KR20070019754A - 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물 - Google Patents

골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070019754A
KR20070019754A KR1020067025518A KR20067025518A KR20070019754A KR 20070019754 A KR20070019754 A KR 20070019754A KR 1020067025518 A KR1020067025518 A KR 1020067025518A KR 20067025518 A KR20067025518 A KR 20067025518A KR 20070019754 A KR20070019754 A KR 20070019754A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
active agent
pharmaceutically acceptable
immunomodulatory compound
stereoisomer
Prior art date
Application number
KR1020067025518A
Other languages
English (en)
Inventor
제롬 비. 젤디스
Original Assignee
셀진 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 셀진 코포레이션 filed Critical 셀진 코포레이션
Priority to KR1020067025518A priority Critical patent/KR20070019754A/ko
Publication of KR20070019754A publication Critical patent/KR20070019754A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 골수증식성 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 특정의 방법은 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 단독으로, 또는 제2 활성약제 및/또는 혈액 또는 세포의 이식과 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정의 제2 활성약제는 조혈성 줄기세포의 과생산을 억제하거나, MPD의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물, 단일 단위투약형 및 키트도 본 발명에 포함된다.
골수증식성 질환, 면역조절성 화합물, 탈리도마이드

Description

골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성 화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물 {METHOD OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES}
1. 발명의 분야
본 발명은 면역조절성 화합물을 단독으로 또는 그 밖의 다른 치료법과 함께 투여하는 것을 포함하여 골수증식성 질환 및 관련된 증후군을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
2.1. MPD 의 병리생물학
골수증식성 질환 (MPD)은 조혈성 줄기세포의 클론성 이상 (clonal abnormalities)을 특징으로 하는 질환의 군을 의미한다 (참조예: Current Medical Diagnosis ＆ Treatment, pp. 499 (37th ed., Tierney et al. ed, Appleton ＆ Lange, 1998)). 줄기세포는 골수양, 적혈구 및 혈소판 세포의 근원이기 때문에, 정성적 및 정량적 변화는 이들 모든 세포주에서 볼 수 있다 (Id .).
MPD는 현저하게 증식성인 골수성 세포 타입을 기준으로 하여 더 세분된다. 적혈구 과잉은 "진성적혈구증가증 (polycythemia rubra vera; PRV)" 또는 "진성다혈구증 (polycythemia vera)"으로, 혈소판 과잉은 "원발성 (또는 본태성) 혈소판감소증 (PT)"으로, 과립구 과잉은 "만성 골수성 백혈병 (CML)"으로 분류된다. MPD의 네번째 서브카테고리 (subcategory)는 골수 섬유증 및 골수외 조혈을 특징으로 하는 "특발성골수화생 (agnogenic myeloid metaplasia; AMM)"이다 (Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20th ed., Bennett and Plum ed., W.B. Saunders Company, 1996)). 이들 질환은 질환이 하나의 형태로부터 또 다른 형태로 진화하고, 통상적으로 하이브리드 질환이 나타나기 때문에, 함께 그룹화한다 (Tierney et al ., supra, at pp. 499). 모든 골수증식성 질환은 자연적으로 또는 돌연변이유발성 처리의 결과로 급성 백혈병으로 진행할 수 있다 (Id .).
PRV가 있는 대부분의 환자들은 팽창된 혈액 용적 및 증가된 혈액 점도와 연관된 증상을 나타낸다 (Id . at pp. 500). 공통적인 징후 (complaints)에는 두통, 현기증, 이명, 침침한 시야, 및 피로가 포함된다 (Id .). 비장은 증례의 75％에서 촉진할 수 있게 확대되며, 거비증 (splenomegaly)은 영상으로 찍은 경우에 거의 항상 존재한다 (Id .). 혈전증은 PRV의 가장 통상적인 합병증이며, 이 질환에서의 이환상태 및 사망의 주된 원인이다. 혈전증은 증가된 혈액 점도 및 비정상적인 혈소판 기능과 관련되는 것으로 보인다 (Id .). PRV가 있는 환자의 60％는 남성이며, 대표되는 중위연령은 60이다. 이것은 40세 이하의 성인에게서는 드물게 나타난다 (Id .).
혈전증은 또한, PT를 앓고 있는 환자에게서도 통상적인 합병증이다 (Cecil Textbook of Medicine, pp. 922 (20th ed., Bennett and Plum ed., W.B. Saunders Company, 1996)). 마이크로리터당, 혈소판 수 ≥6×105이 PT를 진단하기 위해서 설정되었다 (Tefferi et al., Mayo Clin Proc 69:651 (1994)). 대부분의 환자는 통상적으로 증가된 말초혈액 혈소판 수의 부수적인 증가를 통해서 PT가 진단되는 경우에 무증상성이다 (Bennett and Plum, supra, at pp. 922). 그러나, 대략 1/4은 혈전성 또는 출혈성 현상을 갖는다 (Id .). PT는 드물게 급성 백혈병 또는 AMM으로 변형되며, 대부분의 환자는 정상적인 여명 (life expectancy)을 갖는다 (Id . at pp. 923). 그러나, PT가 있는 환자의 적어도 1/3은 결국 주요 혈전출혈성 합병증을 겪는다 (Id .).
AMM은 골수의 섬유증, 거비증, 및 눈물 모양의 변형적혈구증가증이 있는 백적아구성 말초혈액상을 특징으로 한다 (Id . at pp. 502). AMM은 50세 이상의 성인에게서 나타나며, 통상적으로 발현시에는 잠행성이다 (Id .). 질병의 과정 중의 후반부에는 골수가 점진적으로 더 섬유성이 됨에 따라서 골수 부전이 일어난다 (Id .). 빈혈은 중증이 된다 (Id .). 비성 경색증 (splenic infarction)의 통증성 에피소드가 일어날 수 있다. 중증의 골통 및 간부전이 또한 AMM의 후기에 나타난다. 진단시기로부터 생존기간의 중앙값은 약 5년이다 (Id . at pp. 503).
MPD의 정확한 원인은 명백하지 않다. 현재의 데이타는 일부의 성장인가가 연루됨을 시사한다. 예를 들어, PRV 및 PT 둘 다에서는 정상적인 적혈구계 조상세포와는 반대로 진성다혈구증 적혈구계 조상세포는 인슐린-유사 성장인자 I에 대한 과민성에 기인하여 에리트로포이에틴의 부재하에 시험관내에서 성장할 수 있다 (Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 701 (15th ed., Braunwald et al. ed., McGraw-Hill, 2001)). AMM에서 타입 III 콜라겐의 과생산은 혈소판-유도된 성장인자 또는 변형성장인자 β (TGF-β)에 의한 것이었다 (Id . at pp. 703; 또한 참조 Martyr_, Leuk Lymphoma 6:1 (1991)).
일부의 MPD 형태에서는 특이적인 염색체 변화가 나타난다. 예를 들어, 20q-, 삼염색체성 (trisomy) 8 또는 9와 같은 비확률적 염색체 이상은 미치료된 PRV 환자의 작은 비율에서 입증되었으며, 20q-, 13q-, 삼염색체성 1q가 AMM 환자에게서 공통적이다 (Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 701-3 (15th ed., Braunwald et al. ed., McGraw-Hill, 2001)). 필라델피아 염색체는 전형적인 CML을 갖는 환자의 90％ 이상 및 PRV를 갖는 일부의 환자의 골수 세포에 존재한다 (참조예: Kurzrock et al ., N. Engl J Med 319:990 (1988)). 필라델피아 염색체는 염색체 9 및 22의 긴 팔 (arm) 사이에서의 물질의 균형전좌로 인한 것이다. 염색체 9의 긴 팔의 밴드 (band) q34에서 나타나는 파괴 (break)는 bcr (breakpoint cluster region)이라 불리는 염색체 22 상의 위치로의 세포성 종양원 C-ABL의 전좌를 허용한다. 이들 두개의 유전자 서열의 병치 (apposition)는 분자량 210,000 kD (P210)의 신규한 단백질을 코드화하는 새로운 하이브리드 유전자 (BCR/ABL)를 생성 시킨다. 타이로신 키나제인 P210 단백질은 CML 세포의 조절되지 않은 증식을 유발하는데 있어서 역할을 할 수 있다 (참조예: Daley et al ., Science 247:824 (1990)).
MPD의 발생빈도는 질병의 형태에 따라서 변화한다. PRV는 1년에 1,000,000 명당, 5-17 명에서 진단된다 (Cecil Textbook of Medicine, pp. 920-926 (20th ed., Bennett and Plum ed., W.B. Saunders Company, 1996)). PT 및 AMM의 참발생빈도 (true incidence)는 이들 질환에 대한 역학시험이 부적합하기 때문에 알려지지 않았다 (Id .). 국제적으로, PRV는 일본에서 더 낮게 보고되었으며, 즉 1년에 1,000,000 명당, 2 명이다 (Id .).
2.2. MPD 치료
PRV를 위해서 선택되는 치료는 사혈 (phlebotomy)이다 (Current Medical Diagnosis ＆ Treatment, pp. 501 (37th ed., Tierney et al. ed, Appleton ＆ Lange, 1998)). 1 유니트의 혈액 (약 500 ㎖)은 헤마토그리트가 45％ 미만이 될 때까지 매주 제거된다 (Id .). 반복된 사혈은 철 결핍을 발생시키기 때문에, 사혈에 대한 필요조건은 점차적으로 감소되고 있다 (Id .). 의학적 철 보충은 사혈 프로그램의 목표를 방해할 수 있기 때문에 이러한 보충은 피하는 것이 중요하다 (Id .).
PRV의 더 중증 증례에서는 골수억제성 치료법이 사용된다 (Id .). 광범하게 사용되는 골수억제제의 한가지는 하이드록시우레아이다 (Id .). 하이드록시우레아 는 리보뉴클레오타이드 환원효소를 억제하는 경구용 약제이다 (Bennett and Plum, supra, at pp. 924). 통상적인 용량은 호중구 수를 <2000/㎕로 감소시키지 않으면서 혈소판을 <500,000/㎕로 유지시키도록 조정된 경구적으로 500-1500 ㎎/d이다 (Tierney et al ., supra, at pp. 501). 하이드록시우레아의 부작용에는 온화한 위장관계 징후, 가역적 호중구감소증, 및 점액피부 병변이 포함된다 (Bennett and Plum, supra, at pp. 924). 부설판 (busulfan)도 또한 4-8주일 동안, 4-6 ㎎/d의 용량으로 사용될 수 있다 (Tierney et al ., supra, at pp. 501). 알파 인터페론은 이 질환을 조절하는 약간의 능력을 갖는 것으로 나타났다. 통상적인 용량은 매주, 3회씩 피하로 2-5백만 유니트이다 (Id .). 아나그렐라이드 (anagrelide)도 또한, 혈소판증가증의 치료시의 용도에 대하여 승인되었다 (Id .). 알킬화제 및 방사성인 (32P)과 같은 일부의 골수억제제는 PRV가 급성 백혈병으로 전환하는 위험을 증가시키는 것으로 나타났다 (Id .). 장기간 동안 골수억제제를 사용하는 것은 연장된 중증의 골수억제를 야기할 수 있다.
