KR20070010172A - 골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물 - Google Patents

골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

골수이형성 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 기재되어 있다. 특정한 방법은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 단독으로 또는 제2 활성 성분, 및/또는 혈액 또는 세포 이식과 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정한 제2 활성 성분은 혈액 세포 생성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적당한 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트도 기재되어 있다.
골수이형성 증후군, 면역조절 화합물, 혈액 세포 생성

Description

골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물{METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES}
1. 발명의 분야
본 발명은 면역조절 화합물을 단독으로 또는 공지의 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는 골수이형성 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약 조성물 및 투여 레지멘에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 면역조절 화합물을 이식치료 및/또는 골수이형성 증후군을 위한 다른 표준 치료와 함께 사용하는 것을 포함한다.
2. 발명의 배경
2.1 MDS의 병리상태
골수이형성 증후군(MDS)은 다양한 조혈 줄기세포 질환 군을 가리킨다. MDS는비효율적 혈액 세포 생성에 기인하는 형태학 및 성숙이 손상된 세포성 골수(골수혈구형성 장애), 말초 혈액 혈구감소증 및 가변적인 급성 백혈병으로의 진행 위험성을 특징으로 한다(The Merck Manual 953(제17판, 1999) 및 리스트(List) 등, 1990, J. Clin. Oncol.8:1424 참조).
최초의 조혈 줄기세포 손상은 세포독성 화학요법, 방사선, 바이러스, 화학적 노출 및 유전적 소인(이상 열거한 것으로 제한되지는 않음)과 같은 원인에 기인할 수 있다. 클론 돌연변이가 골수를 지배해서 건강한 줄기세포를 억제한다. MDS 초기 단계에서, 혈구감소증의 주원인은 프로그램화된 세포 사멸(세포고사)의 증가이다. 이 질환이 진행해서 백혈병으로 전환할 때, 유전자 돌연변이는 거의 일어나지 않고, 백혈구 세포 증식이 건강한 골수를 압도한다. 이 질환 과정은 상이해서, 어떤 경우에는 무반응 질환처럼 거동하고, 어떤 경우에는 공격성 질환처럼 거동하며 급성형 백혈병으로 전환하는 임상 과정이 매우 짧다.
미국에서 MDS의 실제 발병률은 알려져 있지 않다. MDS는 1976년에 처음으로 뚜렷한 질병으로 간주되었고, 매년 1500 가지의 새로운 병증이 발생하는 것으로 판단되었다. 그 당시에는 5% 미만의 모세포를 갖는 환자들만 이 질환을 갖는 것으로 간주되었다. 1999년 이후의 통계를 보면 매년 13,000 가지의 새로운 병증이 발생하는 것으로 판단되었고, 매년 약 1000 가지 병증이 어린이에게서 발생하는 것으로 보고되고 있어, 서반구에서 가장 흔한 백혈병 종류인 만성 임파구성 백혈병을 능가한다. 발병률이 증가하고 있다는 인식은 진단을 위한 인지 및 기준이 개선되었기 때문일 수 있다. 이 질병은 전세계적으로 발견된다.
국제 혈액학자 단체인 FAB 협력 단체(French-American-British(FAB) Cooperative Group)가 MDS 질환을 5가지 아군으로 분류함으로써, 이 질환을 급성 골수성 백혈병과 구별지었다(The Merck Manual 954(제17판, 1999); 벤네트 제이. 엠.(Bennett J.M.) 등, Ann, Intern. Med. 1985년 10월, 103(4), 620-5; 및 베사 이.씨.(Besa E.C.), Med. Clin. North Am, 1992년5월, 76(3):599-617). 환자의 골수에서 근원적인 삼계열 이형성 변화가 모든 아형에서 발견된다.
골수에 5% 이하의 골수모세포가 존재함을 특징으로 하는 불응성 빈혈에는 2가지 아군이 있다:(1) 불응성 빈혈(RA) 및 (2) 미토콘드리아에 비정상 철 축적이 있음을 반영하는 비정상 윤상 철적모구를 갖는 적혈구를 15% 갖는 것으로 형태학적으로 정의되는 윤상 철적모구 RA(RARS). 양자 모두 장기간에 걸친 임상 과정을 가지고 급성 백혈병으로 진행하는 빈도가 낮다(베사 이.씨., Med. Clin. North Am. 1992년 5월, 76(3): 599-617).
5% 초과의 골수모세포를 갖는 불응성 빈혈에는 2가지 아군이 있다: (1) 6 - 20% 골수모세포가 존재하는 것으로 정의되는 과다 모세포 RA(RAEB), 및 (2) 21-30% 골수모세포를 갖는 변형 중 RAEB(RAEB-T). 골수모세포의 백분율이 높을수록 임상 과정이 더 짧고 그 질병이 급성 골수성 백혈병에 더 가깝다. 초기에서 보다 더 진행한 단계로의 환자 전이는 이들 아형이 뚜렷한 독립적 실체가 아니라 질병의 단계에 지나지 않음을 가리킨다. 급성 백혈병으로 진행하는 골수모세포가 30% 초과이고 삼계열 이형성이 있는 고령 MDS 환자들은 화학요법에 대한 반응률이 새로이 정립된 급성 골수성 백혈병 환자보다 더 낮기 때문에 불량한 예후를 갖는 것으로 고려되는 경우가 자주 있다. 최근의 WHO(World Health Organization) 분류(1999)는 RAEB-T의 모든 병증 또는 20% 초과의 골수모세포를 갖는 환자를 급성 백혈병의 카테고리에 포함시킬 것을 제안하는데, 이는 이들 환자들이 유사한 예후적 결과를 가 지고 있기 때문이다. 그러나, 치료에 대한 이들의 반응은 새로이 정립된 또는 보다 더 전형적인 급성 골수성 백혈병 또는 급성 비임파구성 백혈병(ANLL) 환자보다 더 나쁘다.
분류하기가 가장 어려운 MDS의 제5 형은 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)이라고 불린다. 이 아형은 골수모세포 백분율은 어떠한 수치이어도 되지만 1000/dL 이상의 단구증가증을 나타낸다. 이것은 지라비대와 관련있을 수 있다. 이 아형은 골수증식성 질환과 겹치고 중간의 임상 과정을 가질 수 있다. 음성 필라델피아 염색체를 특징으로 하는 고전적인 만성 골수성 백혈병(CML)과는 구분된다. 최근의 WHO 분류(1999)는 FAB와는 별개로 연소성 및 증식성 CMML을 지라비대 및 13,000 초과의 총 WBC를 갖는 MDS/골수증식성 질환(MPD)으로 목록에 실었다. CMML은 13,000/mm3 미만의 총 백혈구를 갖는 단구증가증에 제한되고, 삼계열 이형성을 필요로 한다(해리스 엔.엘.(Harris N.L.) 등, J. Clin. Oncol. 1999년 12월, 17(12): 3835-49). 마지막으로, WHO를 비롯한 몇몇 다른 국제 기구들은 del(5q) 이상을 특징으로 하는 제6 부류의 MDS 환자를 제안했다.
MDS는 주로 고령자의 질병이고, 정중 발병(median onset)이 70대에 나타난다. 이들 환자의 정중 연령은 65세이고, 환자의 연령 범위는 30대 초반에서부터 80세 이상의 고령까지이다. 이 증후군은 소아 인구를 포함해서 어느 연령 그룹에서도 나타날 수 있다. 방사선 치료를 받든 또는 받지 않든 알킬화제를 사용한 악성 치료를 견뎌낸 환자들은 MDS 또는 이차성 급성 백혈병에 걸릴 높은 발병률을 갖 는다. 환자의 약 60 - 70%가 MDS의 명백한 노출 또는 원인을 갖고 있지 않아서, 일차성 MDS 환자로 분류된다.
MDS의 가장 흔한 병증은 일차성 또는 특발성이다. 그러나, 질병 발병 10 - 15년 전에 결정불가한 화학약품 또는 방사선에 노출된 비특이적 이력이 환자의 약 50%에 존재할 수 있다. 이것과 발병학과의 관계는 입증되어 있지 않다. 벤젠, 살충제, 제초제 및 살진균제와 같은 화합물(열거된 것에 제한되지 않음)이 MDS의 가능성 있는 원인이다(Goldberg H. 등, Cancer Res. 1990년 11월 1일; 50(21): 6876-81). 이차성 MDS는 골수 손상을 일으킬 수 있는 화학요법 약물에의 공지된 노출 후의 MDS 또는 급성 백혈병의 발병을 의미한다. 이들 약물은 노출 후 및 MDS 또는 급성 백혈병 진단시 높은 염색체 이상 발생률과 관련있다.
게다가, MDS는 심각한 혈구감소증과 연관된 합병증과 연관있다. 다른 합병증은 혈구수 감소를 가속화시켜서 수혈 요구량을 증가시킬 수 있는 골수섬유화증 발병이다. 급성 백혈병으로의 변형은 빈혈, 출혈 및 감염과 같은 합병증의 발병을 가속화시킨다.
최근, IMRA(International MDS Risk Analysis: 국제 MDS 위험 분석) 워크샵은 MDS 환자의 생존 및 AML 위험성 예측에 있어서의 부정확도를 감소시키기 위한 IPSS(International Prognosis Scoring System: 국제 예후 평점 시스템)를 제안하였다. IPSS는 혈구감소증의 수, BM 모세포의 백분율 및 세포유전 이상의 유형을 기초로 한다(표 1)(그린버그 피(Greenberg P), 콕스 씨(Cox C), 르 보 엠엠(Le Beau MM) 등, Blood 1997, 89:2079-88). 후자는 아군(정상, -Y, del(5q), del(20q)), 중간 아군, 및 불량 아군(복합 또는 7번 염색체 이상)으로 분류된다.
MDS에 대한 국제 예후 평점 시스템
점수
예후 변수 0 0.5 1.0 1.5 2.0
골수모세포(%) <5 5-10 - 11-20 21-30
핵형 양호 중간 불량
혈구감소증 0/1 2/3
* 양호, 정상, del (5q), del (20q), -Y; 불량, 복합체 (>3) 또는 염색체 7 이상; 중간, +8, 및 다른 단일 또는 이중 이상
2.2 MDS 치료
현행 MDS 치료는 질병 과정의 특정 기(phase)를 지배하는 질병의 메카니즘 및 질병의 단계에 기초한다. 불량 예후 또는 후기 MDS 환자에게는 골수 이식을 이용해왔다(엡스테인(Epstein) 및 슬리즈(Slease), 1985 Surg. Ann. 17:125). 그러나, 이 유형의 치료는 침습성 절차가 연루되기 때문에 공여자와 수여자 모두에게 고통스럽고, 수여자에게 심각하고 심지어는 치명적인 합병증을 야기할 수 있고, 특히 동종이식 및 관련 이식편대숙주병(Graft Versus Host Disease, GVHD)이 있는 경우 그러하다. 따라서, GVHD 위험성은 그밖의 다른 치명적 질병이 있는 환자에게 골수이식 이용을 제한한다. 게다가, 대부분의 환자가 고령이고 극소수의 젊은 MDS 환자만이 적합 공여자를 갖기 때문에, 골수 이식의 이용은 제한적이다.
