JP2007532641A - 脊髄形成異常症候群の治療及び管理のための免疫調節化合物の使用法、及びそれを含む組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 脊髄形成異常症候群を治療、予防且つ／又は管理する方法を開示する。
【解決手段】 具体的な方法は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ単独又は第２の活性成分、及び／又は血液若しくは細胞の移植と組み合わせて投与することを含む。具体的な第２の活性成分は、血球生成に影響することが可能である。本発明の方法における使用に好適な医薬組成物、単一単位投与形態及びキットも開示される。
【選択図】なし

Description

（１．本発明の分野）
本発明は、脊髄形成異常及び関連症候群を治療、予防及び／又は管理する方法であって、免疫調節化合物を単独で、又は知られている治療法と組み合わせて投与することを含む方法に関するものである。本発明は、また、医薬組成物及び投与療法に関するものである。特に、本発明は、免疫調節化合物と、移植療法、及び／又は脊髄形成異常症候群に対する他の標準的な療法との併用を包含する。

（２．本発明の背景）
（２．１．ＭＤＳの病理）
脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）は、別種のグループの造血幹細胞疾患を意味する。ＭＤＳは、組織及び成長が阻害された細胞性骨髄（髄鞘発育不全）、末梢血球減少、及び非効果的血球生成に起因する球性白血病への進行への変動的リスクによって特徴づけられる（The Merck Manual 953（第17版、1999）及びListらの論文、1990年、J. Clin. Oncol. 8: 1424）。

初期の造血幹細胞傷害は、細胞毒性化学療法、放射線、ウィルス、化学的暴露及び遺伝的素因を含むが、それらに限定されない原因により生じうる。クローン変異が、骨髄を支配し、健康な幹細胞を抑圧する。ＭＤＳの初期段階では、血球減少の主原因は、系統的細胞死（枯死）の増加である。疾患が進行し、白血病に変化すると、遺伝子変異が希に発生し、白血病細胞の増殖が健康的な骨髄を圧倒する。疾患過程はそれぞれ異なり、無痛性疾患として挙動する場合もあれば、急性形態の白血病に変化する非常に短い臨床過程で進行的に挙動する場合もある。

米国におけるＭＤＳの実際の発生率は知られていない。ＭＤＳは、最初は、１９７６年に異なる疾患と見なされており、毎年１５００件の新しい事例が発生するものと推定されていた。その当時は、芽球が５％未満の患者のみが、この疾患を有するものと見なされていた。１９９９年からの統計では、１年間に１３０００の新しい事例が推定されており、西半球における最も一般的な白血病の形態である慢性リンパ球性白血病を凌ぐ１年間に約１０００の事例が小児において報告されている。発生率が増加しているとの認識は、認知及び診断に対する基準の向上によるものであると言える。この疾患は世界的に見られる。

国際的な血液専門家のグループである仏米英（ＦＡＢ）協同グループは、ＭＤＳ疾患を５つのサブグループに分類し、それらを急性骨髄性白血病と区別した（Merck Manual 954（第17版、1999年）；Bennett J. M.らの論文、Ann. Intern. Med. 1985 Oct., 103(4): 620-5；及びBesa E.C., Med. Clin. North Am. 1992年5月、76(3): 599-617）。患者の骨髄細胞の基本的な三系統形成異常変化が、すべてのサブタイプに認められている。

２つのサブグループの難治性貧血症、即ち（１）難治性貧血症（ＲＡ）及び（２）ミトコンドリアにおける異常な鉄の蓄積を反映する異常輪形鉄芽球を有する赤血球細胞を１５％有するものとして形態学的に定義される輪形鉄芽球（ＲＡＲＳ）によるＲＡは、骨髄における骨髄芽球が５％以下であることによって特徴づけられる。両者は、臨床過程が長期化し、急性白血病への進行の発生率が低い（Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992年5月、76(3): 599-617）。

骨髄芽球が５％未満の難治性貧血症の２つのサブグループ、即ち（１）６から２０％の骨髄芽球によって定義づけられる過剰の芽球（ＲＡＥＢ）及び（２）骨髄芽球が２１から３０％の形質転換におけるＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）が存在する。骨芽球の割合が高くなるほど、臨床過程が短くなり、疾患が急性骨髄性白血病に近くなる。初期段階からより進行した段階への患者の遷移は、これらのサブタイプが異なる存在ではなく、単に疾患の段階であることを示している。急性白血病へと進行する、三系統形成異常を伴い、骨髄芽が３０％を上回る高齢のＭＤＳ患者は、化学療法に対する応答率が新規の急性骨髄性白血病患者より低いため、予後が劣るものと考えられる。最近の世界保健機構（ＷＨＯ）分類（１９９９年）は、ＲＡＥＢ−Ｔ、又は骨髄芽が２０％を上回る患者のすべての事例を、これらの患者が同様の予後成果を有するという理由で急性白血病の範疇に含めることを提案している。しかし、彼らの治療に対する応答は、新規又はより典型的な急性骨髄性若しくは急性非リンパ球性白血病（ＡＮＬＬ）患者より劣る（Id.）。

最も分類が困難である第５型のＭＤＳは、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）と呼ばれる。このサブタイプは、任意の割合の骨髄芽を有しうるが、１０００／ｄＬ以上の単球を示す。それを脾腫に対応づけることができる。このサブタイプは、骨髄増殖性疾患と重複し、中間的な臨床過程を有することができる。それは、陰性Ｐｈ染色体によって特徴づけられる古典的な慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と区別される。最近のＷＨＯ分類（１９９９年）は、若年性及び増殖性ＣＭＭＬを、脾腫を伴い、全ＷＢＣが１３０００を上回るＭＤＳ／骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）によるＦＡＢと区別して列記することを提案している。ＣＭＭＬは、全白血球が１３０００／ｍｍ^３未満の単球増加症に限定され、三系統形成異常を必要とする（Id. Harris N.L.他、J. Clin. Oncol. 1999年12月、17(12): 3835-49）。最終的に、ＷＨＯを含むいくつかの他の国際機関は、ｄｅｌ（５ｑ）異常によって特徴づけられる第６の群のＭＤＳ患者を示唆した。

ＭＤＳは、主に高齢者の疾患であり、平均発症年齢は７０歳代である。これらの患者の平均年齢は６５歳で、年齢の範囲は３０歳代前半から８０歳以上に及ぶ。その症候群は、小児も含めてあらゆる年齢群に発生しうる。放射線治療を伴う、又は伴わないアルキル化剤による悪性腫瘍治療を乗り切った患者は、ＭＤＳ又は第２の急性白血病の発生率が高い。約６０から７０％の患者がＭＤＳに対する明白暴露又は原因を有し、一次ＭＤＳ患者として分類される。

ＭＤＳの最も一般的な事例は、一次又は特発性ＭＤＳである。しかし、疾患の発症の１０から１５年間にわたる中間化学物質又は放射線に対する暴露という非特異的履歴が約５０％の患者に存在しうる。病原に対するこの関係は証明されていない。ベンゼン、殺虫剤、除草剤及び殺真菌剤を含むが、それらに限定されない化合物は、ＭＤＳの可能な原因である（Goldberg H.らの論文、Cancer Res. 1990年11月1日；50(21): 6876-81）。二次ＭＤＳは、骨髄損傷を発生させうる化学療法薬に対する既知の暴露の後のＭＤＳ又は急性白血病の発生であると記される。これらの薬剤は、暴露後、及びＭＤＳ又は急性白血病診断時の染色体異常の高い発生率に対応づけられる。

さらに、ＭＤＳは、重度の血球減少を伴う合併症に対応づけられる。他の合併症は、血球数の低下を加速させ、輸血必要量を増加させうる骨髄線維症の発生である。急性白血病への移行は、貧血症、出血及び感染の如き合併症の発生を加速させる。
最近、国際ＭＤＳリスク分析（ＩＭＲＡ）研究会は、国際予後評価システム（ＩＰＳＳ）に対して、ＭＤＳ患者における生存率及びＡＭＬリスクを予測する上での不正確さを低減することを提案した。ＩＰＳＳは、血球減少の数、ＢＭ芽球の割合、及び細胞遺伝学的異常に基づく（表１）（Greebergらの論文、Blood 1997, 89: 2079-88）。後者は、良好（正常、Ｙ、ｄｅｌ（５ｑ）、ｄｅｌ（２０ｑ））サブグループ、中間サブグループ及び不良サブグループ（複合又は染色体７異常）に分類される。

（２．２．ＭＤＳの治療）
現行のＭＤＳの治療は、疾患過程の特定のフェーズを支配する疾患の段階及びメカニズムに基づく。骨髄移植は、予後不良又は末期のＭＤＳの患者に用いられてきた（Epstein及びSleaseの論文、1985、Surg. Ann. 17: 125）。しかし、この種の治療は、侵襲的手順を含むために提供者及び被移植者にとって苦痛であり、被移植者に対して、特に同種間移植及び関連する移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）効果による重度で、さらには致命的な併発症を引き起こしうる。したがって、ＧＶＨＤのリスクは、移植しなければ致命的な疾患の患者に対する骨髄移植の利用を制限するものである。さらに、たいていの患者が高齢者であり、若いＭＤＳ患者は提供者と合致する場合が少ないため、骨髄移植の利用が制限されている。

ＭＤＳの治療に対する他のアプローチは、被移植者における血球生成を刺激する造血成長因子又はサイトカインの使用である（Dexterの論文、1987、J. Cell Sci. 88: 1；Mooreの論文、1991、Annu. Rev. Immunol. 9: 159；及びBesa E.C.の論文、Med. Clin. North Am. 1992年5月、76(3): 599-617）。後に増殖及び分化して、成熟循環血球を生成する系統特異性前駆細胞を少数の自己再生幹細胞に生じさせる血球形成のプロセスは、少なくとも一部に特定ホルモンによって規制されることが示された。これらのホルモンは、集合的に造血成長因子として知られている（Metcalfの論文、1985、Science 229: 16；Dexterの論文、1987、J. Cell Sci. 88: 1；Golde及びGassonの論文、1988、Scientific American、7月：62；Tabbara及びRobinsonの論文、1991、Anti-Cancer Res. 11: 81；Ogawaの論文、1989、Environ. Health Presp. 80: 199；及びDexterの論文、1989、Br. Med. Bull. 45: 337）。最も特徴のある成長因子としては、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。造血前駆細胞の増殖及び分化の誘発とは別に、当該サイトカインは、成熟造血細胞の移動に影響を与えることを含めて、成熟血球のいくつかの機能を活性化させることも示された（Stanleyらの論文、1976、J. Exp. Med. 143-631；Schraderらの論文、1981、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78: 323；Mooreらの論文、1980、J. Immunol. 125: 1302；Kurlandらの論文、1979、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76: 2326；Handman及びBurgess、1979、J. Immunol. 122: 1134；Vadasらの論文、1983、Blood 61: 1232；Vadasらの論文、1983、J. Immunol. 130: 795；及びWeibartらの論文、1986、J. Immunol. 137: 3584）。