대부분의 당국자들은 PT의 치료는 혈전증의 병력을 갖는 환자 및 심혈관성 위험인자를 갖는 환자에게서 혈소판의 레벨을 감소시키는데 목적을 두어야 한다는데 동의한다 (Bennett and Plum, supra, at pp. 923). 그러나, 특정한 치료법의 이점은 확립되지 않았으며, 이용가능한 치료제의 백혈병유발 잠재성에 대한 우려가 있다 (Id .). 치료가 결정되면, 초기 약물은 하이드록시우레아 또는 아나그렐라이드이다 (Id . at pp. 924). 아나그렐라이드는 거핵구 성숙의 억제를 수반할 수 있 는 경구용 약제이다 (Id .). 출발용량은 0.5 ㎎으로 하루에 4회 투여된다 (Id .). 이것은 심장질환을 갖는 노년기 환자에서는 비교적 금기이다 (Id .). 알파 인터페론이 PT의 치료시에 또한 사용될 수 있다 (Id .).
현재, AMM에 대한 특이적인 치료법은 없다 (Tierney et al ., supra, at pp. 502). AMM의 관리는 증상에 관한 것이다. 빈혈성 환자는 수혈시에 적혈구에 의해서 지지된다 (Id .). 매일 200 ㎎을 경구적으로 제공하는 옥시메톨론, 또는 테스토스테론과 같은 안드로젠은 증례의 1/3에서 수혈의 필요성을 감소시키는 것을 도와주지만, 여성에 의해서는 열등한 내성이 있다 (Id .). 비장절제술은 재발한 통증성 에피소드, 중증 혈소판감소증 또는 허용할 수 없는 큰 적혈구 수혈 필요성을 야기하는 비장 확대에 대해서 지시된다 (Id .). 알파 인터페론 (매주 3 회, 2-5백만 유니트를 피하로 투여)은 일부의 증례에서 개선을 유도한다 (Id .).
MPD의 치료에 사용된 대부분의 치료법은 단지 증상을 표적으로 하고 있으며, 대부분의 약제들은 중증의 골수억제를 야기하거나 질병을 급성 백혈병으로 전환시키는 위험과 함께 심각한 부작용을 갖기 때문에, 질병의 근원적 원인을 표적으로 하거나, 현재의 치료의 유효성 및 안전성을 개선시키는 MPD의 새로운 치료방법을 찾아내기 위한 큰 필요성이 있다.
2.3. 질환의 치료에 유용한 탈리도마이드 및 그 밖의 다른 화합물
탈리도마이드는 상품명 탈로미드 (Thalomid™)로 판매되며, 화학명이 α-(N-프탈이미도)글루타르이미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-1H-이소인돌- 1,3(2H)-디온인 라세미성 화합물이다. 탈리도마이드는 아침 구역질 (morning sickness)을 치료하기 위해서 1950년대에 최초로 개발되었지만, 그의 기형발생적 효과로 인하여 사용이 철회되었다. 탈리도마이드는 나병에서 나성 결절성 홍반의 피부 증상의 급성적 치료를 위해서 미국에서 승인되었다 (Physicians' Desk Reference, 1154-1158 (56th ed., 2002)). 임신한 여성에 대한 그의 투여는 선천적 결손을 야기할 수 있기 때문에, 탈리도마이드의 판매는 엄격하게 규제된다 (Id .). 보고에 따르면, 탈리도마이드는 만성 이식편대 숙주질환, 류마티스성 관절염, 유육종증, 몇가지 염증성 피부질환, 및 염증성 장질환과 같은 다른 질환의 치료에서 시험되었다 (일반적 참조: Koch, H.P., Prog . Med . Chem . 22:165-242 (1985); 또한 참조: Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al ., Gastroenterology 117:1278-1287 (1999); Ehrenpreis, E.D., et al ., Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)). 또한, 탈리도마이드는 관상동맥 및 뇌 폐색증과 연관된 허혈/구산 (reprecussion)을 치료하기 위해서 다른 약물과 배합될 수 있는 것으로 주장되었다 (참조: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,643,915호).
더욱 최근에, 탈리도마이드는 다양한 질환 상태, AIDS에서의 악액질, 및 AIDS에서의 기회감염에서 면역조절 및 항염증성 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 탈리도마이드의 생리학적 표적을 규정하기 위한 시험에서, 약물은 그의 진정효과를 제외하고, 신경독성, 기형발생성, 단핵세포/대식세포에 의한 TNF-α 생산의 억제, 및 높은 레벨의 TNF-α과 연관된 수반하는 염증성 독성, 및 혈관형성 및 혈관신생의 억제를 포함하는 광범한 종류의 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 다양한 피부과적 상태, 궤양성 대장염, 크론병, 베세트 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 아프타성 궤양 및 루푸스에서 유익한 효과가 관찰되었다. 생체내 모델에서 탈리도마이드의 항-혈관형성 특성이 보고되었다 (D'Amato et al ., Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085).
탈리도마이드의 가장 치료학적으로 유의적인 잠재적 용도 중의 하나는 암의 치료에 있다. 화합물은 무반응성 다발성 골수종, 뇌, 유방, 결장 및 전립선 암, 흑색종, 중피종 및 신세포암과 같은 다양한 타입의 암의 치료에서 연구되었다 (참조예: Singhal, S., et al ., New England J. Med . 341(21):1565-1571 (1999); 및 Marx, G.M., et al ., Proc . Am . Soc . Clin . Oncology 18:454a (1999)). 보고에 따르면, 탈리도마이드는 또한 독소루비신에 의해서 야기된 랫트에서의 만성 심근증의 발현을 방지하기 위해서 사용될 수도 있다 (Costa, P.T., et al ., Blood 92(10:suppl. 1):235b (1998)). 특정한 암의 치료시에 탈리도마이드의 사용에 관한 그 밖의 다른 보고에는 다형성 교아종의 치료시에 카르보플라틴과의 그의 배합물을 사용하는 것이 포함된다 (McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999)). 보고에 따르면, 덱사메타존과 함께 탈리도마이드를 사용하는 것은 보존적 치료로서 인간 과립구 콜로니-자극인자 (G-CSF), 시프로플록사신 및 비-흡수성 항진균제를 또한 투여받은 다발성 골수종을 앓고 있는 환자의 치료에 효과적이었다 (Kropff, M.H., Blood 96(11 part 1):168a (2000); 또한 참조: Munshi, N. et al ., Blood 94(10 part 1):578a (1999)). 탈리도마이드를 포함하는 그 밖의 다른 화학요법 배합물은 국제특허출원 제PCT/US01/15326호 (R. Govindarjan and A. Zeitlan) 및 국제특허출원 제PCT/US01/15327호 (J.B. Zeldis, et al .)에 기술되어 있다.
탈리도마이드보다 더 큰 치료학적 안전성 및 효능을 갖는 화합물을 제공하기 위한 노력에서, 연구자들은 대다수의 다른 화합물들을 연구하기 시작하였으며, 이들 화합물 중의 일부는 탈리도마이드의 유도체이다 (참조예: Marriott, J.B., et al ., Expert Opin . Biol . Ther . 1(4):1-8 (2001); G.W. Muller, et al ., Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240 (1996); 및 G.W. Muller, et al ., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674 (1998)). 그의 예로는 미국특허 제6,281,230 및 6,316,471호 (둘 다 G.W. Muller, et al.)에 기술된 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
LPS 자극된 PBMC에 의한 TNF-α 생산을 잠재적으로 억제하는 그들의 능력에 관하여 선택된 화합물의 군이 연구되었다 (L.G. Corral, et al ., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)). IMiDs™ 또는 면역조절성 약물로 불리는 이들 화합물은 TNF-α의 강력한 억제뿐만 아니라 LPS 유도된 단핵세포 IL1β 및 IL12 생산의 현저한 억제를 또한 나타낸다. LPS 유도된 IL6은 또한, 비록 부분적이지만 IMiDs™에 의해서 억제된다. 이들 화합물은 LPS 유도된 IL10의 강력한 자극제이며, IL10 레벨은 200 내지 300％까지 증가한다 (Id.).
다수의 이러한 화합물은 치료학적 약제로서의 가능성을 나타내지만, 이들의 작용기전 및 유효성은 아직 연구 중에 있다. 더구나, MPD 및 그의 관련된 질환을 치료하기 위한 치료학적 약제에 대한 필요성이 잔존한다.
3. 발명의 요약
본 발명은 골수증식성 질환의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 (solvate), 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 (clathrate) 또는 프로드럭 (prodrug)의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 골수증식성 질환 ("MPD")을 치료 및 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, MPD의 관리를 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 관리 (예를 들어, 완화시간의 연장)하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한가지 구체예는 하나 이상의 면역조절성 화합물을 하이드록시우레아, 아나그렐라이드, 인터페론, 키나제 억제제, 암 화학요법제, 줄기세포 이식 및 그 밖의 다른 이식과 같이 (단, 이들로 제한되지는 않는다) MPD를 치료, 예방 또는 관리하는데 현재 사용되는 통상적인 치료법과 함께 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 MPD 치료법과 연관된 부작용의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 MPD 치료법과 연관된 부작용을 감소시키는데 충분한 양의 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 MPD 치료법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하는 방법을 포함한다. 이 구체예는 MPD 치료법의 사용과 연관된 부작용을 방지하거나 치료하기 위한 본 발명의 면역조절성 화합물의 용도를 포함한다. 이 구체예는 MPD 치료법에 대한 환자의 내성을 상승시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 MPD 치료의 증가된 치료학적 효능을 필요로 하는 환자에게 MPD 치료의 치료학적 효능을 증가시키는데 충분한 양의 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 MPD 치료의 치료학적 효능을 증가시키는 방법을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하여 MPD의 치료, 예방 및/또는 관리시에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물, 단일의 단위투약형, 및 키트를 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명의 첫번째 구체예는 MPD의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이 구체예는 진성적혈구증가증 (PRV), 원발성 혈소판감소증 (PT), 및 특발성골수화생 (AMM)과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) MPD의 특정한 서브-타입의 치료, 예방 또는 관리를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "골수증식성 질환" 또는 "MPD"는 이하의 상태 중의 하나 이상을 특징으로 하는 조혈성 줄기세포 질병을 의미한다: 하나 이상의 혈액의 형성요소의 과잉생산 (예를 들어, 증가된 적혈구 수, 증가된 백혈구 수 및/또는 증가된 혈소판 수)과 함께 다능성 조혈성 조상세포의 클론성 확장, 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl 유전자의 존재, 말초혈액 도말표본 상에서 눈물 모양의 변형적혈구증가증, 백적아구성 혈액상, 거대 (giant) 이상혈소판, 망상 또는 콜라겐 섬유증을 갖는 세포과다성 골수, 낮은 백분율의 전골수세포 및 아세포를 갖는 현저한 왼쪽으로 이동한 골수구계, 거비증, 혈전증, 급성 백혈병으로 진행하는 위험 또는 손상된 형태학을 갖는 세포성 골수. 용어 "골수증식성 질환" 또는 "MPD"는 다른 식으로 언급되지 않는 한은 다음을 포함한다: 진성적혈구증가증 (PRV), 원발성 혈소판감소증 (PT), 및 특발성골수화생 (AMM). 특정한 구체예에서, 용어 "골수증식성 질환" 또는 "MPD"는 백혈병은 제외한다. MPD의 특정한 타입은 PRV, PT, 및 AMM이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 MPD의 관리를 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 관리하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
또한, 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하는 단일의 단위투약형도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 MPD의 치료, 예방 및/또는 관리가 필요한 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량, 및 제2 활성약제의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
제2 활성약제의 예로는 사이토킨, 코르티코스테로이드, 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제, 혈소판 억제제, 올 (all)-트랜스 레티노산, 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 백신, 항암제, 항진균제, 항염증제, 면역억제성 또는 골수억제성 약제, 및 MPD에 대한 통상적인 치료법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 특정의 면역조절성 화합물은 MPD의 치료 또는 관리 시에 통상적인 다른 치료법과 함께 상보적 또는 상승적 방식으로 작용할 수 있는 것으로 믿어진다. 또한, 본 발명의 특정의 면역조절성 화합물은 MPD의 치료 또는 관리 시에 통상적인 다른 치료법과는 다른 기전에 의해서 작용하는 것으로 믿어진다. 또한, 본 발명의 특정의 면역조절성 화합물은 골수증식성 질환에 대한 통상적인 치료법 및 탈리도마이드를 사용한 치료법에 대하여 무반응성인 환자에게 투여할 때에 효과적인 것으로 믿어진다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "무반응성 (refractory)"은 MPD 치료에 대한 환자의 반응이 임상적 표준에 만족스럽지 않은 것을, 예를 들어, 증상 또는 실험실 소견의 개선이 나타나지 않거나 거의 없는 것을 의미한다.
