JP2007536223A - 骨髄増殖性疾患の治療及び管理のための免疫調節化合物を含む組成物、及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 骨髄増殖性疾患を治療、予防、且つ/又は管理する方法を提供すること。
【解決手段】 具体的な方法は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを単独で、或いは第2の活性剤、及び/又は血液若しくは細胞の移植と組み合わせて投与すること、及び/又は血液又は細胞を移植することを包含する。特定の第2の活性剤は、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、又は骨髄増殖性疾患の1つ以上の症状を改善することが可能である。本発明の方法を用いるのに好適な医薬組成物、単一単位投与形態及びキットも開示する。
【解決手段】 具体的な方法は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを単独で、或いは第2の活性剤、及び/又は血液若しくは細胞の移植と組み合わせて投与すること、及び/又は血液又は細胞を移植することを包含する。特定の第2の活性剤は、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、又は骨髄増殖性疾患の1つ以上の症状を改善することが可能である。本発明の方法を用いるのに好適な医薬組成物、単一単位投与形態及びキットも開示する。
Description
(発明の分野)
本発明は、免疫調節化合物を単独又は他の治療薬と組み合わせて投与することを含む、骨髄増殖性疾患及び関連症候群を治療、予防且つ/又は管理する方法に関する。
本発明は、免疫調節化合物を単独又は他の治療薬と組み合わせて投与することを含む、骨髄増殖性疾患及び関連症候群を治療、予防且つ/又は管理する方法に関する。
(発明の背景)
1.MPDの病理
骨髄増殖性疾患(MPD)は、造血幹細胞のクローン異常によって特徴付けられる疾患群を意味する。例えば、Current Medical Diagnosis & Treatment、499頁(第37版、Tierney他編、Appleton & Lange、1998)を参照されたい。幹細胞は、骨髄、赤血球及び血小板細胞を生じるため、これらの細胞系統に定性的且つ定量的変化を見ることができる(同上の参考文献)。
1.MPDの病理
骨髄増殖性疾患(MPD)は、造血幹細胞のクローン異常によって特徴付けられる疾患群を意味する。例えば、Current Medical Diagnosis & Treatment、499頁(第37版、Tierney他編、Appleton & Lange、1998)を参照されたい。幹細胞は、骨髄、赤血球及び血小板細胞を生じるため、これらの細胞系統に定性的且つ定量的変化を見ることができる(同上の参考文献)。
MPDは、主として増殖する骨髄細胞型を基準としてさらに再分割される。赤血球過剰は、「真性一次性赤血球増加(PRV)」又は「一次性赤血球増加」に分類され、血小板過剰は、「原発性(本態性)血小板血症(PT)」に分類され、顆粒球過剰は、「慢性骨髄性白血病(CML)」に分類される。MPDの第4の下位範疇は、骨髄繊維症及び延髄外造血によって特徴付けられる「原因不明骨髄化生(AMM)」である(Cecil Textbook of Medicine、922頁(第20版、Benett及びPlum編、W.B. Saunders Company、1996)。疾病は1つの疾病から他の疾病に変化しうるため、且つ一般的には混成した疾患が見られるため、これらの疾患をまとめてグループ化することができる(Tierneyらの論文、supra、499頁)。すべての骨髄増殖性疾患は、自然に、又は変異誘発治療の結果として急性白血病に発展しうる(同上の参考文献)。
たいていのPRV患者は、血液量及び血液粘度の増大に関連する症状を示す。(同上の文献、500頁)。一般的な病訴としては、頭痛、目眩、耳鳴、視朦及び疲労が挙げられる(同上の参考文献)。事例の75%において脾臓が触診可能に肥大するが、撮像すると脾腫がほぼ常に存在する。血栓症は、PRVの最も一般的な併発症で、この疾患における病的状態及び死亡の主な原因である。血栓症は、血液粘度の増加、及び異常な血小板機能に関連付けられるようである(同上の参考文献)。PRV患者の60%は男性であり、平均発症年齢は60歳である。40歳以下の成人に発生するのは希である。
血栓症は、PTにかかっている患者における一般的な併発症でもある(Cecil Textbook of Medicine、922頁(第20版、Bernett及びPlum編、W.B. Saunders Company、1996))。1マイクロリットル当たりの血小板の数が6×105以上であると、PTと診断されてきた(Tefferiらの論文、Mayo Clin Proc 69:651(1994))。たいていの患者は、通常は末梢血液の血小板数の増加の偶発的な発見によってPTと診断されたときは無症候である(Benett及びPlumの論文、supra、922頁)。しかし、約4分の1は、血栓又は出血事象を有する(同上の参考文献)。PTが急性白血病又はAMMに変化することは希であり、たいていの患者は、正常の寿命を有する(同上の文献、923頁)。しかし、PT患者の少なくとも3分の1は、最終的には重度の血栓出血併発症にかかる(同上の参考文献)。
AMMは、骨髄繊維症、脾腫、及び涙滴赤血球を伴う白赤芽球性末梢血像によって特徴付けられる。(同上の文献、502頁)。AMMは、50歳以上の成人に発生し、通常は発症に際して潜行的である(同上の参考文献)。その疾病の過程の後半には、骨髄が徐々に繊維性になるに従って骨髄不全が生じる(同上の参考文献)。貧血症が酷くなる(同上の参考文献)。脾臓梗塞の疼痛発症が生じうる。AMMの後半の段階では重度の骨痛及び肝不全も生じる(同上の参考文献)。診断時からの平均生存期間は、約5年間である。(同上の文献、503頁)。
MPDの厳密な原因は明確ではない。現行データは、いくつかの成長因子が関与していることを示唆している。例えば、PRV及びPTの双方において、正常な赤血球前駆細胞とは対照的に、一次性赤血球増加赤血球前駆細胞は、インシュリン類似成長因子Iに対する過敏性により、エリスロポイエチンの不在下においてインビトロで成長しうる(Harrison's Principles of Internal Medicine、701頁(第15版、Braunwald他編、McGraw-Hill、2001))。AMMにおいて、III型コラーゲンの過剰生成は、血小板誘導成長因子又は変換成長因子β(TGF−β)に起因するものであった。(同上の文献、703頁;Martyr, Leuk Lymphoma 6:1(1991)も参照)。
いくつかのMPD形態において、特異的な染色体変化が見られる。例えば、20q−、トリソミー8又はトリソミー9などの非無作為の染色体異常は、低比率の未治療のPRV患者において報告されており、20q−、13q−、トリソミー1qは、AMM患者に広く見られる(Harrison's Principles of Internal Medicine、701〜703頁(第15版、Braunwald他編、McGraw-Hill、2001))。フィラデルフィア染色体は、90%を超える典型的CML患者及び何人かのPRV患者の骨髄細胞に存在する(例えば、Kurzrockらの論文、N Engl J Med 319:990(1988)参照)。フィラデルフィア染色体は、9番と22番の染色体長腕間の物質の平衡転座に起因する。染色体9の長腕のバンドq34に生じる破断は、破断点クラスタ領域(bcr)と呼ばれる染色体22上の位置への細胞癌遺伝子C−ABLの転位を可能にする。これら2つの遺伝子配列を付加することにより、分子量210000Kd(P210)の新規のタンパク質をコードする新しいハイブリッド遺伝子(BCR/ABL)が生成される。P210タンパク質、すなわちチロシンキナーゼは、CMLの無制限の増殖を開始させる上で役割を果たしうる(例えば、Daleyらの論文、Science 247:824(1990)参照)。
MPDは、疾病の形態に応じて異なる。毎年100万人当たり5から17人がPRVと診断される(Cecil Textbook of Medicine、920〜926頁(第20版、Bennett及びPlum編、W.B. Saunders Company、1996))。これらの疾患に関する疫学的研究が不十分であるため、PT及びAMMの真の発生率は知られていない(同上の参考文献)。国際的には、PRVは日本ではより少なく、毎年100万人当たり2人であると報告されている。
2.MPD治療
PRVに対する格別の治療は瀉血である(Current Medical Diagnosis & Treatment、501頁(第37版、Tierney他編、Appleton & Lange、1998)。1単位の血液(約500mL)を、ヘマトクリット値が45%未満になるまで毎週除去する(同上の参考文献)。瀉血を繰り返すと鉄不足を生じるため、瀉血の必要性を徐々に減らす必要がある(同上の参考文献)。医薬品としての鉄補充は、瀉血プログラムの目標をくじく可能性があるため回避することが重要である(同上の参考文献)。
PRVに対する格別の治療は瀉血である(Current Medical Diagnosis & Treatment、501頁(第37版、Tierney他編、Appleton & Lange、1998)。1単位の血液(約500mL)を、ヘマトクリット値が45%未満になるまで毎週除去する(同上の参考文献)。瀉血を繰り返すと鉄不足を生じるため、瀉血の必要性を徐々に減らす必要がある(同上の参考文献)。医薬品としての鉄補充は、瀉血プログラムの目標をくじく可能性があるため回避することが重要である(同上の参考文献)。
より重度のPRVの場合は、骨髄抑制療法が用いられる(同上の参考文献)。広く使用される骨髄抑制剤は、ヒドロキシ尿素である(同上の参考文献)。ヒドロキシ尿素は、リボヌクレオチド還元酵素を阻害する経口剤である(Bennett及びPlum、supra、924頁)。通常の用量は、経口で500〜1500mg/dであり、好中球数を2000/μL未満に低下させることなく血小板を500000/μL未満に維持するように調整される(Tierneyらの論文、supra、501頁)。ヒドロキシ尿素の副作用としては、低度の胃腸病訴、 可逆性好中球減少症及び粘膜皮膚病変が挙げられる(Bennett及びPlumの論文、supra、924頁)。ブスルファンも4〜8週間にわたって4〜6mg/dの用量で使用されうる(Tierneyらの論文、supra、501頁)。アルファインターフェロンは、その疾病を抑制する何らかの能力を有することが示されている。通常の用量は、毎週3回、皮下投与で2〜5百万単位である(同上の参考文献)。アナグレリドも.症の治療での使用が承認された(同上の参考文献)。アルキル化剤及び放射性リン(32P)などの骨髄抑制剤は、急性白血病への変化のリスクを高めることが示されている(同上の参考文献)。骨髄抑制剤を長期間にわたって使用すると、長期にわたる重度の骨髄抑制を引き起こすおそれがある。
たいていの専門家は、PTの治療は、血栓症の病歴を有する患者、並びに心臓血管リスク要因を有する患者の血小板のレベルを低下させることを目的とすべきであるということに同意している(Bennet及びPlumの論文、supra、923頁)。しかし、具体的な療法の利点は実証されておらず、利用可能な治療剤の白血病誘発潜在性についての懸念がある(同上の参考文献)。治療が決断されると、最初の薬物は、ヒドロキシ尿素又はアナグレリドである。(同上の文献、924頁)。アナグレリドは、巨核球成熟の阻害に関与できる経口剤である(同上の参考文献)。開始用量は、0.5mgが1日4回与えられる(同上の参考文献)。高齢の心疾患患者には相対的に禁忌である(同上の参考文献)。アルファインターフェロンをPTの治療に使用することも可能である(同上の参考文献)。
現在では、AMMに対する具体的な治療が存在しない(Tierneyらの論文、supra、502頁)。AMMの管理は症状に向けられる。貧血患者は赤血球輸血で支援される(同上の参考文献)。毎日200mg経口投与されるオキシメトロン、又はテストステロンなどのアンドロゲンは、3分の1の事例において輸血の必要性を低減するのに役立つが、女性による寛容は乏しい(同上の参考文献)。反復的疼痛発症、重度の血小板減少、又は許容不可能な大量赤血球輸血の必要性を生じさせる脾臓肥大に対しては脾臓摘出が示唆される(同上の参考文献)。アルファインターフェロン(毎週3回200〜500万単位皮下投与される)は、いくつかの場合において改善をもたらす(同上の参考文献)。
MPDの治療に用いられるたいていの療法は、症状しか標的にしておらず、使用されるたいていの薬剤は、重度の骨髄抑制を引き起こす危険性、又は疾患を急性白血病に変化させる危険性を伴う深刻な副作用を有するため、障害の根底にある原因を標的にする、又は現行治療の効果及び安全性を向上させるMPDの新しい治療法を見いだすことが大いに必要である。
3.サリドマイド、及び疾病の治療に有用な他の化合物
サリドマイドは、Thalomid(登録商標)という商品名で販売されているラセミ化合物であり、化学的にはα−(N−フタルイミド)グルタルイミド又は2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンという名称である。サリドマイドは、本来は悪阻を治療するためにもともと1950年代に開発されたが、催奇形効果を有するため、使用されなくなった。サリドマイドは、米国において、ハンセン病における結節性紅斑らいの皮膚発現の急性治療に対して承認された(Physicians' Desk Reference、1154-1158(第56版、2002)。それを妊婦に投与すると先天性異常を引き起こしうるため、サリドマイドの販売は、厳密に管理されている(同上の参考文献)。サリドマイドは、慢性移植片対宿主病、リューマチ性関節炎、類肉腫症、いくつかの炎症性皮膚疾患、及び炎症性腸疾患などの他の疾病の治療に研究されてきたことが報告されている。全般には、Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242(1985)を参照されたい。また、Moller, D.R.らの論文、J, Immunol. 159:5157-5161(1997);Vasiliauskas, E.Aらの論文、Gastroenterology 117:1278-1287(1999);Ehrenpresis, E.D.らの論文、Gastroenterology 117:1271-1277(1999)を参照されたい。さらに、サリドマイドを他の薬物と組み合わせて、冠状動脈閉塞及び脳閉塞に伴う虚血/反動を治療できることが主張されている。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,643,915号を参照されたい。
サリドマイドは、Thalomid(登録商標)という商品名で販売されているラセミ化合物であり、化学的にはα−(N−フタルイミド)グルタルイミド又は2−(2,6−ジオキソ−3−ピペリジニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンという名称である。サリドマイドは、本来は悪阻を治療するためにもともと1950年代に開発されたが、催奇形効果を有するため、使用されなくなった。サリドマイドは、米国において、ハンセン病における結節性紅斑らいの皮膚発現の急性治療に対して承認された(Physicians' Desk Reference、1154-1158(第56版、2002)。それを妊婦に投与すると先天性異常を引き起こしうるため、サリドマイドの販売は、厳密に管理されている(同上の参考文献)。サリドマイドは、慢性移植片対宿主病、リューマチ性関節炎、類肉腫症、いくつかの炎症性皮膚疾患、及び炎症性腸疾患などの他の疾病の治療に研究されてきたことが報告されている。全般には、Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242(1985)を参照されたい。また、Moller, D.R.らの論文、J, Immunol. 159:5157-5161(1997);Vasiliauskas, E.Aらの論文、Gastroenterology 117:1278-1287(1999);Ehrenpresis, E.D.らの論文、Gastroenterology 117:1271-1277(1999)を参照されたい。さらに、サリドマイドを他の薬物と組み合わせて、冠状動脈閉塞及び脳閉塞に伴う虚血/反動を治療できることが主張されている。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,643,915号を参照されたい。
最近になって、サリドマイドは、様々な疾病状態、エイズにおける悪液質、及びエイズにおける日和見感染症において免疫調節及び抗炎症効果を発揮することが確認された。サリドマイドの生理的標的を確定する研究において、サリドマイドは、神経毒、奇形発生、単球/マクロファージ及び高レベルのTNF−αに伴う付随炎消毒によるTNF−α生成の抑制、並びに血管形成及び新血管新生の抑制を含むその鎮静効果を除く広範な生物学的活性を有することが確認された。
さらに、様々な皮膚の状態、潰瘍性結腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、全身性紅斑性狼瘡、アフタ性潰瘍及び狼蒼において有益な効果が確認された。インビトロモデルにおけるサリドマイドの抗血管形成特性が報告されている(D'Amatoらの論文、「サリドマイドは血管形成阻害剤」、1994、PNAS、USA 91:4082-4085)。
サリドマイドの最も治療的に有意な潜在的用途の1つは、癌の治療にある。難治性多発性骨髄腫、脳腫瘍、乳癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、中皮腫及び腎細胞癌などの様々な種類の癌の治療においてその化合物が調査されてきた。例えば、Singhal, S.らの論文、New England J. Med. 341(21):1565-1571(1999);及びMarx, G.M.らの論文、Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a(1999)。ドキソルビシンによって引き起こされるラットの慢性心筋症の発生を予防するのにもサリドマイドを使用できることが報告されている(Costa, P.T.らの論文、Blood 92(10:suppl.1):235b(1998)。特定の癌の治療にサリドマイドを使用することに関する他の報告には、未分化星状細胞腫の治療にサリドマイドとカルボプラチンを組み合わせることが含まれる(McCann, J.、drug Topics 41-42(1999年6月21日)。サリドマイドとデキサメタソンの併用は、補助的治療として、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、シプロフロキサシン及び非吸収性抗真菌剤を投与された多発性骨髄腫の患者の治療に有効であることが報告された(Kropff, M.H.、Blood 96(第1部11):168a(2000);Munshi, Nらの論文Blood 94(第1部10):578a(1999)も参照)。サリドマイドを含む他の化学療法の組み合せは、国際出願第PCT/US01/15326号(R. Govindarjan及びA. Zeitlan)及び国際出願第PCT/US01/15327号(J.B. Zeldis他)に開示されている。
サリドマイドより高い治療安全性及び効果を有する化合物を提供するために、研究者は、そのうちのいくつかはサリドマイドの誘導体である多数の他の化合物の調査を開始した。例えば、Marriott, J.B.らの論文、Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8(2001);G.W. Mullerらの論文、Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996)、及びG.W. Mullerらの論文、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674(1998)を参照されたい。例としては、米国特許第6,281,230号及び6,316,471号(G.W. Muller他)に記載されている置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミン及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドールが挙げられるが、それらに限定されない。
LPS刺激PBMCによるTNF−α生成を強力に阻害する能力を有するために選択された化合物群が調査された(L.G. Corralらの論文、Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113(1999))。IM同上の文献s(商標)又は免疫調節薬と称するこれらの化合物は、TNF−αに対する強力な阻害性ばかりでなく、LPS誘発単球IL1β及びIL12の生成に対する顕著な阻害性を示す。LPS誘発IL6も部分的ではあるがIM同上の文献s(商標)に阻害される。これらの化合物は、LPS誘発IL10の強力な刺激剤であり、IL10のレベルを200から300%増加させる(同上の参考文献)。
(発明の要旨)
多くの当該化合物は、治療剤として有望性を示すが、それらの作用メカニズム及び効果はまだ調査段階にある。さらに、MPD及びその関連疾患を治療するための治療剤の必要性が依然として存在する。
多くの当該化合物は、治療剤として有望性を示すが、それらの作用メカニズム及び効果はまだ調査段階にある。さらに、MPD及びその関連疾患を治療するための治療剤の必要性が依然として存在する。