残念なことに、造血成長因子は、多くの臨床環境において有効性が証明されていない。組換えヒトＧＭ−ＣＳＦ及びＧ−ＣＳＦで治療されたＭＤＳ患者の臨床試験により、これらのサイトカインは、治療患者における顆粒球形成を回復させることが可能であるが、その効果は、ヘモグロビン又は血漿計数の向上がほとんど又はまったくない顆粒球又は単球系統に限定される（Schusterらの論文、1990、Blood 76 (Suppl.1): 318a）。当該患者を組換えヒトＥＰＯで治療すると、ヘモグロビンの継続的増加及び必要輸血量の減少が達成されたのは、２５％未満の患者にすぎなかった（Besaらの論文、1990、76 (Suppl.1): 133a；Hellstormらの論文、1990、76 (Suppl.1): 279a；Bowenらの論文、1991、Br. J. Haematol. 77: 419）。したがって、ＭＤＳの安全且つ効果的な治療及び管理方法が依然として必要である。

（２．３．サリドマイド、及び疾患の治療に有用な他の化合物）
サリドマイドは、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）という商品名で販売され、化学的にα−（Ｎ−フタルイミド）グルタルイミド又は２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと命名されたラセミ化合物である。サリドマイドは、本来は、悪阻を治療するために１９５０年代に開発されたが、催奇形効果のため、使用されなくなった。米国では、サリドマイドは、らいの血節性紅斑の皮膚発現の急性治療に対して承認された（Physician's Desk reference、1154-1158（第56版、2002年））。それを妊婦に投与すると、先天性異常を引き起こしうるため、サリドマイドの販売は厳密に制限されている（Id.）。サリドマイドは、慢性移植片対宿主病、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、いくつかの炎症性皮膚病及び炎症性腸疾患の如き他の疾患の治療についても検討されたことが報告されている。全体的に、Koch, H.P.の論文、Prog. Med. Chem. 22: 165-242（1985）を参照されたい。また、Moller, D.R.らの論文、J. Immunol. 159: 5157-5161 (1997)、Vasiliauskas, E.A.らの論文、Gastroenterology 117: 1278-1287 (1999)、Ehrenpreis, E.D.らの論文、Gastroenterology 117: 1271-1277 (1999)を参照されたい。さらにサリドマイドを他の薬剤と組み合わせて、心臓及び脳の閉塞に伴う虚血／駆散を治療できると言われている。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６４３，９１５号を参照されたい。

最近になって、サリドマイドが、様々な疾患状態、エイズにおけるカヘキシー及びエイズにおける日和見感染において免疫調節及び抗炎症効果を発揮することが確認された。サリドマイドの生理学的目標を定めるための試験において、その薬剤は、神経毒性、催奇形、単球／マクロファージによるＴＮＦ−α生成の抑制、及び高レベルのＴＮＦ−αに伴う付随炎症性毒性、並びに血管形成及び血管新生の阻害を含む、その鎮静効果を除く広範な生物学的活性を有することが確認された。
また、様々な皮膚科的症状、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、全身紅斑性狼瘡、アフタ性潰瘍及び狼瘡において有益な効果が確認された。インビボモデルにおけるサリドマイドの抗血管形成特性が報告されている（D'Amatoらの論文、「サリドマイドは血管形成阻害剤」、1994年、PNAS、USA 91: 4082-4085）。

サリドマイドの最も治療的に有意な潜在的用途の１つは癌の治療にある。難治性多発性骨髄腫、脳腫瘍、乳癌、直腸癌及び前立腺癌、黒色腫、中皮腫並びに腎細胞癌等の様々な癌の治療において該化合物が調査された。例えば、Singhal, Sらの論文、New England J. Med. 341(21): 1565-1571 (1999)、及びMarx, G.M.らの論文、Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18: 454a (1999)を参照されたい。サリドマイドを使用して、ドキソルビシンによって生じるラットの慢性心筋症の発生を防ぐことも可能であることが報告されている（Costa, P.T.らの論文、Blood 92 (10: suppl. 1): 235b (1998)）。特定の癌の治療におけるサリドマイドの使用に関する他の報告書は、未分化星状細胞腫の治療におけるカルボプラチンとの併用を含む（McCann, J.らの論文、Drug Topics 41-42（1999年6月21日））。サリドマイドとデキサメタソンとの併用は、補助的な治療としてヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、シプロフロキサシン及び非吸収性抗真菌剤をも投与された多発性骨髄腫に罹患している患者の治療に有効であったことが報告されている（kropff, M.H.の論文、Blood 96 (11 第1部): 168a (2000)、及びMunshi, N.らの論文、Blood 94 (10 第1部): 578a (1999)を参照）。サリドマイドを含む他の化学療法の組合せは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１５３２６号（R. Govindarjan及びA. Zeitlan）及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１５３２７号（J.B. Zeldisら）に開示されている。

サリドマイドより治療安全性及び効果がより大きい化合物を提供するために、研究者は、そのうちのいくつかがサリドマイドの誘導体である多くの他の化合物の調査を開始した。例えば、Marriott, J.B.らの論文、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001)、G.W. Mullerらの論文、Journal of Medicinal Chemistry 39 (17): 3238-3240 (1996)、及びG.W. Mullerらの論文、Bioorganic & Medicinal chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998)を参照されたい。例としては、米国特許第６，２８１，２３０号及び６，３１６，４７１号（ともにG.W. Mullerら）に記載されている置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミン及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールが挙げられるが、それらに限定されない。

ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−α生成を強力に阻害する能力について選択された一群の化合物の調査が行われた（L.G. Corralら、Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I）1107-1113 (1999))。ＩＭｉＳｓ（商標）又は免疫調節薬と呼ばれるこれらの化合物は、ＴＮＦ−αの強力な阻害のみならずＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β及びＩＬ１２生成の顕著な阻害を示す。ＬＰＳ誘発ＩＬ６は、また、部分的ではあるが、ＩＭｉＳｓ（商標）によって阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳ誘発ＩＬ１０の強力な刺激剤であり、ＩＬ１０レベルを２００から３００％増加させる（Id.）。

多くの当該化合物は、治療薬としての将来性を示したが、それらの作用及び効果のメカニズムはまだ調査段階にある。さらに、ＭＤＳ及びその関連疾患を治療するための治療薬の必要性が依然として存在する。

（３．本発明の要旨）
本発明は、脊髄形成異常症候群（「ＭＤＳ」）を治療又は予防する方法であって、それを必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明は、ＭＤＳを管理する（例えば緩解時間を延ばす）方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。

本発明の一実施態様は、１以上の免疫調節化合物と、造血成長因子、サイトカイン、癌化学療法、幹細胞移植及び他の移植法の如き、ＭＤＳを治療、予防又は管理するのに現在用いられている従来の療法との併用を包含する。
本発明は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、ＭＤＳの治療、予防及び／又は管理での使用に好適な医薬組成物、単一単位投与形態及びキットをさらに包含する。

（４．本発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施態様は、ＭＤＳを治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本実施態様は、難治性貧血症、輪状鉄芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球が形質転換している難治性貧血症、及び慢性骨髄性白血病の如きＭＤＳの特定のサブタイプの治療、予防又は管理を包含する。

本明細書に用いられるように、「脊髄形成異常症候群」又は「ＭＤＳ」という用語は、非効率的な血球生成、進行性血球減少、急性白血病への進行のリスク、又は細胞骨髄の組織及び成熟障害（骨髄造血不全）のうちの１つ以上を特徴とする造血幹細胞疾患を意味する。「脊髄形成異常症候群」又は「ＭＤＳ」という用語は、特に指定のない限り、難治性貧血症、環状鉄芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球が形質転換している難治性貧血症、及び慢性骨髄性単球性白血病を含む。

本発明の他の実施態様は、ＭＤＳを管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。
本発明の他の実施態様は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。

免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む単一単位投与形態も本発明に包含される。
本発明の他の実施態様は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグ、及び第２の活性又はデキサメタソン又は使用説明を含む医薬組成物を備えたキットを包含する。本発明は、単一単位投与形態を備えたキットをさらに包含する。

本発明の一実施態様は、ＭＤＳを治療、予防且つ／又は管理する方法であって、そのような治療、予防及び／又は管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与することを含む方法を包含する。

第２の活性剤は、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、シクロスポリンの如き免疫抑制剤、ＭＤＳに対する従来の療法、又は例えばPhysician's Desk reference 2002に見られる他の化学療法剤であることが好ましい。好ましい抗癌又は癌化学療法剤は、枯死誘発剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗血管形成化合物、微小管安定化剤、アルキル化剤、及び他の知られている従来の癌化学療法剤である。最も好ましい第２の活性薬剤は、血液生成に影響を与え、又はそれを高めることが可能である。第２の活性薬剤は大分子（例えばタンパク質）又は小分子（例えば合成無機、有機金属又は有機分子）でありうる。特定の第２の活性薬剤の例としては、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、イリノテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、ビンブラスチン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸が挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、原生、天然及び組換えタンパク質の使用をも包含する。本発明は、その基礎となるタンパク質の薬理活性の少なくとも一部をインビボで発揮する天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば改質形態）をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然形態における対応する残基と異なる１以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。「変異体」という用語には、その天然形態（例えば非グリコシル化形態）に通常存在する炭水化物成分が欠如したタンパク質も包含される。誘導体の例としては、ペギル化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３をタンパク質又は当該タンパク質の活性部位に融合することによって形成されるタンパク質の如き融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の論文、J. Immunol. Methods 248: 91-101（2001）を参照されたい。本明細書に開示されているタンパク質、並びにその薬理活性変異体、誘導体及び融合体の排泄を引き起こすワクチンも本発明に包含される。