또한, 특정의 치료법은 일부 면역조절성 화합물과 연관된 특별한 부작용을 감소 또는 제거함으로써 환자에게 더 대량의 면역조절성 화합물을 투여할 수 있도록 하고/하거나 환자의 순응도를 증가시키는 것으로 믿어진다. 추가로, 일부의 면역조절성 화합물은 그 밖의 다른 MPD 치료법과 연관된 특별한 부작용을 감소시키거나 제거함으로써 환자에게 더 대량의 이러한 치료법을 투여할 수 있도록 하고/하거나 환자 순응도를 증가시킬 수 있는 것으로 믿어진다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭 및 제2 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물 및/또는 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명은 추가로 단일의 단위투약형을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 필요한 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 앓고 있는 환자에게서 MPD를 치료하는데 사용된 활성약제의 투여와 연관된 부작용을 반전시키거나, 감소시키거나 피하는 방법을 포함한다. 활성약제의 예로는 본 명세서에 기술된 제2 활성약제가 포함되나 이들로 제한되지는 않는다 (참조: 항목 4.2.).
MPD를 치료하기 위해서 사용된 활성약제와 연관된 부작용의 예로는 급성 백혈병으로의 전환; 중증 골수억제; 조기 및 후기-형성 설사 및 고장과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않음) 위장관 독성; 위장 출혈; 오심; 구토; 식욕부진; 백혈구감소증; 빈혈; 호중구감소증; 무력증; 복부 경련; 발열; 통증; 체중 감소; 탈수; 탈모증; 호흡곤란; 불면증; 어지럼증, 점막염, 구내건조증, 점액피부 병변 및 신부전증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
모든 백혈병성 전환은 MPD의 특정 단계에서 발현하기 때문에, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 이론적으로 제한됨이 없이, MPD를 앓고 있는 환자에게서 면역조절성 화합물과 줄기세포의 이식의 병용은 독특하며 예기치 않았던 상승작용을 제공하는 것으로 믿어진다. 특히, 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물은 이식요법과 동시에 제공되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 면역조절활성을 나타내는 것으로 믿어진다. 본 발명의 면역조절성 화합물은 이식요법과 함께 작용하여 이식의 침습성 과정과 연관된 합병증 및 관련된 이식편대숙주 질환 (GVHD)의 위험을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 이식요법의 전, 중 또는 후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 제2 활성성분, 및/또는 이식요법을 위한 혈액 또는 세포를 포함하는 약제학적 조성물, 단일의 단위투약형, 및 키트를 포함한다. 예를 들어, 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 이식용 줄기세포, 및 민역억제제 및 항생제 또는 그 밖의 약물을 함유할 수 있다.
4.1. 면역조절성 화합물
본 발명의 화합물은 시판품으로 구입할 수 있거나, 본 명세서에 기술된 특허 또는 특허공보에 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성되거나, 공지의 분할제 또는 키랄 칼럼뿐만 아니라 그 밖의 표준 합성 유기화학기술을 사용하여 분할될 수 있다. 본 발명에서 사용된 화합물은 라세미, 입체이성체적으로 풍부 또는 입체이성체적으로 순수한 면역조절성 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 입체이성체, 포접체 및 프로드럭을 포함할 수 있다.
다른 식으로 지적되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "솔베이트"는 본 발명의 화합물의 하이드레이트를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 약 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 유기 소분자이며, 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 올리고사카라이드 또는 그 밖의 거대분자 (macromolecule)는 아니다.
다른 식으로 지적되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "면역조절성 화합물" 및 "IMiDs™" (Celgene Corporation)는 TNF-α, LPS 유도된 단핵세포 IL1β 및 IL12를 현저하게 억제하고, IL6 생산을 부분적으로 억제하는 유기 소분자를 포함한다. 구체적인 면역조절성 화합물은 이하에 언급되어 있다.
TNF-α는 급성 염증 중에 대식세포 및 단핵세포에 의해서 생산된 염증성 사이토킨이다. TNF-α는 세포 내에서의 다양한 범위의 시그날링 현상의 원인이 된다. TNF-α는 암에서 병리학적 역할을 할 수 있다. 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 면역조절성 화합물에 의해서 나타나는 생물학적 효과들 중의 하나는 TNF-α의 합성 감소이다. 본 발명의 면역조절성 화합물은 TNF-α mRNA의 분해를 증진시킨다.
더 나아가, 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명에서 사용된 면역조절성 화합물은 또한 T 세포의 강력한 공동-자극제이고, 세포증식을 용량-의존적 방식으로 현격하게 증가시킬 수 있다. 본 발명의 면역조절성 화합물은 또한, CD4+ T 세포 서브셋트 (subset)에 대해서보다 CD8+ T 세포에 대해서 더 큰 공동-자극효과를 가질 수 있다. 또한, 화합물은 바람직하게는 항염증 특성을 가지며, T 세포를 효율적으로 공동-자극한다.
면역조절성 화합물의 구체적인 예로는 미국특허 제5,929,117호에 기술된 것과 같은 치환된 스티렌의 시아노 및 카복시 유도체; 미국특허 제5,874,448 및 5,955,476호에 기술된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린; 미국특허 제5,798,368호에 기술된 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린; 미국특허 제5,635,517, 6,476,052, 6,555,554 및 6,403,613호에 기술된 것을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린 (예를 들어, 탈리도마이드의 4-메틸 유도체); 미국특허 제6,380,239호에 기술된 것으로 인돌린 환의 4- 또는 5-위치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린 (예를 들어, 4-(4-아미노-1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-카바모일부타노산); 미국특허 제6,458,810호에 기술된 것으로 2,6-디옥소-3-하이드록시피페리딘-5-일에 의해서 2-위치에서 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온 (예를 들어, 2-(2,6-디옥소-3-하이드록시-5-플루오로피페리딘-5-일)-4-아미노이소인돌린-1-온); 미국특허 제5,698,579 및 5,877,200호에 기술된 비-폴리펩타이드 사이클릭 아미드의 부류; 아미노탈리도마이드 및 아미노탈리도마이드의 동족체, 가수분해 생성물, 대사산물, 유도체 및 전구체, 및 미국특허 제6,281,230 및 6,316,471호에 기술된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌; 및 2001년 10월 5일에 출원된 미국 특허출원 제09/972,487호, 2001년 12월 21일에 출원된 미국 특허출원 제10/032,286호 및 국제특허출원 제PCT/US01/50401호 (국제공보 WO 02/059106)에 기술된 것과 같은 이소인돌-이미드 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 제시된 특허 및 특허출원 각각의 전체내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 면역조절성 화합물은 탈리도마이드를 포함하지 않는다.
그 밖의 다른 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,635,517호에 기술된 바와 같이 벤조 환에서 아미노에 의해 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112006089777749-PCT00001
상기 식에서, X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며, R2는 수소 또는 저급 알킬, 특히 메틸이다. 구체적인 면역조절성 화합물에는 다음의 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-아미노이소인돌린;
1-옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-아미노이소인돌린;
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-아미노이소인돌린; 및
1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-아미노이소인돌린.
그 밖의 다른 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물은 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; 및 6,474,052호 및 국제특허출원 제PCT/US97/13375호 (국제공보 WO 98/03502)에 기술된 것과 같은 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일) 프탈이미드 및 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌의 부류에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00002
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중의 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소이며;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고;
R6는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질 또는 할로이며;
단 X 및 Y가 C=O이고, (i) R1, R2, R3 및 R4가 각각 플루오로이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중의 하나가 아미노인 경우에, R6는 수소가 아니다.
이 부류의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00003
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 별개의 구체예에서, 본 발명은 이들 화합물의 에난티오머적으로 순수한 형태 (예를 들어, 광학적으로 순수한 (R) 또는 (S) 에난티오머)의 사용을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물은 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허출원공개 제US 2003/0096841 및 US 2003/0045552호 및 국제특허출원 제PCT/US01/50401호 (국제공보 WO 02/059106)에 기술된 이소인돌-이미드의 부류에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 하이드레이트, 솔베이트, 포접체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 및 입체이성체의 혼합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00004
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이며;
R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐이며;
R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이며;
R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 또는 (C2-C5)헤테로아릴이고;
R6는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴, 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, R6기들은 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며;
n은 0 또는 1이고;
*는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
화학식 II의 구체적인 화합물에서, n이 0이면 R1은 (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(S)NHR3, 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
R2는 H 또는 (C1-C8)알킬이며;
R3은 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C5-C8)알킬-N(R6)2, (C0-C8)알킬-NH-C(O)O-R5, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
그 밖의 다른 변수는 동일한 정의를 갖는다.
화학식 II의 또 다른 특정의 화합물에서, R2는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
화학식 II의 또 다른 특정의 화합물에서, R1은 (C1-C8)알킬 또는 벤질이다.
화학식 II의 또 다른 특정의 화합물에서, R1은 H, (C1-C8)알킬, 벤질, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, 또는
Figure 112006089777749-PCT00005
이다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 구체예에서, R1은
Figure 112006089777749-PCT00006
이며, 여기에서 Q는 O 또는 S이고, R7은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 할로겐, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5, 또는 C(O)OR5이거나, 인접한 R7은 함께 비사이클릭 알킬 또는 아릴 환을 형성할 수 있다.
화학식 II의 또 다른 특정의 화합물에서, R1은 C(O)R3이다.
화학식 II의 또 다른 특정의 화합물에서, R3은 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C1-C8)알킬, 아릴, 또는 (C0-C4)알킬-OR5이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, R1은 C(O)OR4이다.
화학식 II의 또 다른 특정한 화합물에서, C(O)NHC(O)의 H는 (C1-C4)알킬, 아릴 또는 벤질에 의해서 대체될 수 있다.