本発明は、骨髄増殖性疾患(「MPD」)を治療且つ予防する方法であって、それを必要とする患者に対して治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明は、MPDを管理する(例えば緩解期間を長くする)方法であって、当該管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。
本発明の一実施態様は、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、インターフェロン、キナーゼ阻害剤、癌化学療法、幹細胞移植及び他の移植を含むが、それらに限定されない、MPDを治療、予防又は管理するのに現在使用されている従来の療法と1つ以上の免疫調節化合物との併用を包含する。
本発明の一実施態様は、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、インターフェロン、キナーゼ阻害剤、癌化学療法、幹細胞移植及び他の移植を含むが、それらに限定されない、MPDを治療、予防又は管理するのに現在使用されている従来の療法と1つ以上の免疫調節化合物との併用を包含する。
本発明の他の実施態様は、MPD療法に伴う有害作用を低減又は防止する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、MPD療法に伴う有害作用を低減するのに十分な量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本実施態様は、MPD療法の使用に伴う有害作用から保護する、又は有害作用を治療するための本発明の免疫調節化合物の使用を含む。本実施態様は、MPD療法に対する患者の耐性を高めることを包含する。
本発明の他の実施態様は、MPD治療の治療効果を向上させる方法であって、当該治療効果の向上を必要とする患者に対して、MPD治療の治療効果を向上させるのに十分な量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、医薬組成物、単一投与形態、及びMPDを治療、予防且つ/又は管理するのに好適なキットをさらに包含する。
本発明は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む、医薬組成物、単一投与形態、及びMPDを治療、予防且つ/又は管理するのに好適なキットをさらに包含する。
(発明の詳細な説明)
本発明の第1の実施態様は、MPDを治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。該実施態様は、一次性赤血球増加(PRV)、原発性血小板血症(PT)及び原因不明骨髄化生(AMM)を含むが、それらに限定されない特定のサブタイプのMPDの治療、予防又は管理を包含する。
本発明の第1の実施態様は、MPDを治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。該実施態様は、一次性赤血球増加(PRV)、原発性血小板血症(PT)及び原因不明骨髄化生(AMM)を含むが、それらに限定されない特定のサブタイプのMPDの治療、予防又は管理を包含する。
本明細書に用いられているように、「骨髄増殖性疾患」又は「MPD」という用語は、血液の1つ以上の成分の過剰生成(例えば赤血球の増加、白血球数の増加及び/又は血小板数の増加)を伴う多能性造血親細胞のクローン増殖、フィラデルフィア染色体又はbcr−abl遺伝子の存在、末梢血液塗抹標本上の涙滴赤血球症、髄鞘性血液像、巨大異常血小板、網状又はコラーゲン繊維症を伴う細胞過形成骨髄、前骨髄球及び芽球の割合が低い顕著な左偏骨髄性系、巨脾腫、血栓症、急性白血病に進行するリスク、又は傷害組織を有する細胞骨髄のうちの1つ又は複数によって特徴付けられる造血幹細胞疾患を意味する。「骨髄増殖性疾患」又は「MPD」という用語は、特に指定がなければ、一次性赤血球増加(PRV)、原発性血小板血症(PT)及び原因不明骨髄化生(AMM)を意味する。具体的な実施態様において、「骨髄増殖性疾患」又は「MPD」という用語は白血病を含まない。特定の種類のMPDは、PRV、PT及びAMMである。
本発明の他の実施態様は、MPDを管理する方法であって、当該管理を必要とする患者に対して予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明の他の実施態様は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。
免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む単一投与形態も本発明に包含される。
本発明の他の実施態様は、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。
免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む単一投与形態も本発明に包含される。
本発明の他の実施態様は、MPDを治療、予防且つ/又は管理する方法であって、当該治療、予防及び/又は管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第2の活性剤を投与することを含む方法を包含する。
第2の活性剤の例としては、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、全トランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ワクチン、抗癌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、免疫抑制又は骨髄抑制剤、及びMPDに対する従来の療法が挙げられるが、それらに限定されない。
理論に限定されることなく、本発明の特定の免疫調節化合物は、MPDの治療又は管理において従来及び他の療法と相補的又は相乗的に作用することが可能であると考えられる。また、本発明の特定の免疫調節化合物は、MPDの治療又は管理において従来及び他の療法と異なるメカニズムによって作用すると考えられる。加えて、本発明の特定の免疫調節化合物は、骨髄増殖性疾患に対する従来の治療、並びにサリドマイドを使用する治療では治りにくい患者に投与されると効果的である。本明細書に用いられているように、「難治性」という用語は、MPD治療に対する患者の応答が、臨床的基準を満足たさない、例えば症状又は試験結果の改善を全く又はほとんど示さないことを意味する。
また、特定の治療薬は、いくつかの免疫調節化合物に伴う特定の有害作用を低減又は排除することによって、より多量の免疫調節化合物を患者に投与することを可能にし、且つ/又は患者コンプライアンスを高めることができると考えられる。さらに、いくつかの免疫調節化合物は、他のMPD治療薬に伴う特定の有害作用を低減又は排除することによって、より多量の当該治療薬を患者に投与することを可能にし、且つ/又は患者コンプライアンスを高めることができると考えられる。
本発明の他の実施態様は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第2の活性剤を含む医薬組成物、及び/又は使用説明書を含むキットを包含する。本発明は、単一投与形態を含むキットをさらに包含する。
本発明の他の実施態様は、MPDにかかっている患者においてMPDを治療するのに使用される活性剤の投与に伴う有害作用を逆転、低減又は回避する方法であって、それを必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。活性剤の例としては、本明細書に記載されている第2の活性剤(「第2の活性剤」の項を参照)が挙げられるが、それらに限定されない。
MPDを治療するのに使用される活性剤に伴う有害作用の例としては、急性白血病への転化、重度の骨髄抑制、早発及び後発性下痢及び膨満を含むがそれらに限定されない胃腸中毒、胃腸出血、吐気、嘔吐、食欲不振、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠、眩暈、粘膜炎、口内乾燥、粘膜皮膚病変及び腎不全が挙げられるが、それらに限定されない。
MPDのある段階で白血病への転化が発生すると、末梢血液幹細胞、造血幹細胞調製物又は骨髄の移植が必要になる場合もある。理論に制限されることなく、MPDにかかっている患者において、免疫調節化合物と幹細胞移植を併用すると、特異的且つ予期しない相乗効果が得られると考えられる。特に、本発明の特定の免疫調節化合物は、移植療法と同時に与えられると、追加的又は相乗的効果を提供しうる免疫調節活性を発揮すると考えられる。本発明の免疫調節化合物は、移植療法と連係して機能して、移植の侵襲的手順に伴う合併症、及び関連する移植片対宿主病(GVHD)のリスクを低減することが可能である。したがって、本発明は、MPDを治療、予防且つ/又は管理する方法であって、患者(例えばヒト)に対して本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを移植療法の前、最中又は後に投与することを含む方法を包含する。
本発明は、また、1つ以上の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、第2の活性成分、及び/又は移植療法用血液若しくは細胞を含む医薬組成物、単一投与形態及びキットを包含する。例えば、キットは、本発明の1つ以上の化合物、移植用幹細胞、及び免疫抑制剤、及び抗体又は他の薬物を含むことができる。
免疫調節化合物
本発明の化合物を商業的に購入するか、又は本明細書に開示されている特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、既知の分解剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、光学的に純粋な組成物を非対称的に合成又は分解することが可能である。本発明に使用される化合物は、ラセミ体で立体異性的に強化され或いは立体異性的に純粋な免疫調節化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物及びプロドラッグを含んでもよい。
本明細書に用いられているように、特に指定がなければ、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の水和物を含む。
本発明の化合物を商業的に購入するか、又は本明細書に開示されている特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、既知の分解剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、光学的に純粋な組成物を非対称的に合成又は分解することが可能である。本発明に使用される化合物は、ラセミ体で立体異性的に強化され或いは立体異性的に純粋な免疫調節化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物及びプロドラッグを含んでもよい。
本明細書に用いられているように、特に指定がなければ、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の水和物を含む。
本発明に使用される好ましい化合物は、分子量が約1000g/モル未満の小有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「免疫調節化合物」及び「IM同上の文献s(商標)」(Celgene Corporation)という用語は、TNF−α、LPS誘発単球IL1β及びIL12を顕著に阻害し、IL6生成を部分的に阻害する小有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物について以下に説明する。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「免疫調節化合物」及び「IM同上の文献s(商標)」(Celgene Corporation)という用語は、TNF−α、LPS誘発単球IL1β及びIL12を顕著に阻害し、IL6生成を部分的に阻害する小有機分子を包含する。具体的な免疫調節化合物について以下に説明する。
TNF−αは、急性炎症時にマクロファージ及び単球によって生成される炎症性サイトカインである。TNF−αは、細胞内の広範な伝達事象に関与する。TNF−αは、癌において病理学的役割を果たしうる。理論に制限されることなく、本発明の免疫調節化合物によって発揮される生物学的効果の1つは、TNF−αの合成を低減することである。本発明の免疫調節化合物は、TNF−αmRNAの分解を促進させる。
さらに、理論に制限されることなく、本発明に使用される免疫調節化合物は、T細胞の強力な共刺激剤であり、投与量に応じて細胞増殖を著しく増強することがある。本発明の免疫調節化合物は、また、CD4+T細胞部分集合体よりCD8+T細胞部分集合体に対してより高い共刺激効果を有することがある。加えて、それらの化合物は、好ましくは抗炎症特性を有し、T細胞を効率的に共刺激する。
免疫調節化合物の具体的な例としては、米国特許第5,929,117号に開示されているような置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体; 米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に開示されているような1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン、米国特許第5,798,368号に記載されている四置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリン; 米国特許第5,635,517号、6,476,052号、6,555,554号及び6,403,613号に開示されている化合物を含むが、それらに限定されない1−オキソ及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリン(例えばサリドマイドの4−メチル誘導体); 米国特許第6,380,239号に記載されているインドリン環の4位又は5位が置換された1−オキソ及び1,3−ジオキソイソインドリン例えば4−(4−アミノ−1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−カルバモイルブタン酸; 米国特許6,458,810号に記載されている2位が2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシピペリジン−5−イルで置換されたイソインドリン−1−オン及びイソインドリン−1,3−ジオン(例えば2−(2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシ−5−フルオロピペリジン−5−イル)−4−アミノイソインドリン−1−オン); 米国特許第5,698,579号及び5,877,200号に開示されている一群の非ポリペプチド環式アミド; 米国特許第6,281,230号及び6,316,471号に記載されているようなアミノサリドマイド、並びにアミノサリドマイドの類似体、加水分解生成物、代謝物質、誘導体及び前駆体、及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドール; 並びに2001年10月5日に出願された米国特許出願第09/972,487号、2001年12月21日に出願された米国特許出願第10/032,286号米国特許出願第10/032,286号、及び国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開第WO 02/059106号)に示されているようなイソインドール−イミド化合物が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に特定されている特許及び特許出願の各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許5,635,517号に記載されているベンゾ環がアミノに置換された1−オキソ及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。これらの化合物は構造Iを有する:
(式中、X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり、R2は、水素又は低級アルキル、特にメチルである)。具体的な免疫調節化合物としては:
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;及び
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;及び
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,281,230号、6,316,471号、6,335,349号及び6,476,052号並びに国際特許出願第PCT/US97/13375号(国際公開第WO 98/03502号)に記載されているような一群の置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)フタルイミド及び置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドールに属する。代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、X及びYの一方はC=O、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンジル又はハロであり;
R6は、X及びYがC=Oであり、且つ(i)R1、R2、R3及びR4の各々がフルオロであり、或いは(ii)R1、R2、R3及びR4の1つがアミノである場合は、水素以外である)。
(i)R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンジル又はハロであり;
R6は、X及びYがC=Oであり、且つ(i)R1、R2、R3及びR4の各々がフルオロであり、或いは(ii)R1、R2、R3及びR4の1つがアミノである場合は、水素以外である)。
この群を代表する化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、R1は、水素又はメチルである)。個別の実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態(例えば光学的に純粋な(R)又は(S)鏡像体)を包含する。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第US 2003/0096841号及びUS 2003/0045552号、並びに国際出願第PCT/US01/50401号(国際公開第WO 02/059106号)に開示されている一群のイソインドール−イミドに属する。代表的な化合物は、式IIの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である:
(式中、X及びYの一方はC=Oであり、他方は、CH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;
R3及びR3’は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル又は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6の各基は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール又は(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であり、或いはR6基が結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり;
nは、0又は1であり;
*は、キラル−炭素中心を表す)。
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;
R3及びR3’は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル又は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6の各基は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール又は(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であり、或いはR6基が結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり;
nは、0又は1であり;
*は、キラル−炭素中心を表す)。
式IIの具体的な化合物において、nが0の場合は、R1は、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(S)NHR3又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H又は(C1〜C8)アルキルであり;
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル−N(R6)2、(C0〜C8)アルキル−NH−C(O)O−R5、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5又はC(O)OR5であり、他の可変部分も同じ定義を有する。
R2は、H又は(C1〜C8)アルキルであり;