理論に制限されることなく、免疫調節化合物及びタンパク質は、ＭＤＳの治療又は管理において増補的又は相乗的に作用しうると考えられる。また、特定のタンパク質は、いくつかの免疫調節化合物に伴う特定の悪影響を低減又は除去することによって、より多量の免疫調節化合物を患者に投与すること、及び／又は患者コンプライアンスを高めることができるものと考えられる。さらに、いくつかの免疫調節化合物は、いくつかのタンパク質ベースのＭＤＳ療法に伴う特定の悪影響を低減又は除去することによって、より多量のタンパク質を患者に投与すること、及び／又は患者コンプライアンスを高めることができるものと考えられる。

本発明の他の実施態様は、ＭＤＳにかかっている患者への化学療法剤又は癌若しくはＭＤＳの治療に使用する治療薬の投与に伴う悪影響を転換、低減又は回避する方法であって、それを必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。

不可避的白血病性形質転換がＭＤＳの特定の段階で生じると、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄の移植が必要でありうる。免疫調節化合物と、ＭＤＳにかかっている患者に対する幹細胞の移植とを併用すると、特異的且つ予想外の相乗効果が得られるものと考えられる。特に、理論に制限されることなく、免疫調節化合物は、移植療法と同時に与えられると付加的又は相乗的効果をもたらすことができる免疫調節活性を発揮するものと考えられる。免疫調節化合物は、移植療法と連係して機能して、移植の侵襲的手順に伴う合併症、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減することが可能である。したがって、本発明は、ＭＤＳを治療、予防且つ／又は管理する方法であって、移植療法の前、最中又は後に、患者（例えばヒト）に対して免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。

本発明は、１以上の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、第２の活性成分、及び／又は移植療法のための血液若しくは細胞を含む医薬組成物、単一単位投与形態及びキットをも包含する。例えば、該キットは、それぞれＭＤＳ患者を治療するのに使用される本発明の１以上の化合物、移植のための幹細胞及び免疫抑制剤、抗生物質又は他の薬剤を含有することができる。

（４．１．免疫調節化合物）
本発明の化合物は、商業的に購入されるか、又は本明細書に開示されている特許若しくは特許公報に記載されている方法に従って調製されうる。さらに、光学的に純粋な化合物は、知られている分割剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、非対称的に合成又は分割されうる。本発明に使用される化合物としては、ラセミ、立体異性的にリッチ又は立体異性的に純粋である免疫調節化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを挙げることができる。

本明細書に用いられているように、特に指定のない限り、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の水和物を含む。
本発明に使用される好ましい化合物は、分子量が約１０００ｇ／ｍｏｌ未満の小さい有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない。

本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「免疫調節化合物」及び「ＩＭｉＤｓ（商標）」（Celgene Corporation）という用語は、ＴＮＦ−α、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β及びＩＬ１２を顕著に阻害し、ＩＬ６生成を部分的に阻害する小さい有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物について以下に述べる。

ＴＮＦ−αは、急性炎症を通じてマクロファージ及び単球によって生成される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の広範囲のシグナル伝達事象に関与する。ＴＮＦ−αは、癌のなかで病理学的役割を果たしうる。理論に制限されることなく、本発明の免疫調節化合物が発揮する生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成の抑制である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの分解を促進する。

さらに、理論に制限されることなく、本発明に使用される免疫調節化合物は、Ｔ細胞の強力な共同刺激因子であり、投与依存的に細胞増殖を著しく増強させることもできる。本発明の免疫調節化合物は、また、ＣＤ４＋Ｔ細胞部分集合体に対するよりもＣＤ８＋細胞部分集合体に対する方がより大きい共同刺激効果を有することができる。加えて、該化合物は、好ましくは、抗炎症特性を有し、Ｔ細胞の共同刺激を効率的に行う。

免疫調節化合物の具体的な例としては、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されている化合物の如き置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号及び５，９５５，４７６号に記載されている化合物の如き１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号に記載されている、四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；米国特許第５，６３５，５１７号、６，４７６，０５２号、６，５５５，５５４号及び６，４０３，６１３号に開示されている化合物を含むが、それらに限定されない１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えばサリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号に記載されている、４又は５位がインドリン環で置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソイソインドリン（例えば４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第６，４５８，８１０号に記載されている、２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン（例えば２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第５，６９８，５７９号及び５，８７７，２００号に開示されている非ポリペプチド環式アミド群；アミノサリドマイド、並びにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝物質、誘導体及び前駆体、及び米国特許第６，２８１，２３０号及び６，３１６，４７１号に記載されている化合物の如き置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；並びに２００１年１０月５日に出願された米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日に出願された米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に記載されている化合物の如きイソインドールイミド化合物が挙げられるが、それらに限定されない。ここに特定されている特許及び特許出願の各々のすべてが参照により本明細書に組み込まれている。免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号に記載されているベンゾ環にアミノが置換された１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、それに限定されない。これらの化合物は、構造Ｉを有する。

（式中、Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、Ｒ^２は、水素原子又は低級アルキル、特にメチルである）。具体的な免疫調節化合物としては、
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン；
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン；
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン；
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン；
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン；及び
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン
が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，２８１，２３０号、６，３１６，４７１号、６，３３５，３４９号及び６，４７６，０５２号並びに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５（国際公開第ＷＯ９８／０３５０２号）に記載されている化合物の如き置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソインドールの群に属する。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、又は炭素原子数が１から４のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の１つは、−ＮＨＲ^５であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の残りは水素原子であり、
Ｒ^５は、水素原子、又は炭素原子数が１から８のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンジル又はハロであり、
Ｒ^６は、Ｘ及びＹがＣ＝Ｏである場合は水素原子以外であるという前提で、（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、フルオロであり、或いは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の１つはアミノである）。

この群を代表する化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｒ^１は水素原子又はメチルである）。個別の実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態（例えば光学的に純粋な（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００９６８４１号及びＵＳ２００３／００４５５５２号、並びに国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に開示されているイソインドールイミドの群に属する。代表的な化合物は、式ＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、他方は、ＣＨ_２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ（Ｓ）Ｒ^３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３Ｒ^３’又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５であり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、又は（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルであり、
Ｒ^３及びＲ^３’は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、（Ｃ_０〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ^５であり、
Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＯＲ^５、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリールであり、
Ｒ^５は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、又は（Ｃ_０〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^５であり、或いはＲ^６基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり、
ｎは、０又は１であり、
^＊は、キラル−炭素中心を示す）。

式ＩＩの具体的な化合物において、ｎが０である場合は、Ｒ^１は、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３、又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５であり、
Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、
Ｒ^３は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、（Ｃ_５〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_０〜Ｃ_８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ^５であり、他の可変のものは、同じ定義を有する。

式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ^２は、Ｈ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ^１は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル又はベンジルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、ベンジル、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、又は

である。

式ＩＩの化合物の他の実施態様において、Ｒ^１は、

である。
（式中、Ｑは、Ｏ又はＳであり、Ｒ^７は、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、（Ｃ_０〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５又はＣ（Ｏ）ＯＲ^５であり、或いはＲ^７は、隣接して出現するものを統合して、二環式アルキル又はアリール環を形成することが可能である）。

式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３である。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ^３は、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、アリール、又は（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−ＯＲ^５である。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル又はチエニルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｒ^１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４である。
式ＩＩの他の具体的な化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨを（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール又はベンジルで置換することが可能である。

この群の化合物のさらなる例としては、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド；(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン；N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキサミド；2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキサミド；3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン；2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド；N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド；{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}メチルアセテート；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド；N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキサミド；N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド；N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド；及びN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが挙げられるが、それらに限定されない。

本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００４５６４３、国際公開第ＷＯ９８／５４１７０号及び米国特許第６，３９５，７５４号に開示されているイソインドールイミドの群に属する。代表的な化合物は、式ＩＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、他方は、ＣＨ_２又はＣ＝Ｏであり、
Ｒは、Ｈ又はＣＨ_２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、又は炭素原子数が１から４のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の１つは、ニトロ又は−ＮＨＲ^５であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の残りは水素原子であり、
Ｒ^５は、水素原子、又は炭素原子数が１から８のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ’は、Ｒ^７−ＣＨＲ^１０−Ｎ（Ｒ^８Ｒ^９）であり、
Ｒ^７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン又は−（Ｃ_ｎＨ_２ｎ）−であり、ｎは０から４の値を有し、
Ｒ^８及びＲ^９の各々は、互いに独立に、水素原子、又は炭素原子数が１から８のアルキルであり、或いはＲ^８及びＲ^９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ_１ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｘ_１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ^１０は、水素原子、炭素原子数が８のアルキル、又はフェニルであり、
^＊は、キラル−炭素中心を示す）。

他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、又は炭素原子数が１から４のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の１つは、−ＮＨＲ^５であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の残りは水素原子であり、
Ｒ^５は、水素原子、又は炭素原子数が１から８のアルキルであり、
Ｒ^６は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ^７は、ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン又は−（Ｃ_ｎＨ_２ｎ−）であり、ｎは０から４の値を有し、
Ｒ^８及びＲ^９の各々は、互いに独立に、水素原子、又は炭素原子数が１から８のアルキルであり、或いは、Ｒ^８及びＲ^９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ^１０は、水素原子、炭素原子数が８のアルキル、又はフェニルである）。

他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、又は炭素原子数が１から４のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の１つは、ニトロ又は保護アミノであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の残りは水素原子であり、
Ｒ^６は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである）。

他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、
（ｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、又は炭素原子数が１から４のアルコキシであり、或いは（ｉｉ）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の１つは、−ＮＨＲ^５であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の残りは水素原子であり、
Ｒ^５は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、又はＣＯ−Ｒ^７−ＣＨ（Ｒ^１０）ＮＲ^８Ｒ^９であり、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０の各々は、本明細書に定められており、
Ｒ^６は、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである）。

