"), los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador de la invención o- una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. Esta invención también abarca métodos para manejar el MDS (por ejemplo, alargando el tiempo de remisión) los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. Una modalidad de la invención se abarca el uso de uno o más compuestos inmunomoduladores en combinación con terapias convencionales actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar el MDS tales como factores de crecimiento hematopoyéticos , citocinas, agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, transplante de células madre y otros transplantes.
La invención abarca además composiciones farmacéuticas, formas individuales de dosificación unitaria, y equipos adecuados para su uso en el tratamiento, prevención y/o manejo del MDS, los cuales comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad de la invención abarca métodos para el tratamiento o prevención del MDS, los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. La modalidad abarca el tratamiento, prevención o manejo de subtipos específicos de MDS tales como la anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anulares, anteriormente con exceso de blastocitos, anemia refractaria con exceso de blastocitos en leucemia mielomonocítica en transformación y crónica. Cuando se utiliza en la presente, el término "síndromes mielodisplásticos" o "MDS", significa padecimientos de células madre, hematopoyéticas, caracterizado por uno o más de los siguientes: producción inefectiva de células sanguíneas, citopenias progresivas, riesgo de progresión a leucemia aguda o médula celular con morfología y maduración deterioradas (dismielopoyesis) . El término "síndromes mielodisplásticos" o " DS" a menos que se indique de otra manera, incluye: anemia refractaria, anemia refractaria con sidero-blastocitos anulares, anemia refractaria con exceso de blastocitos, anemia refractaria con exceso de blastocitos en leucemia mielomonocítica crónica y en transformación. Otra modalidad de la invención abarca métodos para manejar el MDS, los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal manejo una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo . Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. También son abarcadas por la invención las formas individuales de dosificación unitaria, que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. Otra modalidad de la invención abarca un equipo que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo y un segundo ingrediente activo o dexametasona o instrucciones para su uso. La invención además abarca equipos que comprenden formas individuales de dosificación unitaria. Una modalidad de la invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar el MDS, los cuales los cuales comprenden administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención y/o manejo de una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, y una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un segundo ingrediente activo. El segundo ingrediente activo preferiblemente es un factor de crecimiento hematopoyético, una citocina, un agente anticancerígenó, un antibiótico, un antifúngico, un anti-inflamatorio, un agente inmunosupresor tal como una ciclosporina, terapia convencional para MDS, u otro agente quimioterapéutico encontrado por ejemplo en Physician' s Desk Reference 2002. Los agentes quimioterapéuticos preferidos contra el cáncer o anticancerígenos, son los agentes inductores de la apoptosis, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos anti-angiogénesis, agentes estabilizadores de los microtúbulos , agentes alquilantes y otra quimioterapia convencional, conocida, contra el cáncer. Los segundos agentes activos más preferidos son aquéllos capaces de afectar o mejorar la producción de sangre. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes {por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas [por ejemplo, moléculas sintéticas, inorgánicas, organometálicas, u orgánicas) . Los ejemplos de segundos agentes activos, específicos, incluyen, pero no están limitados a, etanercept (Enbrel®) , imatinib (Glivec®) , anticuerpos anti-TNF-a, infliximab (Remicade®) , G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, irinotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2 , IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, vinblastina, isotretinoína, y ácido 13-cis-retinóico . Esta invención también abarca el uso de proteínas naturales, de formación natural, y recombinantes . La invención abarca además mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) o proteínas deformación natural, que exhiben, in vivo, al menos alguna actividad farmacológica de las proteínas en las cuales los mismos están basados. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero no están limitados a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los correspondientes residuos en las formas de origen natural de las proteínas . También son abarcadas por el término "mutantes", las proteínas que carecen de porciones de carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Los ejemplos de derivados incluyen, pero no están limitados a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas fusionando la IgGl ó IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés . Ver, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J". Immunol . Methods 248:91-101 (2001) . Las vacunas que causan la secreción de las proteínas descritas en la presente como mutantes farmacológicamente activos, derivados, y fusión de los mismos, también son abarcadas por la invención. Sin estar limitado en teoría, se cree que ciertos compuestos inmunomoduladores y proteínas pueden actuar de maneras complementarias y sinérgicas en el tratamiento o manejo del MDS . Se cree también que ciertas proteínas pueden reducir o eliminar los efectos adversos, particulares, asociados con algunos compuestos inmunomoduladores, permitiendo así la administración de grandes cantidades de un compuesto inmunomodulador a pacientes y/o incrementar la adhesión del paciente al tratamiento . Además se cree que algunos compuestos inmunomoduladores pueden reducir o eliminar los efectos adversos, particulares, asociados con las terapias del MDS a base de proteínas, permitiendo así la administración de grandes cantidades de proteína a pacientes y/o incrementar la adhesión del paciente al tratamiento.
Otra modalidad de la invención abarca un método para revertir, reducir o evitar un efecto adverso asociado con la administración de un agentes quimioterapéuticos o terapéuticos utilizados para tratar el cáncer o MDS en un paciente que padece de MDS, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de mismo una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. Como una transformación leucémica, inevitable, se desarrolla en ciertas etapas del MDS, puede ser necesario el transplante de células madre de sangre periférica, preparación de células madre, hematopoyéticas o médula ósea. Se cree que el uso combinado de un compuesto inmunomodulador y transplante de células madre en un paciente que padece de MDS, proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, sin estar limitado en teoría, se cree que un compuesto inmunomodulador exhibe actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se da concurrentemente con terapia de transplante. Los compuestos inmunomoduladores pueden trabajar en combinación con la terapia de transplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de transplante y riesgo de Síndrome de Injerto contra el Hospedero (GVHD) relacionado. Por lo tanto, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar el MDS, el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, antes, durante o después de la terapia de transplante . La invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas individuales de dosificación unitaria, y equipos los cuales comprenden uno o más compuestos inmunomoduladores, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, un segundo ingrediente activo, y/o sangre o células para la terapia de transplante. Por ejemplo, el equipo puede contener uno o más compuestos de la invención, células madre para transplante y un agente inmunosupresor, antibiótico u otro fármaco, cada uno de los cuales se utilizara para tratar al paciente con MDS. 4.1. COMPUESTOS INMUNOMODUL-¾DORES Los compuestos de la invención pueden ser ya sea adquiridos comercialmente o preparados de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, pueden sintetizarse o determinarse de manera asimétrica composiciones ópticamente puras, utilizando agentes de resolución o columnas quirales, conocidos, así como otras técnicas estándar de química orgánica, sintética. Los compuestos utilizados en la invención pueden incluir compuestos inmunomoduladores que son racémicos estereoméricamente enriquecidos o estereoméricamente puros, y sales aceptables farmacéuticamente, solvatos, estereoisómeros , clatratos, y profármacos de los mismos. Cuando se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "solvatos" incluye hidratos de los compuestos de la invención. Los compuestos preferidos, utilizados en la invención son pequeñas moléculas orgánicas que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 1, 000 g/moles, y que no son proteínas, péptidos, oligonucleótidos, oligosacáridos u otras macromoléculas . Cuando se utilizan en' la presente, a menos que se indique de otra manera, los términos "compuestos inmunomoduladores" e "IMiDs™" (Celgene Corporation) , abarcan pequeñas moléculas orgánicas que inhiben marcadamente el TNF-OÍ, los monocitos ILi e IL12 inducidos con LPS, y que inhiben parcialmente la producción de IL6. Más adelante se describen compuestos inmunomoduladores, específicos. El TNF-a es una citocina inflamatoria producida por los macrófagos y monocitos durante una inflamación aguda. El TNF-a es responsable de un diverso rango de eventos de señalización dentro de las células. El TNF-a puede jugar un papel patológico en el cáncer. Sin estar limitado en teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores de la invención es la reducción de la síntesis del TNF- . Los compuestos inmunomoduladores de la invención mejoran la degradación del ARNm del TNF-a. Además, sin estar limitado en teoría, los compuestos inmunomoduladores utilizados en la invención, también pueden ser potentes co-estimuladores de las células T e incrementar la proliferación celular dramáticamente de una manera dependiente de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener un gran efecto co-estimulador en el subconjunto de las células T CD8+ que en el subconjunto de las células T CD4+. Además, los compuestos preferiblemente tienen propiedades anti-inflamatorias, y co-estimulan eficiente a las células T. Los ejemplos específicos de compuestos inmunomoduladores, incluyen, pero no están limitados a, derivados de ciano y carboxi de estírenos sustituidos tales como aquéllos descritos en la patente norteamericana no. 5,929,117; l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) -isoindolinas y 1 , 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropipiperidin-3 -il) -isoindolinas tales como aquéllas descritas en las patentes norteamericanas nos. 5,874,448 y 5,955,476; las 2- (2,6-dioxopiperdin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas con tetra, descritas en la patente norteamericana no. 5,798,368; 1-oxo y 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) -isoindolinas (por ejemplo, derivados 4-metilo de talidomida) , que incluyen, pero no están limitados a, aquéllas descritas en las patentes norteamericanas Nos. 