R3は、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C5〜C8)アルキル−N(R6)2、(C0〜C8)アルキル−NH−C(O)O−R5、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5又はC(O)OR5であり、他の可変部分も同じ定義を有する。
式IIの他の具体的な化合物において、R2は、H又は(C1〜C4)アルキルである。
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、(C1〜C4)アルキル又はベンジルである。
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、H、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は
である。
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、(C1〜C4)アルキル又はベンジルである。
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、H、(C1〜C8)アルキル、ベンジル、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、又は
式IIの他の具体的な化合物において、R1は、
である
(式中、QはO又はSであり、R7の各基は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−C(CO)R5又はC(O)R5、或いはR7の隣接基を合わせて、二環式アルキル又はアリール環を形成することが可能である)。
(式中、QはO又はSであり、R7の各基は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−C(CO)R5又はC(O)R5、或いはR7の隣接基を合わせて、二環式アルキル又はアリール環を形成することが可能である)。
式IIの他の具体的な化合物において、R1はC(O)R3である。
式IIの他の具体的な化合物において、R3は、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C1〜C8)アルキル、アリール又は(C0〜C4)アルキル−OR5である。
式IIの他の具体的な化合物において、R3は、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C1〜C8)アルキル、アリール又は(C0〜C4)アルキル−OR5である。
式IIの他の具体的な化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル又はチエニルである。
式IIの他の具体的な化合物において、R1はC(O)OR4である。
式IIの他の具体的な化合物において、C(O)NHC(O)のHを(C1〜C4)アルキル、アリール又はベンジルで置換することが可能である。
式IIの他の具体的な化合物において、R1はC(O)OR4である。
式IIの他の具体的な化合物において、C(O)NHC(O)のHを(C1〜C4)アルキル、アリール又はベンジルで置換することが可能である。
また、この群の化合物の例としては、[2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル]-アミド;(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-カルバミド酸tert-ブチルエステル;4-(アミノメチル)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン;N-(2-(2,6-ジオキソ-ピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イルメチル)-アセトアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}シクロプロピル-カルボキサミド;2-クロロ-N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}アセトアミド;N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-3-ピリジルカルボキサミド;3-{1-オキソ-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-2-イル}ピペリジン-2,6-ジオン;2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-4-(ベンジルアミノ)イソインドリン-1,3-ジオン;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}プロパンアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-3-ピリジルカルボキサミド;N{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}ヘプタンアミド;N-{(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}-2-フリルカルボキサミド;{N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル}メチル酢酸;N-(2-(2,6-ジオキソ(3ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ペンタンアミド;N-(2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)-2-チエニルカルボキサミド;N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ブチルアミノ)カルボキサミド;N-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)メチル}(オクチルアミノ)カルボキサミド;及びN-{[2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル]メチル}(ベンジルアミノ)カルボキサミドが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第US 2002/0045643号、国際公開第WO 98/54170号及び米国特許第6,395,754号に開示されている一群のイソインドール−イミドに属する。代表的な化合物は、式IIIの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である:
(式中、X及びYの一方はC=Oであり、他方は、CH2又はC=Oであり;
Rは、H又はCH2OCOR’であり;
(i)R1、R2、R3又はR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシ、或いは(ii)R1、R2、R3又はR4の1つは、ニトロ又は−NHR5であり、R1、R2、R3又はR4の残りは水素である。
R5は、水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり、
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレン又は−(CnH2n)−であり、nは、0から4の値であり;
互いに独立にとらえたR8及びR9の各々は、水素、又は炭素原子数1〜8アルキルであり、或いは合わせてとらえたR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−CH2CH2X1CH2CH2−であり、X1は−O−、−S−又は−NH−であり;
R10は、水素、炭素原子数8のアルキル、又はフェニルであり;
*は、キラル−炭素中心を表す)。
Rは、H又はCH2OCOR’であり;
(i)R1、R2、R3又はR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシ、或いは(ii)R1、R2、R3又はR4の1つは、ニトロ又は−NHR5であり、R1、R2、R3又はR4の残りは水素である。
R5は、水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり、
R’は、R7−CHR10−N(R8R9)であり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレン又は−(CnH2n)−であり、nは、0から4の値であり;
互いに独立にとらえたR8及びR9の各々は、水素、又は炭素原子数1〜8アルキルであり、或いは合わせてとらえたR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−CH2CH2X1CH2CH2−であり、X1は−O−、−S−又は−NH−であり;
R10は、水素、炭素原子数8のアルキル、又はフェニルであり;
*は、キラル−炭素中心を表す)。
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、X及びYの一方はC=O、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3又はR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレン又は−(CnH2n)−であり、nは、0から4の値であり;
互いに独立にとらえたR8及びR9の各々は、水素、又は炭素原子数1〜8アルキルであり、或いは合わせてとらえたR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−CH2CH2X1CH2CH2−であり、X1は−O−、−S−又は−NH−であり;
R10は、水素、炭素原子数8のアルキル、又はフェニルである)。
(i)R1、R2、R3又はR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレン又は−(CnH2n)−であり、nは、0から4の値であり;
互いに独立にとらえたR8及びR9の各々は、水素、又は炭素原子数1〜8アルキルであり、或いは合わせてとらえたR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−CH2CH2X1CH2CH2−であり、X1は−O−、−S−又は−NH−であり;
R10は、水素、炭素原子数8のアルキル、又はフェニルである)。
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、ニトロ又は保護アミノであり、R1、R2、R3及びR4の残りは、水素であり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである)。
R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、ニトロ又は保護アミノであり、R1、R2、R3及びR4の残りは、水素であり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである)。
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
(i)R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、又はCO−R7−CH(R10)NR8R9であり、R7、R8、R9及びR10の各々は、本明細書に定められている通りであり;
R6は、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである)。
(i)R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシであり、(ii)R1、R2、R3及びR4の1つは、−NHR5であり、R1、R2、R3及びR4の残りは水素であり;
R5は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、又はCO−R7−CH(R10)NR8R9であり、R7、R8、R9及びR10の各々は、本明細書に定められている通りであり;
R6は、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンゾ、クロロ又はフルオロである)。
それらの化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である:
(式中、X及びYの一方はC=Oであり、X及びYの他方はC=O又はCH2であり;
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンジル、クロロ又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレン又は−(CnH2n)−であり、nは、0から4の値であり;
互いに独立にとらえたR8及びR9の各々は、水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり、或いは合わせてとらえたR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−CH2CH2X1CH2CH2−であり、X1は−O−、−S−又は−NH−であり;
R10は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、又はフェニルである)。
R6は水素、炭素原子数1〜8のアルキル、ベンジル、クロロ又はフルオロであり;
R7は、m−フェニレン又はp−フェニレン又は−(CnH2n)−であり、nは、0から4の値であり;
互いに独立にとらえたR8及びR9の各々は、水素、又は炭素原子数1〜8のアルキルであり、或いは合わせてとらえたR8及びR9は、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−CH2CH2X1CH2CH2−であり、X1は−O−、−S−又は−NH−であり;
R10は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、又はフェニルである)。
本発明の最も好ましい免疫調節化合物は、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−イソインドリン−1,3−ジオン及び3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンである。それらの化合物は、標準的な合成法(例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,635,517号を参照)により得ることが可能である。それらの化合物は、Celgene Corporation(ニュージャージー州Warren)から入手可能である。4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオンは、以下の化学構造を有する。
他の実施態様において、本発明の具体的な免疫調節化合物は、参照により本明細書に組み込まれている、2003年9月4日に出願された米国仮出願第60/499,723号に開示されている形態A、B、C、D、E、F、G及びHなどの3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの多型形態を包含する。例えば、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Aは、非水性溶媒系から得ることが可能である非溶媒和結晶性物質である。形態Aは、約8、14.5、16、17.5、20.5、24及び26度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約270℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Bは、様々な溶媒系から得ることが可能である半水和結晶性物質であり、ヘキサン、トルエン及び水が含まれるが、それらに限定されない。形態Bは、約16、18、22及び27度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約268℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Cは、アセトンを含むが、それに限定されない溶媒から得ることが可能である半溶媒和結晶性物質である。形態Cは、約15.5及び25度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約269℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Dは、アセトニトリルと水の混合物から調製された結晶性の溶媒和多型である。形態Dは、約27及び28度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約270℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Eは、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを水中でスラリー化したり、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンをアセトンと水の割合が約9:1の溶媒系においてゆっくり蒸発させることによって得ることが可能である二水和結晶性物質である。形態Eは、約20、24.5及び29度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約269℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Fは、形態Eの脱水により得ることが可能である非溶媒和結晶性物質である。形態Fは、約19、19.5及び25度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約269℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Gは、テトラヒドロフラン(THF)を含むが、それに限定されない溶媒中で形態B及びEをスラリー化することにより得ることが可能である非溶媒和結晶性物質である。形態Gは、約21、23及び24.5度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約267℃である。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの形態Hは、形態Eを0%の相対湿度に曝すことによって得ることが可能である部分水和結晶性物質である。形態Hは、約15、26及び31度(2θ)に大きなピークを含むX線粉末回折パターンを有し、示差走査熱分析の溶融最高温度が約269℃である。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,874,448号及び5,955,476号に開示されているような1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は以下の式の化合物である:
(式中、Yは、酸素又はH2であり;
R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、又はアミノである)。
R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、又はアミノである)。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,798,368号に記載されている四置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、R1、R2、R3及びR4の各々は、互いに独立に、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、又は炭素原子数1〜4のアルコキシである)。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,403,613号に記載されている1−オキソ及び1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、Yは、酸素又はH2であり;
R1及びR2の第1の基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノシアノ又はカルバモイルであり、R1及びR2の第2の基は、第1の基とは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R3は、水素、アルキル又はベンジルである)。
R1及びR2の第1の基は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノシアノ又はカルバモイルであり、R1及びR2の第2の基は、第1の基とは独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R3は、水素、アルキル又はベンジルである)。
具体的な化合物の例は、以下の式の化合物である:
(式中、R1及びR2の第1の基は、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、各アルキルの炭素原子数が1〜4のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R1及びR2の第2の基は、第1の基とは独立に、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、アルキルの炭素原子数が1〜4のアルキルアミノ、各アルキルの炭素原子数が1〜4のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R3は、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、又はベンジルである)。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、R1及びR2の第1の基は、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、各アルキルの炭素原子数が1〜4のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R1及びR2の第2の基は、第1の基とは独立に、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、アルキルの炭素原子数が1〜4のアルキルアミノ、各アルキルの炭素原子数が1〜4のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R3は、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、又はベンジルである)。
R1及びR2の第2の基は、第1の基とは独立に、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、アルキルの炭素原子数が1〜4のアルキルアミノ、各アルキルの炭素原子数が1〜4のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R3は、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、又はベンジルである)。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
R1及びR2の第2の基は、第1の基とは独立に、水素、ハロ、炭素原子数1〜4のアルキル、炭素原子数1〜4のアルコキシ、アルキルの炭素原子数が1〜4のアルキルアミノ、各アルキルの炭素原子数が1〜4のジアルキルアミノ、シアノ又はカルバモイルであり;
R3は、水素、炭素原子数1〜4のアルキル、又はベンジルである)。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,380,239号に記載されているインドリン環の4又は5位が置換された1−オキソ及び1,3−ジオキソイソインドリンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその塩である:
(式中、C*で示される炭素原子は、(nが0でなく、R1がR2と同じでない場合に)キラルの中心を構成し、X1及びX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数1〜6のアルキル、又はNH−Zであり、X1及びX2の他方は、水素であり、R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり、R3は、水素、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又はハロアルキルであり、Zは水素、アリール、炭素原子数1〜6のアルキル、ホルミル、又は炭素原子数1〜6のアシルであり、nは、0、1又は2の値を有し、X1がアミノであり、nが1又は2である場合は、R1及びR2は、共にヒドロキシではない)。さらなる代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、C*で示される炭素原子は、nが0でなく、R1がR2でない場合にキラルの中心を構成し、X1及びX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数1〜6のアルキル、又はNH−Zであり、X1及びX2の他方は、水素であり、R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり、R3は、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又は水素であり、Zは水素、アリール、又は炭素原子数1〜6のアルキル若しくはアシルであり、nは、0、1又は2の値を有する)。
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその塩である:
(式中、C*で示される炭素原子は、nが0でなく、R1がR2でない場合にキラルの中心を構成し、X1及びX2の一方は、アミノ、ニトロ、炭素原子数1〜6のアルキル、又はNH−Zであり、X1及びX2の他方は、水素であり、R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり、R3は、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又は水素であり、Zは水素、アリール、又は炭素原子数1〜6のアルキル若しくはアシルであり、nは、0、1又は2の値を有する)。それらの化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である:
(式中、X1及びX2の一方は、ニトロ又はNH−Zであり、X1及びX2の他方は、水素であり;
R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素原子数1〜6のアシル、又は炭素原子数1〜6のアルキルであり;
nは、0、1又は2の値を有し;
X1及びX2の一方がニトロであり、nが1又は2である場合は、R1及びR2は、ヒドロキシ以外であり;
COR1及び−(CH2)nCOR2が異なる場合は、C*で示される炭素原子は、キラルの中心を構成する)。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、X1及びX2の一方は、炭素原子数1〜6のアルキルであり;
R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素原子数1〜6のアシル、又は炭素原子数1〜6のアルキルであり;
nは、0、1又は2の値を有し;
COR1及び−(CH2)nCOR2が異なる場合は、C*で示される炭素原子は、キラルの中心を構成する)。
R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素原子数1〜6のアシル、又は炭素原子数1〜6のアルキルであり;
nは、0、1又は2の値を有し;
X1及びX2の一方がニトロであり、nが1又は2である場合は、R1及びR2は、ヒドロキシ以外であり;
COR1及び−(CH2)nCOR2が異なる場合は、C*で示される炭素原子は、キラルの中心を構成する)。他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
R1及びR2の各々は、互いに独立に、ヒドロキシ又はNH−Zであり;
R3は、炭素原子数1〜6のアルキル、ハロ又は水素であり;
Zは、水素、フェニル、炭素原子数1〜6のアシル、又は炭素原子数1〜6のアルキルであり;
nは、0、1又は2の値を有し;
COR1及び−(CH2)nCOR2が異なる場合は、C*で示される炭素原子は、キラルの中心を構成する)。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,458,810号に記載されている2位が2,6−ジオキソ−3−ヒドロキシピペリジン−5−イルで置換されたイソインドリン−1−オン及びイソインドリン−1,3−ジオンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である:
(式中、*で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し;
Xは、−C(O)−又は−CH2−であり;
R1は、炭素原子数1〜8のアルキル、又は−NHR3であり;
R2は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、又はハロゲンであり、
R3は、水素;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換された、炭素原子数1〜8のアルキル;
炭素原子数3〜18のシクロアルキル;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたフェニル;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたベンジル、或いは−COR4であり;
R4は、水素;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換された、炭素原子数1〜8のアルキル;
炭素原子数3〜18のシクロアルキル;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたフェニル;或いは
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたベンジルである)。
Xは、−C(O)−又は−CH2−であり;
R1は、炭素原子数1〜8のアルキル、又は−NHR3であり;
R2は、水素、炭素原子数1〜8のアルキル、又はハロゲンであり、
R3は、水素;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換された、炭素原子数1〜8のアルキル;
炭素原子数3〜18のシクロアルキル;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたフェニル;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたベンジル、或いは−COR4であり;
R4は、水素;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換された、炭素原子数1〜8のアルキル;
炭素原子数3〜18のシクロアルキル;
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、又は炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたフェニル;或いは
無置換、又は炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数1〜8のアルコキシ、ハロ、アミノ、若しくは炭素原子数1〜4のアルキルアミノで置換されたベンジルである)。
本発明の化合物を商業的に購入するか、又は本明細書に開示されている特許又は特許公開に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、知られている分解剤又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、光学的に純粋な化合物を非対称的に合成又は分解することが可能である。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「医薬として許容し得る塩」という用語は、その用語が意味する無毒性の酸及び塩基添加塩を包含する。許容可能な無毒性の酸添加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メシル酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸、及びエナント酸等を含む、当該技術分野で知られている有機酸及び無機酸又は塩基から誘導される塩を含む。
本来酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することが可能である。当該酸性化合物の医薬として許容し得る塩基添加塩を調製するのに使用できる塩基は、無毒性の塩基添加塩、すなわちアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、及び特にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、又はカリウム塩を含むが、それらに限定されない薬理学的に許容可能なカチオンを含む塩を形成する塩基である。好適な有機塩基としては、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン(N−メチルグルカミン)、リシン及びプロカインが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「プロドラッグ」という用語は、加水分解し、酸化し、或いは生物学的条件下(インビトロ又はインビボ)で反応して、化合物を提供することが可能である化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバミン酸塩、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド及び生物加水分解性リン酸塩類似体などの生物加水分解性成分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−NO、−NO2、−ONO又は−ONO2成分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172-178、949-982(Manfred E. Wolff編、第5版、1995)、及びDesign of Prodrugs(H. Bundgaard編、Elselvier、New York 1985)に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製されうる。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバミン酸塩」、「生物加水分解性炭酸塩」、「生物加水分解性ウレイド」及び「生物加水分解性リン酸塩」は、1)化合物の生物学的活性に干渉せず、摂取、作用の持続又は作用の発生などのインビボの有益な特性をその化合物に付与することができ、或いは2)生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド又はリン酸塩をそれぞれ意味する。生物加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル等)、ラクトニルエステル(フタリジル及びチオフタリジルエステル)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル(アセトアミドメチルエステル等)が挙げられるが、それらに限定されない。生物加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、それらに限定されない。生物加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の様々な免疫調節化合物は、1つ以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオ異性体の混合物として存在することが可能である。本発明は、当該化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は不等量の本発明の特定の免疫調節化合物の鏡像異性体を含む混合物を本発明の方法及び組成物に使用することができる。キラルカラム又はキラル分解剤などの標準的な技術を使用してこれらの異性体を非対称的に合成又は分解することができる。例えば、Jacques, J.らの論文、Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience、New York、1981)、Wilen, S. H.らの論文、Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel, E.L.の論文、Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill、NY、1962)及びWilen, S.H.の論文、Tables of Resolving Agents and optical Resolutions、268頁(E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照されたい。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオ異性体を実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の1つの立体異性体が約80重量%を上回り、その化合物の他の立体異性体が約20重量%未満であり、より好ましくは、その化合物の1つの立体異性体が約90重量%を上回り、その化合物の他の立体異性体が約10重量%未満であり、さらにより好ましくは、その化合物の1つの立体異性体が約95重量%を上回り、その化合物の他の立体異性体が約5重量%未満であり、最も好ましくは、その化合物の1つの立体異性体が約97重量%を上回り、その化合物の他の立体異性体が約3重量%未満である。本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性的に富化された」という用語は、化合物の1つの立体異性体が約60重量%、好ましくは約70重量%、より好ましくは約80重量%を上回る組成物を意味する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「鏡像異性的に純粋」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的に富化された」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に富化された組成物を意味する。
描写の構造とその構造に与えられた名称との間に相違がある場合は、描写の構造がより重要視されることに留意されたい。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するものと解釈される。
第2の活性剤
1つ以上の活性成分を本発明の免疫調節化合物と併用することが可能である。好ましくは、第2の活性成分又は活性剤は、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、MPDの1つ以上の症状を改善することが可能である。
1つ以上の活性成分を本発明の免疫調節化合物と併用することが可能である。好ましくは、第2の活性成分又は活性剤は、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、MPDの1つ以上の症状を改善することが可能である。
第2の活性剤は、小分子(例えば合成無機、有機金属又は有機分子)、大分子、合成薬物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、及び抗体等でありうるが、それらに限定されない。MPDの1つ以上の症状の予防、治療又は改善に有用であることが知られている、又はその目的に使用されてきた、若しくは現在使用されている薬剤を本発明と併用することが可能である。特定の薬剤としては、抗癌剤(例えば抗代謝剤、抗生物質、アルキル化剤、微小管阻害剤、ステロイドホルモン、DNA修復酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫調節剤、抗体、ワクチン及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤)、全トランスレチノイン酸(例えば三酸化ヒ素)、血小板阻害剤(例えばアスピリン、ジピリダモール、チクロピジン及びアナグレリド)、抗凝結剤(例えばエノキサプリン、ヘパリン及びワルファリン)、血栓溶解剤(例えばアルテプラーゼ(tPA)、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ)、抗線維化剤(例えばペニシラミン、スラミン及びクロキシン)、出血の治療に使用される薬剤(例えばアミノカプロン酸、硫酸プロタミン及びビタミンK)、及び貧血症の治療に使用される薬剤(例えばビタミンK及び葉酸)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、天然、自然に存在する、及び組換えのタンパク質も包含する。本発明は、それらの基礎となるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をインビボで阻害する天然タンパク質の変異体又は誘導体(例えば改質形態)をさらに包含する。変異体の例としては、タンパク質の天然形態における対応する残基と異なる1つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。それらの天然形態(例えば非グリコシル化形態)に通常存在する炭水化物成分を欠いたタンパク質も「変異体」という用語に包含される。誘導体の例としては、ペギル化誘導体、及びIgG1又はIgG3をタンパク質又は当該タンパク質の活性部位に融合することによって形成されるタンパク質などの融合タンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の論文、J. Immunol. Methods 248:91-101(2001)を参照されたい。
本発明は、免疫細胞の使用、又は血液及び骨髄幹細胞の移植をさらに包含する。例えば、白血病細胞の成長を抑制する供与白血球の注入によりCML患者を治療することが可能である(Slavinらの論文、Transfus Apheresis Sci 27(2): 159-66(2002))。