化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である。

（式中、
Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、
Ｒ^６は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり、
Ｒ^７は、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン又は−（Ｃ_ｎＨ_２ｎ−）であり、ｎは０から４の値を有し、
Ｒ^８及びＲ^９の各々は、互いに独立に、水素原子、又は炭素原子数が１から８のアルキルであり、Ｒ^８及びＲ^９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｘ^１ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｘ^１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ^１０は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、又はフェニルである）。

本発明の最も好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。標準的な合成法（例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号を参照）によりそれらの化合物を得ることが可能である。それらの化合物は、Celgene Corporation （ニュージャージー州Warren）から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、以下の化学構造を有する。

化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、以下の化学構造を有する。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４４８号及び５，９５５，４７６号に記載されている化合物の如き１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｙは、酸素原子又はＨ^２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、水素原子、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、又はアミノである）。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７９８，３６８号に記載されている四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、又は炭素原子数が１から４のアルコキシである）。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号に開示されている１−オキソ及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、
Ｙは、酸素原子又はＨ_２であり、
Ｒ^１及びＲ^２の第１の基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、Ｒ^１及びＲ^２の第２の基は、第１の基と独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、
Ｒ^３は、水素原子、アルキル又はベンジルである）。

該化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２の第１の基は、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、各アルキルが炭素原子数１から４のアルキルであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、
Ｒ^１及びＲ^２の第２の基は、第１の基と独立に、水素原子、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数１から４のアルコキシ、アルキルが炭素原子数１から４のアルキルであるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子数１から４のアルキルであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、
Ｒ^３は、水素原子、炭素原子数が１から４のアルキル、又はベンジルである）。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２の第１の基は、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数が１から４のアルコキシ、各アルキルが炭素原子数１から４のアルキルであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、
Ｒ^１及びＲ^２の第２の基は、第１の基と独立に、水素原子、ハロ、炭素原子数が１から４のアルキル、炭素原子数１から４のアルコキシ、アルキルが炭素原子数１から４のアルキルであるアルキルアミノ、各アルキルが炭素原子数１から４のアルキルであるジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり、
Ｒ^３は、水素原子、炭素原子数が１から４のアルキル、又はベンジルである）。

本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３８０，２３９号に記載されている、４又は５位がインドリン環で置換された１−オキソ及び１，３−ジオキシイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその塩である。

（式中、（ｎが０でなく、Ｒ^１がＲ^２と同じでない場合は）Ｃ^＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数が１から６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ^１及びＸ^２の他方は水素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、互いに独立に、水素原子又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ^３は、水素原子、炭素原子数が１から６のアルキル、ハロ又はハロアルキルであり、Ｚは、水素原子、アリール、炭素原子数が１から６のアルキル、ホルミル、又は炭素原子数が１から６のアシルであり、ｎは、０、１又は２の値を有し、Ｘ^１がアミノであってｎが１又は２である場合は、Ｒ^１及びＲ^２はともにヒドロキシではないことを前提とする）。さらなる代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、ｎが０でなく、Ｒ^１がＲ^２でない場合は、Ｃ^＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数が１から６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ^１及びＸ^２の他方は水素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、互いに独立に、水素原子又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ^３は、炭素原子数が１から６のアルキル、ハロ又は水素原子であり、Ｚは、水素原子、アリール、又は炭素原子数が１から６のアルキル若しくはアシルであり、ｎは、０、１又は２の値を有する）。

他の代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその塩である。

（式中、ｎが０でなく、Ｒ^１がＲ^２でない場合は、Ｃ^＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数が１から６のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ^１及びＸ^２の他方は水素原子であり、Ｒ^１及びＲ^２の各々は、互いに独立に、水素原子又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ^３は、炭素原子数が１から６のアルキル、ハロ又は水素原子であり、Ｚは、水素原子、アリール、又は炭素原子数が１から６のアルキル若しくはアシルであり、ｎは、０、１又は２の値を有する）。該化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、ニトロ又はＮＨ−Ｚであり、Ｘ^１及びＸ^２の他方は水素原子であり、
Ｒ^１及びＲ^２の各々は、互いに独立に、水素原子又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ^３は、炭素原子数が１から６のアルキル、ハロ又は水素原子であり、
Ｚは、水素原子、フェニル、炭素原子数が１から６のアシル、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
ｎは、０、１又は２の値を有し、
Ｘ^１及びＸ^２の一方がニトロであって、ｎが１又は２である場合は、Ｒ^１及びＲ^２は、ヒドロキシ以外であり、且つ
−ＣＯＲ^１と−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^２とが異なる場合は、Ｃ^＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成することを前提とする）。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、Ｘ^１及びＸ^２の一方は、炭素原子数が１から６のアルキルであり、
Ｒ^１及びＲ^２の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ^３は、炭素原子数が１から６のアルキル、ハロ又は水素原子であり、
Ｚは、水素原子、フェニル、炭素原子数が１から６のアシル、又は炭素原子数が１から６のアルキルであり、
ｎは、０、１又は２の値を有し、
−ＣＯＲ^１と−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^２とが異なる場合は、Ｃ^＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成する）。

本発明のさらに他の具体的な免疫調節剤としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４５８，８１０号に記載されている、２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。

（式中、
^＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１は、炭素原子数が１から８のアルキル、又は−ＮＨＲ^３であり、
Ｒ^２は、水素原子、炭素原子数が１から８のアルキル、又はハロゲンであり、
Ｒ^３は、水素原子、
非置換の炭素原子数が１から８のアルキル、又は、炭素原子数が１から８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数が１から４のアルキルアミノで置換された、炭素原子数が１から８のアルキル、
炭素原子数が３から１８のシクロアルキル、
非置換フェニル、又は、炭素原子数が１から８のアルキル、炭素原子数が１から８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数が１から４のアルキルアミノで置換されたフェニル、
非置換ベンジル、又は、炭素原子数が１から８のアルキル、炭素原子数が１から８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数が１から４のアルキルアミノで置換されたベンジル、又は−ＣＯＲ^４であり、
Ｒ^４は、水素原子、
非置換の炭素原子数が１から８のアルキル、又は、炭素原子数が１から８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数が１から４のアルキルアミノで置換された、炭素原子数が１から８のアルキル、
炭素原子数が３から１８のシクロアルキル、
非置換フェニル、又は、炭素原子数が１から８のアルキル、炭素原子数が１から８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数が１から４のアルキルアミノで置換されたフェニル、又は
非置換ベンジル、又は炭素原子数が１から８のアルキル、炭素原子数が１から８のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数が１から４のアルキルアミノで置換されたベンジルである）。

本発明の化合物は、商業的に購入するか、或いは本明細書に開示されている特許又は特許公報に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、光学的に純粋な組成物は、知られている分割剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて非対称的に合成又は分割されうる。

本明細書に用いられるように、且つ特に指定がない限り、「医薬として許容し得る塩」という用語は、その用語が示唆する化合物の無毒性酸及び塩基添加塩を包含する。許容される無毒性酸添加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリン酸（embolic acid）及びエナント酸を含む、当該技術分野で知られている有機及び無機酸又は塩基から誘導された塩が挙げられる。

本質的に酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することが可能である。当該酸性化合物の医薬として許容し得る塩基添加塩を調製するのに使用できる塩基は、無毒性塩基添加塩、即ち特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及びカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩を含むがそれらに限定されない、薬理学的に許容されるカチオンを含む塩を形成する塩基である。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン及びプロカインが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に用いられるように、且つ特に指定がない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化或いは反応して、化合物を与えることが可能である化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド及び生加水分解性リン酸塩類似体の如き生加水分解生成分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ_２成分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982（Manfred E. Wolff編、第5版、1995）及びDesign of Prodrugs（H. Bundgaard編、Elselvier、New York 1985）に記載されている方法の如きよく知られている方法を用いて調製されうる。

本明細書に用いられるように、且つ特に指定がない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性リン酸塩」は、それぞれ１）化合物の生体活性に干渉せず、吸収、作用の持続又は作用の開始といったようなインビボでの化合物の有利な特性を与えることが可能であり、或いは２）生物学的に不活性であるが、生物学的活性化合物にインビボで変換される化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド又はリン酸塩を意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル等）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステル等）が挙げられるが、それらに限定されない。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、それらに限定されない。生加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の様々な免疫調節化合物は、１以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオ異性体の混合物として存在しうる。本発明は、当該化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は不等量の本発明の特定の免疫調節化合物の鏡像異性体を含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、キラルカラム又はキラル分割剤の如き標準的な技術を用いて、非対称的に合成又は分割されうる。例えば、Jacques, J.らの論文、「鏡像異性体、ラセミ体及び分解能」（Wiley-Interscience（ニューヨーク）、1981）、Wilen, S.H.らの論文「四面体」、33: 2725（1977）、Eliel, E.L.の論文、「炭素化合物の立体化学」（McGraw-Hill（ニューヨーク州）、1962）、及びWilen, S.H.の論文、「分割剤の表及び光学分割」、268頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame press（インディアナ州Notre Dame）,1972）を参照されたい。

本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含む、その化合物の他の立体異性体を実質的に有さない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に有さないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に有さないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、より好ましくは約９０重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、さらにより好ましくは約９５重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含み、最も好ましくは約９７重量％を上回るその化合物の１つの立体異性体、及び約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「立体異性的にリッチ」という用語は、約６０％を上回る、好ましくは約７０％を上回る、より好ましくは約８０％を上回る、化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「鏡像異性的に純粋」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的にリッチ」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的にリッチな組成物を意味する。

示した構造とその構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示した構造により大きな重みが与えられることに留意されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈される。

（４．２．第２の活性剤）
１以上の第２の活性成分を、本発明の免疫調節化合物とともに本発明の方法及び組成物に使用することが可能である。好ましい実施態様において、第２の活性剤は、血球生成のプロセスに影響を与え、又はそれを向上させることが可能である。特定の第２の活性剤は、また、インビトロ又はインビボでの細胞における対象とする赤血球前駆体の分裂及び分化を刺激する。