MDS 치료의 또다른 접근법은 수여자의 혈액 세포 발육을 자극하는 조혈성장인자 또는 사이토킨의 이용이다(덱스터(Dexter), 1987, J.Cell Sci.88:1; 무어(Moore), 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159; 및 베사 이.씨. Med. Clin. North. Am. 1992년 5월, 76(3):599-617). 소수의 자가증식 줄기세포가 계통 특이적 전구세포를 생기게 하고 이들이 후속해서 증식 및 분화하여 성숙 순환 혈액 세포를 생성하게 하는 혈액 세포 형성 과정은 적어도 부분적으로 특이적 호르몬에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 이 호르몬은 총체적으로 조혈성장인자라고 알려져 있다(메트캐프(Metcalf), 1985, Science 229:16; 덱스터, 1987, J. Cell Sci. 88:1; 골드(Golde) 및 개슨(Gasson), 1988, Scientific American, 7월:62; 타바라(Tabbara) 및 로빈슨(Robinson), 1991, Anti-Cancer Res.11:81; 오가와(Ogawa), 1989,Environ. Health Presp.80:199; 및 덱스터, 1989, Br.Med.Bull.45:337). 가장 잘 특성화된 성장인자는 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 대식구 집락 자극인자(GM-CSF), 및 과립구 집락 자극인자(G-CSF)를 포함한다. 조혈 전구세포의 증식 및 분화를 포함하는 것과는 별개로, 이러한 사이토킨은 또한 성숙 조혈세포의 이동에 영향을 주는 것을 포함해서 성숙 혈액 세포의 많은 기능을 활성화시킨다고 알려져 있다(스탠리(Stanley) 등,1 976, J.Exp.Med.143:631; 쉬래더(Schrader) 등, 1981, Proc.Natl. Acad.Sci. U.S.A.78:323; 무어(Moore) 등, 1980, J.Immunol. 125:1302; 커랜드(Kurland) 등, 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76:2326; 핸드맨(Handman) 및 버게스(Burgess), 1979, J. Immunol. 122:1134; 배다스(Vadas) 등, 1983, Blood 61:1232: 배다스 등, 1983, J. Immunol.130:795; 및 웨이바트(Weibart) 등, 1986, J. Immunol.137:3584).
불행하게도, 조혈성장인자는 많은 임상현장에서 효과적인 것으로 입증되지 못했다. 재조합 인간 GM-CSF 및 G-CSF로 치료받은 MDS 환자의 임상 시험은 이들 사이토킨이 치료 환자에게서 과립백혈구 형성을 복구할 수 있지만 그의 효능이 헤모글로빈 또는 혈소판 수를 거의 또는 전혀 개선하지 않은 채 과립구 또는 단구 계통에 제한된다는 것을 알려주었다(슈스터(Schuster) 등, 1990, Blood 76 (Suppl.1): 318a). 이러한 환자가 재조합 인간 EPO로 치료받았을 때, 헤모글로빈의 지속적 개선 또는 수혈요구량의 감소는 불과 25% 미만의 환자에게서만 달성되었다.(베사(Besa) 등, 1990, 76(Suppl.1):133a; 헬스트롬(Hellstrom) 등, 1990, 76(Suppl.1):279a; 보웬(Bowen) 등, 1991, Br.J. Haematol. 77:419). 따라서, 안전하고 효과적인 MDS 치료 및 관리 방법에 대한 필요가 여전히 남아 있다.
2.3. 탈리도미드 및 질병 치료에 유용한 다른 화합물
탈리도미드는 탈로미드(등록상표)(Thalomid)라는 상표명으로 판매되고 α-(N-프탈이미도)글루타르이미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온이라는 화학명으로 명명되는 라세미 화합물이다. 탈리도미드는 1950년대에 입덧 치료용으로 처음 개발되었지만, 그의 기형발생 효과 때문에 사용이 금지되었다. 탈리도미드는 나병에서 나성결절홍반의 피부 양상의 급성 치료용으로 미국에서 승인되었다(Physicians' Desk Reference, 1154-1158(제56판, 2002). 임신 여성에게의 탈리도미드 투여는 선천성 기형을 일으킬 수 있기 때문에, 탈리도미드 판매는 엄격한 규제를 받는다. 탈리도미드는 만성 이식편대숙주병, 류마티스성관절염, 유육종증, 몇몇 염증성 피부병, 및 염증성 장 질환과 같은 다른 질병의 치료에서도 연구되고 있다는 보고가 있다(참조: 일반적으로 코취, 에이취.피.(Koch, H.P.), Prog. Med. Chem. 22:165-242(1985); 또한 몰러, 디.알.(Moller, 디.알.) 등, J. Immunol. 159:5157-5161(1997); 바실리아우카스, 이.에이.(Vasiliauskas, E.A.) 등, Gastroenterology 117:1278-1287(1999); 에렌프레이스, 이.디.(Ehrenpreis, E.D.) 등, Gastroenterology 117:1271-1277(1999)). 게다가, 관상 대뇌 폐색과 연관된 허혈/구산을 치료하기 위해 탈리도미드를 다른 약물과 병용할 수 있다는 주장도 있다(참조: 미국 특허 5,643,915(이 문헌은 참고로 본원에 혼입함)).
보다 더 최근에는, 탈리도미드가 다양한 질병 상태, AIDS 중의 악액질, 및 AIDS 중의 오포튜닉 감염(opportunic infection)에서 면역조절 및 소염 효과를 발휘한다는 사실이 밝혀졌다. 탈리도미드의 생리학적 목표물을 정의하는 연구에서, 이 약물은 신경독성, 기형발생성, 단핵구/대식구에 의한 TNF-α 생성 억제 및 고수준 TNF-α와 연관된 동반되는 염증성 독성, 및 혈관신생 및 신생혈관 억제를 포함하여 그의 진정 효과를 제외한 폭넓고 다양한 생물학적 활성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다.
추가로, 다양한 피부 증상, 궤양성 대장염, 크론병, 베체트씨병, 전신성 홍반성 루프스, 아프타성 구내염 및 루프스에서 유익한 효과가 관찰되었다. 생체내 모델에서의 탈리도미드의 항혈관신생 성질이 보고되어 있다(다마토(D'Amato) 등, Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085).
탈리도미드의 치료적으로 가장 중요한 잠재적인 용도 중의 하나는 암 치료에의 이용이다. 이 화합물은 불응성 다발성 골수종, 뇌, 심장, 결장 및 전립선 암, 흑색종, 중피종 및 신세포암과 같은 다양한 유형의 암 치료에 연구되어 왔다(참조: 싱할, 에스.(Singhal, S) 등, New England J. Med. 341(21):1565-1571(1999); 및 마르크스, 쥐.엠.(Marx, G.M.) 등, Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a(1999)). 탈리도미드가 독소루비신에 의해 생기는 만성 심근병증의 발현을 방지하는 데도 사용할 수 있다는 보고가 있다(코스타, 피.티.(Costa, P.T.) 등, Blood 92(10:suppl. 1):235b(1998)). 특정한 암의 치료에 탈리도미드를 사용하는 것에 관한 다른 보고들은 다형성 교모세포종 치료시 이것을 카르보플라틴과 병용하는 것을 포함한다(맥캔(McCann), J. Drug Topics 41-42(1999년 6월21일)). 탈리도미드를 덱사메타손과 병용하면 지원적 치료로서 인간 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 시프로플록사신 및 비흡수성 항진균제를 투여받은 다발성 흑색종 환자의 치료에 효과적이라는 보고도 있다(크로프, 엠.에이취.(Kropff, M.H.), Blood 96(11 part 1):168a(2000); 또한 먼쉬, 엔.(Munshi, N.) 등, Blood 94(10 part 1):578a(1999)). 탈리도미드로 이루어지는 다른 화학요법 병용은 국제특허출원 PCT/US01/15326(알. 고빈다르잔(R. Govindarjan) 및 에이. 제이틀란(A. Zeitlan)) 및 국제특허출원 PCT/US01/15327(제이. 비. 젤디스(J.B. Zeldis) 등)에 기재되어 있다.
탈리도미드보다 더 큰 치료 안전성 및 효능을 갖는 화합물을 제공하려는 노력에서, 연구자들은 많은 다른 화합물들을 연구하여 왔으며, 이들 화합물 중 몇몇은 탈리도미드의 유도체이다(참조: 매리어트, 제이.비.(Marriot, J.B.) 등, Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8(2001); 쥐.더블유. 뮐러(G.W. Muller) 등, Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996); 및 쥐.더블유. 뮐러(G.W. Muller) 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674(1998)). 예로는 쥐.더블유. 뮐러 등의 미국 특허 6,281,230 및 6,316,471에 기재된 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니다.
LPS 자극 PBMC에 의한 TNF-α 생성을 강력하게 억제할 수 있는 능력을 갖는 것으로 선택된 화합물군이 연구되었다(엘.쥐. 코랄(L.G. Corral) 등, Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113(1999)). IMiD(상표명) 또는 면역조절 약물이라고 불리는 이들 화합물은 TNF-α에 대해 강력한 효능이 있는 억제력을 가질 뿐만 아니라 LPS 유발 단핵구 IL1β 및 IL12 생성에 대한 현저한 억제도 나타낸다. LPS 유발 IL6도 부분적이긴 하지만 IMiD(상표명)에 의해 억제된다. 이들 화합물은 LPS 유발 IL10의 강력한 자극인자이고, IL10 수준을 200 내지 300%까지 증가시킨다(상기 문헌).
이러한 많은 화합물이 치료제로서의 가망성을 보여주었지만, 이들의 작용 메카니즘 및 효능은 여전히 연구중에 있다. 게다가, MDS 및 그와 관련된 질환 치료를 위한 치료제에 대한 필요가 남아 있다.