이러한 부류의 화합물의 추가의 예로는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: [2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸]-아미드; (2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디 하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르; 4-(아미노메틸)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온; N-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-아세트아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}사이클로프로필-카복스아미드; 2-클로로-N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}아세트아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-3-피리딜카복스아미드; 3-{1-옥소-4-(벤질아미노)이소인돌린-2-일}피페리딘-2,6-디온; 2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-4-(벤질아미노)이소인돌린-1,3-디온; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌-4-일)메틸}프로판아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-3-피리딜카복스아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}헵탄아미드; N-{(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)메틸}-2-푸릴카복스아미드; {N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)카바모일}메틸 아세테이트; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드; N-(2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-티에닐카복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(부틸아미노)카복스아미드; N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸}(옥틸아미노)카복스아미드; 및 N-{[2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]메틸})(벤질아미노)카복스아미드.
본 발명의 또 다른 특정의 면역조절성 화합물은 각각 본 명세서에 참고로 포 함되어 있는 미국 특허출원공개 제US 2002/0045643호, 국제공보 WO 98/54170, 및 미국특허 제6,395,754호에 기술된 이소인돌-이미드의 부류에 속한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 하이드레이트, 솔베이트, 포접체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 및 입체이성체의 혼합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00007
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이며;
R은 H 또는 CH2OCOR'이고;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중의 하나는 니트로 또는 -NHR5이며, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소이고;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이고;
R'는 R7-CHR10-N(R8R9)이며;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌, 또는 -(CnH2n)-이고, 여기에서 n은 0 내지 4의 값을 가지며;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이며;
R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 페닐이고;
*는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00008
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중의 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소이며;
R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이고;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이며;
R7은 m-페닐렌 또는 p-페닐렌, 또는 -(CnH2n)-이고, 여기에서 n은 0 내지 4의 값을 가지며;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이며;
R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 페닐이다.
그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00009
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중의 하나는 니트로 또는 보호된 아미노이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00010
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
(i) R1, R2, R3 또는 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이거나, (ii) R1, R2, R3 및 R4 중의 하나는 -NHR5이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소이며;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 CO-R7-CH(R10)NR8R9이고, 여기에서 R7, R8, R9 및 R10은 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
R6은 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤조, 클로로 또는 플루오로이다.
화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00011
상기 식에서,
X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 클로로 또는 플루오로이고;
R7은 m-페닐렌, p-페닐렌, 또는 -(CnH2n)-이며, 여기에서 n은 0 내지 4의 값을 가지고;
R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이며, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 페닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 면역조절성 화합물은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온이다. 화합물들은 표준 합성방법을 통해서 수득될 수 있다 (참조예: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,635,517호). 화합물 은 셀젠 코포레이션 (Celgene Corporation, Warren, NJ)으로부터 입수할 수 있다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 하기 화학식의 구조를 갖는다.
Figure 112006089777749-PCT00012
화합물 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 하기 화학식의 구조를 갖는다.
Figure 112006089777749-PCT00013
또 다른 구체예에서, 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는, 2003년 9월 4일에 출원된 미국 가특허출원 제60/499,723호에 기술된 형태 A, B, C, D, E, F, G 및 H와 같은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 다형체 형태를 포함한다. 예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 A는 비-수성 용매 시스템으로부터 수득될 수 있는 비-솔베이트화된 결정성 물질이다. 형태 A는 대략 8, 14.5, 16, 17.5, 20.5, 24 및 26° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 270℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형 태 B는 헥산, 톨루엔 및 물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 용매 시스템으로부터 수득될 수 있는 헤미하이드레이트화된 결정성 물질이다. 형태 B는 대략 16, 18, 22 및 27° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 268℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 C는 아세톤과 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 용매로부터 수득될 수 있는 헤미솔베이트화된 결정성 물질이다. 형태 C는 대략 15.5 및 25° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 D는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로부터 제조된 결정성 솔베이트화 다형체이다. 형태 D는 대략 27 및 28° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 270℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 E는 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 물 중에 슬러리화시키고, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온을 약 9:1 아세톤:물의 비로 된 용매 시스템에서 느리게 증발시킴으로써 수득될 수 있는 디하이드레이트화된 결정성 물질이다. 형태 E는 대략 20, 24.5 및 29° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 F는 형태 E의 탈수반응으로부터 수득될 수 있는 비-솔베이트화된 결정성 물질이다. 형태 F는 대략 19, 19.5 및 25° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 G는 형태 B 및 E를 테트라하이드로푸란 (THF)을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 용매 중에 슬러리화시킴으로써 수득될 수 있는 비-솔베이트화된 결정성 물질이다. 형태 G는 대략 21, 23 및 24.5° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 267℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리덴-2,6-디온의 형태 H는 형태 E를 0％ 상대습도에 노출시킴으로써 수득될 수 있는 부분적으로 하이드레이트화된 결정성 물질이다. 형태 H는 대략 15, 26 및 31° 2θ에서의 유의적인 피크를 포함하는 X-선 분말회절패턴을 가지며, 약 269℃의 시차주사열량분석 최대 융점을 갖는다.
본 발명의 그 밖의 다른 특정한 면역조절성 화합물은 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,874,448 및 5,955,476호에 기술된 것과 같은 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00014
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 아미노이다.
본 발명의 그 밖의 다른 특정한 면역조절성 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,798,368호에 기술된 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00015
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이다.
본 발명의 그 밖의 다른 특정한 면역조절성 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,403,613호에 기술된 1-옥소 및 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥 소피페리딘-3-일) 이소인돌린을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00016
상기 식에서,
Y는 산소 또는 H2이며;
R1 및 R2 중의 첫번째는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이고, R1 및 R2 중의 두번째는 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이며;
R3는 수소, 알킬 또는 벤질이다.
화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00017
상기 식에서,
R1 및 R2 중의 첫번째는 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 각각의 알킬이 탄소수 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이고,
R1 및 R2 중의 두번째는 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 알킬이 탄소수 1 내지 4인 알킬아미노, 각각의 알킬이 탄소수 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이며;
R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질이다.
그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00018
상기 식에서,
R1 및 R2 중의 첫번째는 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 각각의 알킬이 탄소수 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이고,
R1 및 R2 중의 두번째는 첫번째와는 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 알킬이 탄소수 1 내지 4인 알킬아미노, 각각의 알킬이 탄소수 1 내지 4인 디알킬아미노, 시아노 또는 카바모일이며;
R3는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 그 밖의 다른 특정한 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,380,239호에 기술된 것으로 인돌린 환의 4- 또는 5-위 치에서 치환된 1-옥소 및 1,3-디옥소이소인돌린이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 염이다.
Figure 112006089777749-PCT00019
상기 식에서, C*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 나타내며 (n이 0이 아니고, R1이 R2와 동일하지 않은 경우); X1 및 X2 중의 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중의 다른 하나는 수소이며; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고; R3는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 할로알킬이며; Z는 수소, 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 포르밀, 또는 탄소수 1 내지 6의 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며; 단 X1이 아미노이고, n이 1 또는 2이면, R1 및 R2는 둘 다 하이드록시가 아니다. 추가의 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00020
상기 식에서, C*로 표시된 탄소원자는 n이 0이 아니고, R1이 R2가 아닌 경우에 키랄 중심을 나타내며; X1 및 X2 중의 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6 의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중의 다른 하나는 수소이며; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고; R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.
그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염이다.
Figure 112006089777749-PCT00021
상기 식에서, C*로 표시된 탄소원자는 n이 0이 아니고, R1이 R2가 아닌 경우에 키랄 중심을 나타내며; X1 및 X2 중의 하나는 아미노, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중의 다른 하나는 수소이며; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고; R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며; Z는 수소, 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 아실이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다. 화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00022
상기 식에서, X1 및 X2 중의 하나는 니트로 또는 NH-Z이고, X1 및 X2 중의 다 른 하나는 수소이며; R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이고; R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이며; Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; n은 0, 1 또는 2의 값을 가지며; 단 -COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이한 경우에 C*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 나타낸다. 그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00023
상기 식에서,
X1 및 X2 중의 하나는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 NH-Z이며;
R3는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로 또는 수소이고;
Z는 수소, 페닐, 탄소수 1 내지 6의 아실, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;
n은 0, 1 또는 2의 값을 가지고;
단 -COR1 및 -(CH2)nCOR2가 상이한 경우에 C*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 나타낸다.
그 밖의 다른 본 발명의 특정한 면역조절성 화합물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,458,810호에 기술된 것으로 2,6-디옥소-3-하이드록시피페리딘-5-일에 의해 2-위치에서 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112006089777749-PCT00024
상기 식에서,
C*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 나타내며;
X는 -C(O)- 또는 -CH2-이고;
R1은 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 -NHR3이며;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 또는 할로겐이고;
R3는 수소, 비치환되거나 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 18의 사이클로알킬, 비치환되거나 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환된 페닐, 비치환되거나 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미 노, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환된 벤질, 또는 -COR4이며, 여기에서
R4는 수소, 비치환되거나 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 3 내지 18의 사이클로알킬, 비치환되거나 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환된 페닐, 또는 비치환되거나 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 8의 알콕시, 할로, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬아미노에 의해서 치환된 벤질이다.
본 발명의 화합물은 시판품으로 구입할 수 있거나, 본 명세서에 기술된 특허 또는 특허공보에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 화합물은 비대칭적으로 합성될 수 있거나, 공지의 분할제 또는 키랄 칼럼뿐만 아니라 그 밖의 다른 표준 합성 유기화학기술을 사용하여 분할될 수 있다.
다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 해당 용어가 언급된 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산부가염에는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 유기 및 무기산 또는 염기로부터 유도된 것이 포함된다.
성질이 산성인 화합물은 다양한 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 형성 할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기부가염, 즉 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 약물학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 (시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화 또는 다른 식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예로는 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드 및 생물가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생물가수분해성 부위를 포함하는 본 발명의 면역조절성 화합물의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 부위를 포함하는 본 발명의 면역조절성 화합물의 유도체가 포함된다. 프로드럭은 일반적으로 문헌 (1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995) 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York 1985))에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "생물가수분해성 아미드", "생물가수분해성 에스테르", "생물가수분해성 카바메이트", "생물가수분해성 카보네이트", "생물가수분해성 우레이드" 및 "생물가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간 또는 작용의 발현과 같은 생체내에서 유리한 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생물가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 생물가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 생물가수분해성 카바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 다양한 면역조절성 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 에난티오머의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성체적으로 순수한 형태의 용도, 및 이들 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 면역조절성 화합물의 에난티오머들의 균등량 또는 불균등량을 포함하는 혼합물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이들 이성체는 비대칭적으로 합성될 수 있거나, 키랄 칼럼 또는 키랄 분할제와 같은 표준기술을 사용하여 분할될 수 있다 (참조예: Jacques, J., et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley-Interscinece, New York, 1981); Wilen, S.H., et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)).
다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성체를 포함하며, 해당 화합물의 다른 입체이성체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 에난티오머는 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 두개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 더욱 바람직하게는 약 90 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 더 더욱 바람직하게는 약 95 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 가장 바람직하게는 약 97 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체를 포함한다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "입체이성체적으로 풍부한"은 약 60 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체, 바람직하게는 약 70 중량％보다 많은, 더욱 바람직하게는 약 80 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체를 포함하는 조성물을 의미한다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "에난티오머적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "에난티오머적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
만일 도시된 구조와 그 구조에 대해서 제시된 명칭 사이에 모순이 있다면, 도시된 구조를 더 중요하게 채택하여야 함에 주목하여야 한다. 또한, 만일 구조의 입체화학 또는 구조의 일부분이 예를 들어, 굵은 선이나 점선으로 표시되지 않았다면, 해당 구조 또는 구조의 부분은 그의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 이해된다.