第２の活性剤は、大分子（例えばタンパク質）又は小分子（例えば合成無機物、有機金属又は有機分子）でありうる。第２の活性剤としては、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、免疫抑制剤、及び本明細書に記載されている他の療法剤が挙げられるが、それらに限定されない。特定の薬剤としては、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、デキサメタソン、トポテカン、ペントキシフィリン、イリノテカン、シプロフロキサシン、ビノレルビン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボル−１３アセテート（ＴＰＡ）、５−ＡＺＡ２’−デオキシシチジン、９−ニトロカンプ−トテシン、トランスレチン酸、アミフォスチン、アムホテリシンＢ及びリポソームアムホテリシンＢ、抗ＣＤ−２０モノクロナル抗体、抗チモサイルグロブリン（ＡＴＧ）、三酸化砒素、アザシチジン、ベバシズマブ、ビスマスモノクロナル抗体、ブリオスタチン、ブスルファン、カスポファンギンアセテート、セロコキシブ、クラドリビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、シトシン、ダウノルビシン、デプシペプチド、エトポシド、ファレシトランスフェラーゼ阻害剤、フラボピリドール、Ｆｌｔ３リガンド、フルダラビン、ゲンツズマブオゾゴミシン（ミロタルグ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ヒト化モノクロナル抗ＶＥＧＦ抗体、イダルビシン、ロイコボリン、メルファラン、ミトキサントロン、モノクロナル抗体ＡＢＸ−ＣＢＬ、モノクロナル抗体ＣＤ５２、ミコフェノラートモフェチル、オブリメルセン、オメガ−３脂肪酸、ペントスタチン、酪酸フェニル、ＰＲ１白血病ペプチドワクチン、モンタニド、プロテアソーム阻害剤、フェニル酪酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、テモゾロミド、チモグロブリン、トロキサチル、腫瘍壊死因子受容体ＩｇＧキメラ、及びイットリウムＹ９０ヒト化モノクロナル抗体Ｍ１９５が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン及び／又はデキサメタソンと組み合わせて使用される。

本発明は、原生、天然及び組換えタンパク質の使用をも包含する。本発明は、それらのベースとなるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をインビボで発揮する天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば改造形態）をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然形態における対応する残基と異なる１以上のアミノ酸残基を１以上有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。「変異体」という用語には、タンパク質の天然形態（非グリコシル化形態）に通常存在する炭水化物成分が欠如したタンパク質も包含される。誘導体の例としては、ペギル化誘導体、及びＩｇＧ１又はＩｇＧ３をタンパク質又は対象のタンパク質の活性部分に融合することによって形成されたタンパク質の如き融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L., J. Immunol. Methods 248: 91-101（2001）を参照されたい。

Ｇ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８１０，６４３号、４，９９９，２９１号、５，５２８，８２３号及び５，５８０，７５５号に記載されているように調製されうる。ＧＭ−ＣＳＦの組換え及び変異形態は、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，３９１，４８５号、５，３９３，８７０号及び５，２２９，４９６号に記載されているように調製されうる。実際、特定の化学療法に伴う症状の治療のためのＧ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦの組換え形態が現在米国で販売されている。フィルグラスチンとして知られているＧ−ＣＳＦの組換え形態が、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）という商品名で米国にて販売されている。Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）は、ＭＤＳ患者における顆粒球、多くは好中球の分裂及び成熟を刺激するとともに、ＥＰＯと組み合わせてエリスロイド応答を高めることが知られている（Physician's Desk Reference, 587-592（第56版、2002年））。また、サルグラモスチムとして知られているＧＭ−ＣＳＦの組換え形態が、Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）という商品名で米国にて販売されている。Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）は、初期の骨髄及びマクロファージ前駆細胞の分裂及び成熟を刺激することが知られており、顆粒球を増加させることが報告されている（Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (第56版、2002年)。エポエチンアルファとして知られているＥＰＯの組換え形態が、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）という商品名で米国にて販売されている。Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）は、対象とする赤血球前駆細胞の分裂及び成熟を刺激することによって赤血球細胞生成を刺激するのに使用される。Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）は、単独で投与された場合に２０から２６％のＭＤＳ患者に有効であり、Ｇ−ＣＳＦ又はＧＭ−ＣＳＦと組み合わせた場合に４８％もの患者に有効であることが報告されている（Physicians' Desk Reference, 582-587 (第56版、2002年)。

Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ及びＥＰＯの如き成長因子又はサイトカインは、ワクチンの形態で投与されうる。例えば、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦの如きサイトカインを排泄する、又はその排泄を引き起こすワクチンを本発明の方法、医薬組成物及びキットに使用することが可能である。例えば、Emens, L.Aらの論文、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1): 77-84 （2001）を参照されたい。

本発明の免疫調節化合物と組み合わせて投与又は使用することが可能である他の化合物としては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている、２００２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，８４２号、及び２００２年５月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，８４３号に開示されている化合物が挙げられる。

（４．３．治療及び管理方法）
本発明の方法は、様々な種類のＭＤＳを予防、治療且つ／又は管理する方法を包含する。本明細書に用いられているように、特に指定のない限り、「予防」という用語には、ＭＤＳに伴う症状の抑制又は回避が含まれるが、それに限定されない。ＭＤＳに伴う症状としては、貧血症、血小板減少症、好中球減少症、血球減少症、二重血球減少症（２つの欠乏細胞系統）及び汎血球減少（３つの欠乏細胞系統）が挙げられるが、それに限定されない。本明細書に用いられるように、特に指定のない限り、「治療」という用語は、ＭＤＳの症状の発症の後の組成物の投与を意味するのに対して、「予防」とは、特にＭＤＳの危険性のある患者に対して症状が発症する前に投与することを意味する。本明細書に用いられるように、且つ特に指定のない限り、「管理」という用語は、ＭＤＳにかかっていた患者におけるＭＤＳの再発を防止すること、ＭＤＳにかかっていた患者が緩解状態にとどまる時間を延ばすこと、及び／又はＭＤＳにかかる危険性のある患者におけるＭＤＳの発生を防ぐことを包含する。

本発明は、一次及び二次ＭＤＳの患者を治療又は予防する方法を包含する。本発明は、以前にＭＤＳの治療を受けた患者、並びに以前にＭＤＳの治療を受けたことのない患者を治療する方法をさらに包含する。ＭＤＳの患者は、種々の臨床的症状及び多様な臨床的事象を有するため、患者をその予後に応じて段階分けし、重症度及び段階に応じて治療に取り組むことが必要であることが明らかになった。実際、本発明の方法及び組成物を、難治性貧血症（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換におけるＲＡＥＢ（ＲＡＲＢ−Ｔ）、又は慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含むが、それらに限定されない１以上のＭＤＳの患者に対する様々な段階の治療に用いることが可能である。本発明は、また、上記のＭＤＳに対するＩＰＳＳを使用して診断された患者を治療することを想定する（Greenbergらの論文、Blood 1997 (89): 2079-88）。

本発明に包含される方法は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを、ＭＤＳに罹患している、又は罹患する可能性の高い患者（例えばヒト）に投与することを含む。具体的な患者群は、高齢者、例えば６０歳以上の患者、並びに３５歳以上の患者を含む。ＭＤＳ又は白血病の家族性病歴を有する患者も予防療法の好ましい候補である。

本発明の一実施例において、本発明の免疫調節化合物は、約０．１０から約１５０ｍｇ／日の量を単一又は分割した日用量で経口投与される。特定の実施態様において、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））は、１日当たり約０．１から約１ｍｇ、或いは１日おきに約５ｍｇの量を投与される。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｒｅｖｉｍｉｄ（商標））は、好ましくは、１日当たり約５から２５ｍｇ、或いは１日おきに約２５から約５０ｍｇの量を投与されうる。

（４．３．１ 第２の活性剤との併用療法）
本発明の特定の方法は、１）本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び２）第２の活性剤又は活性成分を投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は本明細書に開示されており（例えばセクション４．１参照）、第２の活性剤の例も本明細書に開示されている（例えばセクション４．２参照）。

患者に対する免疫調節化合物及び第２の活性剤の投与は、同一又は異なる投与経路によって同時又は順次に行われうる。特定の活性剤に対して採用される特定の投与経路の適合性は、活性剤自体（例えば血流に浸入する前に分解することなく経口投与できるかどうか）、及び治療されている疾患に依存することになる。免疫調節化合物の好ましい投与経路は経口投与である。本発明の第２の活性剤又は成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (第56版、2002年)を参照されたい。

一実施態様において、第２の活性剤は、静脈又は皮下投与され、約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇの量を１日に１回又は２回投与される。第２の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されているＭＤＳの種類、ＭＤＳの重症度及び段階、本発明の免疫調節化合物、及び患者に対して同時に投与される任意の追加的な活性剤の量に依存することになる。特定の実施態様において、第２の活性剤は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トランスレチン酸、デキサメタソン、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、又はそれらの組合せである。ＧＭ−ＣＳＦは、２時間にわたって約６０から約５００ｍｃｇ／ｍ^２の量を静脈投与され、或いは約５から約１２ｍｃｇ／ｍ^２／日の量を皮下投与される。Ｇ−ＣＳＦは、最初に約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量を皮下投与され、全顆粒球計数の増加に応じて調整されうる。維持投与量は、皮下投与で３００（より小さい患者の場合）又は４８０ｍｃｇである。ＥＰＯは、１００００ユニットの量を１週間に３回皮下投与される。

（４．３．２ 移植療法との使用）
さらに他の実施態様において、本発明は、ＭＤＳを治療、予防且つ／又は管理する方法であって、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを移植療法と併用して投与することを含む方法を包含する。本明細書の他の個所で論述しているように、ＭＤＳの治療は、疾患の段階及びメカニズムに基づく。不可避的な白血病転換がＭＤＳのある段階で生じると、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄の移植が必要になりうる。本発明の免疫調節化合物と移植療法を併用すると、特異的且つ予期しない相乗効果がもたらされる。特に、本発明の免疫調節化合物は、ＭＤＳの患者において、移植療法と同時に与えると、付加的又は相乗的な効果をもたらすことができる免疫調節活性を発揮する。本発明の免疫調節化合物は、移植療法と連係して機能して、移植の侵襲的な手順に伴う合併症、及び関連する移植片体宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減することが可能である。本発明は、ＭＤＳを治療、予防且つ／又は管理する方法であって、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄を移植する前、最中又は後に患者（例えばヒト）に対して投与することを含む方法を包含する。本発明での使用に好適な幹細胞の例は、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、２００２年４月１２日に出願されたR. Haririらによる米国仮特許出願第６０／３７２，３４８号に開示されている。