3. 발명의 요약
본 발명은 골수이형성 증후군(MDS) 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 MDS 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 관리(예를 들면, 관해 기간의 장기화) 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시태양은 조혈성장인자, 사이토킨, 암 화학요법제, 줄기세포이식 및 다른 이식과 같은 MDS 치료, 예방 또는 관리에 현재 이용되는 통상의 치료제와 함께 병용되는 하나 이상의 면역조절 화합물의 용도를 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 실시태양은 MDS 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 이 실시태양은 불응성 빈혈, 윤상 철적모구 불응성 빈혈, 과다 모세포 불응성 빈혈, 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 및 만성 골수단핵구성 백혈병과 같은 MDS의 특정한 아형의 치료, 예방 또는 관리를 포함한다.
본 명세서에서 사용할 때, "골수이형성증후근" 또는 "MDS"라는 용어는 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 조혈 줄기세포 질환을 의미한다: 비효과적 혈액 세포 생성, 진행형 혈구감소증, 급성 백혈병으로의 진행 위험성 또는 형태학 및 성숙이 손상된 세포성 골수(골수혈구형성 이상). "골수이형성 증후군" 또는 "MDS"라는 용어는 달리 언급하지 않으면 불응성 빈혈, 윤상 철적모구 불응성 빈혈, 과다 모세포 불응성 빈혈, 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 및 만성 골수단핵구성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 MDS 관리가 필요한 환자에게 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 단일 단위 투여형도 포함한다.
본 발명의 또다른 실시태양은 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 및 제2 활성 성분 또는 덱사메타손 또는 사용지침을 포함하는 키트를 포함한다. 게다가, 본 발명은 단일 단위 투여형을 포함하는 키트도 포함한다.
본 발명의 한 실시태양은 MDS 치료, 예방 및/또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 치료적 또는 예방 유효량의 제2 활성 약제를 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
제2 활성 약제는 바람직하게는 조혈성장인자, 사이토킨, 항암제, 항생제, 항진균제, 소염제, 시클로스포린과 같은 면역억제제, MDS를 위한 통상의 치료제, 또는 다른 화학요법제(예를 들면 Physician's Desk Reference 2002에서 찾을 수 있음)를 포함한다. 바람직한 항암제 또는 암 화학요법제는 세포고사 유발제, 토포이소머라제 억제제, 항혈관신생 화합물, 미세소관 안정화제, 알킬화제 및 다른 공지의 통상의 암 화학요법제이다. 가장 바람직한 제2 활성 약제는 혈액 세포 생성에 영향을 주거나 또는 개선시킬 수 있다. 제2 활성 약제는 큰 분자(예: 단백질) 또는 작은 분자(예: 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다. 특정한 제2 활성 약제의 예는 엔타너셉트(엔브렐(Enbrel)(등록상표), 이마티닙(글리벡(Glivec)(등록상표), 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵(레미케이드(Remicade)(등록상표), G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 이리노테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 빈블라스틴, 이소트레티노인 및 13-시스-레티노산을 포함하고, 하지만 열거한 것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 천연, 자연발생 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 게다가, 본 발명은 기초가 되는 단백질의 약물학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 나타내는 자연발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예: 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예는 단백질의 자연발생형과는 상응하는 잔기가 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니다. 또한, "돌연변이체"라는 용어는 자연발생형(예: 비글리코실화형)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 결여된 단백질도 포함한다. 유도체의 예는 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3을 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합 단백질 및 페길화 유도체를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다(참조: 페니체트 엠.엘.(Penichet M.L.) 및 모리슨, 에스.엘.(Morrison, S.L.), J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)). 본 발명은 여기에 기재된 단백질 뿐만 아니라 그의 약물학적 활성 돌연변이체, 유도체 및 융합체의 분비를 일으키는 백신도 포함한다.
이론에 얽매이지 않더라도, 몇몇 면역조절 화합물 및 단백질은 MDS 치료 또는 관리에서 보충적 또는 상승적 방식으로 작용할 수 있다. 또한, 이러한 약제들의 병용은 몇몇 면역조절 화합물과 연관된 특별한 유해효과를 감소 또는 제거할 수 있어서, 환자에게 더 많은 양의 면역조절 화합물 투여를 허용하고/하거나 환자의 순응을 증진시킨다고 믿어진다. 몇몇 면역조절 화합물은 몇몇 단백질에 기초한 MDS 치료제와 연관된 특별한 유해효과를 감소 또는 제거할 수 있어서, 환자에게 더 많은 양의 면역조절 화합물 투여를 허용하고/하거나 환자의 순응을 증진시킨다고 믿어진다.
본 발명의 또다른 실시태양은 암 또는 MDS 치료에 사용되는 화학요법제 또는 치료제 투여와 연관된 유해효과의 역전, 감소 또는 회피를 요하는 환자에게 치료적 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 암 또는 MDS 치료에 사용되는 화학요법제 또는 치료제 투여와 연관된 유해효과를 역전, 감소 또는 회피하는 방법을 포함한다.
MDS의 몇몇 단계에서 불가피한 백혈병 변형이 발생하기 때문에, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수 이식이 필요할 수 있다. MDS 환자에게 면역조절 화합물과 줄기세포 이식을 병용하면 독특하고 예상치못한 상승작용을 제공한다고 믿어진다. 특히, 이론에 얽매이지 않더라도, 면역조절 화합물은 이식치료와 동시에 제공될 때 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 사이토킨 억제 활성을 나타낸다. 면역조절 화합물은 이식치료와 병용해서 기능을 발휘해서 이식의 침습성 절차와 연관된 합병증 및 관련 이식편대숙주병(GVHD) 위험성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 이식치료하기 전, 이식치료하는 동안 또는 이식치료한 후에 환자에게 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 제2 활성 성분 및/또는 이식치료용 혈액 또는 세포를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다. 예를 들면, 이 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 이식용 줄기세포, 및 MDS 환자 치료에 사용되는 면역억제제, 항생제 또는 다른 약제를 함유할 수 있다.
4.1. 면역조절 화합물
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 특허 또는 특허 간행물에 기재된 방법에 따라 제조하거나 또는 상업적으로 구입할 수 있다. 게다가, 공지의 분해제 또는 키랄 칼럼 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기 화학 기술을 이용해서 광학적으로 순수한 조성물을 비대칭적으로 합성 또는 분해할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 라세미, 입체이성질체적으로 풍부한 또는 입체이성질체적으로 순수한 면역조절 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "용매화물"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 수화물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 분자량이 약 1,000g/mol 미만인 작은 유기분자이고, 단백질, 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 올리고사카라이드 또는 다른 거대분자는 아니다.
본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "면역조절 화합물" 및 "ImiD(상표명)"(셀진 코포레이션)이라는 용어는 TNF-α, LPS 유발 단핵구 IL1β 및 IL12를 현저하게 억제하고, IL6 생성을 부분 억제하는 작은 유기 분자를 포함한다. 특정한 면역조절 화합물은 아래에서 논의한다.
TNF-α는 급성 염증시 대식구 및 단핵구에 의해 생성되는 염증성 사이토킨이다. TNF-α는 세포내에서 다양한 범위의 신호 사례의 원인이다. TNF-α는 암에서 병리학적 역할을 할 수 있다. 이론에 얽매이지 않더라도, 본 발명의 면역조절 화합물이 발휘하는 생물학적 효과 중의 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 본 발명의 면역조절 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 향상시킨다.
추가로, 이론에 얽매이지 않더라도, 본 발명에서 사용되는 면역조절 화합물은 또한 T-세포에 대해 강력한 효능이 있는 보조자극인자일 수 있고 투여량 의존 방식으로 극적으로 세포 증식을 증가시킨다. 본 발명의 면역조절 화합물은 CD4+ T-세포 아형보다는 CD8+T 세포 아형에 대해 더 큰 보조자극 효과를 가질 수 있다. 게다가, 이 화합물은 바람직하게는 소염 성질을 가지고, T 세포를 효율적으로 보조자극한다.
면역조절 화합물의 특정한 예는 미국 특허 5,929,117에 기재된 것과 같은 치환 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; 미국 특허 5,874,448 및 5,955,476에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린; 미국 특허 5,798,368에 기재된 것과 같은 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국 특허 5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 및 6,403,613에 기재된 것들을 포함하는(그러나 이것에 제한되는 것은 아님) 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린(예: 탈리도미드의 4-메틸 유도체); 미국 특허 6,380,239에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5-위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린(예: 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카르바모일부탄산); 미국 특허 6,458,810에 기재된 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 2-위치가 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온(예: 2-(2,6-디옥소-3-히드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국 특허 5,698,579 및 5,877,200에 기재된 비폴리펩티드 시클릭 아미드 부류; 미국 특허 6,281,230 및 6,316,471에 기재된 것과 같은 아미노탈리도미드 뿐만 아니라 아미노탈리도미드의 유사체, 가수분해 생성물, 대사물질, 유도체 및 전구체, 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드) 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 및 2001년 10월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 09/972,487, 2001년 12월 21일자로 출원된 미국 특허 출원 10/032,286, 및 국제 특허출원 PCT/US01/50401(국제공개 WO 02/059106)에 기재된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 여기에 기재된 각각의 특허 및 특허 출원의 전내용을 참고로 본원에 혼입한다. 면역조절 화합물은 탈리도미드를 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 5,635,517(이 문헌은 참고로 본원에 혼입함)에 기재된 바와 같이 벤조 고리가 아미노로 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니다. 이 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00001
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 특정한 면역조절 화합물은 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린, 1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린, 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 6,281,230, 6,316,471, 6,335,349 및 6,476,052 및 국제특허출원 PCT/US97/13375(국제공개 WO 98/03502)에 기재된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌 부류에 속하고, 이들 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00002
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이고,
R6는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤질 또는 할로이고,
단, X 및 Y가 C=O이고, (i) R1, R2, R3 및 R4가 각각 플루오로이거나 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나가 아미노이면, R6는 수소가 아니다.
이 부류의 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00003
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 이들 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태(예: 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체)의 용도를 포함한다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 공개 US 2003/0096841 및 US 2003/0045552 및 국제특허출원 PCT/US01/50401(국제공개 WO 02/059106)에 기재된 것과 같은 이소인돌-이미드 부류에 속하고, 이들 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 및 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이들 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure 112006082898689-PCT00004
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이고,
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고,
R3 및 R3'은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고,
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고,
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고,
R6는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 함께 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고,
n은 0 또는 1이고,
*는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 특정한 화합물에서, n이 0이면, R1은 (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이고,
R3는 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고, 다른 변수는 동일한 정의를 갖는다.
화학식 II의 다른 특정한 화합물에서 R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 II의 다른 특정한 화합물에서 R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II의 다른 특정한 화합물에서 R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3 또는
Figure 112006082898689-PCT00005
이다.
화학식 II의 다른 특정한 화합물에서 R1은
Figure 112006082898689-PCT00006
이다.