本発明の方法、投与療法、カクテル、医薬組成物、投与形態及びキットを含む本発明の様々な実施態様に使用できる抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボミシン、酢酸アメタントロン、本発明のアミノグルテサン免疫調節化合物、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタト、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスルファン、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベトメル、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、セレコキシブ(COX−2阻害剤)、クロランブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリストナール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メチルスルホン酸デザグアニン、ジアジキノン、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダロレキサート、塩酸エフロルニシン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンII(組換えインターロイキンII又はrIL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンアルファ−n1、インターフェロンアルファ−n3、インターフェロンベータ−Ia、インターフェロンガンマ−Ib、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲステロール、酢酸メレンゲステロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メトウレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノン酸、ノコダゾール、ノガラミシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタクセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカミシン、プロメスタイン、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロミシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、本発明のログレタン免疫調節化合物、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スルホフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテレ、テガフル、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ベンブラスチン、硫酸ビンクリシチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ゼノスタチン、及び塩酸ゾルビシンが挙げられるが、それらに限定されない。他の抗癌薬としては、20−epi−1,25−ジヒドロキシビタミンD3、5−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスレウキン、ALL−TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラフォリド、血管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、抗背方化形態形成タンパク質−1、抗アントロゲン、前立腺癌由来細胞、抗エストロゲン、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィリジコリン、アポプトシス遺伝子調節剤、アポプトシス調節剤、アプリン酸、ara−CDP−DL−PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザステロン、アザトキシン、アザチロシン、バカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータアレチン、ベータクラミシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビシアジリシニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンA、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオミンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンC、カンプトテシン誘導体、カナリポクスIL−2、カペシタビン、カルボキサミド−アミド−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN700、軟骨誘導阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリックス、クロルンス、クロロキノキサリンスルフォアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスミシンA、コリスミシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスチン類似体、コナゲニン、クランベシジン816、クリスナトール、クリプトフィシン8、クリプトフィシンA誘導体、クラシンA、シクロペンタンスラキノン、シクロプラタン、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、デクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタソン、デキシホスファミド、デキスラゾキサン、デキスベラパミル、ジアジキオン、ジデムニンB、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−5−アザシチジン、ジヒドロタキソール,9−、ジオキサミシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルミシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エヅレコロマブ、エフルロニチン、エレメン、エミテフル、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチン、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン、フォルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファン、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、本発明の免疫調節化合物、アゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激性ペプチド、インシュリン類似成長因子−1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベンギン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール,4−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、三酢酸ラメラリン−N、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチン、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球アルファインターフェロン、レウプロリド+エストロゲン+プロゲステロン、レウプロレリン、レバミソール、リアロゾール、線形ポリアミド類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド7,ロバプラチン、ロムブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソルビン、ルロトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックス金属タンパク分解酵素阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチン、不適正二重鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン繊維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチン、モノクロナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質A+ミオバクテリア細胞壁sk、モピダモール、多剤耐性性遺伝子阻害剤、多腫瘍抑制剤1系治療薬、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドB、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、N−アセチルジナリン、N−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチプ、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチン、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサミシン、酸化窒素調節剤、酸化窒素酸化防止剤、ニトルリン、O6−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウンドマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パラミトリルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノミシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノゲン活性物質阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィメルナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、タンパク質A系免疫調節剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、タンパク質キナーゼC阻害剤、ミクロアルガル、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキシド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリピチン、エチドロン酸レニウムRe186、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、本発明のログレタン免疫調節化合
物、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチン、Sdi1ミメティック、セムスチン、セネセン誘導阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達装飾物質、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカムシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメルシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、メタヨウ化タモキシフェン、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、スロンボポイエチン、スロンボポイエチンミメティック、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、チロイド刺激ホルモン、錫エチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞誘導成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ及びジノスタチン刺激剤が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい抗癌薬は、MPD患者における治療効果を有することが確認された薬物、例えばインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、アナグレリド、ダウノルビシン、シンクリスチン、コルチコステロイドホルモン(例えばプレドニソン、ベクロメタソン、コルチソン、デキサメタソン、フルドロコルチソン、ヒドロコルチソン及びメチルプレドニソロン)、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ワクチン及びアンチセンスヌクレオチドである。
物、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチン、Sdi1ミメティック、セムスチン、セネセン誘導阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達装飾物質、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカムシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメルシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、メタヨウ化タモキシフェン、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、スロンボポイエチン、スロンボポイエチンミメティック、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、チロイド刺激ホルモン、錫エチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞誘導成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ及びジノスタチン刺激剤が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい抗癌薬は、MPD患者における治療効果を有することが確認された薬物、例えばインターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、アナグレリド、ダウノルビシン、シンクリスチン、コルチコステロイドホルモン(例えばプレドニソン、ベクロメタソン、コルチソン、デキサメタソン、フルドロコルチソン、ヒドロコルチソン及びメチルプレドニソロン)、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ワクチン及びアンチセンスヌクレオチドである。
キナーゼ阻害剤としては、化合物ST1571、メシル酸イマチニブ(Kantarjianら、Clin Cancer Res. 8(7):2167-76(2002))、及びいずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,245,759、第6,399,633、第6,383,790、第6,335,156、第6,271,242、第6,242,196、第6,218,410、第6,218,372、第6,057,300、第6,034,053、第5,985,877、第5,958,769、第5,925,376、第5,922,844、第5,911,995、第5,872,223、第5,863,904、第5,840,745、第5,728,868、第5,648,239、第5,587,459に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。好ましいキナーゼ阻害剤としては、BCR/ABLキナーゼ、又はMPD病態生理に関与する他のキナーゼを直接標的とする化合物、例えばST1571及びメシル酸イマチニブが挙げられるが、それらに限定されない。
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、カンプトテシン、イリノテカン、SN−38、トポテカン、9−アミノカンプトテシン、GG−211(G147211)、DX−8951f、IST−622、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、XR−5000、サイントピン、UCE6、UCE1022、TAN−1518A、TAN−1518B、KT6006、KT6528、ED−110、NB−506、ED−110、NB−506、レベッカマイシン、ブルガレイン、Hoescht色素33342及びHoechst色素33258などのDNA微小溝結合剤、ニチジン、ファガロニン、エピベルベリン、コラリン、ベータ−ラパコン、BC−4−1、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物及びプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Rothenberg, M.L.の論文、Annals of Oncology 8:837-855(1997)、及びMoreau P.らの論文、J. Med. Chem. 41:1631-1640(1998)を参照されたい。本発明の方法及び組成物に使用できるカンプトテシン誘導体の例は、例えば、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,043,367号;第6,040,313号;第5,932,588号;第5,916,896号;第5,889,017号;第5,801,167号;第5,674,874号;第5,658,920号;第5,646,159号;第5,633,260号;第5,604,233号;第5,597,829号;第5,552,154号;第5,541,327号;第5,525,731号;第5,468,754号;第5,447,936号;第5,446,047号;第5,401,747号;第5,391,745号;第5,364,858号;第5,340,817号;第5,244,903号;第5,227,380号;第5,225,404号;第5,180,722号;第5,122,606号;第5,122,526号;第5,106,742号;第5,061,800号;第5,053,512号;第5,049,668号;第5,004,758号;第4,981,968号;第4,943,579号;第4,939,255号;第4,894,456号;及び第4,604,463号に開示されている。好ましいトポイソメラーゼ阻害剤としては、DX−8951f、イリノテカン、SN−38、及びそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、包接化合物及びプロドラッグが挙げられるが、それらに限定されない。
ファルネシル転移酵素阻害剤の例としては、R115777、BMS−214662(参考として、Caponigro, Anticancer drugs 13(8):891-897(2002))、及び例えばいずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,458,935号、第6,451,812号、第6,440,974号、第6,436,960号、第6,432,959号、第6,420,387号、第6,414,145号、第6,410,541号、第6,410,539号、第6,403,581号、第6,399,615号、第6,387,905号、第6,372,747号、第6,369,034号、第6,362,188号、第6,342,765号、第6,342,487号、第6,300,501号、第6,268,363号、第6,265,422号、第6,248,756号、第6,239,140号、第6,232,338号、第6,228,865号、第6,228,856号、第6,225,322号、第6,218,406号、第6,211,193号、第6,187,786号、第6,169,096号、第6,159,984号、第6,143,766号、第6,133,303号、第6,127,366号、第6,124,465号、第6,124,295号、第6,103,723号、第6,093,737号、第6,090,948号、第6,080,870号、第6,077,853号、第6,071,935号、第6,066,738号、第6,063,930号、第6,054,466号、第6,051,582号、第6,051,574号、第6,040,305号に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の一実施態様において、第2の活性剤は、MPDの遺伝子療法に使用される薬剤である。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞を悪性腫瘍細胞に変換させる対応するオンコタンパク質の形成をオンコ遺伝子が誘導できないように、オンコ遺伝子のコード指示を阻止することが可能である。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,277,832号、5,998,596号、5,885,834号、5,734,033号及び5,618,709号に開示されているものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の他の実施態様において、第2の活性剤は、タンパク質、その融合タンパク質、又はそのタンパク質を排泄するワクチンであり、そのタンパク質は、IL−2、IL−10、IL−12、IL18、G−CSF、GM−CSF、EPO、又はそれらの薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体である。当業者にとって明らかないくつかの状況において、G−CSF、GM−CSF及びEPOは好ましくない。例えば、G−CSF、GM−CSF及びEPOは、好ましくは、幹細胞移植を利用しない方法に使用されない。好ましい実施態様において、当該タンパク質は、抗体、又はMPD患者における特定の過剰生成細胞を標的とし、死滅させる化学毒素又は放射性同位体に結合した抗体である。当該抗体としては、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、カリケアミシン(Mylotarg(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))及びトシツモマブ(Bexxar(登録商標))が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の具体的な実施態様において、第2の活性剤は、MPD患者において抗原特異的抗腫瘍細胞免疫応答を誘発することが可能であるワクチンである。当該ワクチンの非限定的な例は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,432,925号に開示されている。