（４．３．３．繰返し療法）
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療剤は、患者に繰り返し投与される。繰返し療法は、一定期間にわたって第１の薬剤を投与した後に、その薬剤及び／又は第２の薬剤を一定期間にわたって投与し、この順次的投与を繰り返すことを含む。繰返し療法は、１以上の療法に対する抵抗の発生を低減し、療法の１つの副作用を回避又は低減することが可能であり、且つ／又は治療の効果を高める。
特定の実施態様において、予防又は治療剤は、約１６週間のサイクルで、毎日約１回又は２回投与される。１つのサイクルは、治療又は予防剤の投与、及び少なくとも１週間又は３週間の休止を含むことが可能である。投与サイクルの数は、約１から約１２サイクル、より典型的には約２から約１０サイクル、より典型的には約２から約８サイクルである。

（４．４．医薬組成物及び単一単位投与形態）
医薬組成物は、個別の単一単位投与形態の調製に使用されうる。本発明の医薬組成物及び投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤をさらに含むことが可能である。

本発明の医薬組成物及び投与形態は、１以上の追加的な活性成分を含むことも可能である。結果的に、本発明の医薬組成物及び投与形態は、本明細書に開示されている活性成分（例えば本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分）を含む。任意の追加的な活性成分の例は、本明細書に開示されている（例えばセクション４．２参照）。

本発明の単一単位投与形態は、患者に対する経口、粘膜（例えば経鼻、舌下、腔口、頬又は直腸）、又は非経口（例えば皮下、静脈、大量注射、筋肉内又は動脈内）、或いは経皮（transdermal）又は経皮（transcutaneous）投与に好適である。投与形態の例としては、錠剤、キャプレット、軟弾性ゼラチンの如きカプセル、カシェ剤、トローチ、糖衣錠、分散液、坐薬、粉末、煙霧剤（例えば経鼻スプレー又は吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば水性又は非水性懸濁液、水中油エマルジョン又は油中水液体エマルジョン）溶液及びエリキシルを含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体投与形態、患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態、並びに患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態を提供するように復元できる無菌固形物（例えば結晶又は非結晶固形物）が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的にはそれらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される投与形態は、同じ疾患の慢性治療に使用される投与形態よりも１以上の活性成分をより多く含有することができる。同様に、非経口投与形態は、同じ疾患を治療するのに使用される経口投与形態よりも１以上の活性成分をより少なく含有することができる。本発明に包含される具体的な投与形態が互いに異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton（1990）を参照されたい。

典型的な医薬組成物及び投与形態は、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬業の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提示されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投与形態への導入に好適であるかどうかは、その投与形態が患者に投与される様式を含むが、それに限定されない、当該技術分野でよく知られている様々な因子に依存する。例えば、錠剤の如き経口投与形態は、非経口投与形態での使用に適さない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における具体的な活性成分にも依存しうる。例えば、乳糖の如きいくつかの賦形剤によって、又は水に接触した場合に、いくつかの活性成分の分解が加速されうる。一級又は二級アミンを含む活性成分は、当該加速された分解の影響を特に受けやすい。結果的に、本発明は、乳糖及び他の単糖又は二糖類を含有していてもごくわずかしか含まない医薬組成物及び投与形態を包含する。本明細書に用いられているように、「無乳糖」という用語は、乳糖が存在しているとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分なものであることを意味する。

本発明の無乳糖組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えばU.S. Pharmacopia (USP) 25-NF20 (2002)に列記されている賦形剤を含むことが可能である。概して、無乳糖組成物は、医薬として適用可能且つ医薬として許容し得る量の活性成分、バインダ／充填剤及び潤滑剤を含む。好ましい無乳糖投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。

本発明は、水はいくつかの化合物の分解を促進させうるため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。例えば、水を（例えば５％）添加することは、保存寿命、又は調合物の経時的安定性等の特性を決定づけるために長期保存を刺激する手段として医薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability: Principles & Practice、第2版、ニューヨーク州ニューヨークMarcel Dekker、1995年、379-80頁を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、調合物の製造、処理、梱包、保管、出荷及び使用時に水分及び／又は湿気に触れることが多いため、調合物に対する水の影響は、極めて大きいと言える。

本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は湿度条件を用いて調製されうる。乳糖、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び／又は保管時に水分及び／又は湿気との接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。

無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製、保管されるべきである。よって、無水組成物は、それらを好適な調合キットに含むことができるように、水との接触を防止することが知られている材料を使用して梱包されるのが好ましい。好適な梱包の例としては、気密密封箔、プラスチック、単位投与容器（例えばバイアル）、ブリスタ包装及びストリップ包装が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明は、活性成分が分解する速度を低減する１以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態を包含する。本明細書において「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸の如き酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。

賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態における活性剤の量及び具体的な種類は、患者に投与される経路を含むが、それらに限定されない要因に応じて異なることもある。しかし、本発明の典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを約０．１０から約１５０ｍｇ含む。典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０又は２００ｍｇ含む。特定の実施態様において、好ましい投与形態は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Ａｃｔｉｍｉｄ（商標））を約１、２、５、１０、２５又は５０ｍｇ含む。特定の実施態様において、好ましい投与形態は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（Ｒｅｖｉｍｉｄ（商標））を約５、１０、２５又は５０ｍｇ含む。典型的な投与形態は、第２の活性成分を１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇ含む。勿論、第２の活性成分の具体的な量は、使用される具体的な薬剤に、治療又は管理されているＭＤＳの種類、並びに患者に対して同時に投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の追加的な活性剤の量に依存することになる。

（４．４．１ 経口投与形態）
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば咀嚼性錠剤）、キャプレット、カプセル及び液体（例えば香味シロップ）を含むが、それらに限定されない個別の投与形態として提供されうる。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法で調製されうる。概略的に、Remington's Pharmaceutical Science、第18版、Mack Publishing、Easton PA（1990）を参照されたい。

本発明の典型的な経口投与形態は、均質混和剤中の活性成分と少なくとも１つの賦形剤とを従来の医薬調合技術に従って混合させることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。例えば、経口液体又は噴霧投与形態での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固形経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びキャプレット）での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダ及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。

錠剤及びカプセルは、投与が容易であるために、最も有利な経口投与形態であり、その場合は固形賦形剤が採用される。望まれる場合は、水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることが可能である。当該投与形態は、製薬方法のいずれかによって調製されうる。概して、医薬組成物及び投与形態は、活性成分と、液体担体、細かく分割された固体担体、又はその両方とを均一且つ均質に混合し、次いでその生成物を必要に応じて所望の形に成形することによって調製される。

例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することが可能である。場合によっては賦形剤と混合された粉末又は顆粒の如き自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することが可能である。加湿された粉末状化合物と不活性な液体希釈剤との混合物を好適な機械で成形することによって成形錠剤を製造することが可能である。

本発明の経口投与形態に使用できる賦形剤の例としては、バインダ、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び投与形態での使用に好適なバインダとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアの如き天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、ガーガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば第２２０８、２９０６及び２９１０）、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。

微結晶セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、ペンシルバニア州（Marcus Hook）から入手可能）、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的なバインダは、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及び１５００ＬＭが挙げられる。

本明細書に記載されている医薬組成物及び投与形態での使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物におけるバインダ又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は投与形態の約５０から約９９重量％存在する。

水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。過大量の崩壊剤を含有する錠剤は、保管時に崩壊することがあり、過小量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど過大でもなく過小でもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与形態を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は、調合物の種類によって異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１から約５重量％の崩壊剤を含む。

本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化油（例えば落花生湯、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（W. R. Grade Co.（メリーランド州Baltimore）製ＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝集噴霧剤（Degussa Co.（テキサス州Plano）により市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Cabot Co.（マサチューセッツBoston）が販売する発熱性二酸化シリコン製品）、及びそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、使用されるとしても、典型的には、それらが導入される医薬組成物又は投与形態の約１重量％未満の量で使用される。
本発明の好ましい固形経口投与形態は、本発明の免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。

（４．４．２ 遅延放出投与形態）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている徐放手段又は送達デバイスによって投与されうる。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、３，９１６，８９９号、３，５３６，８０９号、３，５９８，１２３号、並びに４，００８，７１９号、５，６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１，７６７号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４，５５６号及び５，７３３，５６６号に記載されている活性成分が挙げられるが、それらに限定されない。当該投与形態は、例えば、様々な割合で所望の放出プロフィルを提供するヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層塗膜、微粒子、リポソーム、微小球、又はそれらの組合せを使用して、１以上の活性成分遅延放出又は徐放を提供するのに使用されうる。本明細書に記載されている徐放性調合物を含む、当業者に知られている好適な徐放性調合物を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、徐放に向けて構成された錠剤、カプセル、ゲルカップ及びキャプレットを含むが、それらに限定されない経口投与に好適な単一単位投与形態を包含する。

すべての徐放性医薬製品は、非徐放性製品と比較して薬物療法を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された徐放性製剤の使用は、最短時間で状態を治癒又は抑制するのに最小量の薬物を採用することによって特徴づけられる。徐放性調合物の利点としては、薬物の活性の増強、投与頻度の低減、患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、徐放性調合物を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血中濃度の如き他の特徴に影響することができるため、副作用（例えば悪影響）の発生に影響することができる。

たいていの徐放性調合物は、所望の治療効果を即座にもたらす一定量の薬剤（活性成分）を最初に放出し、別の量の薬剤を徐々に且つ連続的に放出して、長期間にわたってこの治療又は予防効果のレベルを維持するように設計される。体内でこの一定の薬剤レベルを維持するために、代謝され、体内から排泄される薬剤の量に匹敵する速度で薬剤を投与物から放出させなければならない。活性成分の徐放は、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激されうる。