여기서, Q는 O 또는 S이고, R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5, 또는 C(O)OR5이거나, 또는 인접 R7들은 함께 비시클릭 알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
화학식(II)의 다른 특정한 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식(II)의 다른 특정한 화합물에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식(II)의 다른 특정한 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식(II)의 다른 특정한 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식(II)의 다른 특정한 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질로 대체될 수 있다.
이 부류의 화합물의 추가의 예는 [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드; (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르; 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온; N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아세트아미드; N-{( 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}시클로프로필-카르복스아미드; 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카르복스아미드; 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온; 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}프로판아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카르복스아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카르복스아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카르바모일}메틸 아세테이트; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄 아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카르복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카르복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카르복스아미드; 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(벤질아미노)카르복스아미드를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 출원 공개 US2002/0045643, 국제 공개 WO 98/54170 및 미국특허 6,395,754에 기재된 것과 같은 이소인돌-이미드 부류에 속하고, 이들 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 및 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접화합물, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그의 입체이성질체의 혼합물이다.
Figure 112006082898689-PCT00007
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이고,
R은 H 또는 CH2OCOR'이고,
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소원자수 1 내지4의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 또는 R4 중 하나는 니트로 또는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이고,
R6는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고,
R'은 R7-CHR10-N(R8R9)이고,
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4의 값임)이고,
R8 및 R9 는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이거나, 또는 R8 및 R9 는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
R10은 수소, 탄소원자수 8 이하의 알킬 또는 페닐이고,
*는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00008
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고,
R5는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이고,
R6는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고,
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4의 값임)이고,
R8 및 R9 는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이거나, 또는 R8 및 R9 는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
R10은 수소, 탄소원자수 8 이하의 알킬 또는 페닐이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00009
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고,
R6는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00010
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고,
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시이거나, 또는 (ii) R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소이고,
R5는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9이고, 여기서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 여기에서 정의된 바와 같고,
R6는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
이 화합물의 특정한 예는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00011
상기 식에서,
X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고,
R6는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고,
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0 내지 4의 값임)이고,
R8 및 R9 는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1 내지 8의 알킬이거나, 또는 R8 및 R9 는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,
R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 면역조절 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 이 화합물들은 표준 합성 방법에 의해 얻을 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 5,635,517; 이 문헌은 참고로 본원에 혼입함). 이 화합물들은 셀진 코포레이션(미국 뉴저지주 워렌 소재)으로부터 입수가능하다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온은 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00012
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00013
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 5,874,448 및 5,955,476에 기재된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌들은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00014
상기 식에서, Y는 산소 또는 H2이고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 아미노이다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 5,798,368에 기재된 것과 같은 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00015
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시이다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 6,403,613에 기재된 것과 같은 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00016
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이고,
R1 및 R2 중 첫번째 하나는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고, R1 및 R2 중 두번째 하나는 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 알킬, 또는 벤질이다.
이 화합물의 특정한 예는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00017
상기 식에서,
R1 및 R2 중 첫번째 하나는 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 각 알킬의 탄소원자수가 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R1 및 R2 중 두번째 하나는 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 알킬의 탄소원자수가 1 내지 4인 알킬아미노, 각 알킬의 탄소원자수가 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00018
상기 식에서,
R1 및 R2 중 첫번째 하나는 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 각 알킬의 탄소원자수가 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R1 및 R2 중 두번째 하나는 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 알킬의 탄소원자수가 1 내지 4인 알킬아미노, 각 알킬의 탄소원자수가 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카르바모일이고,
R3은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 벤질이다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 6,380,239에 기재된 인돌린 고리의 4- 또는 5-위치가 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린을 포함하 고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.
Figure 112006082898689-PCT00019
상기 식에서,
C* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고(n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않을 때), X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 할로알킬이고, Z는 수소, 아릴, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 포르밀 또는 탄소원자수 1 내지 6의 아실이고, n은 0, 1 또는 2이고, 단, X1이 아미노이고, n이 1 또는 2이면, R1 및 R2가 둘다 히드록시는 아니다. 추가의 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00020
상기 식에서,
C* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고(n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않을 때), X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 아릴, 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 또는 아실이고, n은 0, 1 또는 2이다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.
Figure 112006082898689-PCT00021
상기 식에서,
C* 표시된 탄소원자는 n이 0이 아니고 R1이 R2가 아닐 때, 키랄 중심을 이루고, X1 및 X2 중 하나는 아미노, 니트로, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 아릴, 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 또는 아실이고, n은 0, 1 또는 2이다. 이 화합물의 특정한 예는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00022
상기 식에서, X1 및 X2 중 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 또는 X2 중 다른 하나는 수소이고, R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고, R3는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이고, Z는 수소, 페닐, 탄소원자수 1 내지 6의 아실 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고, n은 0, 1 또는 2이고, 단, X1 및 X2 중 하나가 니트로이고, n이 1 또는 2이면, R1 및 R2는 히드록시가 아니고, 만일 -COR1 및 -(CH2)nCOR2이 상이하면, C* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이룬다.
다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00023
상기 식에서,
X1 및 X2 중 하나는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고,
R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 히드록시 또는 NH-Z이고,
R3는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이고,
Z는 수소, 페닐, 탄소원자수 1 내지 6의 아실 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
만일 -COR1 및 -(CH2)nCOR2이 상이하면, C* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이룬다.
본 발명의 다른 특정한 면역조절 화합물은 미국 특허 6,458,810에 기재된 2-위치가 2,6-디옥소-3-히드록시피페리딘-5-일로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112006082898689-PCT00024
상기 식에서,
*표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고,
R1은 탄소원자수 1 내지 8의 알킬 또는 -NHR3이고,
R2는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬 또는 할로겐이고,
R3는 수소; 탄소원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; 탄 소원자수 3 내지 18의 시클로알킬; 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 페닐; 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노 또는 -COR4로 치환되거나 또는 비치환된 벤질이고,
R4는 수소; 탄소원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 1 내지 8의 알킬; 탄소원자수 3 내지 18의 시클로알킬; 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 페닐; 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소원자수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 벤질이다.
본 발명의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 본 명세서에 기재된 특허 또는 특허 간행물에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 게다가, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성할 수 있거나 또는 공지의 분해제 또는 키랄 칼럼 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기화학 기술을 이용해서 분해할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 이 용어가 지칭하는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 당업계에 잘 알려진 유기 및 무기 산 또는 염기로부터 유도된 것들을 포함한다.
본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가염, 즉, 특히,알칼리 금속 또는 알칼리토금속염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 약물학적으로 허용되는 양이온(열거된 것에 제한되는 것은 아님)을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 적당한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루메인(N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "전구약물"이라는 용어는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 그밖의 다른 반응을 해서 해당 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생체가수분해가능 아미드, 생체가수분해가능 에스테르, 생체가수분해가능 카르바메이트, 생체가수분해가능 카르보네이트, 생체가수분해가능 우레이드 및 생체가수분해가능 포스페이트 유사체와 같은 생체가수분해가능 부분을 포함하는 본 발명의 면역조절 화합물의 유도체를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부분을 포함하는 본 발명 의 면역조절 화합물의 유도체를 포함한다. 전구약물은 대표적으로 문헌 (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982)(Manfred E. Wolff ed., 제5판, 1995) 및 Desigen of Prodrugs(H. Bundgaard ed. Elselvier, New York 1985))에 기재된 것과 같은 잘 알려진 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면 "생체가수분해가능 아미드", "생체가수분해가능 에스테르", "생체가수분해가능 카르바메이트", "생체가수분해가능 카르보네이트", "생체가수분해가능 우레이드" 및 "생체가수분해가능 포스페이트"라는 용어는 1) 그 화합물의 생물학적 활성을 해치지 않고 흡수, 작용기간 또는 작용 개시와 같은 생체내에서 유리한 성질을 그 화합물에 줄 수 있거나, 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생체가수분해가능 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함하고, 하지에 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 생체가수분해가능 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 생체가수분해가능 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다양한 면역조절 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 뿐만 아니라 이러한 형의 혼합물의 사용도 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 특별한 면역조절 화합물의 거울상이성질체들을 같은 양 또는 다른 양으로 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 이 이성질체들은 키랄 칼럼 또는 키랄 분해제와 같은 표준 기술을 이용해서 비대칭적으로 합성하거나 또는 분해할 수 있다(참조: 예를 들면, 쟈크, 제이.(Jacques, J.) 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, 뉴욕, 1981); 윌렌, 에스.에이취.(Wilen, S.H.) 등, Tetrahedron 33:2725(1977); 엘리엘, 이.엘.(Eliel, E.L.), Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, 뉴욕, 1962); 및 윌렌, 에스.에이취., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, 268 페이지(이.엘.엘리엘, Univ.of Notre Dame Press, 노트르담, IN, 1972).
본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "입체이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 한 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대 거울상이 성질체가 실질적으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 대표적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "입체이성질체적으로 풍부한"이라는 용어는 한 화합물의 한 입체이성질체 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 한 화합물의 한 입체이성질체 약 70 중량% 초과, 더 바람직하게는 한 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과를 포함하는 조성물을 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "거울상이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 마찬가지로, "거울상이성질체적으로 풍부한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
도시한 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 일치하지 않는 점이 있으면, 도시된 구조에 더 비중을 두어 일치시켜야 한다는 점을 주목하여야 한다. 게다가, 한 구조 또는 한 구조의 일부의 입체화학에 예를 들면 굵은선 또는 점선으로 표시 되지 않으면, 그 구조 또는 그 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
4.2 제2 활성 약제
하나 이상의 제2 활성 성분을 본 발명의 면역조절 화합물과 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 제2 활성 약제는 혈액 세포 생성 과정에 영향을 주거나 또는 개선시킬 수 있다. 또한, 특정한 제2 활성 약제는 시험관내 또는 생체내 세포에서 관여된 에리트로이드 전구세포의 분열 및 분화를 자극시킨다.