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554, y 6,403,613; 1-oxo y 1 , 3 -dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo de indolina (por ejemplo, ácido 4- (4-amino-l , 3-dioxoisoindolin-2-il) -4 -carbamoilbutanóico) , descritas en la patente norteamericana No. 6,380,239; isoindolin-l-ona e isoindolin-1 , 3 -diona sustituida en la posición 2 con 2 , 6-dioxo-3 -hidroxipiperidin-5-ilo {por ejemplo, 2- (2 , 6-dioxo-3-hidroxi-5-fluoropiperidin-5-il) -4-aminoisoindolin-l-ona) , descrita en la patente norteamericana no. 6,458,810; una clase de amidas cíclicas no polipeptídicas, descritas en las patentes Norteamericanas Nos. 5,698,579 y 5,877,200; aminotalidomida, así como análogos, productos de hidrólisis, metabolitos, derivados y precursores de aminotalidomida, y 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3~il) ftalimidas sustituidas y 2- (2 , 6-dioxopiperidin-3 -il) -1-oxoisoindoles sustituidos tales como aquéllos descritos en la patentes norteamericanas No. 6,281,230 y 6,316,471; y compuestos de isoindol-imida tales como aquéllos descritos en la solicitud de patente norteamericana No. 09/972,487 presentada el 5 de Octubre de 2001, solicitud de patente norteamericana No. /032,286 presentada el 21 de Diciembre de 2001, y la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106) . La totalidad de cada una de las patentes y solicitudes de patente identificadas en la presente, se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos inmunomoduladores no incluyen la talidomida. Otros compuestos inmunomoduladores , específicos, de la invención incluyen, pero no están limitados a, 1-oxo- y 1,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo como se describe en la Patente Norteamericana no. 5,635,517, la cual se incorpora en la presente como referencia. Estos compuestos tienen la estructura I : en la cual uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 ó CH2, y 2 es hidrógeno o alquilo inferior, en particular metilo. Los compuestos inmunomoduladores, específicos, incluyen, pero no están limitados a: l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperdin-3-il) -4-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperdin-3 -il) -5-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperdin-3-il) -6-aminoisoindolina; l-oxo-2- (2 , 6-dioxopiperdin-3-il) -7-aminoisoindolina; 1, 3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperdin-3-il) -4 -aminoisoindolina; Y l,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperdin-3 -il) -5-aminoisoindolina . Otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención, pertenecen a una clase de 2 - (2 , 6~dioxopiperidin-3 -il) -ftalimidas sustituidas y 2- (2, 6-dioxopiperidin-3 -il) -1-oxoindoles sustituidos, tales como aquéllos descritos en las patentes norteamericanas nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y la Solicitud de Patente Internacional No. PCT/US97/13375. (Solicitud Internacional No. WO 98/03502), cada una del as cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula, son: en la cual : uno de X y Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó C¾; (i) cada uno de 1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; Rs es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, o halo; siempre y cuando R6 se diferente de hidrógeno si X y Y son C=0 y (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4 es fluoro o (ii) uno de R1, R2, R3, ó R4 es amino. Los compuestos representativos de esta clase son las fórmulas : en donde R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo, enantiómeros (R) ó (S) ópticamente puros) de estos compuestos. Todavía otros compuestos inmunomoduladores, específicos, de la invención pertenecen a una clase de insoindol-imidas descritas en las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. US 2003/0096841 y US 2003/0045552, y en la Solicitud Internacional No. PCT/US01/50401 (Publicación Internacional No. WO 02/059106), cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula II, son: y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos, solvatos, clatratos, estereoisómeros , diastereómeros , racematos, y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde : uno de X y Y es C=0 y el otro es CH2 ó C=0; R1 es H, alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0~ C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (Ci-C8) -N (R6) 2 , alquilo (d-C8)-OR5, alquilo (Ci-C8) -C (O) OR5, C(0)NHR3, C(S) HR3, C(0)NR3R3', C(S)NR3R3' ó alquilo (Cx-Cg) -O (CO) R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (¾-08) , alquenilo (C2-C8) , ó alquinilo (C2-C8) ; R3 y R3' son independientemente alquilo (Cx-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) - eteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8) -N(R6)2, alquilo (Ci-Cg) -OR5, alquilo (Ci-C8) -C (O) OR5 , alquilo (Ci-C8) -0(CO)R5, ó C(0)OR5; R4 es alquilo (Cx-Cs) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alquilo (Ci-C ) -OR5, bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-Cg) , ó alquilo (C0-C4) -heteroarilo- (C2-C5) ; R5 es alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, ó heteroarilo (C2-C5) ; cada aparición de Rs es independientemente H, alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , ó alquilo (C0-C8) -C (O) O-R5 ó los grupos R6 unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; * representa un centro de carbón quiral . En compuestos específicos de la fórmula II, cuando n es 0 entonces R1 cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , C(0)R3, C(0)OR4, alquilo (Ci-C8) -N(R6) 2, alquilo (Ci-C8) -0R5 , alquilo (d-C8) -C (0) OR5, C(S)NHR3, ó alquilo (Ci-C8) -O (CO) R5; R2 es H ó alquilo (Ci-C8) ; y R3 es independientemente alquilo (Ci-C8) , · cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci~C6) , alquilo (C0-C ) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C5-C8) -N (R6) 2 , alquilo (C0-C8) -NH-C(0)0-R5; alquilo (Ci-C8) -OR5, alquilo (Ci-C8) -C (0) OR5 , alquilo (Cx-C8)-0(CO)R5, ó C(0)0R5; y las otras variables tienen las mismas definiciones . En otros compuestos específicos de la fórmula II, R2 es H ó alquilo (CÍ-CJ . En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es alquilo (Cx-Cs) o bencilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es H ó alquilo (C!-C8) , bencilo, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, ó En otra modalidad de los compuestos de la fórmula II, R1 es í¾7 R7 en donde Q es O ó S, y cada aparición de R7 es independientemente H, alquilo (Ci-C8) , cicloalguilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-Ca) , bencilo, arilo, halógeno, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (¾-06) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8) -N (R6) 2 , alquilo (Cx-C8) -0R5, alquilo (Ci-Cs) -C (O) OR5, alquilo (Ci-C8) -0 (CO) R5 , ó C(0)0R5, ó apariciones adyacentes de R7 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de alquilo o arilo bicíclico. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)R3. En otros compuestos específicos de la fórmula, R3 es alquil (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo {Cx-C8) , arilo, o alquilo (C0-C ) -0R5. En otros compuestos específicos de la fórmula II, heteroarilo es piridilo, furilo, o tienilo. En otros compuestos específicos de la fórmula II, R1 es C(0)0R4. En otros compuestos específicos de la fórmula II, el H de C(0)NHC(0) puede ser reemplazado con alquilo (C1-C4) , arilo, o bencilo. Los ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen, pero no están limitados a: [2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil] -amida; éster terc-butílico del ácido (2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-dihidro-lff-isoindol-4-ilmetil) -carbámico; 4 (aminometil) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona; N- (2- (2 , 6-dioxo-piperidin-3-il) -1, 3-dioxo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol-4-ilmetil) -acetamida; N- { (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) 1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil} ciclopropil-carboxamida; 2 cloro-N- { (2 - (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3 -dioxoisoindolin-4-il) metil }acetámida; N- (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3 dioxoisoindolin-4-il) -3 -piridilcarboxamida; 3-{l-oxo-4 (bencilamino) isoindolin-2-il}piperidin-2 , 6-diona; 2- (2 , 6 dioxo (3-piperidil) ) -4- (bencilamino) isoindolin-1 , 3-diona; · N { (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) metil }propanamida; N- { (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3 dioxoisoindolin-4-il)metil}-3-piridilcarboxamida; N- { (2- (2,6 dioxo (3-piperidil) ) -1, 3 -dioxoisoindolin-4 -il)metil}heptanamida; N- { (2- (2 , 6-dioxo (3 -piperidil) ) -1 , 3 dioxoisoindolin-4-il) metil } -2-furilcarboxamida; acetato de {N (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3-dioxoisoindolin-4-il) carbamoil }metilo; N- (2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3 dioxoisoindolin-4-il) pentanamida; N- (2- (2 , 6-dioxo (3 piperidil) ) -1, 3-dioxoisoindolin-4-il) -2-tienilcarboxamida; N { [2 - (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3 -dioxoisoindolin-4-il] metil} - (butilamino) carboxamida; N-{ [2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1, 3 dioxoisoindolin-4-il] metil } (octilamino) carboxamida; y N- { [2 (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -1 , 3-dioxoisoindolin-4-il] metil } -(benciloamino) carboxamida. Todavía otros compuestos inmunomoduladores , específicos, de la invención pertenecen a una clase de isoindol-imidas descritas en la Publicación de Solicitud de Patente No. US 2002/0045643, Publicación Internacional No. WO 98/54170, y Patente de Estados Unidos No. 6,395,754, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula III, son: y sales aceptables farmacéuticamente, hidratos, solvatos, ' clatratos, estereoisomeros , diastereómeros, racematos, y mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde : uno de X y Y es C=0 y el otro es C¾ ó C=0; R es H ó CH20C0R' ; ' (i) cada uno de R1, R2, R3, ó R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, ó R4 es nitro ó -NHR5 y el resto de R1, R2, R3, ó R4 son hidrógeno ; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o fluoro; R' es R7-CHR10~N(R8R9) ; R7 es < m-fenileno o p-fenileno o - (CnH2n) - en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R8 y R9 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexameti1eno , ó -CH2CH2XxCH2CH2- en el cual Xx es -O-, -S-, ó - H- ; R10 es hidrógeno, alquilo de a 8 átomos de carbono, o fenilo; y * representa un centro de carbón quiral . Otros compuestos representativos de la fórmula, son: en donde : uno de X y Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o fluoro; R7 es m-fenileno o p-fenileno ó - (CnH2n) - en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R8 y R9 tomados conjuntamente son tetrametileno, , pentametileno, hexametileno, ó - CH2CH2X1CH2CH2 - en el cual Xi es -0-, -S-, ó -NH- ; R10 es hidrógeno, alquilo de a 8 átomos de carbono, o fenilo . Otros compuestos representativos de la fórmula, son: en la cual: uno de X y Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó C¾; cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es nitro o amino protegido y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o fluoro. Otros compuestos representativos de la fórmula, son: en la cual: uno de X y Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó CH2; (i) cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) uno de R1, R2, R3, y R4 es -NHR5 y el resto de R1, R2, R3, y R4 son hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó CO-R7-CH(R10)NRSR9 en el cual cada uno de R7, R8, R9, y R10 es como se define en la presente; y R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzo, cloro, o fluoro. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula, son: en la cual : uno de X y Y es C=0 y el otro de X y Y es C=0 ó CH2; Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo, cloro, o fluoro; R7 es m-fenileno o p-fenileno ó - (CnH2n) - en el cual n tiene un valor de 0 a 4; cada uno de R8 y R9 tomados independientemente del otro es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R8 y R9 tomados conjuntamente son tetrametileno, pentametileno, hexametileno, ó - CH2CH2X1CH2CH2 - en el cual x es -O-, -S-, ó -NH-; y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o fenilo . Los compuestos inmunomoduladores más preferidos de la invención, son 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona y 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona. Los compuestos se pueden obtener a través de métodos sintéticos, estándar (ver por ejemplo, La Patente de Estados Unidos No. 5,635,517, incorporada en la presente como referencia) . Los compuestos están disponibles de Celgene Corporation, arren, NJ. La 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona tiene la siguiente estructura química : El compuesto 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol- -piperidin-2 , 6-diona tiene la siguiente estructura químic Otros compuestos inmunomoduladores , específicos, de la invención incluyen, pero no están limitados a, l-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3 -fluoropiperidin-3il) isoindolinas y 1 , 3 -dioxo-2 - (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il) isoindolinas tales como aquéllas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,874,448 y 5,955,476, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula, son: en donde Y es oxígeno ó H2 y cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o ami o . Otros compuestos inmunomoduladores , específicos, de la invención incluyen, pero no están limitados a, 2-(2,6- dioxopiperdin-3 -il) -1-oxoisoindolinas substituidas con tetra, descritas en la Patente norteamericana No. 5,798,368, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula, son: en donde cada uno de R1, R2, R3, y R4, independientemente de los otros, es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos inmunomoduladores, específicos, de la invención incluyen, pero no están limitados a, 1-oxo y 1,3- dioxo-2- (2 , 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas descritas en la patente norteamericana No. 6,403,613, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula, son: en la cual ? es oxígeno o ¾, un primero de R1 y R2 es halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo, o bencilo. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula, son: en donde un primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo. Otros compuestos representativos de la fórmula, son: en donde un primero de R1 y R2 es halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo, el segundo de R1 y R2, independientemente del primero, es hidrógeno, halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino en el cual alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino en el cual cada uno de alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, o carbamoilo, y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o bencilo . Otros compuestos inmunomoduladores , específicos, de la invención incluyen, pero no están limitados a, 1-oxo y 1,3-dioxoisoindolinas sustituidas en la posición 4 ó 5 del anillo de indolina descrito en la patente norteamericana no. 6,380,239, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula, son: . en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad (cuando n no es cero y R1 no es igual que R2) ; uno de X1 y X2 es araino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o H-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es hidrógeno, alquilo de uno a seis carbonos, halo, o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo, alquilo de uno a seis carbonos, formilo, o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; siempre y cuando si X1 es amino, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 no son ambos hidroxi; y las sales de los mismos. Los compuestos representativos adicionales de la fórmula, son: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o haloalquilo; Z es hidrógeno, arilo o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, 6 2. Otros compuestos representativos de la fórmula, son: en la cual el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad cuando n no es cero y R1 no es R2; uno de X1 y X2 es amino, nitro, alquilo de uno a seis carbonos, o NH-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2 independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, arilo, o un alquilo o acilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; y las sales de los mismos. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula, son: en donde uno de X1 y X2 es nitro, ó NH-Z, y el otro de X1 ó X2 es hidrógeno; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; siempre y cuando si uno de X1 y X2 es nitro, y n es 1 ó 2, entonces R1 y R2 son diferentes de hidroxi; y si -COR1 y -(CH2)JICOR2 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Otros compuestos representativos de la fórmula, son: en donde uno de X1 y X2 es alquilo de uno a seis carbonos; cada uno de R1 y R2, independiente del otro, es hidroxi o NH-Z; R3 es alquilo de uno a seis carbonos, halo, o hidrógeno; Z es hidrógeno, fenilo, un acilo de uno a seis carbonos, o un alquilo de uno a seis carbonos; y n tiene un valor de 0, 1, ó 2; y si -COR1 y -(CH2)nCOR2 son diferentes, el átomo de carbono designado C* constituye un centro de quiralidad. Todavía otros compuestos inmunomoduladores específicos de la invención, incluyen, pero no están limitados a, isoindolin-l-ona e isoindolin-1 , 3-diona sustituida en la posición 2 con 2 , 6-dioxo-3-hidroxipiperidin-5-il descrita en la patente norteamericana no. 6,458,810, la cual se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos representativos de la fórmula, son: en donde : los átomos de carbono designados con * constituyen centros de quiralidad; X es -C (O) - ó -CH2-; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono ó - HR3; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -COR4 en el cual R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, no sustituido o sustituido con alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 18 átomos de carbono, fenilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, no sustituido o sustituido con alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, halo, amino, o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos de la invención pueden ser ya sea adquiridos comercialmente o preparados de conformidad con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente descritas en la presente. Además, pueden sintetizarse o determinarse de manera asimétrica compuestos ópticamente puros, utilizando agentes de resolución o columnas quirales, conocidos, asi como otras técnicas estándar de química orgánica, sintética. Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "sal aceptable farmacéuticamente" abarca sales no tóxicas de adición ácida y básica del compuesto al cual se refiere el termino. Las sales no tóxicas de adición ácida, aceptables, incluyen aquéllas derivadas de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos, conocidos en la técnica, las cuales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftalico, ácido embólico, ácido enántico, y similares. Los compuestos que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que se pueden utilizar para preparar sales de adición básica, farmacéuticamente aceptables, de tales compuestos acídicos, son aquéllas que forman sales no tóxicas de adición básica, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitados a, sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y en particular las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio. Las bases orgánicas, adecuadas, incluyen, pero no están limitadas a, ?,?-dibenciloetilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina) , lisina, y procaína . Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que se puede hidrolizar, oxidar, o de algún modo hacer reaccionar bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención, que comprenden porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ásteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidas biohidrolizables, y análogos de fosfato biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados de compuestos inmunomoduladores de la invención, que comprenden porciones de -N0,-N02, -ONO, u -0N02. los profármacos típicamente se pueden preparar utilizando métodos bien conocidos, tales como aquéllos descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed. , 5th ed. 1995), y Design de Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985) . Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, "amida biohidrolizable" , "éster biohidrolizable, "carbamato biohidrolizable" , "carbonato biohidrolizable" , "ureida biohidrolizables", "fosfato biohidrolizable" significa amida, éster, carbamato, ureida, o fosfato, respectivamente, de un compuesto que ya sea: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero que puede conferir en ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como absorción, duración de acción, o inicio de acción; ó 2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, ésteres de alquilo inferior, esteres de aciloxialquilo inferior (tales como ésteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo , y pivaloiloxietilo) , ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo) , ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo y isopropoxicarboniloxietilo) , ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de acilamino-alquilo (tales como ésteres de acetamidometilo) . Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, amidas de alquilo inferior, amidas de ácido a-amino, amidas de alcoxiacilo, y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo . Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no están limitados a, alquilaminas inferiores, etilendiaminas substituidas, aminoácidos, idroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas , y aminas de poliéter. Varios compuestos inmunomoduladores de la invención, contienen uno o más centros guirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros . La invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto inmunomodulador particular de la invención, pueden utilizarse en los métodos y composicionés de la invención. Estos isómeros pueden sinterizarse o determinarse asimétricamente utilizando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Ver, por ejemplo, Jacques, J. , et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H. , et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereoc emistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, ??, 1962); y Wilen, S. H. , Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) . Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y que está sustancialmente libre de otros isómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros . quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro, típico, comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, de manera preferible más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, de manera aún más preferible más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y de manera más preferible más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisomero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisomero de un compuesto, de manera preferible más de aproximadamente 70% en peso, de manera más preferible más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral . De manera similar, el término "enantioméricamenté enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral . Se deberá notar que si hay discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada será de acuerdo a la de más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no están indicadas con, por ejemplo, líneas remarcadas o con marcas entrecortadas, se interpretara que la estructura o porción de la estructura abarca todos los isómeros de la misma. 4.2. SEGUNDOS AGENTES ACTIVOS Se pueden utilizar uno o más segundos agentes activos en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodul dor de la invención. En una modalidad preferida, los segundos agentes activos son capaces de afectar o mejorar el proceso de producción de células sanguíneas. Los segundos agentes activos, específicos, estimulan la división y diferenciación de progenitores de eritroides comprometidos, en las células in vi tro o in vivo. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas inorgánicas, organometálicas, u orgánicas, sintéticas) . Los segundos ingredientes activos incluyen, pero no están limitados a factores de crecimiento hematopoyéticos , citocinas, agente anticancerígenos, antibióticos, inhibidores de proteasoma, agentes inmunosupresores y otros agentes terapéuticos, discutidos en la presente. Los agentes particulares incluyen, pero no están limitados a, G-CSF, GM-CSF, EPO, dexametasona, topotecano, pentoxifilina, irinotecano, ciprofloxacina, vinorelbina, IL2 , IL8, IL18, Ara-C, isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico, 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) , 5-AZA2 ' -desoxicitidina, 9-nitrocamp-totecina, ácido transretinóico, amifostina, anfotericina B y anfotericina B liposómica, anticuerpo monoclonal anti-CD-20, globulina anti-timocitos (ATG) , trióxido arsénico, azacitidina, bevacizumab, anticuerpo monoclonal de bismuto, briostatina, busulfano, acetato de caspofungin, celocoxib, cladribina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, citosina, daunorubicina, depsipéptide , etopósido, inhibidor de la transferasa farresy, flavopiridol , ligando Flt3, fludarabina, ozogomicina de gentuzumab (mylotarg) , etanercept (Enbrel®) , imatinib (Glivec®) , anticuerpos anti-TNF-a, infliximab (Remicade®) , anticuerpo anti-VEGF monoclonal, humanizado, idarubicina, leucovorin, melfalán, mitoxantrona, anticuerpo monoclonal ???-CBL, anticuerpo monoclonal CD52, mofetilo de micofenolato, oblimersen, ácidos grasos omega-3 , pentostatina, fenilbutirato, vacuna peptídica para la leucemia PR1, montanida, inhibidor de proteasoma, fenil-butirato de sodio, salicilato de sodio, temozolomida, timoglobulina, troxatilo, quimera de la IgG del receptor de factor de necrosis tumoral, anticuerpo M195 monoclonal, humanizado Yttrium Y 90. En una modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se utiliza en combinación con la pentoxifilina, ciprofloxacina, y/o dexametasona . Esta invención también abarca el uso de proteínas naturales, de formación natural, y recombinantes . Esta invención abarca además imitantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas de formación natural que exhiben, in vivo, al menos alguna actividad farmacológica de las proteínas en las' cuales los mismos están basados. Los ejemplos de mutantes incluyen, pero no están limitados a, proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácidos que difieren de los correspondientes residuos en las formas de origen natural de las proteínas . También son abarcadas por el término "mutantes" , las proteínas que carecen de porciones de carbohidrato normalmente presentes en sus formas de origen natural (por ejemplo, formas no glicosiladas) . Los ejemplos de derivados incluyen, pero no están limitados a, derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas fusionando la IgGl ó IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Ver, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J". Immunol . Methods 248:91-101 (2001). Las formas recombinantes y mutadas del 6-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes norteamericanas nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755; todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. Las formas recombinantes y mutadas del G-CSF se pueden preparar como se describe en las patentes norteamericanas nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496; todas las cuales se incorporan en la presente como referencia. De hecho, las formas recombinantes de G-CSF y GM-CSF actualmente se venden en los Estados Unidos para el tratamiento de síntomas asociados con quimioterapias específicas. Una forma recombinante de G-CSF conocida como filgrastim se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial NEUPOGEN® . El NEUPOGEN® es conocido por estimular la división y maduración de granulocitos, principalmente los neutrófilos, en pacientes con MDS y por mejorar la respuesta eritroide en combinación con la EPO. Physicians' Desk Reference, 587-592 (56tñ ed. , 2002). Una forma recomblnate de GM-CSF conocida como sargramostim también se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial LEUKINE®. El LEUKINE® es conocido por estimular la división y maduración de células de precursores de macrófagos y mieloides tempranas y se ha reportado que incrementa los granulocitos . Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed. , 2002). Una forma recombinante de EPO conocida como epoetina alfa se vende en los Estados Unidos bajo el nombre comercial EPOGEN®. El EPOGEN® se utiliza para estimular la producción de glóbulos rojos estimulando la división y maduración de las células precursoras de los glóbulos rojos comprometidos. Se ha reportado que el EPOGEN® es efectivo en un 20-26% de los pacientes con MDS cuando se administra solo y tanto como en un- 48% de los pacientes cuando se combina con G-CSF ó GM-CSF. Physicians' Desk Reference, 582-587 (56th ed. , 2002) . También se puede administrar un factor de crecimiento o citocina tal como el G-CSF, GM-CSF y EPO en la forma de una vacuna. Por ejemplo, se pueden utilizar vacunas que secreten, o provoquen la secreción de, citocinas tales como G-CSF y GM-CSF en los métodos, composiciones farmacéuticas, y equipos de la invención. Ver, por ejemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinión Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001).
Otros compuestos que se pueden administrar o utilizar en combinación con un compuesto inmunomodulador de la invención, incluyen aquéllos descritos en la solicitud de patente provisional norteamericana no. 60/380,842, presentada el 17 de Mayo de 2002, an la solicitud de patente provisional norteamericana no. 60/380,843, presentada el 17 de Mayo de 2002, ambas de las cuales se incorporan en la presente como referencia. 4.3. METODOS DE TRATAMIENTO Y MANEJO Los métodos de esta invención abarcan métodos para prevenir, tratar y/o manejar varios tipos de MDS . Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "prevenir" incluye, pero no está limitado a, la inhibición o la prevención de síntomas asociados con el MDS. Los síntomas asociados con el MDS incluyen, pero no están limitados a, anemia, trombocitopenia, neutropenia, citopenia, bicitopenia (dos líneas celulares deficientes) . Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "tratamiento" se refiere a la administración de una composición después del inicio de los síntomas del MDS, mientras que "prevención" se refiere a la administración de una composición antes del inicio de los síntomas del MDS particularmente a pacientes en riesgo de MDS. Cuando se utiliza en la presente a menos que se indique de otra manera, el término "manejar" abarca prevenir la recurrencia del MDS en un paciente que haya pacido MDS, alargando el tiempo que un paciente que haya padecido de MDS permanece en remisión, y/o prevención de la aparición de MDS en pacientes en riesgo de padecer MDS . La invención abarca métodos de tratamiento o prevención en pacientes con MDS primario o secundario. Además el mismo abarca métodos para tratar pacientes que hayan sido tratados previamente para a causa del MDS, así como aquéllos que no han sido previamente tratados a causa del MDS. Debido a que los pacientes con MDS tienen manifestaciones clínicas, heterogéneas y resultados clínicos variables, se hace evidente que es necesario un secuenciamiento de los pacientes de acuerdo a su pronóstico y terapia aproximada dependiendo de la severidad y etapa. De hecho, los métodos y composiciones de esta invención se pueden utilizar en varias etapas de ' los tratamientos para pacientes con uno o más tipos de MDS que incluyen, pero no están limitados a, anemia refractaria (RA) , RA con sideroblastos anulares (RARS) , RA con exceso de blastocitos (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , o leucemia mielomonocítica crónica (CMML) . La invención también contempla tratar pacientes diagnosticas utilizando el IPSS para MDS discutida anteriormente. Greenberg et al., Blood 1997 (89) :2079-88.