（４．４．３ 非経口投与形態）
非経口投与形態は、皮下、静脈内（大量注射を含む）、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与されうる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射に向けて用意された溶液、医薬として許容し得る注射用媒体に溶解又は懸濁するように用意された乾燥製品、注射に向けて用意された懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。

本発明の非経口投与形態を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者によく知られている。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性媒体；並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書に開示されている１以上の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に導入することが可能である。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解度を高めることが可能である。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。

（４．４．４ 局所及び粘膜投与形態）
本発明の局所及び粘膜投与形態としては、噴霧剤、煙霧剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第16及び18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton（1980 & 1990）、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア（1985）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして調合することが可能である。

本発明に包含される局所及び粘膜投与形態を提供するのに使用できる好適な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬業界の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は投与形態が適用される特定の組織に依存する。この事実を考慮すると、典型的な賦形剤としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及び無毒で医薬として許容し得る溶液、エマルジョン又はゲルを形成するそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。望まれる場合は、加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び投与形態に添加することが可能である。当該追加的な成分の例は当該技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第16及び18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton（1980 & 1990）を参照されたい。

医薬組成物又は投与形態のｐＨを調節して、１以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節して、送達を向上させるが可能である。ステアリン酸塩の如き化合物を医薬組成物又は投与形態に添加して、送達を向上させるように、１以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることも可能である。この点において、ステアリン酸塩は、調合物の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、且つ送達促進剤又は浸透促進剤として機能することが可能である。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。

（４．４．５ キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路で患者に投与されないのが好ましい。したがって、本発明は、医療実務者によって使用されると、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡潔化することが可能であるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ若しくは包接化合物の投与形態を含む。本発明に包含されるキットは、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフラキサシン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、又はそれらの薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体、或いはその組合せの如き追加的な活性成分をさらに含む。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されている活性成分（例えばセクション４．２参照）が挙げられるが、それらに限定されない。

本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用されるデバイスをさらに含むことが可能である。当該デバイスの例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに１以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体をさらに含むことが可能である。例えば、活性成分が、非経口投与に向けて復元しなければならない固体形態で提供される場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である無粒子の無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密封容器を含むことが可能である。医薬として許容し得る媒体としては、注射用水ＵＳＰ、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性媒体、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性媒体、並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。

（５． 実施例）
以下の試験は、本発明の範囲を制限することなくそれをさらに例示することを意図したものである。
ＭＤＳの患者の骨髄血漿において、成長阻害サイトカインＴＮＦ−αの過剰生成が実証されている。これは、ＴＮＦ−αが、その疾患におけるエリスロイド前駆体の重要な陰性調節剤であることを暗示している。それを受けて、本発明の免疫調節化合物についての試験を行う。

（５．１． 薬理学的及び毒性試験）
一連の非臨床的薬理学的及び毒性試験を実施して、被験者における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を裏付ける。これらの試験は、特に注記のない限り、試験設計のための国際的に認定された指針に従い、且つ研究所業務実施基準（ＧＬＰ）の規定に準拠して実施した。

サリドマイドとの活性比較を含めて、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理学的特性をインビトロ試験で特徴づける。試験は、様々なサイトカインの生成に対する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン又はサリドマイドの影響を調べるものである。全試験において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、サリドマイドよりも少なくとも５０倍強力であった。加えて、イヌにおける３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの安全性薬理試験を実施し、霊長類における３つの繰返し投与毒性試験の一部として、ＥＣＧパラメータに対する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの影響をさらに調べた。この試験の結果について以下に述べる。

（５．２． サイトカイン生成の変調）
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンによるヒトＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ刺激に続くＴＮＦ−α生成の阻害をインビトロで調べた（Mullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Ltss. 9: 1625-1630、1999）。ＰＢＭＣ及びヒト全血のＬＰＳ−刺激に続くＴＮＦ−αの生成を阻害するための３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＩＣ_５０は、それぞれ〜１００ｎＭ（２５．９ｎｇ／ｍＬ）以下及び〜４８０ｎＭ（１０３．６ｎｇ／ｍＬ）以下である。対照的に、サリドマイドは、ＰＢＭＣのＬＰＳ−刺激に続くＴＮＦ−αの生成を阻害するためのＩＣ_５０が〜１９４μＭ（５０．２μｇ／ｍＬ）以下であった。

インビトロ試験は、サリドマイドと類似しているが、それより５０から２０００倍強力である３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理学的活性プロフィルを示唆している。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理学的効果は、受容体開始栄養信号（例えばＩＧＦ−１、ＶＥＧＦ、シクロオキシゲナーゼ−２）に対する細胞応答の阻害剤としてのその作用、及び他の活性から導かれる。結果として、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、炎症性サイトカインの生成を抑制し、接着分子及び枯死阻害性タンパク質（例えば、ｃＦＬＩＰ、ｃＩＡＰ）を下方制御し、死滅受容体開始プログラム化細胞死に対する感度を向上させ、血管形成応答を抑制する。それらの試験は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、リガンド誘発Ａｋｔリン酸化を絶やすことによってＡＭＬ細胞におけるＶＥＧＦに対する分裂促進応答を排除し、前臨床モデルにおけるＭＤＳ対正常骨髄前駆体の形成を選択的に抑制することを示すものである。

（５．３． ＭＤＳ患者における臨床試験）
（プロトコル）
後に血液応答についての評価を受けるＭＤＳの患者に対して、１６週間にわたって、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの如き本発明の免疫調節化合物を１日当たり約０．１ｍｇから約２５ｍｇ投与する。国際予後評価システム（ＩＰＳＳ）規定のリスク群（即ちＩＰＳＳ低及び中間Ｉ対ＩＰＳＳ中間ＩＩ及び高）に従って、白血病に転換するＭＤＳサブタイプの確率によって階層化された同齢集団において応答速度を評価する。

例えば、１５人の患者が第１の同齢集団に登録され、１日当たり２５ｍｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンによる治療を受ける。後に１６週間までにエリスロイド応答（重度又は軽度の応答）を経験する患者の数を調べる。応答が確認されない場合は、効果が欠如しているため試験を終了する。しかし、４人以上の患者が応答する場合は、有望な臨床的活性があるため、試験を終了させる。中間の場合（１、２又は３人の患者が応答する場合）は、１０人の患者よりなる第２の同齢集団を登録する。第２の同齢集団による治療の終了後に２５人の患者のうち４人以上の患者が応答する場合は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは有望な臨床活性を有するものと結論づけられる。

（臨床試験）
血球輸血依存（８週間に４単位を上回る）又は症候性貧血症（Ｈｇｂ＜１０ｇ／ｄｌ）を伴うＭＤＳ患者における３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの緩解潜在性について臨床試験を行った。患者は、毎日２５ｍｇの経口投与で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンによる連続治療を受けた。１６週間の治療の後に、ＩＷＧ基準に従って応答を評価した。治療を受けた１５人の患者のうち、１１人の患者が、毒性について評価可能であり、９人の患者が応答（８週間を上回る療法）について評価可能であり、３人の患者が、胆石症、自己免疫溶血性貧血症、又は患者の拒絶により早めに（２週間未満で）治療を打ち切った。患者の平均年齢は７８歳で、年齢幅は５１から８２歳であった。ＭＤＳの患者のＦＡＢタイプは、ＲＡ［４人］、ＲＡＲＳ［４人］、ＲＡＥＢ［６人］及びＲＡＥＢ−Ｔ［１人］を含み、対応するＩＰＳＳ範疇では１１人の患者が低／中間−１であり、４人の患者が中間−２／高である。第３級一般毒性基準を上回ること、又は白血球及び血小板計数が５０％減少すること［９人］、及び第３級疲労「１人」によって特徴づけられる骨髄抑制により、最初の１０人の患者では投与量を１０ｍｇに減らすことが必要であった。それに続くすべての患者は、毎日１０ｍｇの経口投与を開始した。第１、２級薬物関連有害効果は、２５ｍｇの投与量に限定され、痒み症又は疥癬頭皮「６人」及び筋肉痛［１人］を含んでいた。９人の評価可能な患者のうちの６人（６６％）が、ＩＰＳＳ低／中間−１の６／７（８６％）の患者を含めて、血液的恩恵（二系統、１人）を受けた。血液応答には、ＲＢＣ輸血依存［４人］、５０％を上回るＲＢＣ輸血量の低下［１人］１．５ｇを上回るＨｇｂの増加［１人］、及び１つの小さい血小板応答（３００００／μＬを上回る増加）が含まれていた。細胞遺伝的応答について評価可能な５人の患者のうち、３人の患者が、完全又は部分的な（５０％を上回る異常分裂中期の低下）緩解を達成した。応答は、芽球比率の正常化［１人］、ＢＭ細胞形成異常のレベルの低下、及びＢＭ多分化前駆体（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）及び赤血球破壊（ＢＦＵ−Ｅ）形成の５０％から４０倍を上回る向上に対応づけられるものであった。枯死指標の変化との相関、血管形成特徴（細胞／血漿ＶＥＧＦ、微小血管密度）、サイトカイン生成、及び増殖率（Ｋｉ６７）が進められている。この試験の結果は、低／中間−１リスクＭＤＳの患者において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンが、顕著な赤血球形成及び細胞遺伝的緩解活性を有することを示している。臨床的恩恵は、低／中間−１の疾患の患者において最も大きく、細胞形成異常の消散に対応づけられる。枯死指標の増加、ＣＦＣの回復、及び核型異常の抑制は、該化合物が脊髄形成異常クローンの消滅を促すことを示唆する。これらのデータに基づいて、さらなる被験者を治療するためにこの試験を拡大した。日毎経口投与量としての１０ｍｇを用いた治療は、最小限の骨髄抑制に対して十分に許容されるものである。