제2 활성 약제는 큰 분자(예: 단백질) 또는 작은 분자(예: 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다. 제2 활성 약제는 조혈성장인자, 사이토킨, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제, 면역억제제 및 본 명세서에 기재된 다른 치료제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 특별한 약제는 G-CSF, GM-CSF, EPO, 덱사메타손, 토포테칸, 펜톡시필린, 이리노테칸, 시프로플록사신, 비노렐빈, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA), 5-AZA 2'-데옥시시티딘, 9-니트로캠프-토테신, 트랜스레티노산, 아미포스틴, 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B, 항-CD-20 모노클로날 항체, 항-티모사일 글로불린(ATG), 삼산화비소, 아자시티딘, 베바시주맙, 비스무스 모노클로날 항체, 브리오스타틴, 부술판, 캐스포펀진 아세테이트, 셀로콕십, 클래드리빈, 시클로포스프아미드, 시클로스포린, 시타라빈, 시토신, 다우노루비신, 뎁시펩티드, 에토포시드, 파레시 트랜스퍼라제 억제제, 플라보피리돌, Flt3 리간드, 플루다라빈, 젠투주맙 오조고미신(밀로타르그), 에타너셉트(엔브렐(등록상표)이마티닙(글리벡(등록상표)), 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵(레미케이드(등록상표)), 인간화 모노클로날 항-VEGF 항체, 이다루비신, 류코보린, 멜팔란, 미톡산트론, 모노클로날 항체 ABX-CBL, 모노클로날 항체 CD52, 미코페놀레이트 모페틸, 오블리머센, 오메가-3 지방산, 펜토사틴, 페닐부티레이트, PR1 백혈병 펩티드 백신, 몬타니드, 프로테아좀 억제제, 소듐 페닐-부티레이트, 소듐 살리실레이트, 테모졸로미드, 티모글로불린, 트록사틸, 종양괴사인자 수용체 IgG 키메라, 이트륨 Y90 인간화 모노클로날 항체 M195를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 특정한 실시태양에서, 본 발명의 면역조절 화합물은 펜톡시필린, 시프로플록사신 및/또는 덱사메타손과 함께 사용된다.
또한, 본 발명은 천연, 자연발생 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 게다가, 본 발명은 기초가 되는 단백질의 약물학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 나타내는 자연발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예: 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예는 단백질의 자연발생형과 상응하는 잔기가 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 또한, "돌연변이체"라는 용어는 자연발생형(비글리코실화형)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 결여된 단백질도 포함한다. 유도체의 예는 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3를 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합 단백질 및 페길화 유도체를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다(참조: 페니체트, 엠.엘. 및 모리슨, 에스.엘., J. Immunol. Methods 248:91-101(2001)).
G-CSF의 재조합 및 돌연변이 형은 미국 특허 4,810,643, 4,999,291, 5,528,823 및 5,580,755에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 이들 문헌을 모두 본 명세서에 참고로 혼입한다. GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형은 미국 특허 5,391,485, 5,393,870 및 5,229,496에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 이들 문헌을 모두 본 명세서에 참고로 혼입한다. 사실상, G-CSF 및 GM-CSF의 재조합 형은 특정한 화학요법과 연관된 증후군 치료를 위해 미국에서 현재 판매되고 있다. 필르그래스팀이라고 알려진 G-CSF의 재조합 형이 뉴포겐(등록상표)(Neupogen)이라는 상표명으로 미국에서 판매된다. 뉴포겐(등록상표)은 MDS 환자에게서 과립구(대부분 호중구임)의 분열 및 성숙을 자극하고, EPO와 함께 에리트로이드 반응을 향상시키는 것으로 알려져 있다(Physicians' Desk Reference, 587-592(제56판, 2002). 사그라모스팀이라고 알려진 GM-CSF의 재조합 형도 류킨(등록상표)(Leukine)이라는 상표명으로 미국에서 판매되고 있다. 류킨(등록상표)은 조기 골수성 및 대식구 전구 세포의 분열 및 성숙을 자극하는 것으로 알려져 있고, 과립구를 증가시킨다고 보고되어 있다(Physicians' Desk Reference, 1755-1760(제56판, 2002). 에포에틴 알파라고 알려진 EPO의 재조합 형은 에포겐(등록상표)(Epogen)이라는 상표명으로 미국에서 판매되고 있다. 에포겐(등록상표)은 관여된(committed) 적혈구 세포 전구 세포의 분열 및 성숙을 자극함으로써 적혈구 세포 생성을 자극하는 데 이용된다. 에포겐(등록상표)은 그것만 투여할 때는 MDS 환자의 20 - 26%에게서 효과가 있고, G-CSF 또는 GM-CSF와 병용할 때는 환자의 48%나 되는 많은 환자에게서 효과 가 있는 것으로 보고되어 있다(Physicians' Desk Reference, 582-587(제56판, 2002)).
G-CSF, GM-CSF 및 EPO와 같은 성장인자 또는 사이토킨은 또한 백신 형태로 투여할 수 있다. 예를 들면, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 사이토킨을 분비하거나 또는 분비하게 하는 백신은 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 키트에 사용할 수 있다(참고: 예를 들면, Emens, L.A. 등; Curr. Opinion Mol. Ther.3(1):77-84(2001)).
본 발명의 면역조절 화합물과 함께 투여되거나 또는 사용되는 다른 화합물은 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/380,842 및 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/380,843에 기재된 것들을 포함하고, 이들 문헌 양자를 본 명세서에 참고로 혼입한다.
4.3 치료 및 관리 방법
본 발명의 방법은 다양한 유형의 MDS를 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 달리 명시하지 않으면, "예방"이라는 용어는 MDS와 연관된 증후군을 억제하거나 또는 피하는 것을 포함하고, 하지만 이에 제한되지는 않는다. MDS와 연관된 증후군은 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 혈구감소증, 바이사이토페니아(bicytopenia)(두 개의 결손 세포주) 및 범혈구감소증(세 개의 결손 세포주)를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용될 때 달리 명시하지 않으면, "치료"라는 용어는 MDS의 증후군이 발현된 후에 조성물을 투여하는 것을 의미하는 반면, "예방"은 증후군이 발현되기 전에 특히 MDS에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "관리"라는 용어는 MDS를 앓았던 환자의 MDS 재발 방지, MDS를 앓았던 환자의 관해 기간 장기화 및/또는 MDS에 걸릴 위험이 있는 환자의 MDS 발병 방지를 포함한다.
본 발명은 일차성 및 이차성 MDS 환자의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 이전에 MDS 치료를 받았던 환자 뿐만 아니라 이전에 MDS 치료를 받지 않았던 환자의 치료 방법을 포함한다. MDS 환자는 이종의 임상양상 및 다양한 임상경과를 갖기 때문에, 환자들을 예후에 따라서 단계화하고, 심도 및 단계에 의존해서 치료에 접근하는 것이 필요함이 명백하다. 사실상, 본 발명의 방법 및 조성물은 불응성 빈혈(RA), 윤상 철적모구 RA(RARS), 과다 모세포 RA(RAEB), 변형 중 RAEB(RAEB-T) 또는 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 포함하는(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 유형의 MDS에 걸린 환자의 다양한 치료 단계에 사용할 수 있다. 본 발명은 특히 고령자, 특히 60세가 넘은 노인에게 적합하다. 또한, 본 발명은 위에서 논의한 MDS에 대한 IPSS를 이용하여 진단한 환자들을 치료하는 것도 포함한다(그린버그(Greenberg) 등, Blood 1997(89):2079-88).
본 발명이 포함하는 방법들은 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 MDS를 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 높은 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정한 환자 집단은 고령자, 즉 60세 이상 노인 뿐만 아니라 35세 넘는 인간들도 포함한다. MDS 또는 백혈병에 대해 가족병력이 있는 환자도 본 발명의 예방법의 바람직한 후보자이다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 면역조절 화합물은 약 0.10 내지 약 150 ㎎/일의 양을 1일 1회 또는 분할 투여로 경구 투여한다. 한 특별한 실시태양에서는, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온(액티미드(등록상표)(Actimid)를 약 0.1 내지 약 1 ㎎/일의 양을 투여하거나, 또는 별법으로 약 5 ㎎씩 격일로 투여한다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록상표)(Revimid))은 약 5 내지 25 ㎎/일의 양을 투여하거나 또는 약 25 내지 약 50 ㎎씩 격일로 투여하는 것이 바람직하다.
4.3.1. 제2 활성약제와의 병용 치료
본 발명의 특별한 방법은 1) 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 2) 제2 활성 약제 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 면역조절 화합물의 예는 본 명세서에 기재되어 있고(예를 들면, 상기 섹션 4.1 참조), 제2 활성 약제의 예도 본 명세서에 기재되어 있다(예를 들면, 상기 섹션 4.2 참조).
환자에게 본 발명의 면역조절 화합물 및 제2 활성 약제의 투여는 동시에 또는 연속적으로 동일 또는 상이한 투여 경로로 일어날 수 있다. 특별한 활성 약제에 이용되는 특별한 투여 경로의 적합성은 활성 약제 자체(예를 들면, 그것이 혈류에 진입하기 전에 분해가 일어나지 않도록 경구 투여할 수 있는지의 여부) 및 치료할 질병에 좌우될 것이다. 면역조절 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 본 발명의 제2 활성 약제 또는 성분의 바람직한 투여 경로는 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있다(참조: Physicians' Desk Reference, 1755-1760(제 56판, 2002).
한 실시태양에서, 제2 활성 약제는 약 1 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일, 약 5 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 약 10 ㎎/일 내지 약 350 ㎎/일, 또는 50 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일의 양을 1일 1회 또는 2회 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2 활성 약제의 특정한 양은 사용되는 특정 약제, 치료 또는 관리할 MDS의 유형, MDS의 심도 및 단계, 및 본 발명의 면역조절 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가 활성 약제의 양에 좌우될 것이다. 특별한 실시태양에서는, 제2 활성 약제가 GM-CSF, G-CSF, EPO, 트랜스레티노산, 덱사메타손, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈 또는 그의 조합이다. GM-CSF는 약 60 내지 약 500 mcg/m2의 양을 2시간에 걸쳐서 정맥내 투여하거나, 또는 약 5 내지 약 12 mcg/m2/일의 양을 피하 투여한다. G-CSF는 처음에는 약 1 mcg/㎏/일의 양을 피하 투여하고, 총 과립구수 증가에 의존해서 조정할 수 있다. 유지 투여량은 300 mcg(작은 환자) 또는 480 mcg 이고 피하 투여한다. EPO는 10,000 Unit의 양을 1주일에 3회 피하 투여한다.
4.3.2 이식치료와의 이용
또다른 실시태양에서, 본 발명은 이식치료와 함께 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 명세서에서 논의한 바와 같이, MDS 치료는 그 질병의 단계 및 메카니즘에 기초한다. 불가피한 백혈병 변형은 MDS의 여러 단계에서 발생하기 때문에, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제 또는 골수 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 면역 조절 화합물과 이식치료의 병용은 예상치못한 독특한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 면역조절 화합물은 MDS 환자에게 이식치료와 동시에 주어질 때 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 면역조절 활성을 나타낸다. 면역조절 화합물은 이식치료와 협력적으로 작용해서 이식의 침습성 절차와 연관된 합병증 및 관련 이식편대숙주병(GVHD)의 위험성을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수를 이식하기 전, 이식하는 동안 또는 이식한 후에 본 발명의 면역조절 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 환자(예: 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적당한 줄기세포의 예는 2002년 4월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/372,348(알. 해리리(R. Hariri) 등)에 기재되어 있고, 이 문헌의 전체 내용을 본 명세서에 참고로 혼입한다.