Los métodos abarcados por esta invención comprenden administrar un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, a un paciente {por ejemplo, un humano) que padezca o sea susceptible a padecer MDS. Las poblaciones de pacientes específicos invención los ancianos, es decir, de 60 años y más así como aquéllos por arriba de los 35 años de edad. Los pacientes con historial familiar de MDS o leucemia también son candidatos preferidos para regímenes preventivos . En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra oralmente y en una dosis única o dividida diariamente en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 150 mg/día. En una modalidad particular la 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3 -diona (Actimid™) se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 mg por día, o de manera alternativa aproximadamente 5 mg cada dos días. La 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-ísoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) se puede administrar preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta 25 mg por día, o de manera alternativa desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50 mg cada dos días. 4.3.1 Terapia de Combinación Con Un Segundo Agente Activo Los métodos particulares de la invención comprenden administrar 1) un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, y 2) un segundo agente activo o ingrediente activo. Los ejemplos de compuestos inmunomoduladores de la invención se describen en la presente (Ver, por ejemplo, sección 4.1); y los ejemplos de segundos agentes activos también se describen en la presente (Ver, por ejemplo, sección 4.2) . La administración de los compuestos inmunomoduladores y los segundos agentes activos a un paciente pueden ocurrir de manera simultánea o secuencial mediante rutas iguales o diferentes de administración. La adecuabilidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular, dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, de si el mismo puede administrarse oralmente sin descomposición antes de entrar a la corriente sanguínea) y del padecimiento a ser tratado. Una ruta preferida de administración para un compuesto inmunomodulador es la oral . Las rutas preferidas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención, son conocidas para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Physicians ' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002). En una modalidad, el segundo agente activo se administra intravenosa o subcutáneamente y una o dos veces al día en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, del tipo de MDS que se trata o maneja, de la severidad y etapa del MDS, y de la(s) cantidad (es) de compuestos inmunomoduladores de la invención y de cualquier agente activo adicional, opcional, concurrentemente administrado al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es G-CSF, GM-CSF, EPO, ácido transretinóico, dexametasona, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, o una combinación de los mismos. El GM-CSF se administra en una cantidad desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 500 mcg/m2 de mañera intravenosa durante 2 horas, o desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5 hasta aproximadamente 12 mcg/m2/día de manera subcutánea. El G-CSF se administra de manera subcutánea en una cantidad desde aproximadamente 1 mcg/kg/día para empezar y se puede ajustar dependiendo del aumento de conteos de granulocitos totales. La dosis de mantenimiento es de 300 (en pacientes más pequeños) ó de 480 mcg subcutáneamente. La EPO se administra subcutáneamente en una cantidad de 10,000 Unidades 3 veces por semana . 4.3.2 Uso Con Terapia de Transplante En todavía otra modalidad, esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar el MDS, el cual comprende administrar el compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, en conjunción con una terapia de transplante. Como se describe en otra parte de la presente, el tratamiento de MDS se basa en las etapas y mecanismo del padecimiento. Como una transformación leucémica, inevitable, se desarrolla en ciertas etapas del MDS, puede ser necesario el transplante de células madre de sangre periférica, de preparación de células madre, hematopoyéticas o de médula ósea. El uso combinado del compuesto inmunomodulador de la invención y de la terapia de transplante, proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, un compuesto inmunomodulador de la invención exhibe actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se da concurrentemente con la terapia de transplante en pacientes con MDS. Un compuesto inmunomodulador de la invención puede trabajar en combinación con la terapia de transplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de transplante y riesgo de Síndrome de Injerto contra el Hospedero (GVHD) relacionado. Esta invención abarca un método para tratar, prevenir y/o manejar el MDS, el cual comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano) un compuesto inmunomodulador, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, antes, durante o después del transplante de sangre del cordón umbilical, sangre de placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre, hematopoyéticas, o médula ósea. Los ejemplos de células madre adecuadas para su uso en los métodos de la invención, se describen en la solicitud de patente provisional norteamericana no. 60/372,348, presentada el 12 de Abril de 2002 de R. Hariri et al., la totalidad de la cual se incorpora en la presente como referencia. 4.3.3. Terapia en Ciclos En ciertas modalidades, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención, se administran cíclicamente a un paciente. La terapia en ciclos involucra la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido por la administración del agente y/o el segundo agente durante un período de tiempo y repetir esta administración secuencial. La terapia en ciclos puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento . En una modalidad particular, se administran agentes profilácticos o terapéuticos en un ciclo de aproximadamente 16 semanas, aproximadamente una o dos veces cada día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y al menos una (1) ó tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 ciclos, de mañera más típica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 ciclos, y de manera más típica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 ciclos. 4.4. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y FORMAS INDIVIDUALES DE DOSIFICACIÓN UNITARIA Se pueden utilizar composiciones farmacéuticas en la preparación de formas individuales de dosificación unitaria, sencilla. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención, comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención pueden comprender además uno o más excipientes . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención, también pueden comprender uno o más ingredientes activos, adicionales. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención, comprenden los ingredientes activos descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo, y un segundo ingrediente activo) . Los ejemplos de ingredientes activos adicionales, opcionales, se describe en la presente (Ver, por ejemplo, sección 4.2) . Las formas individuales de dosificación unitaria, son adecuadas para administración oral, vía mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal) , o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolos, intramuscular, o intraarterial) , transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: tabletas; capsuletas; cápsulas; tales como cápsulas de gelatina elástica; saquitos; comprimidos; grageas, dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, atomizadores nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosificación líquida adecuadas para administración oral o vía mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones {por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite) , soluciones y elixires, formas de dosificación líquida adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquida, adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma, y tipo de formas de dosificación de la invención, típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de un padecimiento, puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos que la misma comprende en una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico del mismo padecimiento. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que la misma comprende en una forma de dosificación oral utilizada para tratar el mismo padecimiento. Estas y otras maneras las cuales son formas de dosificación específicas abarcadas por esta invención, que variarán entre sí, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, típicas, comprenden uno o más excipientes. Se proporcionan en la presente excipientes adecuados son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitativos de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación, depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no están limitados a, la manera en la cual la forma de dosificación será administra a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral. La adecuabilidad de un excipiente particular también dependerá de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos, puede acelerarse por medio de algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen a agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. En consecuencia, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen un poco, si contiene alguno, de lactosa otros mono- o disacáridos. Cuando se utiliza en la presente, el término "libre .de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la relación de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención, pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y que se listan, por ejemplo, en la Farmacopea Norteamericana (USP) 25-NF20 (2002) . En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un agente aglutinante/de relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa, preferidas, comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio . Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua [por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para estimular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida en almacenaje o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Ver, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stabílity: Principies & Practice, 2d. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. De hecho, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por consiguiente, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que la infiltración y/o humedad son comúnmente encontradas durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención, se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o contengan baja humedad y condiciones de baja infiltración o baja humedad. Se espera que las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria, preferiblemente sean anhidros si están en contacto sustancial con infiltración y/o humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento . Una composición farmacéutica, anhidra, deberá prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra.- De conformidad con esto, las composiciones anhidras preferiblemente se empacan utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de tal manera que las mismas se puedan incluir en cualquier equipo de formulación, adecuado. Los ejemplos de empaque adecuado incluyen, pero no están limitados a, láminas selladas herméticamente, plásticos, contenedores de dosis unitaria (por ejemplo, viales) , empaques de ampollas, y empaques en tiras. La invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, los cuales se mencionan en la presente como "estabilizadores" , incluyen, pero no están limitados a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sal. Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosificación, pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la cual el mismo se administrara a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas de la invención, comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo en una cantidad desde aproximadamente 0.10 hasta aproximadamente 150 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profármaco del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1, 3-diona (Actimid™) en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25 ó 50 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprende la 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona (Revimid™) en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 ó 50 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo ingrediente activo, dependerá del agente específico utilizado, el tipo de MDS que se trata o maneja, y de la(s) cantidad (es) de compuestos inmunomoduladores de la invención, y cualquier agente activo, adicional, opcional, administrado concurrentemente al paciente. 4.4.1 FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Las composiciones farmacéuticas de la invención, que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitados a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , capsuletas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes de sabor) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Ver en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Las formas típicas de dosificación oral de la invención, se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de conformidad con técnicas convencionales de composición farmacéutica. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación oral, líquida o en aerosol, incluyen, pero no están limitados a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y capsuletas) incluyen, pero no están limitados a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración.
Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias más ventajosas de dosificación oral, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas estándar, acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego dando forma al producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos de forma libre tal como polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado, humectado con un diluyente líquido, inerte. Los ejemplos de excipientes que se pueden utilizar en formas de dosificación oral de la invención incluyen, pero no están limitados a, agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes desintegrantes, y agentes lubricantes. Los agentes aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados {por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910) , celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos . Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitadas a, AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un agente aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio, vendido como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros o con baja humedad, adecuados, incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM. Los ejemplos de agentes de relleno para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El agente aglutinante o agente de relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención, típicamente está presente en desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Los agentes desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención, para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se expongan a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado agente desintegrante pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que aquéllas que contienen muy poco pueden no desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por consiguiente, una cantidad suficiente de agente desintegrante que no es ni demasiada ni muy poca para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos, deberá utilizarse para formar formas sólidas de dosificación oral de la invención. La cantidad de agente desintegrante utilizada varía en base al tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso de agente desintegrante, de manera preferible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de agente desintegrante . Los agentes desintegrantes que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos. Los lubricantes que se pueden utilizar en las composiciones ' farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no están limitados a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, lauril-sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloíde (AEROSIL200, fabricado por .R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol conjugado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co . de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto pirogénico de dióxido de silicio vendido por Cabot Co . de Boston, ??) , y mezclas de los mismos. Si se utilizan del todo, los lubricantes se utilizan típicamente en una cantidad menor de .aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan las mismas. Una forma sólida de dosificación oral, preferida, de la invención comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidro coloidal, y gelatina. 4.4.2 FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, aquéllos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Tales formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, celulosa de hidropropilmetilo, otras matrices poliméricas, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, microparticulas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseada en proporciones variables. Las formulaciones adecuadas de liberación controlada, conocidas para aquellos expertos en la técnica, que incluyen aquéllas descritas en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para utilizarse con los ingredientes activos de la invención. La invención por consiguiente abarca formas individuales de dosificación unitaria, adecuadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, gelcaps o cápsulas de gel, y capsuletas que se adaptan para la liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con fármacos por encima de aquélla lograda mediante sus contrapartes no controladas. En el mejor de los casos, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico, se caracteriza por un mínimo de sustancia farmacéutica que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo . Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada, incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia reducida de dosificación, y la adhesión incrementada del paciente al tratamiento. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden utilizar para afectar el tiempo del inicio de acción otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco, y por consiguiente pueden afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco se debe liberar a partir de la forma de dosificación a una velocidad que remplace la cantidad del fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante varias condiciones que incluyen, pero no están limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.4.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN PARENTERAL Las formas de dosificación . parenteral se pueden administrar a pacientes mediante varias rutas que incluyen, pero no están limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolos), intramuscular, e intraarterial . Debido a que su administración típicamente pasa por encima de las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral preferiblemente son estériles o esterilizables antes de su administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no están limitados a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo aceptable farmacéuticamente para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Los vehículos adecuados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenterales de la invención, son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro Sódico, Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuoso tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato etílico, miristato isopropílico, y benzoato bencílico. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más ingredientes activos descritos en la presente, también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados se pueden utilizar para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención, y sus derivados. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora en la presente como referencia. 4.4.4 FORMAS DE DOSIFICACIÓN TÓPICA Y VÍA MUCOSA Las formas de dosificación tópica y via mucosa de la invención incluyen, pero no están limitadas a, atomizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); e Introduction a Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral, se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación tópicas y vía mucosa, abarcados por esta invención, son bien conocidos para aquellos expertos en la técnicas farmacéuticas, y dependerá del tejido particular al cual se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1 , 3-diol , miristato isopropílico, palmitato isopropílico, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones o geles, los cuales no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. También se pueden agregar agentes de infiltración o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds . , Mack Publishing, Easton ?? (1980 & 1990) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también puede ajustarse para mejorar la administración de uno o más ingredientes activos. De manera similar, se puede ajustar la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o tonicidad para mejorar la administración. También se pueden agregar compuestos tales como estearatos a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar la administración. A este sentido, pueden servir estearatos como un vehículo de lípidos para la formulación, como un agente emulsionante o agente de superficie, y como un agente de intensificación de administración o intensificación de penetración. Se pueden utilizar diferentes sales, hidratos o solventes de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante. 4.4.5 EQUIPOS Típicamente los ingredientes activos de la invención preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o mediante la misma ruta de administración. Esta invención por lo tanto abarca equipos los cuales, cuando se utilizan por el médico practicante en medicina, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente . Un equipo típico de la invención comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, solvato, hidrato, estereoisómero, profármaco, clatrato o del mismo. Los equipos abarcados por esta invención pueden comprender además ingredientes activos tales como G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína ácido, 13-cis-retinóico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no están limitados a, aquéllos descritos en la presente (Ver, por ejemplo, sección 4.2) . Los equipos de la invención además pueden comprender dispositivos que se utilicen para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no están limitados a, jeringas, recipientes de gotas, parches e inhaladores . Los equipos de la invención pueden comprender además células o sangre para transplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que se debe reconstituir para administración parenteral, el equipo comprende un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril, libre de partículas, que es adecuada para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables, pero no limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro Sódico, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro Sódico, Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuoso tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato etílico, miristato isopropílico, y benzoato bencílico. 5. EJEMPLOS Se pretende que los siguientes estudios ilustren adicionalmente la invención sin limitar su alcance. La producción excesiva del TNF-a de citocina inhibidora del crecimiento, demostró en el plasma de médula ósea de pacientes con MDS, que involucra el TNF-a como un regulador negativo, crítico, de la supervivencia de progenitores eritroides en el padecimiento. Como resultado, se realizó un estudio con un compuesto inmunomodulador de la invención. 5.1. ESTUDIOS DE FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA Se ha realizado una serie de estudios no clínicos de farmacología y toxicología para apoyar la evaluación clínica de un compuesto inmunomodulador de la invención en sujetos humanos. Estos estudios se realizaron de conformidad con las normas reconocidas internacionalmente para el diseño de estudios y en cumplimiento con los requerimientos de las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) , a menos que se indique de otra manera.
Las propiedades farmacológicas de la 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona, incluyendo las comparaciones de actividad con la talidomida, se han caracterizado en estudios in vivo. Los estudios examinaron los efectos de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona o talidomida en la producción de varias citocinas. En todos los estudios, la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona fue al menos 50 veces más potente que la talidomida. Además se ha realizado un estudio seguro de farmacología de la 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en perros y se examinaron los efectos de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en los parámetros ECG como parte de los tres estudios de toxicidad con dosis repetidas en primates. Los resultados de estos estudios se describen más adelante. 5.2. MODULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE CITOCINA Se investigó in vitro la inhibición de la producción de TNF- después de la estimulación con LPS de la PBMC humana y de la sangre total humana mediante la 3 - (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona o talidomida (Muller et al., Bioorg. ed. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). Los ÍC50s de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona para inhibir la producción de TNF-a después de la estimulación con LPS de PBMC y de la sangre total humana, fueron de -100 nM (25.9 ng/mL) y -480 nM (103.6 ng/mL) , respectivamente. La talidomida, en contraste, tuvo un IC50 de -194 µ? (50.2 g/mL) para inhibir la producción de TNF- después de la estimulación con LPS de PBMC. Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona que es similar a, pero 50 a 2000 veces más potente que, la talidomida. Los efectos farmacológicos de la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona se derivan de su acción como un inhibidor de respuesta celular a las señales tróficas iniciadas con el receptor (por ejemplo, IGF-1, VEGF, ciclooxigenasa-2) , y otras actividades. Como resultado, la 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , ß-diona suprime la generación de citocinas inflamatorias, regula descendentemente (supresión de una respuesta a un estímulo) las moléculas de adhesión y las proteínas inhibidoras de la apoptosis {por ejemplo, cFLIP, cIAP) , promueve la sensibilidad al receptor de la muerte celular programada iniciada por el receptor de muerte, y suprime la respuesta angiogénica. Los estudios muestran que la 3- (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2, 6-díona abroga la respuesta mitogénica al VEGF en las células AML extinguiendo la fosforilación Akt inducida por los ligandos, y suprime selectivamente el MDS vs . la formación normal de progenitores de la médula ósea en modelos pre-clínicos . 5.3. ESTUDIOS CLÍNICOS EN PACIENTES CON MDS Protocolo Un compuesto inmunomodulador de la invención, tal como la 4- (amino) -2- (2 , 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona y 3- (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona, se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 25 mg por día a pacientes con MDS durante 16 semanas, quienes subsecuentemente se evalúan para una respuesta hematológica . Las velocidades de respuesta se evalúan en cohortes estratificadas por la probabilidad de un subtipo de MDS para transformar la leucemia de conformidad con los grupos de riesgo definidos por el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS) - (es decir, IPSS Baja e Intermedia I; versus IPSS Intermedia II y Alta) . Por ejemplo, se enlistaron quince pacientes en la primera cohorte y recibieron tratamiento con 25 mg por día de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona. Se evalúa el número de pacientes que subsecuentemente experimentó una respuesta eritroide (respuesta mayor o menor) en la semana 16. Si no se observan respuestas, el estudio se termina debido a la falta de eficacia. Sin embargo, si 4 ó más pacientes responden, el estudio se determina debido a la prometedora actividad clínica. En el caso intermedio (por ejemplo, 1, 2 ó 3 pacientes responden), se enlista una segunda cohorte de 10 pacientes. Si después del final del tratamiento en la segunda cohorte, 4 ó más pacientes responden entre los 25 pacientes tratados, se concluye que la 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona muestra actividad clínica prometedora. Estudio Clínico Los estudios clínicos se realizaron para el potencial de remisión de la 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en pacientes con MDS con dependencia a transfusión de células de glóbulos rojos (>4 unidades/8 semanas) o anemia sintomática (Hgb<10 g/dl) . Los pacientes recibieron tratamiento continuo con 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona en una dosis oral de 25 mg diariamente. Las respuestas se evaluaron de conformidad con los criterios IWG después de 16 semanas de tratamientos . Entre los 15 pacientes que recibieron los tratamientos, 11 pacientes fueron evaluables para toxicidad, nueve pacientes fueron evaluables para respuesta (>8 semanas de terapia) , y tres pacientes interrumpieron la terapia prematuramente (< 2 semanas) debido a colecistitis, anemia hemolítica autoinmune, o rechazo del paciente. La edad media de los pacientes fue de 78 años de edad que varia de los 51 a 82 años de edad. Los tipos de FAB de los pacientes con MDS incluyen RA [4 pacientes] , RARS [4 pacientes] , RAEB [6 pacientes] , y RAEB-T [1 paciente] con correspondientes categorías de IPSS Baja/Int-1 en 11 pacientes e Int-2/Alta en cuatro pacientes. La mielosupresión, la cual se caracterizó por ser mayor que el criterio de toxicidad común grado 3 ó 50% de disminución en los conteos de leucocitos y plaquetas [9 pacientes] , y fatiga grado 3 [1 paciente] , necesitó una reducción de dosis a 10 mg en los diez pacientes iniciales. Todos los pacientes subsecuentes iniciaron administraciones orales con 10 mg al día. Los efectos adversos relacionados con el fármaco grado 1,2, se limitaron a la dosis de 25 mg e incluyeron prurito o cuero cabello irritable [6 pacientes] y mialgia [1 paciente] . Seis (66%) de los nueve pacientes evaluables experimentaron beneficio hematológico (linaje dual, 1 paciente) , incluyendo 6/7 (86%) pacientes con IPSS Bajo/lnt-1. Las respuestas hematológicas incluyeron independencia de transfusión RBC [4 pacientes] , disminuyeron en las transfusiones de RBC de más del 50% [1 paciente] , incrementaron en Hgb de más de 1.5 g [1 paciente] , y una menor respuesta de plaquetas (incremento de más de 30, 000//xL). Entre cinco los pacientes evaluables para respuesta citogenética, tres pacientes lograron ya sea una remisión completa o parcial (disminución en las metafases anormales de más del 50%) . Las respuestas se asociaron con normalización del porcentaje de blastocitos [1 paciente] , grado reducido de displasia citológica GM, y 50% a más de 40 veces la mejora en el progenitor muítipotente BM (CFU-GEMM) y formación de explosión eritroide (BFU-E) . La correlación con los cambios en el índice apoptótico, aspectos angiogénicos (VEGF celular/en plasma, densidad de micro-vasos) , generación de citocinas, y fracción proliferativa {¥±61), están en curso. Los resultados de este estudio indican que la 3- (4-amino-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona tiene actividad eritropoyética remarcable y de remisión citogenética en pacientes con riesgo baj o/intermedio- 1 de MDS . El beneficio clínico parece ser mayor en pacientes con padecimiento baj o/intermedio-1 o el síndrome 5q, asociados con la resolución de displasia citológica. El incremento en el índice apoptótico, restauración de CFC, y supresión de anormalidades cariotípicas, sugiere que el compuesto acelera la extinción de los clones mielodisplásticos . En base a estos datos, el estudio ha sido expandido para tratar sujetos adicionales. El tratamiento con 10 mg como una dosis diaria, oral, continua, es bien tolerado con mielosupresión mínima. Estudio Expandido El estudio clínico se expandió con 16 pacientes adicionales con MDS durante al menos ocho semanas . De acuerdo al IPSS, 13 de estos pacientes se clasificaron como pacientes con riesgo bajo o intermedio-1 y tres pacientes se agruparon como pacientes con riesgo intermedio-2 o alto. De acuerdo con la clasificación fab, hubo 11 pacientes con anemia refractaria (RA) ó RA con sideroblastos anulares (RARS) , y cinco pacientes con RA con exceso de blastocitos (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) . La dosis inicial de 3- (4-amino-l-oxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona fue de 25 mg al día para los primeros 13 pacientes y de 10 mg al día para los tres pacientes restantes. Todos los pacientes que recibieron la dosis inicial de 25 mg requirieron reducción de dosis al final de la terapia de ocho semanas. Entre estos 16 pacientes que completaron al menos 8 semanas de monitoreo, nueve pacientes lograron una respuesta eritroide cuando se evaluaron por el Criterio Internacional del Grupo de Trabajo con MDS. Las respuestas eritroides consistieron de independencia de transfusión en siete pacientes previamente dependientes de transfusión, un aumento >2 g/dL en la concentración de hemoglobina sanguínea en un paciente con anemia independiente de transfusión, y una disminución >50% en el requerimiento de transfusión RBC en un paciente dependiente de transfusión. Por lo tanto, se desarrolló una mayor respuesta eritroide en ocho de 16 pacientes y se observó una menor respuesta eritroide en un paciente . Todos los nueve pacientes que mostraron respuesta eritroide fueron pacientes con riesgo bajo o intermedio-1. Un paciente también tuvo una menor respuesta de plaquetas . Además, las respuestas citogeneticas completas, desarrolladas en cinco de ocho pacientes con cariotipos anormales en la línea base. Estos cinco pacientes con respuestas citogeneticas tuvieron todos la anormalidad Del5q31-33, la cual ha sido descubierta por ser un buen factor de pronóstico para el MDS . Por cierto, todos los cinco pacientes que se enlistaron en este estudio con síndrome 5q, lograron una respuesta citogenética completa y una mayor respuesta eritroide. El estudio también indicó una asociación de esta terapia con un índice apoptótico incrementado para los progenitores mielodisplásticos y la recuperación de celulares progenitoras hematopoyéticas . 5.4. TERAPIA DE CICLOS EN PACIENTES CON MDS Como se mencionó anteriormente, los compuestos inmunomoduladores de la invención se pueden administrar cíclicamente a pacientes con MDS. La terapia en ciclos involucra la administración de un primer agente durante un período de tiempo, seguido por la administración del agente y/o el segundo agente durante un período de tiempo y repetir esta administración secuencial . La terapia en ciclos puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento. E emplo 1 En una modalidad específica, se administraron agentes profilácticos o terapéuticos en un ciclo de aproximadamente 16 semanas, aproximadamente una ve o dos veces al dia. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico y al menos uno (1) , dos (2) , o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 ciclos, de manera más típica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 ciclos, y de manera más típica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 ciclos. Ejemplo 2 Los objetivos del estudio son evaluar la eficacia y seguridad de la administración oral de 3- (4-amino-l-oxo-l , 3 -dihidro-isoindol-2 -il) -piperidin-2 , 6-diona en pacientes con MDS . Los pacientes recibieron el compuesto en una cantidad de 10 mg/d ó 15 mg/d durante 21 días cada 28 días en ciclos de 4 semanas durante 16 semanas (4 ciclos) ó 24 semanas (6 ciclos) . La población objetivo comprende pacientes con riesgo bajo o intermedio-1 de MDS (Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico) con anemia dependiente de transfusión de células de glóbulos rojos que han recibido al menos dos unidades de RBCs dentro de 8 semanas de la línea base (primer día de tratamiento de estudio) . Además del monitoreo hematológico de laboratorio, se obtienen aspirados/biopsias de la médula con análisis citogenéticos en la línea base, después del final de 3 ciclos y después del final de 6 ciclos. Se revisan los datos de la médula ósea, seguridad y eficacia para evaluar las consideraciones beneficio-a-riesgo en todo el estudio. El estudio revisa la independencia de la transfusión de células de glóbulos rojos y la mayor respuesta eritroide de conformidad con los Criterios Internacionales del Grupo de Trabajo de MDS . Además, el estudio observa la independencia de transfusión de células de glóbulos rojos en el subgrupo de pacientes ???· la anormalidad citogenética de eliminación 5q; plaquetas, neutrófilos, médula ósea y respuestas citogenéticas ; y menor respuesta eritroide de = 50% pero <100% de reducción en el requerimiento de transfusión de células de glóbulos rojos durante un período de 8 semanas. El estudio monitorea además eventos adversos, pruebas hematológicas , químicas en suero, TSH, ionogramas urinarios, pruebas de embarazo con orina o suero, signos vitales, ECG y exámenes físicos . Ejemplo 3 Los objetivos del estudio son comparar la eficacia y seguridad de la administración oral de 3- (4-amino-l-oxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -piperidin-2 , 6-diona con la del placebo más cuidados estándar en pacientes con DS . Los pacientes recibieron la terapia en ciclos de 4 semanas durante 16 semanas (4 ciclos) ó 24 semanas (6 ciclos) . La población objetivo comprende pacientes con riesgo bajo o intermedio-1 de MDS (Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico) con anemia dependiente de transfusión de células de glóbulos rojos que han recibido al menos dos unidades de RBCs dentro de 8 semanas de la línea base (primer día de tratamiento de estudio) . Las inspecciones del estudio para evaluar la seguridad y eficacia ocurren cada ¦ 4 semanas y el monitoreo hematológico de laboratorio se realiza cada 2 semanas. Se obtienen aspirados/biopsias de la médula ósea · con análisis citogenéticos en la línea base, después del final de 3 ciclos y después del final de 6 ciclos. Se revisan los hallazgos en la médula ósea, los datos de seguridad y eficacia para evaluar las consideraciones beneficio a riesgo en todo el estudio. Un estudio de ' extensión de tratamientos continuos con la administración del compuesto está disponible para pacientes que obtuvieron como resultado el beneficio clínico de 6 ciclos de la terapia y para proporcionar una oportunidad a los sujetos que. escogieron al azar el placebo para pasar a la terapia . Las modalidades de la invención descritas en la presente son solamente un muestreo del alcance de la invención. El alcance total de la invención es mejor entendido con referencia a las reivindicaciones anexadas.