（拡大試験）
この臨床試験を少なくとも８週間にわたって、さらなる１６人のＭＤＳ患者に拡大した。ＩＰＳＳに応じて、これらの患者のうちの１３人を低又は中間−１リスク患者として分類し、３人の患者を中間−２又は高リスク患者として分類した。ＦＡＢ分類によれば、難治性貧血症（ＲＡ）又は輪状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）の患者が１１人、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）又は過剰芽球が形質転換しているＲＡ（ＲＡＥＢ−Ｔ）の患者が５人であった。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの開始投与量は、第１の１３人の患者に対しては１日当たり２５ｍｇとし、残りの３人の患者に対しては１日当たり１０ｍｇとした。開始投与量の２５ｍｇが投与されたすべての患者は、８週間の治療が終了するまでに投与量を減らす必要があった。少なくとも８週間のモニタリングを完了したこれら１６人の患者のうち、９人の患者が、国際ＭＤＳ作業部会基準によって評価される赤血球応答を達成した。赤血球応答は、７人の以前は輸血依存性であった患者における輸血非依存性、輸血依存性貧血症の１人の患者における血中ヘモグロビン濃度の２ｇ／ｄＬを上回る増加、及び１人の輸血依存患者におけるＲＢＣ輸血必要量の５０％を上回る減少からなるものであった。したがって、１６人の患者のうちの８人に重度の赤血球応答が発生し、１人の患者に軽度の赤血球応答が認められた。赤血球応答を示した９人の患者全員が、低又は中間−１リスク患者であった。１人の患者は、軽度の血小板応答をも有していた。加えて、ベースラインにおいて、異常核型を伴う８人の患者のうち５人に完全細胞遺伝的応答が発生した。完全細胞遺伝的応答を示したこれら５人の患者は、いずれもＤｅｌ５ｑ３１−３３異常を有しており、それは、ＭＤＳに対する良好な予後因子であることがわかった。実際、５ｑ症候群でこの試験に加わった５人の患者全員が、完全細胞遺伝的応答及び赤血球大応答を達成した。この試験により、この療法は、脊髄形成異常前駆体に対する枯死指標の増加、及び正常な造血前駆体細胞の回復と関連していることも示された。

（５．４．ＭＤＳ患者における繰り返し療法）
上述したように、本発明の免疫調節化合物をＭＤＳの患者に繰り返し投与することが可能である。繰り返し療法は、一定期間にわたって第１の薬剤を投与した後に、その薬剤及び／又は第２の薬剤を一定期間にわたって投与し、この順次的投与を繰り返すことを含む。繰返し療法は、１以上の療法に対する抵抗の発生を低減し、療法の１つの副作用を回避又は低減させることが可能であり、且つ／又は治療の効果を高める。

（実施例１）
具体的な実施態様において、予防又は治療薬を約１６週間のサイクルで、毎日１回又は２回投与する。１つのサイクルは、治療又は予防薬の投与、及び少なくとも１、２又は３週間の休止を含む。投与サイクルの数は、約１から約１２サイクル、より典型的には約２から約１０サイクル、より典型的には約２から約８サイクルである。

（実施例２）
試験の目的は、ＭＤＳの患者における３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの経口投与の効果及び安全性を評価することである。患者は、１６週間（４サイクル）又は２４週間（６サイクル）にわたって、４週間のサイクルで２８日間毎に２１日間にわたり１０ｍｇ／ｄ又は１５ｍｇ／ｄの化合物を投与される。被験者群は、ベースライン（試験治療の初日）から８週間内に少なくとも２単位のＲＢＣを投与された血球輸血依存性貧血症を伴う低又は中間のリスク１ＭＤＳ（国際予後評価システム）の患者を含む。血液試験モニタリングに加えて、３サイクルの終了後と６サイクルの終了後に、ベースラインにおいて細胞発生分析による骨髄吸引液／生検組織を得る。骨髄安全性及び効果データを吟味して、試験全体にわたる便益対リスクを評価する。その試験では、国際ＭＤＳ作業部会基準に従って、血球輸血依存及び重度のエリスロイド応答が吟味される。さらに、その試験では、５ｑ欠失細胞発生異常；血漿、好中球、骨髄及び細胞発生応答；並びに８週間の期間にわたって血球輸血必要量が５０％以上１００％未満の軽度のエリスロイド応答を伴う患者のサブグループにおける血球輸血依存が認められる。その試験では、さらに、有害事象、血液試験、血清化学現象、ＴＳＨ、検尿、尿又は血清妊娠試験、生命兆候、ＥＣＧ及び物理的検査をモニタする。

（実施例３）
試験の目的は、ＭＤＳの患者において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの経口投与の効果及び安全性を偽薬＋標準治療の効果及び安全性と比較することである。患者は、１６週間（４サイクル）又は２４週間（６サイクル）にわたって４週間のサイクルで治療を受ける。被験者群は、ベースライン（試験治療の初日）から８週間内に少なくとも２単位のＲＢＣを投与された血球輸血依存性貧血症を伴う低又は中間のリスク１ＭＤＳ（国際予後評価システム）の患者を含む。安全及び効果を評価する試験のための来診は、４週間毎に行われ、血液試験モニタリングは２週間毎に実施される。３サイクルの終了後と６サイクルの終了後に、ベースラインにおいて細胞発生分析による骨髄吸引液／生検組織を得る。骨髄の所見、安全性及び効果データを吟味して、試験全体にわたる便益対リスクを評価する。化合物の投与による継続治療の延長試験は、６サイクルの療法から臨床的便益を引き出す患者に対して、且つ偽薬の対象として無作為に選択された被験者が該療法に乗り換える機会を提供するために利用可能である。

本明細書に記載されている本発明の実施態様は、本発明の範囲の抽出標本にすぎない。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照すればより深く理解される。

Claims (38)

1. 脊髄形成異常症候群を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
2. 脊髄形成異常症候群を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に対して、予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
3. 脊髄形成異常症候群を治療、予防又は管理する方法であって、そのような治療、予防又は管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性成分を投与することを含む、前記方法。
4. 前記患者は、Ｄｅｌ５ｑ３１−３３異常を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記第２の活性成分は、血球生成を向上させることが可能である、請求項３に記載の方法。
6. 前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項３に記載の方法。
7. 前記第２の活性成分は、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体である、請求項３に記載の方法。
8. 前記脊髄形成異常症候群は、難治性貧血症、環状鉄芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球を伴う難治性貧血症、過剰芽球が形質転換している難治性貧血症、又は慢性骨髄性単球性白血病である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記脊髄形成異常症候群は、一次的又は二次的である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記免疫調節化合物の前記立体異性体は、鏡像異性体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記免疫調節化合物は、鏡像異性的に純粋である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記免疫調節化合物は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記免疫調節化合物は、鏡像異性的に純粋である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記免疫調節化合物は、式（Ｉ）を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法
    

    

    （式中、Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、Ｘ及びＹの他方は、Ｃ＝Ｏ又はＣＨ_２であり、Ｒ^２は、水素原子、又は低級アルキルである。）。
16. 前記免疫調節化合物は、鏡像異性的に純粋である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記免疫調節化合物は、式（ＩＩ）を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法：
    

    

    （式中、
    Ｘ及びＹの一方は、Ｃ＝Ｏであり、他方はＣＨ_２又はＣ＝Ｏであり、
    Ｒ^１は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３、Ｃ（Ｓ）Ｒ^３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ^３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３Ｒ^３’又は（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５であり、
    Ｒ^２は、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、又は（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニルであり、
    Ｒ^３及びＲ^３’は、独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、（Ｃ_０〜Ｃ_８）アルキル−Ｎ（Ｒ^６）_２、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^５又はＣ（Ｏ）ＯＲ^５であり、
    Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＯＲ^５、ベンジル、アリール、（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリールであり、
    Ｒ^５は、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリールであり、
    Ｒ^６は、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ_２〜Ｃ_５）ヘテロアリール、又は（Ｃ_０〜Ｃ_８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ^５であり、或いはＲ^６基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    ｎは、０又は１であり、
    ^＊は、キラル−炭素中心を示す。）
18. 前記免疫調節化合物は、鏡像異性的に純粋である、請求項１７に記載の方法。
19. 前記免疫調節化合物は、置換スチレンのシアノ又はカルボキシ誘導体、１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び四置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記免疫調節化合物は、鏡像異性的に純粋である、請求項１９に記載の方法。
21. 脊髄形成異常症候群を治療、予防又は管理する方法であって、そのような治療、予防又は管理を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄を患者に移植する前、最中又は後に投与することを含む、前記方法。
22. 脊髄形成異常症候群にかかっている患者における第２の活性成分の投与に伴う悪影響を低減又は回避する方法であって、そのような低減又は回避を必要とする患者に対してある量の第２の活性成分及び治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
23. 前記第２の活性成分は、血球生成を向上させることが可能である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項２２に記載の方法。
25. 前記第２の活性成分は、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン及び１３−シス−レチン酸、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、又はそれらの組合せである、請求項２２に記載の方法。
26. 脊髄形成異常症候群を治療、予防又は管理するのに有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び担体を含む、医薬組成物。
27. 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分を含む、医薬組成物。
28. 前記第２の活性成分は、血球生成を向上させることが可能である、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。
30. 前記第２の活性成分は、エタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、又はそれらの組合せである、請求項２７に記載の医薬組成物。
31. 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び血球生成を向上させることが可能である第２の活性成分を含む、単一単位投与形態。
32. 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第２の活性成分を含み、前記第２の活性成分は、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤又は免疫抑制剤である、単一単位投与形態。
33. 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及びエタネルセプト、イマチニブ、抗ＴＮＦ−α抗体、インフリキシマブ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタソン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シス−レチン酸、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せを含む、単一単位投与形態。
34. 前記投与形態は、患者に対する静脈又は皮下投与に好適である、請求項３１、３２又は３３に記載の単一単位投与形態。
35. 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
    臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄とを備えたキット。
36. 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
    サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤及び免疫抑制剤からなる群から選択された第２の活性成分を含む医薬組成物と、
    臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄とを備えたキット。
37. 前記医薬組成物又は前記単一単位投与形態を投与するためのデバイスをさらに含む、請求項３５又は３６に記載のキット。
38. 患者における脊髄形成異常症候群を治療、予防又は管理する方法であって、
    （ａ）前記患者がＤｅｌ５ｑ３１−３３異常を有するかどうかを判断すること、及び
    （ｂ）前記患者に対して治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ投与することを含む、前記方法。