4.2. 제2 활성약제
하나 이상의 제2 활성성분이 본 발명의 면역조절성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, 제2 활성성분 또는 약제는 조혈성 줄기세포의 과생산을 억제하거나, MPD의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있다.
제2 활성약제는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속, 또는 유기분자), 대분자, 합성 약물, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 핵산, 항체 등일 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. MPD의 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 개선에 유용한 것으로 공지되어 있거나, 그를 위해서 사용되었거나 현재 사용되고 있는 어떤 약제라도 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 특정한 약제에는 항암제 (예를 들어, 항대사제, 항생제, 알킬화제, 미소관 억제제, 스테로이드 호르몬, DNA-복구 효소 억제제, 키나제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 면역조절제, 항체, 백신 및 아데노신 데아미나제 억제제), 올-트랜스 (all-trans) 레티노산 (예를 들어, 삼산화비소), 혈소판 억제제 (예를 들어, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 아나그렐라이드), 항응고제 (예를 들어, 에녹사프린, 헤파린, 바파린), 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제 (tPA), 애니스트레플라제, 스트렙토키나제, 유로키나제), 항섬유증제 (예를 들어, 페니실라민, 수라민, 클로치신), 출혈을 치료하는데 사용되는 약제 (예를 들어, 아미노카프로산, 프로타민 설페이트, 비타민 K), 및 빈혈을 치료하는데 사용되는 약제 (예를 들어, 비타민 K, 엽산)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한, 천연적, 자연적 존재, 및 재조합 단백질의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가로, 그들이 기본으로 하는 단백질의 약물학적 활성의 적어도 일부분을 생체내에서 나타내는 자연적으로 존재하는 단백질의 돌연변이체 및 유도체 (예를 들어, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예로는 단백질의 자연적으로 존재하는 형태에서의 상응하는 잔기와는 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 용어 "돌연변이체"는 그들의 자연적으로 존재하는 형태 (예를 들어, 비글리코실화된 형태) 내에 정상적으로 존재하는 탄수화물 부위가 결여된 단백질을 포함한다. 유도체의 예로는 페질화된 유도체, 및 IgG1 또는 IgG3를 단백질 또는 해당하는 단백질의 활성부분에 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001)).
본 발명은 추가로 면역세포의 사용 또는 혈액 및 골수 줄기세포의 이식을 포함한다. 예를 들어, CML 환자는 백혈병 세포의 성장을 억제하는 공여체 백혈구의 주입에 의해서 치료될 수 있다 (Slavin et al ., Transfus Apheresis Sci 27(2):159-66 (2002)).
본 발명의 방법, 투약 레지멘 (dosing regimens), 칵테일 (cocktails), 약제학적 조성물 및 투약형 및 키트를 포함하는 본 발명의 다양한 구체예에서 사용될 수 있는 항암약물의 예로는 다음의 약제들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 애시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스로이킨; 알트레타민; 앰보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 본 발명의 아미노글루테탄 면역조절성 화합물; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마 이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베타이머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지쿠온; 다카르바진; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르뷸로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 인토로이킨 II (재조합 인터로이킨 II 또는 rIL2를 포함); 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 로이프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 매조프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메제스트롤 아세 테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메트유레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토질린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토테인; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시슈란; 파클리탁셀; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플레오마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스테인; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 본 발명의 로글레탄 면역조절성 화합물; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르조마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술포페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포린; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 유레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈로이로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드. 그 밖 의 다른 항암약물에는 다음의 약물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스로이킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배부화 형태발생성 단백질-1 (anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로젠, 전립선암; 안티에스트로젠; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포소멸 유전자 변조물질; 세포소멸 조절물질; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복사마이드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브 레타스타틴 동족체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포융해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타존; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로젠 작용제; 에스트로젠 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스테인; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스테인; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐렉스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 본 발명의 면역조절성 화합물 아조아크리돈; 이미퀴모드; 면역촉진제 펩타이드; 인슐린-양 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터로이킨; 요오벤구안; 요오도독소루비신; 이포미아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 쟈스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 로이프롤라이드+에스트로젠+프로제스테론; 로이프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로족산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 용해성 펩타이드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 매조프로콜; 매스핀; 매트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 부정합된 (mismatched) 이본쇄 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 동족체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다중 약물저항성 유전자 억제제; 다중 종양억제제 1-기본 요법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 변조물질; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 오블리메르센; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구용 사이토킨 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사유노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 동족체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라즈미노겐 활성화제 억제제; 백금 컴플렉스; 백금 화합물; 백금-트리아민 컴플렉스; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니존; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기본 면역 변조물질; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레티나마이드; 본 발명의 로그렐탄 면역조절성 화합물; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 세인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사체; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 시그날 형질도입 억제제; 시그날 형질도입 변조물질; 단일쇄 항원 결합성 단백질; 시조피란; 소부족세인; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합성 단백질; 소네르민; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로 무스틴; 스플리노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아마이드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용성 장관 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능 줄기세포 인자; 해독 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 튜로스테라이드; 타이로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 요생식동-유도된 성장억제인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벡터 시스템; 적혈구 유전자 요법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머. 바람직한 항암약물은 MPD 환자에게서 치료 이점을 갖는 것으로 나타난 약물, 예를 들어, 인터페론-α, 하이드록시우레아, 부설판, 아나그렐라이드, 다우노루비신, 신크리스틴, 코르티코스테로이드 호르몬 (예를 들어, 프레드니존, 베클로메타존, 코르티존, 덱사메타존, 플루드로코르티존, 하이드로코르티존, 메틸프레드니졸론), 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 백신 및 안티센스 뉴클레오타이드이다.
키나제 억제제의 예로는 화합물 ST1571, 이마티니브 메실레이트 (Kantarjian et al ., Clin Cancer Res . 8(7):2167-76 (2002)), 및 미국특허 제6,245,759, 6,399,633, 6,383,790, 6,335,156, 6,271,242, 6,242,196, 6,218,410, 6,218,372, 6,057,300, 6,034,053, 5,985,877, 5,958,769, 5,925,376, 5,922,844, 5,911,995, 5,872,223, 5,863,904, 5,840,745, 5,728,868, 5,648,239, 5,587,459호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 키나제 억제제에는 BCR/ABL 키나제, 또는 MPD 병태생리학에 연루되는 그 밖의 다른 키나제를 직접적으로 표적화하는 화합물, 예를 들어, ST1571 및 이마티니브 메실레이트가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
토포이소머라제 억제제의 예로는 캄프토테신; 이리노테칸; SN-38; 토포테칸; 9-아미노캄프토테신; GG-211 (GI 147211); DX-8951f; IST-622; 루비테칸; 피라졸로아크리딘; XR-5000; 세인토핀; UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN-1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506; 및 레벡카마이신; 불가레인; 획스트 (Hoechst) 염료 33342 및 획스트 염료 33258과 같은 DNA 마이너 그루브 (minor groove) 결합제; 니티딘; 파가로닌; 에피베르베린; 코랄라인; 베타-라파콘; BC-4-1; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 포접체 및 프로드럭이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855 (1997); 및 Moreau, P., et al., J. Med . Chem . 41:1631-1640 (1998)). 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 캄프토테신 유도체의 예는 예를 들어, 미국특허 제6,043,367; 6,040,313; 5,932,588; 5,916,896; 5,889,017; 5,801,167; 5,674,874; 5,658,920; 5,646,159; 5,633,260; 5,604,233; 5,597,829; 5,552,154; 5,541,327; 5,525,731; 5,468,754; 5,447,936; 5,446,047; 5,401,747; 5,391,745; 5,364,858; 5,340,817; 5,244,903; 5,227,380; 5,225,404; 5,180,722; 5,122,606; 5,122,526; 5,106,742; 5,061,800; 5,053,512; 5,049,668; 5,004,758; 4,981,968; 4,943,579; 4,939,255; 4,894,456; 및 4,604,463호 (이들은 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다. 바람직한 토포이소머라제 억제제에는 DX-8951f, 이리노테칸, SN-38, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 포접체 및 프로드럭이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
파르네실 트랜스퍼라제 억제제의 예로는 R115777, BMS-214662 (검토를 위한 참조: Caponigro, Anticancer Drugs 13(8):891-897 (2002)), 및 예를 들어, 미국특허 제6,458,935, 6,451,812, 6,440,974, 6,436,960, 6,432,959, 6,420,387, 6,414,145, 6,410,541, 6,410,539, 6,403,581, 6,399,615, 6,387,905, 6,372,747, 6,369,034, 6,362,188, 6,342,765, 6,342,487, 6,300,501, 6,268,363, 6,265,422, 6,248,756, 6,239,140, 6,232,338, 6,228,865, 6,228,856, 6,225,322, 6,218,406, 6,211,193, 6,187,786, 6,169,096, 6,159,984, 6,143,766, 6,133,303, 6,127,366, 6,124,465, 6,124,295, 6,102,723, 6,093,737, 6,090,948, 6,080,870, 6,077,853, 6,071,935, 6,066,738, 6,063,930, 6,054,466, 6,051, 582, 6,061,582, 6,051,574, 6,040305호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 제2 활성약제는 MPD의 유전자 요법에서 사용 되는 약제이다. 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 종양원이 세포가 악성세포로 변환하도록 야기하는 상응하는 종양단백질 (oncoprotein)의 형성을 지시할 수 없도록 종양원의 코드화 지령을 차단할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 예로는 미국특허 제6,277,832, 5,998,596, 5,885,834, 5,734,033, 및 5,618,709호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 제2 활성약제는 단백질, 그의 융합단백질, 또는 해당 단백질을 분비하는 백신이며, 여기에서 단백질은 IL-2, IL-10, IL-12, IL18, G-CSF, GM-CSF, EPO, 또는 그의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백한 일부의 환경에서는 G-CSF, GM-CSF 및 EPO는 바람직하지 않다. 예를 들어, G-CSF, GM-CSF 및 EPO는 바람직하게는 줄기세포 이식을 이용하지 않는 방법에서는 사용되지 않는다. 바람직한 구체예에서, 단백질은 항체 또는 MPD 환자에게서 특이적인 과생산된 세포를 표적화하고 사멸시키는 화학적 독소 또는 방사성 동위원소에 연결된 항체이다. 이러한 항체에는 리툭시마브 (리툭산 (Rituxan™)), 칼리키아마이신 (마일로타그 (Mylotarg™)), 이부리투모마브 티욱세탄 (제발린 (Zevalin™)), 및 토시투모마브 (벡사르 (Bexxar™))가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 제2 활성약제는 MPD 환자에게서 항원-특이적 항-악성세포 면역반응을 유도할 수 있는 백신이다. 이러한 백신의 비-제한적인 예는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,432,925호에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 제2 활성약제는 MPD 환자에게서 다중약물 내성을 반전시킬 수 있는 것이다. MPD 환자에게서 과생산된 세포는 이들이 화학요법의 손상효과를 모면하도록 허용할 수 있는 기전을 갖는다. 백혈병의 치료시에 사용된 중요한 화학요법제 약물에 대한 저항성을 감소시키기 위한 새로운 약제가 연구되고 있다. 이러한 약제의 비-제한적인 예는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,225,325호에 기술되어 있다.