4.3.3. 주기적 요법
몇몇 실시태양에서는, 본 발명의 예방 또는 치료 약제를 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 약제를 투여한 후 이 약제 및/또는 제2 약제를 일정 기간 동안 투여하고, 이러한 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료제에 대한 내성 발생을 감소시키고(시키거나), 하나 이상의 치료제의 부작용을 회피 또는 감소시키고(시키거나) 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
한 특별한 실시태양에서는, 예방제 또는 치료제를 약 24주 주기로 매일 약 1회 또는 2회 투여한다. 1 주기는 치료제 또는 예방제 투여 및 적어도 1주 또는 3주의 휴식기로 이루어질 수 있다. 투여 주기 횟수는 약 1 주기 내지 약 12 주기, 더 대표적으로는 약 2 주기 내지 약 10 주기, 보다 더 대표적으로는 약 2 주기 내지 약 8 주기이다.
4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여형
제약 조성물을 개별 단일 단위 투여형 제조에 이용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 추가로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 명세서에 기재된 활성 성분(예: 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 제2 활성 성분)을 포함한다. 임의의 추가 활성 성분은 본 명세서에 기재되어 있다(섹션 4.2 참조)
본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막(예: 비내, 설하, 질내, 협측 또는 직장) 또는 비경구(예: 피하, 정맥내, 볼루스, 근육내 또는 동맥내), 경피 또는 피부통과 투여하기에 적합하다. 투여형의 예는 정제; 캐플렛; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카세; 트로키; 로젠지; 분산제; 좌제; 분말제; 에어로졸(예: 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁제(예: 수성 또는 비수성 액상 현탁제, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액제 및 엘릭시르를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형을 제공하도록 재구성할 수 있는 멸균 고형제(예: 결정형 또는 비정질형 고형제)를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 투여형의 조성물, 형상 및 유형은 대표적으로 그의 용도에 좌우되어 변할 것이다. 예를 들면, 한 질병의 급성 치료에 사용되는 투여형은 그것을 이루는 하나 이상의 활성 성분을 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 투여형보다 더 많은 양 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여형은 그것을 이루는 하나 이상의 활성 성분을 동일 질병의 치료에 사용되는 경구 투여형보다 더 적은 양 함유할 수 있다. 이러한 방식 및 다른 방식으로 본 발명이 포함하는 특정한 투여형들이 서로 상이하다는 점을 당업계 숙련자들은 쉽게 알 것이다(참조: 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼(1990)).
대표적인 제약 조성물 및 투여형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적당한 부형제는 제약업계 숙련자들에게 잘 알려져 있고, 이러한 부형제의 비제한적 예를 본 명세서에 제공한다. 한 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여형에 혼입하기에 적합한지의 여부는 투여형이 환자에게 투여될 방식을 포함하여(이에 제한되는 것은 아님) 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들면, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있 다. 한 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여형의 특정한 활성 성분에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 몇몇 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속된 분해에 특히 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명은 락토스 또는 다른 모노- 또는 디-사카라이드를 함유하더라도 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 "락토스 무함유"라는 용어는 락토스가 존재하더라도 존재하는 락토스 양이 활성 성분의 분해속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분한 것을 의미한다.
본 발명의 락토스 무함유 조성물은 당업계에 잘 알려진, 예를 들면 미국 약전(USP) 25-NF20(2002)에 실린 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 무함유 조성물은 제약상 상용성이 있고 제약상 허용되는 양의 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스 무함유 투여형은 활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 전호화 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
게다가, 본 발명은 물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 예를 들면, 저장 수명 또는 시간 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 보관 모의실험을 하는 수단으로서 제약업계에서는 물 첨가(예: 5%)가 널리 인정된다(참조: 예를 들면, 젠스 티. 카르스텐센(Carstensen), Drug Stability: Principles & Practice, 제2판, Marcel Dekker, 미국 뉴욕주 뉴욕, 1955, 379 - 80 페이지). 사실상, 물 및 열은 몇몇 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 수분 및/또는 습기 는 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 사용시 흔히 접하게 되기 때문에 물이 제제에 미치는 영향은 대단히 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 무수 또는 수분 저함량 성분 및 저수분 또는 저습기 조건을 이용해서 제조할 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 제조, 포장 및/또는 보관 중에 수분 및/또는 습기와 실질적인 접촉이 예상된다면 바람직하게는 무수 상태이다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질을 유지하도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그것이 적합한 제제화 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용해서 포장하는 것이 바람직하다. 적당한 포장의 예는 밀폐형 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예: 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
게다가, 본 발명은 활성 성분이 분해하는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 안정화제라고 불리는 이러한 화합물은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여형 중의 활성 성분의 양 및 특정한 유형은 그것이 환자에게 투여되는 경로(이 예에 제한되는 것은 아님)와 같은 인자에 좌우되어 달라질 것이다. 그러나, 본 발명의 대표적인 투여형은 약 0.10 내지 약 150 ㎎의 양의 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매 화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 대표적인 투여형은 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 ㎎의 양의 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 한 특별한 실시태양에서, 바람직한 투여형은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온(액티미드(등록상표)(Actimid))을 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 포함한다. 한 특정한 실시태양에서, 바람직한 투여형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온(레비미드(등록상표)(Revimid))을 약 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 포함한다. 대표적인 투여형은 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 약 50 내지 약 200 ㎎의 양의 제2 활성 성분을 포함한다. 물론, 제2 활성 성분의 특정한 양은 사용되는 특정한 약제, 치료 또는 관리될 MDS의 유형, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 면역조절 화합물 및 임의의 추가 활성 약제의 양에 좌우될 것이다.
4.4.1 경구 투여형
경구 투여하기에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예: 씹을 수 있는 정제), 캐플렛, 캡슐 및 액제(예: 향 첨가 시럽)과 같은 분리된 투여형(열거된 것에 제한되는 것은 아님)으로 제공될 수 있다. 이러한 투여형은 미리 정한 양의 활성 성분을 함유하고, 당업계 숙련자에게 잘 알려진 제약 방법에 의해 제조할 수 있다(참조: 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼(1990)).
본 발명의 대표적인 경구 투여형은 활성 성분들을 통상의 제약적 배합 기술에 따라 하나 이상의 부형제와 친밀 혼합해서 조합시킴으로서 제조한다. 부형제는 투여에 요구되는 조제물의 형태에 의존해서 폭넓고 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액제 또는 에어로졸 투여형에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제 및 착색제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 고형 경구 투여형(예: 분말제, 정제, 캡슐 및 캐플렛)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 설탕, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구 단위 투여형을 대표하고, 어느 경우이든 고형 부형제가 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 이러한 투여형은 어떠한 제약 방법에 의해서라도 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액상 담체, 미분 고형 담체 또는 양자 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후 필요하면 생성물을 원하는 모양으로 형상화함으로써 제조한다.
예를 들면, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태의 활성 성분을 임의로 부형제와 혼합해서 적당한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 축축하게 만든 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예: 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예: No. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스 및 그의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
미세결정성 셀룰로오스의 적당한 형태는 아비셀-PH-101(AVICEL-PH-101), 아비셀-PH-103, 아비셀-RC-581, 아비셀-PH-105(입수처: FMC 코포레이션(FMC Corporation), American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)로 판매되는 물질 및 그의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스의 혼합물이다. 적당한 무수 또는 수분 저함량 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(등록상표) 및 스타치 1500 LM을 포함한다.
본 명세서에 기재된 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘(예: 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 대표적으로 제약 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에는 수성 환경에 노출될 때 붕해하는 정제를 제공하기 위해 붕해제가 사용된다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해할 수 있고, 반면에 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고형 경구 투여형을 형성하는 데는 활성 성분 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많거나 또는 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제를 사용해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제 유형에 기초에서 변하고, 당업계 통상의 기술을 가진 자라면 쉽게 인식할 수 있다. 대표적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 전호화 전분, 다른 전분, 클레이, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광물유, 경질 광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두 유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는 예를 들면 실로이드 실리카겔(에어로실(AEROSIL 2000)(W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 발티모아 소재), 합성 실리카의 응고 에어로졸(데구사 코포레이션(Degussa Co.)(미국 텍사스주 플래노 소재)에서 시판함), 캡-오-실(CAB-O-SIL)(발열성 이산화규소 생성물; 캐보트 코포레이션(Cabot Co); 미국 메릴랜드주 보스톤 소재) 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 윤활제는 사용된다면, 대표적으로는 그것이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용한다.
본 발명의 바람직한 고형 경구 투여형은 본 발명의 면역조절 화합물, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2 서방형 투여형
본 발명의 활성 성분은 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려진 전달장치에 의해 또는 방출 제어 수단에 의해 투여할 수 있다. 예로는 미국 특허 3,845,770, 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566에 기재되어 있는 것들을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌들은 참고로 본원에 혼입한다. 이러한 투여형은 다양한 비의 원하는 방출 프로필을 제공하도록 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭 스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미소구 또는 그의 조합을 이용해서 하나 이상의 활성 성분의 방출을 늦추거나 또는 제어하는 데 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 것들을 포함하여 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 적합한 방출제어형 제제를 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 방출제어에 적합하게 만든 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플렛과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형(열거된 것에 제한되는 것은 아님)을 포함한다.
모든 방출제어형 제약 제품은 그에 대응하는 방출 비제어 제품에 의해 달성할 수 있는 것보다 유리하게 약물치료를 개선한다는 공통 목표를 가지고 있다. 이상적으로 말하면, 의학적 치료시 최적 설계된 방출제어형 조제물의 사용은 최소한의 시간 내에 증상을 치유 또는 통제하는 데 최소의 약물이 사용된다는 특징이 있다. 방출제어형 제제의 이점은 약물 활성의 연장, 투여 빈도 감소 및 환자 순응성 증진을 포함한다. 게다가, 방출제어형 제제는 약물의 혈액 수준과 같은 작용 또는 다른 특성의 개시 시점에 영향을 주는 데 사용할 수 있고, 따라서 부작용(예: 유해효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 방출제어형 제제는 처음에는 원하는 치료 효과를 즉시 나타내는 양의 약물을 방출하고, 그 후에는 이 수준의 치료 또는 예방 효과를 장기간에 걸쳐 유지하도록 다른 양의 약물을 점진적으로 연속 방출하도록 설계된다. 이러한 일정 수준의 약물을 체내에 유지시키기 위해서는 물질대사되어 체내에서 분비되는 양의 약물을 대체하는 속도로 약물이 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 방 출제어는 pH,온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하여 다양한 조건(열거된 것에 제한되지 않음)에 의해 자극받을 수 있다.