本発明のさらに他の実施態様において、第2の活性剤は、MPD患者における多剤耐性を無効にすることが可能な薬剤である。MPD患者における過剰生成細胞は、彼らに化学療法の有害効果を回避させることができる機構を有する。白血病の治療に使用される重要な化学療法薬物に対する抵抗を低下させるための新たな薬剤が研究されている。当該薬剤の非限定的な例は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,225,325号に開示されている。
本発明と併用することができる他の薬剤としては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,096,300号、第6,420,391号、第6,326,205、第5,866,332号、第6,458,349号、第6,420,378号、第6,399,664号、第6,395,771号、第6,346,246号、第6,333,309号、第6,331,642号、第6,329,497号、第6,326,378号、第6,313,129号、第6,306,393号、第6,303,646号、第6,265,427号、第6,262,053号、第6,258,779号、第6,251,882号、第6,231;893号、第6,225,323号、第6,221,873号、第6,218,412号、第6,204,364号、第6,187,287号、第6,183,988号、第6,183,744号、第6,172,112号、第6,156,733号、第6,143,738号、第6,127,406号、第6,121,320号、第6,107,520号、第6,107,457号、第6,075,015号,及び第6,063,814号に開示されている薬剤であるがそれらに限定されない。
治療及び管理方法
本発明の方法は、様々な種類のMPDを予防、治療且つ/又は管理する方法を包含する。本明細書に用いられているように、特に指定がなければ、「治療」及び「予防」という用語は、MPDに伴う1つ以上の症状又は検査所見の重症度又は規模の抑制又は低減を包含する。MPDに伴う症状としては、頭痛、目眩、耳鳴、視朦、疲労、寝汗、微熱、全身性痒み、鼻血、視朦、脾腫、腹部膨満、血栓症、出血増加、貧血症、脾梗塞、激しい骨痛、肝臓における造血、腹水、食道静脈瘤、肝不全、呼吸困難及び陰茎強直が挙げられるが、それらに限定されない。MPDに伴う検査所見としては、血液の1つ以上の形成要素の過剰生成による多分化造血前駆細胞のクローン増殖(例えば赤血球数の増加、白血球数の増加、及び/又は血小板数の増加)、フィラデルフィア染色体又はbcr−abl遺伝子の存在、末梢血液塗抹標本上の涙滴赤血球症、髄鞘性血液像、巨大異常血小板、網状又はコラーゲン繊維症を伴う細胞過形成骨髄、並びに前骨髄球及び芽球の割合が低い顕著な左偏骨髄性系が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いられているように、特に指定がなければ、「治療」という用語は、MPDの症状の発症の後に組成物を投与することを意味するのに対して、「予防」という用語は、特にMPDのリスクを有する患者に対して、症状が発症する前に投与することを意味する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「管理」という用語は、MPDにかかっていた患者におけるMPDの再発を防止すること、MPDにかかっていた患者が寛解期にとどまる時間を延ばすこと、及び/又はMPDにかかるリスクのある患者におけるMPDの発生を予防することを包含する。
本発明の方法は、様々な種類のMPDを予防、治療且つ/又は管理する方法を包含する。本明細書に用いられているように、特に指定がなければ、「治療」及び「予防」という用語は、MPDに伴う1つ以上の症状又は検査所見の重症度又は規模の抑制又は低減を包含する。MPDに伴う症状としては、頭痛、目眩、耳鳴、視朦、疲労、寝汗、微熱、全身性痒み、鼻血、視朦、脾腫、腹部膨満、血栓症、出血増加、貧血症、脾梗塞、激しい骨痛、肝臓における造血、腹水、食道静脈瘤、肝不全、呼吸困難及び陰茎強直が挙げられるが、それらに限定されない。MPDに伴う検査所見としては、血液の1つ以上の形成要素の過剰生成による多分化造血前駆細胞のクローン増殖(例えば赤血球数の増加、白血球数の増加、及び/又は血小板数の増加)、フィラデルフィア染色体又はbcr−abl遺伝子の存在、末梢血液塗抹標本上の涙滴赤血球症、髄鞘性血液像、巨大異常血小板、網状又はコラーゲン繊維症を伴う細胞過形成骨髄、並びに前骨髄球及び芽球の割合が低い顕著な左偏骨髄性系が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書に用いられているように、特に指定がなければ、「治療」という用語は、MPDの症状の発症の後に組成物を投与することを意味するのに対して、「予防」という用語は、特にMPDのリスクを有する患者に対して、症状が発症する前に投与することを意味する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「管理」という用語は、MPDにかかっていた患者におけるMPDの再発を防止すること、MPDにかかっていた患者が寛解期にとどまる時間を延ばすこと、及び/又はMPDにかかるリスクのある患者におけるMPDの発生を予防することを包含する。
本発明は、一次及び二次的なMPDの患者を治療又は予防する方法を包含する。さらに、これまでMPDに対する治療が施された患者、並びにこれまでMPDに対する治療が施されたことのない患者を治療する方法を包含する。MPDの患者は、雑多な臨床的兆候及び様々な臨床的転帰を有するため、患者を彼らの予後に応じて段階分けし、重度及び段階に応じて治療に取り組むことが必要でありうることが明らかになった。実際、真性一次性赤血球増加(PRV)、原発性血小板血症(PT)及び原因不明骨髄化生(AMM)を含むが、それらに限定されない1つ以上の種類のMPDの患者に対する様々な段階の治療に本発明の方法及び組成物を使用することが可能である。
本発明に包含される方法は、MPDにかかっている、又はかかる可能性が高い患者(例えばヒト)に対して、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む。具体的な患者には、高齢者、すなわち60歳以上の患者、並びに35歳以上の患者が含まれる。MPD又は白血病の家族性病歴を有する患者も予防療法の好ましい候補である。
本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約0.10から約150mg/日の量を経口で、単一又は分割した日用量で投与される。特定の実施態様において、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))イソインドリン−1,3−ジオンが、約0.1から約5mg/日の量で投与される。又は毎日約0.1から約1mg/日、或いは一日おきに約1から約10mg、又は一日おきに約5mg投与される。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)―ピペリジン−2,6−ジオンは、好ましくは、約2.5から約25mg/日の量を投与されうる。又は毎日約5から約10mg/日、或いは一日おきに約5から約50mg、又は一日おきに約10から約20mg投与される。それらの化合物の他の投与療法は、当業者に明らかであり、本発明の化合物を毎日1週間投与し、その後の1週間は休止する療法を含むが、それに限定されない当該技術分野で知られている他の投与スケジュールを含むことができる。
第2の活性剤を用いる組合せ療法
本発明の特定の方法は、1)免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び2)第2の活性剤又は活性成分を投与することを含む。本発明の免疫調節剤の例は、本明細書に開示されており(例えば「免疫調節化合物」の項を参照)、第2の活性剤の例も本明細書に開示されている(例えば「第2の活性剤」の項を参照)。
本発明の特定の方法は、1)免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び2)第2の活性剤又は活性成分を投与することを含む。本発明の免疫調節剤の例は、本明細書に開示されており(例えば「免疫調節化合物」の項を参照)、第2の活性剤の例も本明細書に開示されている(例えば「第2の活性剤」の項を参照)。
特定の実施態様において、1つ以上の免疫調節化合物が、骨髄増殖性疾患を治療、管理又は予防するのに使用される1つ以上の治療薬の投与と組み合わせて投与される。非限定的な例は、シタラビン及びアントラシクリン(例えばダウノルビシン又はイダルビシン)を非限定的に含む療法を含むが、それらに限定されない療法を抗癌反応カクテル療法の投与と本発明の免疫調節化合物との併用である。
患者への免疫調節化合物及び第2の活性剤の投与を、同一又は異なる投与経路により同時に又は順次的に行うことが可能である。特定の活性剤に対して採用される特定の投与経路の適合性は、活性剤自体(例えば、血液流に入る前に分解することなく経口投与できるかどうか)、及び治療されている疾病に依存することになる。免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口投与である。本発明の第2の活性剤又は成分の好ましい投与経路は、当業者によく知られている。例えば、Physicians' Desk reference、1775-1760(第56版、2002)を参照されたい。
一実施態様において、第2の活性剤は、静脈又は皮下投与で、約1から1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、又は約50又は約200mgの量を毎日1回又は2回投与される。第2の活性剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されているMPDの種類、MPDの重度及び段階、並びに患者に対して同時に投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の随意の追加的な活性剤の量に依存することになる。特定の実施態様において、第2の活性剤は、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ST1571、メシル酸イマチニブ、DX−8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの組合せである。インターフェロン−αは、週3回200万から500万単位の量を皮下投与される。ヒドロキシ尿素は、約500から約1500mg/日の量を経口投与され、好中球数を2000/μL未満に低下させることなく血小板数を500000/μL未満に維持するように調整される。
移植療法との併用
さらに他の実施態様において、本発明は、MPDを治療、予防、且つ/又は管理する方法であって、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを移植療法と併用して投与することを含む方法を包含する。本明細書の他の個所で論述されているように、MPDの治療は、疾病の段階及び機序に基づく。MPDのある段階において不可避的な白血病への転化が生じると、末梢血液細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄の移植が必要となりうる。本発明の免疫調節性化合物と移植療法との併用は、特異的且つ予期しない相乗効果をもたらす。特に、本発明の免疫調節化合物は、MPDの患者における移植療法と並行して投与されると追加的又は相乗的な効果をもたらしうる免疫調節活性を発揮する。本発明の免疫調節化合物は、移植療法との組合せで作用して、移植の侵襲的手順に伴う合併症、及び関連する移植片対宿主病(GVHD)のリスクを低減することが可能である。本発明は、MPDを治療、予防且つ/又は管理する方法であって、患者(例えばヒト)に対して本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄の移植の前、最中又は後に投与することを含む方法を包含する。本発明の方法での使用に好適な幹細胞の例は、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、2002年4月12日に出願された米国特許第60/372,348号に開示されている。
さらに他の実施態様において、本発明は、MPDを治療、予防、且つ/又は管理する方法であって、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを移植療法と併用して投与することを含む方法を包含する。本明細書の他の個所で論述されているように、MPDの治療は、疾病の段階及び機序に基づく。MPDのある段階において不可避的な白血病への転化が生じると、末梢血液細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄の移植が必要となりうる。本発明の免疫調節性化合物と移植療法との併用は、特異的且つ予期しない相乗効果をもたらす。特に、本発明の免疫調節化合物は、MPDの患者における移植療法と並行して投与されると追加的又は相乗的な効果をもたらしうる免疫調節活性を発揮する。本発明の免疫調節化合物は、移植療法との組合せで作用して、移植の侵襲的手順に伴う合併症、及び関連する移植片対宿主病(GVHD)のリスクを低減することが可能である。本発明は、MPDを治療、予防且つ/又は管理する方法であって、患者(例えばヒト)に対して本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄の移植の前、最中又は後に投与することを含む方法を包含する。本発明の方法での使用に好適な幹細胞の例は、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、2002年4月12日に出願された米国特許第60/372,348号に開示されている。
サイクリング療法
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療薬剤が患者に繰り返して投与される。繰返し投与は、一定期間にわたって活性剤を投与した後に、一定期間休止し、この順次的投与を繰り返すことを含む。繰返し投与は、1つ以上の療法に対する抵抗の発生を抑え、療法の1つの副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の効果を向上させることが可能である。
特定の実施態様において、本発明の予防又は治療薬剤が患者に繰り返して投与される。繰返し投与は、一定期間にわたって活性剤を投与した後に、一定期間休止し、この順次的投与を繰り返すことを含む。繰返し投与は、1つ以上の療法に対する抵抗の発生を抑え、療法の1つの副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の効果を向上させることが可能である。
その結果、本発明の1つの具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、約1週間又は2週間の休止期間を含む4から6週間サイクルで、単一又は分割用量を毎日投与される。本発明は、さらに、投与サイクルの頻度、数及び長さを増加させることを可能にする。したがって、本発明の他の具体的な実施態様は、単独で投与する場合に、典型的な場合に比べてより多くのサイクルに対して本発明の免疫調節化合物を投与することを包含する。さらに他の具体的な実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、通常第2の活性成分が投与されていない患者では容量規定毒性を引き起こすであろう、より多くのサイクルについて投与される。
一実施態様において、本発明の免疫調節化合物は、毎日、又は約0.1から約150mgの用量で3から4週間連続的に投与された後に1から2週間休止される。4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオンは、は、好ましくは、初期用量を0.1から5mg/日として、療法に絶えられる限り(毎週)1から10mg/日ずつ最大50mg/日まで増加させながら毎日且つ連続的に投与される。特定の実施態様において、3−(4−アミノ−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンは、約5、10又は25mg/日、好ましくは約10mg/日の用量で3から4週間にわたって投与された後に、4から6週間サイクルのうち1から2週間休止される。
本発明の一実施態様において、本発明の免疫調節化合物及び第2の活性成分は、4から6週間のサイクルを通じて、第2の活性成分の前に本発明の免疫調節化合物を30から60分間投与する形で経口投与される。本発明の他の実施態様において、本発明の免疫調節化合物と第2の活性成分の組合せが、サイクル毎に約90分間にわたって静脈注射される。具体的な実施態様において、1サイクルは、約10から約25mg/日の3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン及び約50から約200mg/m2/日の第2の活性成分を3から4週間にわたって毎日投与した後に1から2週間休止することを含む。他の具体的な実施態様において、各サイクルは、約5から約10mg/日の4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル)−イソインドリン−1,3−ジオン及び約50から約200mg/m2/日の第2の活性成分を3から4週間にわたって毎日投与した後に1から2週間休止することを含む。典型的には、組合せ治療が患者に投与される間のサイクルの数は、約1から約24サイクル、より典型的には約2から約16サイクル、さらにより典型的には4から8サイクルである。
医薬組成物及び単一単位投与形態
個別の単一単位投与形態の調製に医薬組成物を使用することが可能である。本発明の医薬組成物及び投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与形態は、1つ以上の賦形剤をさらに含むことが可能である。
個別の単一単位投与形態の調製に医薬組成物を使用することが可能である。本発明の医薬組成物及び投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与形態は、1つ以上の賦形剤をさらに含むことが可能である。
本発明の医薬組成物及び投与形態は、1つ以上のさらなる活性成分を含むことも可能である。結果として、本発明の医薬組成物及び投与形態は、本明細書に開示されている活性成分(例えば本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグ、及び第2の活性成分)を含む。随意の追加的な活性成分は本明細書に開示されている(例えば「サイトカイン生成の調節」の項参照)。
本発明の単一単位投与形態は、患者に対する経口、粘膜(例えば経鼻、舌下、腔口、頬又は直腸)、又は非経口(例えば皮下、静脈、静脈内ボーラス、筋肉内又は動脈内)、或いは経皮投与に好適である。投与形態の例としては、錠剤、カプレット、軟弾性ゼラチンなどのカプセル、カシェ剤、トローチ、ロゼシジ、分散液、坐薬、粉末、煙霧剤(例えば経鼻スプレー又は吸入剤)、ゲル、懸濁液(例えば水性又は非水性懸濁液、水中油エマルジョン又は油中水液体エマルジョン)溶液及びエリキシルを含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体投与形態、患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態、並びに患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態を提供するように復元できる無菌固形物(例えば結晶又は非結晶固形物)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的にはそれらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾病の急性治療に使用される投与形態は、同じ疾病の慢性治療に使用される投与形態よりも1つ以上の活性成分をより多く含有することができる。同様に、非経口投与形態は、同じ疾病を治療するのに使用される経口投与形態よりも1つ以上の活性成分をより少なく含有することができる。本発明に包含される具体的な投与形態が互いに異なるこれら及び他の様式は、当業者に容易に理解されるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、ペンシルバニア州Easton(1990)を参照されたい。