본 발명과 함께 사용될 수 있는 그 박의 다른 약제에는 미국특허 제6,096,300, 6,420,391, 6,326,205, 5,866,332, 6,458,349, 6,420,378, 6,399,664, 6,395,771, 6,346,246, 6,333,309, 6,331,642, 6,329,497, 6,326,378, 6,313,129, 6,306,393, 6,303,646, 6,265,427, 6,262,053, 6,258,779, 6,251,882, 6,231,893, 6,225,323, 6,221,873, 6,218,412, 6,204,364, 6,187,287, 6,183,988, 6,183,744, 6,172,112, 6,156,733, 6,143,738, 6,127,406, 6,121,320, 6,107,520, 6,107,457, 6,075,015 및 6,063,814호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
4.3. 치료 및 관리방법
본 발명의 방법은 MPD의 다양한 타입을 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는" 및 "예방하는"은 MPD와 연관된 하나 이상의 증상 또는 실험실 소견의 중증도 또는 크기를 억제 또는 감소시키는 것을 포함한다. MPD와 연관된 증상에는 두통, 현기증, 이명, 침침한 시야, 피로, 식은땀, 낮은 등급의 발열, 전신화된 소양증, 비출혈, 침침한 시야, 거비증, 복부 팽만감 (abdominal fullness), 혈전증, 증가된 출혈, 빈혈, 비장경색, 중증의 골통증, 간에서의 조혈, 복수, 식도정맥류, 간부전, 호흡곤란, 및 음경강직증이 포함되나. 이들로 제한되지는 않는다. MPD와 연관된 실험실 소견에는 하나 이상의 혈액의 형성요소의 과잉생산 (예를 들어, 증가된 적혈구 수, 증가된 백혈구 수 및/또는 증가된 혈소판 수)과 함께 다능성 조혈성 조상세포의 클론성 확장, 필라델피아 염색체 또는 bcr-abl 유전자의 존재, 말초혈액 도말표본 상에서 눈물 모양의 변형적혈구증가증, 백적아구성 혈액상, 거대 이상혈소판, 망상 또는 콜라겐 섬유증을 갖는 세포과다성 골수, 및 낮은 백분율의 전골수세포 및 아세포를 갖는 현저한 왼쪽으로 이동한 골수구계가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는"은 MPD의 증상이 발현한 후에 조성물을 투여하는 것을 의미하는 반면에, "예방하는"은 특히 MPD의 위험이 있는 환자에게 증상의 발현 전에 투여하는 것을 나타낸다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "관리하는"은 MPD를 앓았던 환자에게서 MPD의 재발을 방지하거나, MPD를 앓았던 환자가 완화를 유지하는 시간을 연장시키고/시키거나, MPD를 앓을 위험이 있는 환자에게서 MPD의 발생을 방지하는 것을 포함한다.
본 발명은 원발성 및 이차 MPD가 있는 환자를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로, MPD에 대해서 이미 치료된 환자뿐만 아니라 MPD에 대해서 이전에 치료되지 않았던 환자를 치료하는 방법을 포함한다. MPD가 있는 환자는 불균질한 임상적 증상 및 가변적인 임상적 결과를 갖기 때문에, 그들의 예후에 따라 환자의 단계를 정하고, 중증도 및 단계에 따라 치료법을 시도하는 것이 필요할 수 있다는 것이 명백해질 것이다. 실제로, 본 발명의 방법 및 조성물은 진성적혈구증가증 (PRV), 원발성 혈소판감소증 (PT), 및 특발성골수화생 (AMM)을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 하나 이상의 타입의 MPD가 있는 환자에 대한 치료의 다양한 단계에서 사용될 수 있다.
본 발명에 의해서 포함되는 방법은 MPD를 앓고 있거나, 앓을 것 같은 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것으로 이루어진다. 특정의 환자 집단은 노년기, 즉 60세 이상인 환자뿐만 아니라 35세 이상의 환자도 포함한다. MPD 또는 백혈병의 가족력이 있는 환자도 또한 예방적 레지멘을 위한 바람직한 후보군이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명의 면역조절성 화합물은 약 0.10 내지 약 150 ㎎/일의 양으로 경구적으로, 단일 또는 분할된 1일 용량으로 투여된다. 특정한 구체예에서, 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 1일에 약 0.1 내지 약 5 ㎎, 또는 1일에 약 0.1 내지 약 1 ㎎, 또는 대신으로 격일에 약 1 내지 약 10 ㎎, 또는 격일에 약 5 ㎎의 양으로 투여된다.
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 1일에 약 2.5 내지 약 25 ㎎, 또는 1일에 약 5 내지 약 10 ㎎, 또는 대신으로 격일에 약 5 내지 약 50 ㎎, 또는 격일에 약 10 내지 약 20 ㎎의 양으로 투여된다. 화합물에 대한 그 밖의 다른 투약 레지멘은 숙련된 전문가에게 명백할 것이며, 본 발 명의 화합물로 1주일을 매일 치료하고, 이어서 1주일 동안 쉬는 것과 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 본 기술분야에서 공지된 다른 투약 스케줄을 포함할 수 있다.
4.3.1. 제2 활성약제와의 병용요법
본 발명의 특정한 방법은 1) 면역조절성 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 2) 제2 활성약제 또는 활성성분을 투여하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 면역조절성 화합물의 예는 본 명세서에 기술되어 있으며 (참조예: 항목 4.1); 제2 활성약제의 예도 또한 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2).
특정한 구체예에서, 하나 이상의 면역조절성 화합물은 골수증식성 질환을 치료, 관리 또는 예방하기 위해서 사용된 하나 이상의 치료법의 투여와 함께 투여된다. 비-제한적인 예는 사이타라빈 및 안트라사이클린 (예를 들어, 다우노루비신 또는 이다루비신)을 포함하는 레지멘과 같은 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 항암 칵테일 레지멘의 투여와 함께 본 발명의 면역조절성 화합물을 사용하는 것이다.
환자에 대한 면역조절성 화합물과 제2 활성약제의 투여는 동일하거나 상이한 투여경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 특정한 활성약제에 대해서 사용된 특정의 투여경로의 적합성은 활성약제 그 자체 (예를 들어, 이것이 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구적으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 질환에 따라서 좌우될 수 있다. 면역조절성 화합물에 대한 바람직한 투여경로는 경구이다. 본 발명의 제2 활성약제 또는 활성성분에 대한 바람직한 투여경로는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다 (참조예: Physicians' Desk Reference, 1755-1760, 56th ed., 2002).
한가지 구체예에서, 제2 활성약제는 정맥내로 또는 피하로, 약 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 양으로 1일에 1 회 또는 2 회 투여된다. 제2 활성약제의 구체적인 양은 사용된 특정의 약제, 치료하거나 관리될 MPD의 타입, MPD의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 면역조절성 화합물 및 임의의 추가의 활성약제의 양(들)에 따라 좌우될 것이다. 특정한 구체예에서, 제2 활성약제는 인터페론-α, 하이드록시우레아, 아나그렐라이드, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니존 또는 이들의 배합물이다. 인터페론-α는 1주일에 3회, 2 내지 5 백만 유니트의 양으로 피하 투여된다. 하이드록시우레아는 호중구 수를 <2000/㎕로 감소시키지 않으면서 혈소판을 <500,000/㎕로 유지하도록 조정된 약 500 내지 약 1500 ㎎/d의 양으로 경구적으로 투여된다.
4.3.2. 이식요법과 함께 사용
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 이식요법과 함께 투여하는 것을 포함하여 MPD를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서의 다른 곳에서 언급한 바와 같이, MPD의 치료는 질병의 단계 및 기전을 기초로 한다. 피할 수 없는 백혈병 변환이 MPD의 특정 단계에서 발현하기 때문에, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 면역조절성 화합물 및 이식요법의 병용 사용은 독특하고 예상치 못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 면역조절성 화합물은 MPD가 있는 환자에게서 이식요법과 동시에 제공되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 면역조절활성을 나타낸다. 본 발명의 면역조절성 화합물은 이식요법과 함께 작용하여 이식의 침습성 절차와 연관된 합병증 및 관련된 이식편대 숙주질환 (GVHD)의 위험을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 중 또는 후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 MPD를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 줄기세포의 예는 2002년 4월 12일에 출원된 미국 가특허출원 제60/372,348호 (R. Hariri et al.)(그의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다.
4.3.3. 주기적 요법 ( cycling therapy )
특정의 구체예에서, 본 발명의 예방적 또는 치료학적 약제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 활성약제를 투여한 후에, 이어서 일정 기간 동안의 휴지기를 두고, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료법에 대한 저항성의 발생을 감소시키고, 치료법 중의 하나의 부작용을 회피하거나 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정한 한가지 구체예에서 본 발명의 면역조절성 화합물은 4 내지 6주일 주기로 단일용량 또는 분할용량으로 매일 투여하고, 약 1 또는 2주일의 휴지기를 둔다. 본 발명은 추가로 투약 주기의 빈도, 수 및 길이를 증가시키도록 허용한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 본 발명의 면역조절성 화합물을 단독으로 투여하는 경우에 일반적인 것보다 더 다수의 주기 동안 면역조절성 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서, 본 발명의 면역조절성 화합물은 제2 활성성분이 투여되지 않는 환자에게서 일반적으로 용량-제한적 독성을 야기할 수 있는 더 큰 수의 주기 동안 투여된다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 면역조절성 화합물은 약 0.1 내지 약 150 ㎎/d의 용량으로 3 또는 4주일 동안 매일 연속적으로 투여하고, 이어서 1 또는 2주일 동안 중단한다. 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온은 바람직하게는 0.1 내지 5 ㎎/d의 초기 용량으로 매일 연속적으로 투여하고, 치료법이 허용되는 한에는 50 ㎎/d의 최대 용량까지 1 내지 10 ㎎/d씩 용량을 증가시킨다 (매 주일). 특정한 구체예에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 4 또는 6주일 주기에서 3 내지 4주일 동안, 약 5, 10 또는 25 ㎎/일, 바람직하게는 약 10 ㎎/일의 양으로 투여하고, 이어서 1 주일 또는 2주일의 휴지기를 둔다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명의 면역조절성 화합물 및 제2 활성성 분은 4 내지 6주일의 주기 동안에 경구적으로 투여되는데, 본 발명의 면역조절성 화합물의 투여는 제2 활성성분을 투여하기 30 내지 60분 전에 투여한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 면역조절성 화합물과 제2 활성성분의 배합물은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해서 투여된다. 특정의 구체예에서, 하나의 주기는 3 내지 4주일 동안 매일 약 10 내지 약 25 ㎎/일의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 제2 활성성분을 투여한 다음에 1 또는 2주일의 휴지기를 두는 것으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예에서, 각각의 주기는 3 내지 4주일 동안, 약 5 내지 약 10 ㎎/일의 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 제2 활성성분을 투여한 다음에 1 또는 2주일의 휴지기를 두는 것으로 이루어진다. 일반적으로, 배합치료가 환자에게 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 더욱 일반적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 더욱 일반적으로는 약 4 내지 약 8 주기일 수 있다.
4.4. 약제학적 조성물 및 단일 단위투약형
약제학적 조성물은 개별적인 단일의 단위투약형의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 추가로 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 또한, 하나 이상의 추가의 활성성분 을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 명세서에 기술된 활성성분 (예를 들어, 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제2 활성성분)을 포함한다. 임의의 추가의 활성성분의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2).