4.4.3 비경구 투여형
비경구 투여형은 피하, 정맥내(순간 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여를 포함하여(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 다양한 경로로 환자에게 투여할 수 있다. 이들의 투여는 대표적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 피하기 때문에, 비경구 투여형은 멸균되어 있거나 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여형의 예는 주사용으로 준비된 용액제, 주사용의 제약상 허용되는 비히클 중에 용해되거나 또는 현탁될 준비가 된 건조 제품, 주사용으로 준비된 현탁제, 및 에멀젼을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 예로는 주사용수(USP); 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액 및 락테이트 링거 주사액과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 비수성 비히클을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여형에 혼입할 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 본 발명의 면역조절 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위해 사용할 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 5,134,127(본 명세서에 참고로 혼입함)).
4.4.4 국소 및 점막 투여형
본 발명의 국소 및 점막 투여형은 스프레이, 에어로졸, 용액제, 에멀젼, 현탁제, 또는 당업계 숙련자에게 알려진 다른 형태를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다(참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판 및 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼(1980, 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 제4판, Lea & Febiger, 미국 필라델피아(1985)). 구강 내의 점막 조직을 치료하는 데 적합할 수 있는 투여형은 양치액 또는 구강용 겔로서 제제화할 수 있다.
본 발명이 포함하는 국소 및 점막 투여형을 제공하는 데 사용할 수 있는 적합한 부형제(예: 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 제약업계 숙련자에게 잘 알려져 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여형이 적용될 특정 조직에 좌우될 것이다. 이러한 사실을 염두해 둘 때, 대표적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는, 용액제, 에멀젼 또는 겔을 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 필요하면, 보습제 또는 습윤제도 제약 조성물 및 투여형에 첨가할 수 있다. 이러한 첨가 성분의 예는 당업계에 잘 알려져 있다(참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판 및 제 18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼 소재(1980 & 1990)).
또한, 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 제약 조성물 또는 투여형의 pH도 조정할 수 있다. 마찬가지로, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 장성을 조정할 수 있다. 또한, 전달을 개선하도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경하기 위해 스테아레이트와 같은 화합물도 제약 조성물 또는 투여형에 첨가할 수 있다. 이 점에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 에멀션화제 또는 계면활성제로서 및 전달증진 또는 침투증진제로서의 기능을 할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 조성물의 성질을 추가 조정하기 위해 사용할 수 있다.
4.4.5 키트
대표적으로, 본 발명의 활성 성분들은 환자에게 동시에 또는 동일 투여 경로로 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의료 시술자가 사용할 때 환자에게 활성 성분 적당량 투여를 간략화시킬 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 대표적인 키트는 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여형을 포함한다. 본 발명이 포함하는 키트는 추가로 G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 및 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또 는 이들의 조합과 같은 추가 활성 성분을 포함한다. 추가 활성 성분의 예는 본 명세서에 기재된 것들을 포함하고, 하지만 이에 제한되는 것은 아니다(참조: 예를 들면, 섹션 4.2).
본 발명의 키트는 추가로 활성 성분을 투여하는 데 이용되는 장치를 포함한다. 이러한 장치의 예는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 키트는 추가로 이식용 세포 또는 혈액 뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 이용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 포함한다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형으로 제공되는 경우에, 키트는 비경구 투여에 적합한 입자가 없는 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분을 용해시킬 수 있는 적합한 비히클이 들어있는 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 주사용수(USP); 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액 및 락테이트 링거 주사액과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 비수성 비히클을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.
5. 실시예
다음 연구는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 보다 더 예시하기 위한 것이다.
성장 억제 사이토킨 TNF-α의 과잉 생성이 MDS 환자의 골수 혈장에서 나타나고, 이것은 TNF-α가 이 질환에서 에리트로이드 전구세포 생존의 결정적인 음성 조절자임을 암시한다. 따라서, 본 발명의 면역조절 화합물을 이용한 연구를 수행하였다.
5.1 약물학적 연구
인간에서의 본 발명의 면역조절 화합물의 임상 평가를 지원하기 위해 일련의 비임상적 약물학적 연구를 수행하였다. 이 연구는 다른 언급이 없는 한 연구계획에 있어서는 국제적으로 승인된 지침을 따르고 GLP(Good Laboratory Practice) 요건을 준수하여 수행하였다.
탈리도미도와의 활성 비교를 포함하여 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약물학적 성질을 시험관내 연구로 특성화하였다. 연구에서는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 탈리도미드가 다양한 사이토킨의 생성에 미치는 영향을 시험하였다. 모든 연구에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 탈리도미드보다 50배 이상 더 강력한 효능이 있었다. 게다가, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 안전성 약물학적 연구를 개에게 시행하였고, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 ECG 변수에 미치는 영향을 영장류에서 3회 반복투여 독성 연구의 일부로서 추가로 시험하였다. 이 연구의 결과를 아래에 서술하였다.
5.2 사이토킨 생성의 조절
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 탈리도미드에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 뒤따르는 TNF-α 생성의 억제를 시험관내 연구하였다(뮐러(Muller) 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 뒤따르는 TNF-α 생성의 억제에 있어서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 IC50은 각각 ~100 nM(25.9 ng/mL) 및 ~480 nM(103.6 ng/mL)이었다. 대조적으로, 탈리도미드는 PBMC의 LPS-자극에 뒤따르는 TNF-α의 생성을 억제하는 IC50이 ~ 194μM(50.2 ㎍/mL)이다.
시험관내 연구는 탈리도미드와 유사하지만 효능에 있어서는 50 내지 2000배 더 강력한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약물학적 활성 프로필을 제시한다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약물학적 효과는 수용체에 의해 개시되는 트로픽 신호에 대한 세포 반응의 억제제(예: IGF-1, VEGF, 시클로옥시게나제-2)로서의 그의 작용 및 다른 활성들로부터 유래한다. 그 결과, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 염증성 사이토킨의 발생을 억제하고, 부착 분자 및 세포고사 억제 단백질(예: cFLIP, cIAP)을 하향조절하고, 세포사멸수용체에 의해 개시되는 프로그램된 세포 사멸에 대한 민감도를 증진하고, 혈관신생 반응을 억제한다. 이 연구는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘- 2,6-디온이 리간트 유발 Akt-포스포릴화를 소멸시킴으로써 AML 세포에서의 VEGF에 대한 유사분열생식 반응이 일어나지 못하게 하고, 임상전 모델에서 정상 골수 전구세포 형성에 대해 MDS를 선택적으로 억제한다는 것을 보여준다.
5.3 MDS 환자의 임상 연구
프로토콜
4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온과 같은 본 발명의 면역조절 화합물을 16주 동안 MDS 환자에게 약 0.1 ㎎/일 내지 약 25 ㎎/일의 양을 투여한 후, 혈액학적 반응에 대해 평가하였다. IPSS(International Prognostic Scoring System)가 정의한 위험군(즉, IPSS 저- 및 중간 I 위험군 대 IPSS 중간 II- 및 고 위험군)에 따라 MDS 아형이 백혈병으로 변형할 가능성에 의해 계층화한 코호트에서 반응속도를 평가하였다.
예를 들면, 제1 코호트에 15명의 환자가 등록해서 25 ㎎/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온으로 치료를 받는다. 후속해서 16주째까지 에리트로이드 반응(부분 반응 또는 경미 반응)을 겪은 환자의 수를 평가한다. 무반응이 관찰되면, 효능이 없는 것이기 때문에 연구를 종결한다. 그러나, 4명 이상의 환자가 반응하면, 유망한 임상적 활성이 있기 때문에 연구를 종결한다. 중간 경우(예: 1명, 2명 또는 3명의 환자가 반응함)에는, 제2 코호트의 10 명의 환자를 등록한다. 제2 코호트까지 치료를 완결한 후 치료받은 25명의 환자 중에서 4명 이상의 환자가 반응하면, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인 돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 유망한 임상적 활성을 나타낸다는 결론을 내린다.
임상 연구
적혈구 수혈 의존성(> 4 단위/8주) 또는 증후성 빈혈(Hgb < 10 g/dl)이 있는 MDS 환자에게서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 관해 잠재성에 대해 임상연구를 수행하였다. 환자들은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 매일 25 ㎎씩의 경구 투여량으로 연속치료를 받았다. 16주 동안의 치료 후에 IWG 기준에 따라 반응을 평가하였다. 치료를 받은 15명의 환자 중에서, 11명의 환자가 독성에 대해 평가받을 수 있었고, 9명의 환자가 반응에 대해 평가받을 수 있었고( > 8 주 치료), 3명의 환자는 담낭염, 자가면역성 용혈성 빈혈, 또는 환자 거부 때문에 치료를 조기에(< 2 주) 중단하였다. 환자의 정중 연령은 78세이었으며, 연령 범위는 51 내지 82세이었다. MDS 환자의 FAB 유형은 RA(4명의 환자), RARS(4명의 환자), RAEB(6명의 환자) 및 RAEB-T(1명의 환자)이었고, 상응하는 IPSS 카테고리로는 저/중간-1 위험군이 11명의 환자, 중간-2/고 위험군이 4명의 환자로 분류되었다. 공통독성표준 3 등급 초과 또는 백혈구 및 혈소판 수 50% 감소(9명의 환자), 및 3 등급 피로(1명의 환자)를 특징으로 하는 골수 억제는 처음 10명의 환자에게서 10 ㎎으로의 투여량 감소를 필요로 하였다. 이후 모든 환자는 1일 10 ㎎씩의 경구 투여로 개시하였다. 등급 1,2의 약물관련 유해효과는 25 ㎎의 투여량에 제한되었고, 소양증 또는 두피 가려움(6명의 환자) 및 근육통(1명의 환자)을 포함하였다. 9명의 평가받을 수 있는 환자 중 6명(66%)가 혈액학적 이득을 경험하였고(이중 계통, 1명의 환자), 이것은 IPSS 저/중간-1 위험군 환자 6/7(86%)를 포함하였다. 혈액학적 반응은 RBC 수혈 비의존성(4명의 환자), 50% 초과의 RBC 수혈 감소(1명의 환자), 1.5g 초과의 Hgb 증가(1명의 환자) 및 미소 혈소판 반응(30,000/μL 초과의 증가)을 포함하였다. 세포유전 반응에 대해 평가받을 수 있는 5명의 환자 중에서 3명의 환자가 완전 또는 부분(50% 초과의 이상 중기 감소) 관해를 달성하였다. 반응은 모세포 백분율의 정규화(1명의 환자), BM 세포이형성증 등급 감소, 및 BM 다분화능 전구세포(CFU-GEMM) 및 적혈구계 버스트(burst) (BFU-E) 형성에 있어서 50% 내지 40배 초과의 개선과 관련있었다. 세포고사지수, 혈관신생 특성(세포/혈장 VEGF, 미세혈관 밀도), 사이토킨 생성 및 증식성 분획(Ki67)에 있어서의 변화와의 상관관계를 밝히는 과정을 진행하였다. 이 연구의 결과는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이 저/중간-1 위험군 MDS 환자에게서 현저한 적혈구조혈성 및 세포유전성 관해 활성을 가지고 있다는 것을 보여주었다. 임상 이득은 세포이형성증의 해결과 함께 저/중간-1 위험군 MDS 또는 5q-증후군 환자에게서 가장 크게 나타났다. 세포고사지수 증가, CFC 복구 및 핵형 이상 억제는 이 화합물이 골수이형성 클론의 소멸을 가속화시킴을 암시하였다. 이러한 데이타를 토대로 이 연구를 확대하여 추가 대상을 치료하였다. 연속해서 매일 10 ㎎씩의 경구 투여에 의한 치료가 최소 골수억제를 나타내면서 잘 견뎌내었다.