典型的な医薬組成物及び投与形態は、1つ以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬業の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提示されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投与形態への導入に好適であるかどうかは、その投与形態が患者に投与される方式を含むが、それに限定されない、当該技術分野でよく知られている様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口投与形態は、非経口投与形態での使用に適さない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における具体的な活性成分にも依存しうる。例えば、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に曝露した場合に、いくつかの活性成分の分解が加速されうる。1級又は2級アミンを含む活性成分は、特にこうした加速分解をしやすい。結果的に、本発明は、乳糖及び他の単糖又は二糖類を含有していてもごくわずかしか含まない医薬組成物及び投与形態を包含する。本明細書に用いられているように、「無乳糖」という用語は、乳糖が存在しているとしても、その量は、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分なものであることを意味する。
本発明の無乳糖組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば米国薬局方 (USP) 25-NF20 (2002)に列記されている賦形剤を含むことが可能である。概して、無乳糖組成物は、医薬として適合可能且つ医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤/充填剤及び潤滑剤を含む。好ましい無乳糖投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明は、水はいくつかの化合物の分解を促進させうるため、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。例えば、水を(例えば5%)添加することは、保存寿命、又は調合物の経時的安定性等の特性を決定付けるために長期保存をシミュレートする手段として医薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability: Principles & Practice、第2版、ニューヨーク州ニューヨークMarcel Dekker、1995年、379-80頁を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、調合物の製造、処理、梱包、保管、出荷及び使用時に水分及び/又は湿気に触れることが多いため、調合物に対する水の影響は、極めて大きいことがある。
本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は湿度条件を用いて調製されうる。乳糖、及び1級又は2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び/又は保管時に水分及び/又は湿気との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
本発明の無水医薬組成物及び投与形態は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は湿度条件を用いて調製されうる。乳糖、及び1級又は2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び/又は保管時に水分及び/又は湿気との実質的な接触が想定される場合は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製、かつ保管されるべきである。よって、無水組成物は、それらを好適な調合キットに含むことができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して梱包されるのが好ましい。好適な梱包の例としては、気密密封箔、プラスチック、単位容量容器(例えばバイアル)、ブリスタ包装及びストリップ包装が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、活性成分が分解する速度を低減する1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。本明細書において「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、活性成分が分解する速度を低減する1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。本明細書において「安定剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
賦形剤の量及び種類と同様に、投与形態における活性成分の量及び具体的な種類は、患者に投与される経路を含むが、それらに限定されない要因に応じて異なることもある。しかし、本発明の典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを約0.10から約150mg含む。典型的な投与形態は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150又は200mg含む。特定の実施態様において、好ましい投与形態は、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオンを約1、2、5、10、25又は50mg含む。特定の実施態様において、好ましい投与形態は、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを5、10、25又は50mg含む。典型的な投与形態は、第2の活性成分を1から約1000mg、約5から約500mg、約10から約350mg、又は約50から約200mg含む。勿論、第2の活性成分の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されているMDSの種類、並びに患者に対して同時に投与される本発明の免疫調節化合物及び任意の随意の追加的な活性剤の量に依存することになる。
経口投与形態
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤(例えば咀嚼性錠剤)、カプレット、カプセル及び液体(例えば矯味シロップ)を含むが、それらに限定されない個別の投与形態として提供されうる。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法で調製されうる。概略的に、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤(例えば咀嚼性錠剤)、カプレット、カプセル及び液体(例えば矯味シロップ)を含むが、それらに限定されない個別の投与形態として提供されうる。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法で調製されうる。概略的に、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口投与形態は、均質混和剤中の活性成分と少なくとも1つの賦形剤とを従来の医薬調合技術に従って混合させることによって調製される。賦形剤は、投与に望まれる製剤の形態に応じて広範な形態をとることができる。例えば、経口液体又は噴霧投与形態での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固形経口投与形態(例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット)での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
錠剤及びカプセルは、投与が容易であるために、最も有利な経口投与形態であり、その場合は固形賦形剤が採用される。望まれる場合は、水性又は非水性技術によって錠剤にコーティングすることが可能である。当該投与形態は、製薬方法のいずれかによって調製されうる。概して、医薬組成物及び投与形態は、活性成分と、液体担体、微粉化固体担体、又はその両方とを均一且つ密に混合し、次いでその生成物を必要に応じて所望の形に成形することによって調製される。
例えば、錠剤を圧縮又は成形によって調製することが可能である。場合によっては賦形剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製することが可能である。不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することによって成形錠剤を製造することが可能である。
本発明の経口投与形態に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び投与形態での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、ガーガム、セルロース及びその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば第2208、2906及び2910)、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
微結晶セルロースの好適な形態としては、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales、ペンシルバニア州Marcus Hookより入手可能)、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC−581として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL−PH−103(商標)及びStarch1500LMが挙げられる。
本明細書に開示されている医薬組成物及び投与形態での使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結合剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は投与形態の約50から約99重量%存在する。
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。過大量の崩壊剤を含有する錠剤は、保管時に崩壊することがあり、過小量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を不利に変化させるほど過大でもなく過小でもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与形態を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は、調合物の種類によって異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約0.5から約15重量%の崩壊剤、好ましくは約1から約5重量%の崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル(W.R. Grace Co.(メリーランド州Baltimore)製AEROSIL200)、合成シリカの凝集噴霧剤(Degussa Co.(テキサス州Plano)により市販)、CAB−O−SIL(Cabot Co.(マサチューセッツBoston)が販売する焼成二酸化ケイ素生成物)、及びそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、使用されるとしても、典型的には、それらが導入される医薬組成物又は投与形態の約1重量%未満の量で使用される。
本発明の好ましい固形経口投与形態は、本発明の免疫調節化合物、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水シリカ及びゼラチンを含む。
遅延放出投与形態
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御放出手段又は送達デバイスによって投与されうる。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、並びに4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号に記載されている活性成分が挙げられるが、それらに限定されない。例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はそれらの組合せを使用するこのような剤形を使用して、1以上の活性成分の徐放又は放出制御を提供して、様々な比率の所望の放出プロファイルで提供することができる。本明細書に記載されている制御放出調合物を含む、当業者に知られている好適な制御放出調合物を、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、制御放出に向けて構成された錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットを含むが、それらに限定されない経口投与に好適な単一単位投与形態を包含する。
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御放出手段又は送達デバイスによって投与されうる。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、並びに4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号に記載されている活性成分が挙げられるが、それらに限定されない。例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、透析膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はそれらの組合せを使用するこのような剤形を使用して、1以上の活性成分の徐放又は放出制御を提供して、様々な比率の所望の放出プロファイルで提供することができる。本明細書に記載されている制御放出調合物を含む、当業者に知られている好適な制御放出調合物を、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、制御放出に向けて構成された錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレットを含むが、それらに限定されない経口投与に好適な単一単位投与形態を包含する。
すべての制御放出医薬製品は、非制御放出性製品と比較して薬物療法を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された制御放出性製剤の使用は、最短時間で状態を治癒又は抑制するのに最小量の薬物を採用することによって特徴付けられる。制御放出性調合物の利点としては、薬物の活性の延長、投与頻度の低減、患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出性調合物を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができるため、副作用(例えば有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
たいていの制御放出性調合物は、所望の治療効果を即座にもたらす一定量の薬剤(活性成分)を最初に放出し、別の量の薬剤を徐々に且つ連続的に放出して、長期間にわたってこの治療又は予防効果のレベルを維持するように設計される。体内でこの一定の薬剤レベルを維持するために、代謝され、体内から排泄される薬剤の量に匹敵する速度で薬剤を剤形から放出させなければならない。活性成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水又は他の生理的条件又は化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって刺激されうる。
非経口投与形態
非経口投与形態は、皮下、静脈内(ボーラス注入法を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与されうる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射用の溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルの溶解又は懸濁用の乾燥製品、注射用の懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
非経口投与形態は、皮下、静脈内(ボーラス注入法を含む)、筋肉内及び動脈内を含むが、それらに限定されない様々な経路によって患者に投与されうる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射用の溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルの溶解又は懸濁用の乾燥製品、注射用の懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用できる好適なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性ビヒクル、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性ビヒクル、並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に開示されている1つ以上の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に導入することが可能である。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を使用して、本発明の免疫調節化合物及びその誘導体の溶解度を高めることが可能である。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
局所及び粘膜投与形態
本発明の局所及び粘膜投与形態としては、噴霧剤、煙霧剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、PA(1980 & 1990)、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして調合することが可能である。
本発明の局所及び粘膜投与形態としては、噴霧剤、煙霧剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、PA(1980 & 1990)、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして調合することが可能である。
本発明に包含される局所及び粘膜投与形態を提供するのに使用できる好適な賦形剤(例えば担体及び希釈剤)及び他の材料は、製薬業界の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は投与形態が適用される特定の組織に依存する。この事実を考慮すると、非毒性でかつ医薬として許容し得る溶液、乳剤、又はゲルを形成するのに典型的な賦形剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−1,3−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。望まれる場合は、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び投与形態に添加することが可能である。こうした追加的な成分の例は当技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、PA(1980 & 1990)を参照されたい。
医薬組成物又は剤形のpHを調節して、1つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節して、送達を向上させることが可能である。ステアリン酸塩などの化合物を添加して、送達を向上させるように、1つ以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることも可能である。この点において、ステアリン酸塩は、調合物の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、且つ送達促進剤又は浸透促進剤として機能することが可能である。活性成分の異なる塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。
キット
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路で患者に投与されないのが好ましい。したがって、本発明は、医療実務者によって使用されると、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡潔化することが可能であるキットを包含する。
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路で患者に投与されないのが好ましい。したがって、本発明は、医療実務者によって使用されると、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡潔化することが可能であるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ若しくは包接化合物の投与形態を含む。本発明に包含されるキットは、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、三酸化ヒ素、ST1571、メシル酸イマチニブ、DX−8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、又はそれらの薬理学的活性変異体、又はそれらの組合せを含むが、それらに限定されない追加的な活性成分をさらに含むことが可能である。追加的な活性成分の例としては、本明細書に開示されている活性成分(例えば「第2の活性成分」の項を参照)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用されるデバイスをさらに含むことが可能である。当該デバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、貼付剤及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに1つ以上の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことが可能である。例えば、活性成分が、非経口投与に向けて再構成しなければならない固体形態で提供される場合は、キットは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である無粒子の無菌溶液を形成することができる好適なビヒクルの密封容器を含むことが可能である。医薬として許容し得るビヒクルとしては、注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、それらに限定されない水性ビヒクル;エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含むが、それらに限定されない水和性ビヒクル;並びにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含むが、それらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、それらに限定されない。
以下の試験は、本発明の範囲を制限することなく本発明をさらに例示することを目的としている。
薬理及び毒性試験
ヒト被験者における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を裏付けるために、一連の非臨床的薬理及び毒性試験を実施した。これらの試験は、特に注記のない限り、国際的に認定された試験設計指針に従い、且つ研究所業務実施基準(GLP)の規定に準拠して実施された。
ヒト被験者における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を裏付けるために、一連の非臨床的薬理及び毒性試験を実施した。これらの試験は、特に注記のない限り、国際的に認定された試験設計指針に従い、且つ研究所業務実施基準(GLP)の規定に準拠して実施された。
サリドマイドとの活性比較を含む3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの薬理学的特性をインビトロ試験で特徴付けた。試験では、様々なサイトカインの生成に対する3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン又はサリドマイドの影響を調べた。いずれの試験においても、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンは、サリドマイドの少なくとも50倍強力であった。加えて、イヌにおいて3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの安全薬理試験を実施し、霊長類における3回の投与毒性試験の一部として、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンのECGパラメータに対する影響をさらに調べた。これらの試験の結果を以下に記載する。
サイトカイン生成の調節
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン又はサリドマイドによる、ヒトPBMC及びヒト全血のLPS刺激に続くTNF−α生成の阻害をインビトロで調べた(Mullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630、1999)。PBMC及びヒト全血のLPS阻害に続くTNF−αの生成を阻害するための3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンのIC50は、それぞれ100nM(25.9ng/mL)以下から480nM(103.6ng/mL)以下であった。サリドマイドは、対照的に、PBMCのLPS刺激に続くTNF−αの生成を阻害するためのIC50が194μM(50.2μg/mL)以下であった。
3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン又はサリドマイドによる、ヒトPBMC及びヒト全血のLPS刺激に続くTNF−α生成の阻害をインビトロで調べた(Mullerらの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630、1999)。PBMC及びヒト全血のLPS阻害に続くTNF−αの生成を阻害するための3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンのIC50は、それぞれ100nM(25.9ng/mL)以下から480nM(103.6ng/mL)以下であった。サリドマイドは、対照的に、PBMCのLPS刺激に続くTNF−αの生成を阻害するためのIC50が194μM(50.2μg/mL)以下であった。
毒性試験
麻酔下のイヌにおいて、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの心臓血管及び呼吸機能に対する影響を調べた。2つのグループのビーグル犬(グループ当たり各性別毎に2匹ずつ)を用いた。一方のグループには3回量のビヒクルを投与し、他方には用量を増やしながら3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを3回投与した(2、10及び20mg/kg)。いずれの場合においても、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン及びビヒクルの投与物を少なくとも30分間の間隔をおいて、頚静脈注射により連続的に投与した。
麻酔下のイヌにおいて、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの心臓血管及び呼吸機能に対する影響を調べた。2つのグループのビーグル犬(グループ当たり各性別毎に2匹ずつ)を用いた。一方のグループには3回量のビヒクルを投与し、他方には用量を増やしながら3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンを3回投与した(2、10及び20mg/kg)。いずれの場合においても、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオン及びビヒクルの投与物を少なくとも30分間の間隔をおいて、頚静脈注射により連続的に投与した。
この試験では死亡した動物はいなかった。いずれの投与においても、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンによって誘発された心臓血管及び呼吸変化は、ビヒクル対照グループと比較してわずかであった。2群間の唯一の統計的有意差は、小用量の3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンの投与後の動脈血圧のわずかな上昇(94mmHgから101mmHg)であった。この効果は約15分間持続し、より多い用量では見られなかった。大髄血流、呼吸パラメータ及びQtc間隔における偏差は、対照及び処理グループの双方に共通であり、処理に関連するものであるとは認められなかった。
本明細書に引用されているすべての特許は、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に記載されている本発明の実施態様は、発明の範囲から見本として抜き取ったものにすぎない。本発明の全範囲は、添付の請求項を参照すればより深く理解される。
Claims (40)
- 骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、当該管理を必要とする患者に対して予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも1つの第2の活性剤を投与することを含む、前記方法。
- 骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、当該管理を必要とする患者に対して予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも1つの第2の活性剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記患者が、従来の骨髄増殖性疾患治療では難治である、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、従来の骨髄増殖性疾患治療では難治である、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記第2の活性剤は、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、又は骨髄増殖性疾患の1つ以上の症状を改善することが可能である、請求項3又は4記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維化剤、全トランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用される薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤又は抗癌剤である、請求項3又は4記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ST1571、メシル酸イマチニブ、DX−8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、又はそれらの薬理活性のある変異体若しくは誘導体、又はそれらの組合せである、請求項8記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、一次性赤血球増加症、原発性血小板血症又は原因不明骨髄化生である、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、一次性又は二次性である、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、4−(アミノ)−2−(2,6−ジオキソ(3−ピペリジル))−イソインドリン−1,3−ジオンである、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項12記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、3−(4−アミノ−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−ピペリジン−2,6−ジオンである、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項14記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項16記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、式(II)の化合物である、請求項1から4のいずれか一項記載の方法:
R1は、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3’、C(S)NR3R3’又は(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル又は(C2〜C8)アルキニルであり;
R3及びR3’は、独立に、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル、(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリール、(C0〜C8)アルキル−N(R6)2、(C1〜C8)アルキル−OR5、(C1〜C8)アルキル−C(O)OR5、(C1〜C8)アルキル−O(CO)R5又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)アルキル−OR5、ベンジル、アリール、(C0〜C4)アルキル−(C1〜C6)ヘテロシクロアルキル又は(C0〜C4)アルキル−(C2〜C5)ヘテロアリールであり、
R5は、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2〜C5)ヘテロアリールであり;
R6の各基は、独立に、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2〜C5)ヘテロアリール又は(C0〜C8)アルキル−C(O)O−R5であり、或いはR6基が結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり;
nは、0又は1であり;
*は、キラル−炭素中心を表す)。 - 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項18記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、置換スチレンのシアノ若しくはカルボキシ誘導体、1−オキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン、1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソ−3−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン、又は四置換2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−1−オキソイソインドリンである、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- 前記免疫調節化合物が、鏡像異性的に純粋である、請求項20記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患を治療、予防又は管理する方法であって、当該治療、予防又は管理を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄を患者に移植する前、最中又は後に投与することを含む、前記方法。
- 前記骨髄増殖性疾患にかかっている患者における第2の活性剤の投与に伴う有害作用を低減又は回避する方法であって、当該低減又は回避を必要とする患者に対して治療又は予防有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
- 前記第2の活性剤が、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、又は骨髄増殖性疾患の1つ以上の症状を改善することが可能である、請求項23に記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維化剤、全トランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用される薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤又は抗癌剤である、請求項23記載の方法。
- 前記第2の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ST1571、メシル酸イマチニブ、DX−8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、又はそれらの薬理活性のある変異体若しくは誘導体である、請求項25記載の方法。
- 前記有害作用が、急性白血病への転化、重度の骨髄抑制、胃腸中毒、胃腸出血、吐気、嘔吐、食欲不振、白血球減少、貧血症、好中球減少症、無力症、腹部痙攣、発熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛、呼吸困難、不眠、目眩、粘膜炎、口内乾燥、粘膜皮膚病変又は腎不全である、請求項23記載の方法。
- 骨髄増殖性疾患治療の治療効果を向上させる方法であって、当該治療効果の向上を必要とする患者に対して治療有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第2の活性剤を投与することを含む、前記方法。
- 治療有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、患者に対して第2の活性剤が投与される前に投与される、請求項28記載の方法。
- 治療有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、患者に対して第2の活性剤が投与されている最中に投与される、請求項28記載の方法。
- 治療有効量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグは、患者に対して第2の活性剤が投与された後に投与される、請求項28記載の方法。
- 骨髄増殖性疾患を治療、予防又は管理するのに有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び担体を含む、医薬組成物。
- 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグ、及び第2の活性剤を含む、医薬組成物。
- 前記第2の活性剤は、造血幹細胞の過剰生成を抑制し、又は骨髄増殖性疾患の1つ以上の症状を改善することが可能である請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維化剤、全トランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用される薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤又は抗癌剤である、請求項33記載の医薬組成物。
- 前記第2の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシ尿素、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ST1571、メシル酸イマチニブ、DX−8951f、R115777、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニソン、又はその薬理活性のある変異体若しくは誘導体、又はその組合せである、請求項35記載の医薬組成物。
- 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
造血幹細胞の過剰生成を抑制することが可能である第2の活性剤を含む医薬組成物とを含むキット。 - 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄とを含むキット。 - 免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物と、
サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、抗線維化剤、全トランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用される薬剤、ワクチン、骨髄抑制剤又は抗癌剤である第2の活性剤を含む医薬組成物と、
臍帯血、胎盤血、末梢血液幹細胞、造血幹細胞製剤又は骨髄とを含むキット。 - 医薬組成物の投与又は単一投与形態のためのデバイスをさらに含む、請求項37から39のいずれか一項記載のキット。
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