본 발명의 단일 단위투약형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질, 구강, 또는 직장) 또는 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사 (bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 경피적 (transdermal) 또는 경피적 (transcutaneous) 투여에 적합하다. 투약형의 예로는 정제; 캐플릿 (caplets); 연질 탄성 젤라틴 캅셀제와 같은 캅셀제; 카세제 (cachets); 트로치제 (troches); 로젠지 (lozenges); 분산제; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁제, 수중유 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전), 용액 및 엘릭서를 포함하여 환자에게 경구적 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투약형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형; 및 재구성하여 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형을 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 투약형의 조성, 형상 및 타입은 일반적으로 그들의 용도에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용된 투약형은 하나 이상의 활성성분을 동일한 질병의 만성적 치료에 사용된 투약형보다 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구적 투약형은 하나 이상의 활성성분을 동일한 질병을 치료하는데 사용된 경구적 투약형보다 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정의 투약형이 서로 달라질 수 있는 이들 및 그 밖의 다른 방식은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 용이하게 명백할 것이다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).
전형적인 약제학적 조성물 및 투약형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학의 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적 예는 본 명세서에 제시된다. 특정한 부형제가 약제학적 조성물 또는 투약형에 혼입시키는데 적합한지 여부는 투약형이 환자에게 투여될 방식을 포함하여 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 본 기술분야에서 잘 알려진 다양한 인자에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투약형은 비경구적 투약형에서 사용하기에는 적합하지 않는 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한, 투약형 내의 특정 활성성분에 따라서 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성성분의 분해는 락토즈와 같은 일부의 부형제에 의해서, 또는 물에 노출시켰을 때 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명은 있다고 하더라고 소량의 락토즈 이외의 모노- 또는 디-사카라이드를 함유하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "락토즈-부재"는 있다고 하더라도 존재하는 락토즈의 양이 활성성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 것을 의미한다.
본 발명의 락토즈-부재 조성물은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 약전 (U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002))에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토즈-부재 조성물은 활성성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 약제학적으로 상화성이며 약제학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토즈-부재 투약형은 활성성분, 미세결정성 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물은 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 추가로 활성성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5％)의 첨가는 저장수명 또는 시간의 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해서 장기간 저장을 모사하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 광범하게 채택된다 (참조예: Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 영향은 매우 중요할 수 있는데, 이는 수분 및/또는 습도가 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 제제의 사용 중에 통상적으로 직면하는 것이기 때문이다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투약형은 무수 또는 저수분-함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 중에 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상된다면 락토즈, 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형은 바람직하게는 무수물이다.
무수 약제학적 조성물은 그의 무수물 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 이들이 적합한 제제 키트 (formulary kits) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예로는 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister packs) 및 스트립 팩 (strip packs)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명은 추가로 활성성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 "안정화제"로 불리는 이러한 화합물에는 아스코르빈산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
부형제의 양 및 타입과 마찬가지로, 투약형 내의 활성성분의 양 및 특정한 타입은 환자에게 투여되는 경로와 같은 (단, 이들로 제외되지는 않는다) 인자들에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투약형은 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 약 0.10 내지 약 150 ㎎의 양으로 함유한다. 전형적인 투약형은 본 발명의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 ㎎의 양으로 함유한다. 특정한 구체예에서, 바람직한 투약형은 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온을 약 1, 2, 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 함유한다. 특정의 구체예에서, 바람직한 투약형은 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 약 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 함유한다. 전형적인 투약형은 제2 활성성분을 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 양으로 함유한다. 물론, 제2 활성성분의 구체적인 양은 사용된 특정한 약제, 치료 또는 관리되는 MPD의 타입, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 면역조절성 화합물, 및 임의의 추가로 활성성분의 양(들)에 따라서 결정될 것이다.
4.4.1. 경구적 투약형
경구적 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 저작가능한 정제), 캐플릿, 캅셀제 및 액체 (예를 들어, 방향성 시럽제)와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 이산적 (discrete) 투약형으로 존재할 수 있다. 이러한 투약형은 예정된 양의 활성성분을 함유하며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 약학적 방법에 의해서 제조될 수 있다 (일반적 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Easton PA (1990)).
본 발명의 전형적인 경구적 투약형은 활성성분을 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 적어도 하나의 부형제와 긴밀한 혼합물로 배합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라서 광범한 종류의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액체 또는 에어로졸 투약형에서 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 고체 경구용 투약형 (예를 들어, 분말, 정제, 캅셀제 및 캐플릿) 에서 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 유익한 경구적 단위투약형을 나타내며, 이 경우에는 고체 부형제가 사용된다. 필요한 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 이러한 투약형은 어떠한 약학적 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 일반적으로 약제학적 조성물 및 투약형은 활성성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킨 다음에, 필요에 따라서 생성물을 목적하는 형태로 형성시킴으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형의 활성성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해서 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투약형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충진제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수전분, 감자전분 또는 그 밖의 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예를 들어, 아카시아, 나트륨 알지네이트, 알진산, 그 밖의 다른 알지네이트, 분말상 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로즈 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 전-젤라 틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태에는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수할 수 있음)로 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103 (AVICEL-PH-103™) 및 스타치 (Starch) 1500 LM이 포함된다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 충진제의 예로는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 결합제 또는 충진제는 일반적으로 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
수성 환경에 노출되면 붕해하는 정제를 제공하기 위해서 붕해제가 본 발명의 조성물에서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시에 붕해할 수 있는 반면에, 너무 소량을 함유하는 정제는 원하는 속도로, 또는 원하는 조건 하에서 붕해할 수 없다. 따라서, 활성성분의 방출을 유해하게 변화시킬 만큼 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투약 형을 형성시켜야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입에 따라서 달라지며, 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 판별할 수 있다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 붕해제에는 한천 (agar-agar), 알진산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 그 밖의 다른 전분, 전-젤라틴화 전분, 그 밖의 다른 전분, 점토, 그 밖의 다른 알진, 그 밖의 다른 셀룰로즈, 고무 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 밖의 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물유 (예를 들어, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제에는 예를 들어, 사일로이드 실리카겔 (에어로실 (AEROSIL) 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD에 의해서 제조됨), 합성 실리카의 응결된 에어로졸 (Degussa Co., Plano, TX에 의해서 판매됨), CAB-O-SIL (Cabot Co., Boston, MA에 의해서 판매되는 고온 이산화규소), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일단 사용된다면, 윤활 제는 일반적으로 이들이 혼입된 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고체 경구 투약형은 본 발명의 면역조절성 화합물, 무수 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.
4.4.2. 서방성 투약형
본 발명의 활성성분은 조절방출 수단에 의해서, 또는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 잘 알려진 송달장치에 의해서 투여될 수 있다. 그의 예로는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566호에 기술된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 가변적 비율의 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위해 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 그 밖의 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 마이크로스피어 (microsphere), 또는 이들의 배합물을 사용한 이러한 투약형을 사용하여 하나 이상의 활성성분의 서방출 또는 조절-방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 포함하여 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 적합한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성성분에 의해서 사용하도록 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합한 정제, 캅셀제, 젤캡 (gelcaps) 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일의 단위투약형을 포함한다.
모든 조절-방출 약제학적 생성물은 그들의 비-조절된 대응물에 의해서 달성되는 것 이상으로 약물 치료법을 개선시키기 위한 공통적 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료시에 최적으로 디자인된 조절-방출 제제의 사용은 최소의 약물 성분이 최소의 시간 내에 상태를 치료 또는 제어하기 위해서 사용되는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투약빈도, 및 상승된 환자 순응도를 포함한다. 또한, 조절-방출 제제를 사용하여 작용의 발현시간, 또는 약물의 혈중 레벨과 같은 그 밖의 다른 특징에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해한 작용)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 목적하는 치료학적 효과를 신속하게 생성하는 양의 약물 (활성성분)을 일차적으로 방출하고, 추가량의 약물을 점진적으로 계속해서 방출시켜 장시간에 걸쳐서 치료학적 또는 예방적 효과의 이러한 레벨을 유지시키도록 디자인된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 레벨을 유지시키기 위해서 약물은 대사되어 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체시킬 수 있는 속도로 투약형으로부터 방출되어야 한다. 활성성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 그 밖의 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 조건에 의해서 촉진될 수 있다.
4.4.3. 비경구적 투약형
비경구적 투약형은 피하, 정맥내 (일시주사를 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 일반적으로 오염물에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구적 투약형은 바람직하게는 멸균상태이거나, 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구적 투약형의 예로는 즉시 주사용 용액, 약제학적으로 허용되는 주사용 비히클에 용해 또는 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액, 및 에멀전이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구적 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 비히클은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 그의 예로는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로즈 주사제, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트화 링거 주사제와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비수성 비히클이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기술된 하나 이상의 활성성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구적 투약형 내에 포함될 수도 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 면역조절성 화합물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다 (참조예: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,134,127호).
4.4.4. 국소 및 점막 투약형
본 발명의 국소 및 점막 투약형은 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀전, 현탁 제, 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 공지된 그 밖의 다른 형태가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1908 ＆ 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)). 구강 내의 점막조직을 치료하는데 적합한 투약형은 함수제 (mouthwashes) 또는 경구용 젤로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 포함된 국소 및 점막 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 그 밖의 물질들은 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 소정의 약제학적 조성물 또는 투약형이 적용되는 특정 조직에 따라서 좌우된다. 이 사실을 고려하여 전형적인 부형제에는 용액, 에멀전 또는 젤을 형성시키는 비독성이며 약제학적으로 허용되는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 보습제 (moisturizers) 또는 습윤제 (humectants)가 또한 필요에 따라서 약제학적 조성물 및 투약형에 첨가될 수도 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 본 기술분야에서 잘 알려져 있다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)).
약제학적 조성물 또는 투약형의 pH는 또한, 하나 이상의 활성성분의 송달을 개선시키도록 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온강도 또는 장성 (tonicity)을 조정하여 송달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 약제학적 조성물 또는 투약형에 첨가하여 송달을 개선하도록 하나 이상의 활성성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 송달-증진 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성성분의 다른 염, 하이드레이트 또는 솔베이트를 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수도 있다.
4.4.5. 키트 ( kits )
일반적으로, 본 발명의 활성성분은 바람직하게는 동시에 또는 동일한 투여경로로 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해서 사용될 때, 환자에 대한 적절한 양의 활성성분의 투여를 단순화시킬 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 면역조절성 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 프로드럭 또는 포접체의 투약형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 인터페론-α, 하이드록시우레아, 아나그렐라이드, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니존, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 추가의 활성성분을 더 포함할 수 있다. 추가의 활성성분의 예는 본 명세서에 기술된 것 (참조예: 항목 4.2)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 활성성분을 투여하기 위해서 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 시린지 (syringes), 드립백 (drip bags), 패치 (patches) 및 흡입기 (inhalers)기 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 키트는 이식을 위한 세포 또는 혈액뿐만 아니라, 하나 이상의 활성성분을 투여하기 위해서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성성분이 비경구 투여를 위해서 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에, 키트는 활성성분이 용해되어 비경구 투여하기에 적합한 입자-부재 멸균용액을 형성시킬 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예로는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로즈 주사제, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트화 링거 주사제와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올리레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비수성 비히클이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
5. 실시예
이하의 시험은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다.