확대 연구
임상 연구를 8 주 이상 동안 추가의 16명의 MDS 환자에게 확대하였다. IPSS에 따라 이들 환자 중 13명은 저 또는 중간-1 위험군 환자이고, 3명의 환자는 중간 -2 또는 고 위험군 환자였다. FAB 분류에 따르면, 불응성 빈혈(RA) 또는 윤상 철적모구 RA(RARS) 환자가 11명이고, 5명은 과다 모세포 RA(RAEB), 변형 중 RAEB(RAEB-T) 환자였다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 출발 투여량은 처음 13명의 환자에게는 매일 25 ㎎씩이고, 나머지 3명의 환자에게는 매일 10 ㎎씩이었다. 25 ㎎의 출발 투여량을 투여받은 환자는 모두 8주 치료 완료 후 투여량 감소를 필요로 하였다. 8주 이상의 모니터링을 완료한 이들 16명의 환자 중에서 9명의 환자가 에리트로이드 반응(International MDS Working Group Criteria에 의해 평가)을 달성하였다. 에리트로이드 반응은 7명의 기존의 수혈의존성 환자에게서 수혈 비의존성, 수혈비의존성 빈혈이 있는 1명의 환자에게서 혈액 헤모글로빈 농도 > 2 g/dL 증가, 및 1명의 수혈 의존성 환자에게서 RBC 수혈 요구량 > 50% 감소로 이루어졌다. 따라서, 16명의 환자 중 8명에게서 부분 에리트로이드 반응이 나타났고, 1명의 환자에게서 경미 에리트로이드 반응이 관찰되었다. 에리트로이드 반응을 보인 9명의 환자 모두가 저- 또는 중간-1 위험군 환자였다. 또한, 1명의 환자는 경미 혈소판 반응을 나타내었다. 게다가, 기준선에서 이상 핵형이 있는 8명의 환자 중 5명에게서 완전 세포유전 반응이 나타났다. 완전 세포유전 반응이 있는 5명의 환자는 모두 Del5q31-33 이상을 가졌고, 이것은 MDS에 대한 양호한 예후 인자로 밝혀졌다. 사실상, 이 연구에 등록한 5q 증후군이 있는 5명의 환자 모두가 완전 세포유전 반응 및 부분 에리트로이드 반응을 보였다. 또한, 이 연구는 이 치료가 골수이형성 전구세포의 세포고사지수 증가 및 정상 조혈전구세포의 회복과 연관있음을 나타내었다.
5.4 MDS 환자의 주기적 요법
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 면역조절 화합물을 MDS 환자에게 주기적으로 투여하였다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 약제를 투여한 후 이 약제 또는 제2 약제를 일정 기간 동안 투여하고, 이러한 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료제에 대한 내성 발생을 감소시키고, 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 또는 감소시키고(시키거나), 치료의 효능을 개선시킨다.
실시예 1
한 특정한 실시태양에서, 예방제 또는 치료제를 약 16주의 주기 동안 매일 약 1회 또는 2회 투여하였다. 1 주기는 치료제 또는 예방제 투여 및 적어도 1주, 2주 또는 3주의 휴식기로 이루어졌다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기이고, 더 대표적으로는 약 2 내지 약 10 주기이고, 더 대표적으로는 약 2 내지 약 8 주기이다.
실시예 2
연구 목적은 MDS 환자에서의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 경구 투여의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 환자들은 4주 주기로 16주(4 주기) 또는 24주(6 주기) 동안 28일마다 21일 동안 10 ㎎/일 또는 15 ㎎/일의 양의 화합물을 투여받았다. 연구대상 집단은 8 주의 기준선에서(연구 치료의 제 1일) 2 단위 이상의 RBC를 받은 적혈구 수혈 의존성 빈혈이 있는 저- 또는 중간-1 위험군 MDS 환자(IPSS)로 이루어졌다. 혈액학적 실험실 모니터링 이 외에, 3 주기 완료 후 및 6 주기 완료 후에 기준선에서 세포유전 분석으로 골수 천자/생검을 얻었다. 골수, 안전성 및 효능 데이타를 검토해서 연구 전반에 걸쳐 이익-대-위험을 평가하였다. 이 연구는 국제 기준(International MDS Working Group Criteria)에 따라 부분 에리트로이드 반응 및 적혈구 수혈 비의존성을 검토하였다. 게다가, 이 연구는 5q 결실 세포유전 이상이 있는 환자로 이루어진 아군에서의 적혈구 수혈 비의존성; 혈소판, 호중구, 골수 및 세포유전 반응; 및 8주 기간에 걸쳐 적혈구 수혈 요구량 ≥ 50% 그러나 < 100% 감소라는 경미 에리트로이드 반응을 관찰하였다. 게다가, 이 연구에서는 유해 사례, 혈액학적 시험, 혈청 화학, TSH, 뇨분석, 뇨 또는 혈청 임신 테스트, 활력 징후, ECG 및 신체검진을 모니터하였다.
실시예 3
연구 목적은 MDS 환자에서의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 경구 투여의 효능 및 안전성을 위약 + 표준 치료와 비교하는 것이다. 환자들은 4주 주기로 16주(4 주기) 또는 24주(6 주기) 동안 치료를 받았다. 연구대상 집단은 8 주의 기준선(연구 치료의 제 1일)에서 2 단위 이상의 RBC를 받은 적혈구 수혈 의존성 빈혈이 있는 저- 또는 중간-1 위험군 MDS 환자(IPSS)로 이루어졌다. 이 연구는 4 주마다 안전성 및 효능 발생을 평가하기 위해 방문하였고, 혈액학적 실험실 모니터링은 2 주마다 시행하였다. 3 주기 완료 후 및 6 주기 완료 후에 기준선에서 세포유전 분석으로 골수 천자/생검을 얻었다. 골수 조사결과, 안전성 및 효능 데이타를 검토해서 연구 전반에 걸쳐 이익-대-위험을 평 가하였다. 6 주기 치료에서 임상적 이익을 얻은 환자들을 이 화합물의 투여로 연속 치료하는 연장 연구에 참여시킬 수 있다. 위약군으로 무작위 추출된 대상들이 치료군과 비교 검토하는 기회를 제공하였다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시태양들은 본 발명의 범위의 표본 검사에 불과하다. 본 발명의 전 범위는 첨부하는 특허청구의 범위를 참고로 할 때 더 잘 이해할 수 있다.

Claims (38)

  1. 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  2. 골수이형성 증후군의 관리가 필요한 환자에게 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 관리 방법.
  3. 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 치료 또는 예방 유효량의 하나 이상의 제2 활성 성분을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 Del5q31-33 이상을 갖는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 제2 활성 성분이 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 제2 활성 성분이 사이토킨, 조혈성장인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 제2 활성 성분이 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수이형성 증후군이 불응성 빈혈, 윤상 철적모구 불응성 빈혈, 과다 모세포 불응성 빈혈, 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 또는 만성 골수단핵구성 백혈병인 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수이형성 증후군이 일차성 또는 이차성인 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물의 입체이성질체가 거울상이성질체인 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물이 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-이소인돌린-1,3-디온인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물이 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006082898689-PCT00025
    상기 식에서, X 및 Y 중 하나는 C=O이고, X 및 Y 중 다른 하나는 C=O 또는 CH2이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
  16. 제15항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물이 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006082898689-PCT00026
    상기 식에서,
    X 및 Y 중 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이고,
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고,
    R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐 또는 (C2-C8)알키닐이고,
    R3 및 R3'은 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고,
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로시클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이고,
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고,
    R6는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, 또는 R6기들은 함께 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있고,
    n은 0 또는 1이고,
    *는 키랄 탄소 중심을 나타낸다.
  18. 제17항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 화합물이 치환 스티렌의 시아노 또는 카르복시 유도체, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일)이소인돌린 및 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 면역조절 화합물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  21. 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수를 환자에게 이식하기 전, 이식하는 동안 또는 이식한 후에 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
  22. 제2 활성 성분 투여와 연관된 유해효과 감소 또는 회피를 요하는 환자에게 소정량의 제2 활성 성분 및 치료 또는 예방 유효량의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군을 앓고 있는 환자에게서 제2 활성 성분 투여와 연관된 유해효과를 감소 또는 회피시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 사이토킨, 조혈성장인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 방법.
  26. 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리에 유효한 양의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
  27. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 제2 활성 성분이 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 것인 제약 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 제2 활성 성분이 사이토킨, 조혈성장인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 제약 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 제2 활성 성분이 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
  31. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 제2 활성 성분을 포함하는 단일 단위 투여형.
  32. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성 성분을 포함하며, 여기서 제2 활성 성분은 사이토킨, 조혈성장인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 단일 단위 투여형.
  33. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는 단일 단위 투여형.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 환자에게 정맥내 또는 피하 투여에 적합한 것인 단일 단위 투여형.
  35. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 및
    탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수
    를 포함하는 키트.
  36. 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물,
    사이토킨, 조혈성장인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 및 면역억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조성물, 및
    탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수
    를 포함하는 키트.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여형 투여를 위한 장치를 더 포함하는 키트.
  38. (a) 환자가 Del5q31-33 이상을 갖는지의 여부를 결정하고,
    (b) 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 면역조절 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것
    을 포함하는, 환자의 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.
KR1020067023771A 2004-04-14 2004-04-14 골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물 KR101164696B1 (ko)

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