Claims (38)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para el tratamiento o prevención de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo.
  2. 2. - Un método para el manejo de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal manejo, una cantidad efectiva profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo.
  3. 3.- Un método para el tratamiento, prevención o manejo de un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo, una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo, y una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de al menos un segundo ingrediente activo .
  4. 4. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el paciente tiene una anormalidad Del5q31-33.
  5. 5. - El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
  6. 6. - El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anticancerígeno, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresor .
  7. 7. - El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-a, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecano, vinblastina, dexametasona, IL2 , IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo.
  8. 8. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el síndrome mielodisplástico es anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos anulares, anemia refractaria con exceso de blastocitos, anemia refractaria con exceso de cargas en transformación, leucemia mielomonocítica, crónica.
  9. 9. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el síndrome mielodisplástico es primario o secundario .
  10. 10.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el estereoisómero del compuesto inmunomodulador es un enantiómero.
  11. 11. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque compuesto inmunomodulador es 4- (amino) -2- (2, 6-dioxo (3-piperidil) ) -isoindolin-1 , 3-diona .
  12. 12. - El método de la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro.
  13. 13. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque compuesto inmunomodulador es 3- (4-amino-l-oxoLl , 3 -dihidro-isoindolin-2-il) -piperidin-2 , 6-diona .
  14. 14. - El método de la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro .
  15. 15. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador tiene la fórmula (I) 0) en donde uno de X y Y es C=0, el otro de X y Y es C=0 ó CH2, y R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
  16. 16. - El método de la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro .
  17. 17. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador tiene la fórmula (II) : (?) en donde uno de X y Y es C=0 y el otro es CH2 ó C=0; R1 es H, alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-Ce) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2- C5) , C(0)R3, C(S)R3, C(0)OR4, alquilo (Ci-CB) -N (R6) 2 , alquilo (¾-C8) -OR5, alquilo (Ci-CS) -C (O) OR5, G (O) NHR3 , C(S)NHR3, C(0)NR3R3' , C(S)NR3R3' ó alquilo (d-C8) -0 (CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (Cx-C8) , alquenilo (C2-C8) , ó alquinilo (C2-C8) ; R3 y R3' son independientemente alquilo (Ci-C8) , cicloalquilo (C3-C7) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , alquilo (C0-C4) -heteroarilo (C2-C5) , alquilo (C0-C8) -N (RE) 2, alquilo (Ci-C8) -OR5, alquilo (Ci-C8) -C (0) OR5 , alquilo (Cx-C8) -0(C0)R5, ó C(0)0R5; R4 es alquilo (QL-CB) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alquilo (C1-C4) -OR5, bencilo, arilo, . alquilo (C0-C4) -heterocicloalquilo (Ci-C6) , ó alquilo (C0-C4) -heteroarilo- (C2-C5) ; R5 es alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, ó heteroarilo (C2-C5) ; cada aparición de RS es independientemente H, alquilo (CX-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) , 6 alquilo (C0-C8) -C (0) 0-R5 ó los grupos RS unirse para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 6 1; * representa un centro de carbón quiral .
  18. 18. - El método de la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro .
  19. 19. - El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es un derivado de ciano y carboxi de un estireno sustituido, una 1-oxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropiperidin-3il) -isoindolina, una 1,3-dioxo-2- (2 , 6-dioxo-3-fluoropipiperidin-3-il) -isoindolina, y una 2- (2 , 6-dioxopiperdin-3-il) -1-oxoisoindolina sustituida con tetra.
  20. 20. - El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto inmunomodulador es enantioméricamente puro .
  21. 21. - Un método para tratar, prevenir o manejar un síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, prevención o manejo una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo, durante o después del transplante de sangre del cordón umbilical, sangre de placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre, hematopoyéticas, o médula ósea en el paciente.
  22. 22.- Un método para reducir o evitar un efecto adverso, asociado con la administración de un segundo agente activo en un paciente que padece síndrome mielodisplástico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente de tal reducción o eliminación, una cantidad efectiva del segundo ingrediente activo y una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo.
  23. 23.- El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
  24. 24. - El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anticancerígeno, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresor .
  25. 25. - El método de la reivindicación 22, caracterizado porque el segundo ingrediente activo es etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-a, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecano, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8 , IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o combinación de los mismos.
  26. 26. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero , clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo en una cantidad efectiva para tratar, prevenir o manejar síndromes mielodisplásticos , y un portador.
  27. 27. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo, y un segundo ingrediente activo.
  28. 28.- La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas.
  29. 29. - La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anticancerígeno, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresor .
  30. 30. - La composición farmacéutica de la reivindicación 27, caracterizada porque el segundo ingrediente activo es etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF-a, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecano, vinblastina, dexametasona, IL2 , IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos.
  31. 31. - Una forma individual de dosificación unitaria caracterizada porgue comprende un compuesto inmunomodulador, ' o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo, y un segundo ingrediente activo es capaz de mejorar la producción de células sanguíneas .
  32. 32. - Una forma individual de dosificación unitaria caracterizada porque comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo, y un segundo ingrediente activo, en donde el segundo ingrediente activo es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anticancerígeno, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresor .
  33. 33. - Una forma individual de dosificación unitaria caracterizada porque comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo, y etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TNF- , infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, pentoxifilina, ciprofloxacina, irinotecano, vinblastina, dexametasona, IL2 , IL8 , IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinóico, o un mutante farmacológicamente activo o derivado del mismo, o una combinación de los mismos.
  34. 34. - La forma individual de dosificación unitaria de la reivindicación 31, 32 ó 33, caracterizada porque la forma de dosificación es adecuada para su administración intravenosa o subcutánea a un paciente .
  35. 35. - Un equipo caracterizado porque comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo; Y sangre de cordón umbilical, sangre de placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre, hematopoyéticas , o médula ósea.
  36. 36.- Un equipo caracterizado porque comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo; una composición farmacéutica que comprende un segundo ingrediente activo es una citocina, factor de crecimiento hematopoyético, agente anticancerígeno, antibiótico, inhibidor de proteasoma, o agente inmunosupresor; y sangre de cordón umbilical, sangre de placenta, células madre de sangre periférica, preparación de células madre, hematopoyéticas , o médula ósea.
  37. 37.- El equipo de la reivindicación 35 ó 36 caracterizado porque comprende además un dispositivo para la administración de la composición farmacéutica o una forma individual de dosificación unitaria.
  38. 38.- Un método para tratar, prevenir o manejar un de manera preferible en un paciente, caracterizado porque comprende: (a) determinar si el paciente tiene una anormalidad Del5q31-33; y (b) administrar al paciente una cantidad efectiva terapéutica o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo.
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