5.1. 약물학적 및 독성적 시험
일련의 비-임상적 약물학적 및 독성적 시험을 수행하여 인간 피검자에게서 본 발명의 면역조절성 화합물의 임상적 평가를 지지하였다. 이들 시험은 다른 식 으로 언급되지 않는 한은 시험 디자인을 위한 국제적으로 인증된 지침에 따르고, GLP (Good Laboratory Practice)의 필요조건에 따라 수행되었다.
탈리도마이드와의 활성 비교를 포함한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 약물학적 특성이 시험관내 시험에서 특정화되었다. 시험은 다양한 사이토킨의 생산에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 탈리도마이드의 효과를 시험하였다. 모든 시험에서, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온은 탈리도마이드보다 적어도 50배 더 강력하였다. 또한, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 안전성 약물학적 시험을 개에게서 수행하였으며, ECG 파라메터에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 영향을 영장류에서의 3가지 반복-용량 독성시험의 일부분으로서 더 시험한다. 이들 시험의 결과는 후술하였다.
5.2. 사이토킨 생산의 변조
3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 탈리도마이드에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈액의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생산의 억제를 시험관내에서 조사하였다 (Muller et al ., Bioorg . Med . Chem. Lett . 9:1625-1630, 1999). PBMC 및 인간 전혈액의 LPS-자극에 따른 TNF-α의 생산을 억제하기 위한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디 온의 IC50의 값은 각각 ~100 nM (25.9 ng/㎖) 및 ~480 nM (103.6 ng/㎖)였다. 반대로, 탈리도마이드는 PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생산을 억제하는데 ~194 μM (50.2 ㎍/㎖)의 IC50을 갖는다.
5.3. 독성적 시험
심혈관 및 호흡기 기능에 대한 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 영향을 마취된 개에게서 조사하였다. 두가지 군의 비글개 (Beagle dogs; 2/성별/군)를 사용한다. 하나의 군은 3가지 용량의 비히클 만을 투여하며, 다른 군은 3가지 증가용량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (2, 10 및 20 ㎎/㎏/일)을 투여하였다. 모든 경우에, 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 비히클의 용량은 적어도 30분의 간격을 두고 분리해서 경정맥을 통한 주입에 의해서 연속적으로 투여하였다.
이 시험에서 사망한 동물을 없었다. 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온에 의해서 유도된 심혈관 및 호흡기 변화는 비히클 대조군과 비교하는 경우에 모든 용량에서 최소였다. 비히클군과 치료군 사이의 유일한 통계학적으로 유의적인 차이는 저용량의 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 투여한 후의 동맥 혈압에서의 작은 증가 (94 mmHg로부터 101 mmHg로)였다. 이 효과는 약 15분 동안 지속하였으며, 더 고용량에서는 나타나지 않았다. 대퇴 혈류, 호흡기 파라메터 및 Qtc 간격에서의 편차는 대 조군과 치료군 둘다에서 공통적이였으며, 치료-관련되는 것으로 생각되지는 않았다.
본 명세서에 인용된 모든 특허들은 온전히 참고로 포함되어 있다. 본 명세서에 기술된 발명의 구체예는 단지 본 발명의 범위의 샘플링 (sampling)이다. 본 발명의 전체 범위는 첨부된 특허청구범위를 참고로 하여 더 잘 이해된다.

Claims (40)

  1. 골수증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 골수증식성 질환의 관리를 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환을 관리하는 방법.
  3. 골수증식성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량, 및 적어도 하나의 제2 활성약제의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  4. 골수증식성 질환의 관리를 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또 는 프로드럭의 예방적 유효량, 및 적어도 하나의 제2 활성약제의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환을 관리하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 통상적인 골수증식성 질환 치료에 대해서 무반응성인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 탈리도마이드를 포함하는 골수증식성 질환 치료에 대해서 무반응성인 방법.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제2 활성약제가 조혈성 줄기세포의 과생산을 억제하거나, 골수증식성 질환의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있는 것인 방법.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제2 활성약제가 사이토킨, 코르티코스테로이드, 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제, 혈소판 억제제, 항응고제, 혈전용해제, 항섬유증제, 올-트랜스 (all-trans) 레티노산, 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항체, 다중약물 내성을 반전시키기 위해서 사용되는 약제, 백신, 골수억제성 약제, 또는 항암제인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 제2 활성약제가 인터페론-α, 하이드록시우레아, 아나그렐 라이드, 부설판, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니존, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 질환이 진성적혈구증가증, 원발성 혈소판감소증, 또는 특발성골수화생인 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 골수증식성 질환이 원발성 또는 속발성인 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 4-(아미노)-2-(2,6-디옥소(3-피페리딜))-이소인돌린-1,3-디온인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006089777749-PCT00025
    상기 식에서,
    X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, X 및 Y 중의 다른 하나는 C=O 또는 CH2이며;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006089777749-PCT00026
    상기 식에서,
    X 및 Y 중의 하나는 C=O이고, 다른 하나는 CH2 또는 C=O이며;
    R1은 H, (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, (C1-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3' 또는 (C1-C8)알킬-O(CO)R5이고;
    R2는 H, F, 벤질, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, 또는 (C2-C8)알키닐이며;
    R3 및 R3'는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴, (C0-C8)알킬-N(R6)2, (C1-C8)알킬-OR5, (C1-C8)알킬-C(O)OR5, (C1-C8)알킬-O(CO)R5 또는 C(O)OR5이고;
    R4는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬-OR5, 벤질, 아릴, (C0-C4)알킬-(C1-C6)헤테로사이클로알킬, 또는 (C0-C4)알킬-(C2-C5)헤테로아릴이며;
    R5는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, 또는 (C2-C5)헤 테로아릴이고;
    R6는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 벤질, 아릴, (C2-C5)헤테로아릴, 또는 (C0-C8)알킬-C(O)O-R5이거나, R6기들은 결합하여 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며;
    n은 0 또는 1이고;
    *는 키랄-탄소 중심을 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절성 화합물이 치환된 스티렌의 시아노 또는 카복시 유도체, 1-옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 1,3-디옥소-2-(2,6-디옥소-3-플루오로피페리딘-3-일) 이소인돌린, 또는 사치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 면역조절성 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.
  22. 골수증식성 질환의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에서 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 중 또는 후 에, 이러한 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  23. 제2 활성약제의 투여와 연관된 부작용을 감소 또는 회피하는 것이 필요한 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환을 앓고 있는 환자에게서 제2 활성약제의 투여와 연관된 부작용을 감소시키거나 회피하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제2 활성약제가 조혈성 줄기세포의 과생산을 억제하거나, 골수증식성 질환의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 제2 활성약제가 사이토킨, 코르티코스테로이드, 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제, 혈소판 억제제, 항응고제, 혈전용해제, 항섬유증제, 올-트랜스 레티노산, 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항체, 다중약물 내성을 반전시키기 위해서 사용되는 약제, 백신, 골수억제성 약제, 또는 항암제인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제2 활성약제가 인터페론-α, 하이드록시우레아, 아나그렐라이드, 부설판, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니존, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 부작용이 급성 백혈병으로의 전환; 중증 골수억제; 위장관 독성; 위장 출혈; 오심; 구토; 식욕부진; 백혈구감소증; 빈혈; 호중구감소증; 무력증; 복부 경련; 발열; 통증; 체중 감소; 탈수; 탈모증; 호흡곤란; 불면증; 어지럼증; 점막염; 구내건조증; 점액피부 병변; 또는 신부전증인 방법.
  28. 골수증식성 질환 치료의 증가된 치료학적 효능을 필요로 하는 환자에게 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 유효량, 및 제2 활성약제의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 골수증식성 질환 치료의 치료학적 효능을 증가시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 유효량이 환자에게 제2 활성약제를 투여하기 전에 투여되는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 유효량이 환자에게 제2 활성약제를 투여하는 중에 투여되는 것인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 유효량이 환자에게 제2 활성약제를 투여한 후에 투여되는 것인 방법.
  32. 골수증식성 질환을 치료, 예방 또는 관리하는데 효과적인 양의 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제2 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 제2 활성약제가 조혈성 줄기세포의 과생산을 억제하거나, 골수증식성 질환의 하나 이상의 증상을 개선시킬 수 있는 것인 약제학적 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 제2 활성약제가 사이토킨, 코르티코스테로이드, 리보뉴클 레오타이드 환원효소 억제제, 혈소판 억제제, 항응고제, 혈전용해제, 항섬유증제, 올-트랜스 레티노산, 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항체, 다중약물 내성을 반전시키기 위해서 사용되는 약제, 백신, 골수억제성 약제, 또는 항암제인 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 제2 활성약제가 인터페론-α, 하이드록시우레아, 아나그렐라이드, 부설판, 삼산화비소, ST1571, 이마티니브 메실레이트, DX-8951f, R115777, 빈크리스틴, 다우노루비신, 프레드니존, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물인 약제학적 조성물.
  37. 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물; 및
    조혈성 줄기세포의 과생산을 억제할 수 있는 제2 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물
    을 포함하는 키트.
  38. 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물; 및
    제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수
    를 포함하는 키트.
  39. 면역조절성 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물;
    사이토킨, 코르티코스테로이드, 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제제, 혈소판 억제제, 항응고제, 혈전용해제, 항섬유증제, 올-트랜스 레티노산, 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 항체, 다중약물 내성을 반전시키기 위해서 사용되는 약제, 백신, 골수억제성 약제, 또는 항암제인 제2 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물; 및
    제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수
    를 포함하는 키트.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물 또는 단일의 단위투약형을 투여하기 위한 장치를 더 포함하는 키트.
KR1020067025518A 2006-12-04 2004-05-05 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물 KR20070019754A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067025518A KR20070019754A (ko) 2006-12-04 2004-05-05 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020067025518A KR20070019754A (ko) 2006-12-04 2004-05-05 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070019754A true KR20070019754A (ko) 2007-02-15

Family

ID=43652676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067025518A KR20070019754A (ko) 2006-12-04 2004-05-05 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070019754A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101166927B1 (ko) 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US8034831B2 (en) Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
KR100822149B1 (ko) 암 및 기타 질병의 치료 및 관리를 위해 면역 조절화합물을 이용하는 방법 및 조성물
JP4481828B2 (ja) 骨髄異形成症候群を治療および管理するための免疫調節化合物の使用方法およびそれを含む組成物
KR20060012618A (ko) 암 및 기타 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 이를 사용하는 조성물
KR20050072801A (ko) 암 및 기타 질환의 치료 및 관리를 위한 면역조절 화합물의사용 방법 및 이를 사용하는 조성물
KR101164696B1 (ko) 골수이형성 증후군의 치료 및 관리를 위한 면역조절화합물의 사용 방법 및 상기 화합물을 포함하는 조성물
KR20050072790A (ko) 골수증식 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제약물의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물
US20090163548A1 (en) Method of using and comopositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20070019754A (ko) 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 면역조절성화합물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물
MXPA06012701A (es) Metodo de utilizacion y composiciones que comprenden farmacos inhibidores de citocina selectivos para el tratamiento y manejo de enfermedades mieloproliferativas.
KR20070007203A (ko) 골수증식성 질환의 치료 및 관리를 위해 선택적 사이토킨억제성 약물을 사용하는 방법 및 그를 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination