PT1285916E - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de tnf-alfa - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 285 916/ΡΤ DESCRIÇÃO "2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas e -1-oxoisoindolinas substituídas e método de redução dos níveis de TNF-alfa" 0 presente invento refere-se a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas substituídas e a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas substituídas, em particular a (s)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona, ao método de redução dos níveis de factor de necrose de tumor α num mamífero através da sua administração, e a composições farmacêuticas de tais derivados.
Antecedentes do Invento 0 factor de necrose de tumor a, ou TNFa, é uma citóquina que é libertada principalmente pelos fagócitos mononucleares em resposta a um certo número de imunoestimuladores. Quando administrado a animais ou humanos, causa inflamação, febre, efeitos cardiovasculares, hemorragia, coagulação e respostas de fase aguda similares às observadas durante as infecções agudas e estados de choque. Por conseguinte, a produção excessiva ou irregular de TNFa tem sido implicada num certo número de condições de doença. Estas incluem endotoxemia e/ou síndroma do choque tóxico {Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) e Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; caquexia {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} e Síndroma da Angústia Respiratória no Adulto onde se detectou uma concentração em excesso de TNFa de 12000 pg/ml nos aspirados pulmonares de doentes com ARDS {Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. A perfusão sistémica de TNFa recombinante resultou também em alterações tipicamente observadas na ARDS {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989) } . O TNFa parece estar envolvido nas doenças de reabsorção óssea, incluindo artrite. Quando activados, os leucócitos vão produzir reabsorção óssea, uma actividade para a qual os dados sugerem que o TNFa contribui. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) e Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. O TNFa tem também mostrado estimular a 2
ΕΡ 1 285 916/PT reabsorção óssea e inibir a formação de osso in vitro e in vivo através da estimulação da formação e activação de osteoclastos combinadas com a inibição da função dos osteoblastos. Embora o TNFa possa estar envolvido em muitas doenças de reabsorção óssea, incluindo artrite, a ligação mais forte à doença é a associação entre a produção de TNFa pelo tumor ou tecidos hospedeiros e a malignidade associada a hipercalcemia {Calei. Tissue Int. (US) 46 (Supl.), S3-10 (1990)}. Na Reacção de Enxerto versus Hospedeiro, os níveis séricos aumentados de TNFa foram associados a uma maior complicação após os transplantes de medula óssea alogénica aguda {Holler et ai., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990)}. A malária cerebral é um síndroma neurológico hiper-agudo letal associado a níveis sanguíneos elevados de TNFa ocorrendo, nos doentes com malária, a maioria das complicações graves. Os níveis de TNFa sérico estão directamente correlacionados com a gravidade da doença e o prognóstico em doentes com ataques agudos de malária {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989}. A angiogénese induzida por macrófagos de TNFa é conhecida por ser mediada pelo TNFa. Leibovich et al. {Nature, 329, 630-632 (1987)} mostraram que o TNFa induz a formação de vasos sanguíneos capilares in vivo na córnea do rato e o desenvolvimento de membranas corioalantóicas no pintainho, com doses muito baixas, e sugeriram que o TNFa é um candidato para a indução de angiogénese na inflamação, reparação de feridas e crescimento de tumores. A produção de TNFa foi também associada a condições cancerígenas, particularmente tumores induzidos {Ching et al., Brit. J. Câncer, (1955) 72, 339-343 e Koch, Progress in Medicinal
Chemistry, 22, 166-242 (1985)}. O TNFa desempenha também um papel na área das doenças inflamatórias pulmonares crónicas. A deposição de partículas de sílica conduz à silicose, uma doença de insuficiência respiratória progressiva causada por uma reacção fibrótica. O anticorpo para o TNFa bloqueia completamente a fibrose dos pulmões induzida por sílica em ratinhos {Pignet et al., Nature, 344: 245-247 (1990)}. Foram demonstrados níveis 3
ΕΡ 1 285 916/PT elevados de produção de TNFa (no soro e nos macrófagos isolados), em modelos animais de fibrose induzida por sílica e asbestos {Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Os macrófagos alveolares de doentes com sarcoidose pulmonar mostraram também libertar espontaneamente quantidades massivas de TNFa quando comparados com os macrófagos de dadores normais {Baughman et ai., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990) } . O TNFa está também implicado na resposta inflamatória que se segue à reperfusão, denominada lesão de reperfusão, e é a principal causa de lesão dos tecidos após a perda de fluxo sanguíneo {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. O TNFa altera também as propriedades das células endoteliais tendo várias actividades pró-coagulantes, tais como produção de um aumento da actividade pró-coagulante de factor dos tecidos e supressão da via da proteína C anticoagulante assim como regulação descendente da expressão de trombomodulina {Sherry et al. , J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. O TNFa tem actividade pró-inflamatória a qual juntamente com a sua produção precoce (durante a fase inicial de um acontecimento inflamatório) o torna num mediador provável da lesão dos tecidos em várias desordens importantes incluindo, mas não limitadas a, enfarte do miocárdio, síncope e choque circulatório. De importância específica pode ser a expressão induzida pelo TNFa das moléculas de adesão, tal como molécula de adesão intercelular (ICAM) ou molécula de adesão de leucócitos endoteliais (ELAM), em células endoteliais {Munro et al., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}. O bloqueio do TNFa com anticorpos monoclonais anti-TNFa tem mostrado ser benéfico na artrite reumatóide {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17 (2), 141-145} e na doença de
Crohn {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}.
Além disso, sabe-se agora que o TNFa é um activador potente da replicação do retrovírus incluindo a activação do HIV-1. {Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 86, 5974-5978 (1989) ; Poli et al., Proc. Nat. Acad. Sei. 87, 782-785 (1990) ; Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., 4 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poli et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. 0 SIDA resulta da infecção dos linfócitos T com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Foram identificados, pelo menos, três tipos ou estirpes de HIV, i.e., HIV—1, HIV-2 e HIV-3. Como consequência da infecção por HIV, a imunidade mediada por células T é enfraquecida e os indivíduos infectados manifestam infecções oportunistas graves e/ou neoplasmas não usuais. A entrada do HIV nos linfócitos T requer a activação dos linfócitos T. Outros vírus, tais como o HIV-1, HIV-2 infectam os linfócitos T após activação das células T sendo tal expressão e/ou replicação da proteína de vírus mediada ou mantida por tal activação de células T. Quando um linfócito T activado for infectado com HIV, o linfócito T deve continuar a ser mantido num estado activado para permitir a expressão do gene HIV e/ou a replicação do HIV. As citóquinas, especialmente o TNFa, estão implicadas na expressão de proteína de HIV mediada por células T activadas e/ou replicação de vírus desempenhando um papel na manutenção da activação dos linfócitos T. Por conseguinte, a interferência com a actividade das citóquinas, tal como por prevenção ou inibição da produção de citóquinas, nomeadamente TNFa, num indivíduo infectado por HIV ajuda a limitação da manutenção dos linfócitos T causados pela infecção por HIV.
Os monócitos, macrófagos e células relacionadas, assim como células Kupffer e gliais, têm também sido implicados na manutenção da infecção por HIV. Estas células, similarmente às células T, são alvos para replicação virai sendo o nível de replicação virai dependente do estado de activação das células. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. As citóquinas, tal como o TNFa, mostraram activar a replicação do HIV em monócitos e/ou macrófagos {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)}, por conseguinte, a prevenção ou inibição da produção ou actividade das citóquinas ajuda a limitação da progressão do HIV para as células T. Estudos adicionais identificaram o TNFa como um factor comum na activação do HIV in vitro e proporcionaram um mecanismo claro de activação através de uma proteína reguladora nuclear encontrada no citoplasma das células (Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340). Esta evidência sugere que a redução da síntese do 5 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ TNFa pode ter um efeito antiviral nas infecções por HIV, por redução da transcrição e, por conseguinte, na produção de vírus. A replicação do vírus do SIDA de HIV latente em linhas de células T e macrófagos pode ser induzida por TNFa {Polks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Um mecanismo molecular para a actividade indutora de vírus é sugerido pela capacidade do TNFa para activar uma proteína reguladora de gene (NFxB), que se encontra no citoplasma de células, que promove a replicação do HIV através da ligação a uma sequência de genes reguladores virais (LTR) {Osborn et al., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. O TNFa na caquexia associada ao SIDA é sugerido pelo TNFa sérico elevado e pelos níveis elevados de produção espontânea de TNFa nos monócitos do sangue periférico de doentes {Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. Por razões similares às acima indicadas, o TNFa tem sido implicado, em vários papéis, com outras infecções virais, tais como pelo citomegalovírus (CMV), vírus Influenza, adenovírus e a família de vírus de herpes. O factor nuclear KB (NFKB) é um activador transcricional pleiotrópico (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). O NFKB tem sido implicado como activador transcricional numa variedade de estados de doença e inflamatórios considerando-se regular os níveis de citóquinas incluindo mas não limitadas a TNFa e ser também um activador da transcrição do HIV (Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. , 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature, 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome, 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 19 93, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. , 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sei USA, 1990, 171, 35-47; e Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1990, 87, 9943-47). Assim, a inibição da ligação do NFKB pode regular a transcrição de gene(s) citóquina considerando-se que esta modulação e outros mecanismos sejam úteis na inibição de uma pluralidade de estados de doença. Os compostos aqui descritos podem inibir a acção do NFKB no núcleo sendo assim úteis no 6 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ tratamento de uma variedade de doenças incluindo mas não limitadas a artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, choque séptico, sépsia, choque endotóxico, doença de enxerto versus hospedeiro, consumpção, doença de Crohn, colite ulcerosa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, HIV, SIDA e infecções oportunistas no SIDA. Os níveis de TNFa e NFKB são influenciados por uma ansa de retroalimentação recíproca. Como acima indicado, os compostos do presente invento afectam os níveis quer de TNFa quer de NFKB.
Muitas funções celulares são mediadas pelos níveis de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Tais funções celulares podem contribuir para condições inflamatórias e doenças incluindo asma, inflamação e outras condições (Lowe e Cheng, Drugs of the Future, 17 (9), 799-807, 1992). Tem-se verificado que a elevação do AMPc nos leucócitos inflamatórios inibe a sua activação e a subsequente libertação de mediadores inflamatórios, incluindo TNFa e NFKB. Os níveis aumentados de AMPc conduzem também ao relaxamento do músculo liso das vias aéreas. A diminuição dos níveis de TNFa e/ou o aumento dos níveis de AMPc constitui assim uma estratégia terapêutica valiosa para o tratamento de muitas doenças inflamatórias, infecciosas, imunológicas e malignas. Estas incluem, mas não estão restringidas ao choque séptico, sépsia, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndroma de sépsia, lesão de reperfusão pós-isquémica, malária, infecção micobacteriana, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxertos, condições oncogénicas ou cancerígenas, asma, doença auto-imune, infecções oportunistas no SIDA, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, outras condições artríticas, doença de Crohn, colite ulcerosa, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, ENL na lepra, lesão por radiação, condições oncogénicas e lesão alveolar hiperóxica. Os esforços prévios dirigidos à supressão dos efeitos do TNFa alcançaram desde a utilização de esteróides tais como dexametasona e prednisolona à utilização de 7 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ anticorpos policlonais e monoclonais {Beutler et al., Science, 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Descrição Detalhada O presente invento baseia-se na descoberta de que certas classes de compostos não polipeptídicos mais completamente aqui descritos diminuem os níveis de TNFa.
Em particular, esta divulgação refere-se a (a) compostos da fórmula: R1
na qual: um de X e Y é C=0 e o outro de X e Y é C=0 ou CH2; (i) um de R1, R2, R3 e R4, independentemente dos outros, é halogéneo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou (ii) um de R1, R2, R3 e R4 é -NHR5 e os restantes R1, R2, R3 e R4 são hidrogénio; R5 é hidrogénio ou alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R6 é hidrogénio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, benzilo ou halogéneo; desde que R6 seja diferente de hidrogénio se X e Y forem C=0 e (i) cada um de R1, R2, R3 e R4 é fluoro, ou (ii) um de R1, R2, R3 ou R4 é amino; e (b) os sais de adição de ácido dos compostos referidos que contêm um átomo de azoto capaz de ser protonado.
Um grupo preferido de compostos são os de Fórmula I, em que um de R1, R2, R3 e R4, independente dos outros, é halogéneo, alquilo de 1 a 4 átomos, ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, e R6 é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo. Um segundo grupo preferido de compostos são os de Fórmula I, em que um de R1, R2, R3 e R4 é -NH2, os restantes R1, R2, R3 e R4 são hidrogénio e R6 é hidrogénio, metilo, etilo ou propilo. 8 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Em particular, este invento refere-se a (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona. A não ser que de outro modo definido, o termo alquilo significa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada saturada, univalente, contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Representativos de tais grupos alquilo são o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. Alcoxi refere-se a um grupo alquilo liqado ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio etéreo. Representativos de tais grupos alcoxi são o metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. R1, R2, R3 e R4 são, de preferência, cloro, fluoro, metilo ou metoxi.
Os compostos de Fórmula I e o composto do invento são utilizados, sob a supervisão de profissionais qualificados, para inibir os efeitos indesejáveis do TNFa. Os compostos podem ser administrados oral, rectal ou parentericamente, isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos incluindo antibióticos, esteróides, etc., a um mamífero em necessidade de tratamento.
Os compostos desta divulgação e o composto do presente invento podem também ser utilizados cutaneamente no tratamento ou profilaxia de estados de doenças cutâneas mediados ou exacerbados pela produção excessiva de TNFa tais como, respectivamente, infecções virais, tais como aquelas causadas pelos vírus herpes ou conjuntivite virai, psoríase, dermatite atópica, etc.
Os compostos podem também ser utilizados no tratamento veterinário de mamíferos diferentes de humanos em necessidade de prevenção ou inibição da produção de TNFa. As doenças mediadas por TNFa para tratamento, terapêutico ou profiláctico, em animais incluem estados de doença tais como aqueles acima indicados, mas em particular infecções virais. Exemplos incluem vírus da imunodeficiência de felinos, vírus da anemia infecciosa de equinos, vírus da artrite de caprinos, vírus visna e vírus maedi, assim como outros lentivírus. 9 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ São conhecidos os compostos nos quais um de R1, R2, R3, R4 é amino e R5 e R6, assim como os restantes R1, R2, R3, R4, são hidrogénio, por exemplo, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina ou 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina. Ver, por exemplo, Jonsson, Acta Pharma. Succica, 9, 521-542 (1972).
Os compostos podem ser preparados utilizando métodos que são conhecidos em geral. Em particular, os compostos podem ser preparados através da reacção do cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio e de um éster de alquilo inferior de ácido 2-bromometilbenzóico, na presença de um aceitador de ácido, tal como dimetilaminopiridina ou trietilamina.
Os intermediários benzoato substituídos são conhecidos ou podem ser obtidos através de processos convencionais. Por exemplo, um éster de alquilo inferior de um ácido orto-toluíco é bromado com N-bromossuccinimida sob a influência da luz para dar o 2-bromometilbenzoato de alquilo inferior.
Alternativamente, um dialdeído é deixado reagir com cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio:
Num método adicional, um dialdeído é deixado reagir com glutamina sendo o ácido 2-(l-oxoisoindolin-2-il)glutárico resultante ciclizado, em seguida, para dar uma l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina de Fórmula I: 10 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Finalmente, um intermediário ftalimida adequadamente substituído é selectivamente reduzido:
Os compostos amino podem ser preparados através da hidrogenação catalítica do composto nitro correspondente:
O
Os intermediários nitro de Fórmula IA são conhecidos ou podem ser obtidos através de processos convencionais. Por exemplo, um anidrido nitroftálico é deixado reagir com cloridrato de α-aminoglutarimida {alternativamente denominado como cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-ilamónio} na presença de acetato de sódio e ácido acético glacial para dar um intermediário de Fórmula IA em que X e Y são ambos C=0. 11
ΕΡ 1 285 916/PT
Numa segunda via, um éster de alquilo inferior de ácido nitro-orto-toluíco é bromado com N-bromossuccinimida sob a influência de luz para dar um 2-(bromometil)nitrobenzoato de alquilo inferior. Este é deixado reagir com cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio em, por exemplo, dimetilformamida na presença de trietilamina para dar um intermediário de Fórmula II em que um de X é C=0 e o outro é CH2.
Alternativamente, se um de R1, R2, R3 e R4 é amino protegido, o grupo protector pode ser clivado para dar o correspondente composto em que um de R1, R2, R3 e R4 é amino. Os grupos protectores aqui utilizados significam grupos que geralmente não se encontram nos compostos terapêuticos finais mas que são intencionalmente introduzidos nalguma fase da síntese de forma a proteger grupos que de outro modo poderiam ser alterados no curso das manipulações químicas. Tais grupos protectores são removidos numa fase posterior da síntese sendo os compostos que comportam tais grupos protectores, por conseguinte, importantes principalmente como intermediários químicos (embora alguns derivados exibam também actividade biológica). Por consequência, a estrutura precisa do grupo protector não é crítica. São descritas numerosas reacções para a formação e remoção de tais grupos protectores num certo número de trabalhos padrão incluindo, por exemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York, 1973; Greene, Th.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schrõder e Lubke, Academic Press, London e New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a Edição, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, cujas descrições são aqui incorporadas por referência. Um grupo amino pode ser protegido como uma amida utilizando um grupo acilo que é selectivamente removível sob condições suaves, especialmente benziloxicarbonilo, formilo ou um grupo alcanoílo inferior que é ramificado na posição 1 ou oc ao grupo carbonilo, particularmente alcanoílo terciário tal como pivaloílo, um grupo alcanoílo inferior que é substituído na posição α ao grupo carbonilo, como por exemplo trifluoroacetilo.
Os compostos desta divulgação e o composto do presente invento possuem um centro de quiralidade e podem existir como 12 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ isómeros ópticos. Os dois racematos destes isómeros e os seus próprios isómeros individuais, assim como diastereómeros quando há dois centros quirais, estão no âmbito do presente invento. Os racematos podem ser utilizados como tal ou podem ser separados nos seus isómeros individuais, mecanicamente como por cromatografia utilizando um adsorvente quiral. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados na forma quiral ou quimicamente separados a partir de uma mistura por formação de sais com um ácido quiral, tal como os enantiómeros individuais do ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico, ácido a-bromocanfórico, ácido metoxiacético, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidono-5-carboxílico e semelhantes, libertando depois uma ou as duas bases resolvidas, repetindo-se opcionalmente o processo, para se obter uma ou as duas substancialmente livres da outra; i.e. numa forma tendo uma pureza óptica >95%.
Esta divulgação também se refere aos sais de adição de ácido não tóxicos fisiologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I e do composto deste invento. Tais sais incluem aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enântico e semelhantes.
As formas de administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias e formas farmacêuticas comprimidas, modeladas, similares contendo 1 a 100 mg de fármaco por dose unitária. As soluções salinas isotónicas contendo de 20 a 100 mg/ml podem ser utilizadas para administração parentérica que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. A administração rectal pode ser efectuada através da utilização de supositórios formulados a partir de transportadores convencionais tais como manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas compreendem assim um ou mais compostos do presente invento associados a, pelo menos, 13 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Na preparação de tais composições, os ingredientes activos são normalmente misturados com, ou diluídos num excipiente ou incluídos num tal transportador que possa estar na forma de uma cápsula ou saqueta. Quando o excipiente serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis. Exemplos de excipientes adequados incluem a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulose, água, xarope e metilcelulose, as formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes.
As composições são formuladas, de preferência, na forma de dose unitária, o que significa unidades fisicamente discretas adequadas como uma dose unitária, ou uma fracção predeterminada de uma dose unitária para administrar num regime de dose única ou doses múltiplas a sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As composições podem ser formuladas de modo a proporcionarem uma libertação imediata, sustentada ou retardada de ingrediente activo após administração ao doente, utilizando procedimentos bem conhecidos na arte.
As formas de administração oral incluem comprimidos, cápsulas, drageias e formas farmacêuticas comprimidas, modeladas, similares contendo 1 a 100 mg de fármaco por dose unitária. As soluções salinas isotónicas contendo de 20 a 100 mg/ml podem ser utilizadas para administração parentérica que inclui as vias de administração intramuscular, intratecal, intravenosa e intra-arterial. A administração 14 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ rectal pode ser efectuada através da utilização de supositórios formulados a partir de transportadores convencionais tais como manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas compreendem assim um ou mais compostos do presente invento associados a, pelo menos, um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Na preparação de tais composições, os ingredientes activos são normalmente misturados com, ou diluídos num excipiente ou incluídos num tal transportador que possa estar na forma de uma cápsula ou saqueta. Quando o excipiente serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis. Exemplos de excipientes adequados incluem a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma arábica, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidinona, celulose, água, xarope e metilcelulose, as formulações podem incluir adicionalmente agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes.
As composições são formuladas, de preferência, na forma de dose unitária, o que significa unidades fisicamente discretas adequadas como uma dose unitária, ou uma fracção predeterminada de uma dose unitária para administrar num regime de dose única ou doses múltiplas a sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
As composições podem ser formuladas de modo a proporcionarem uma libertação imediata, sustentada ou retardada de ingrediente activo após administração ao doente, utilizando procedimentos bem conhecidos na arte. 15 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Os exemplos seguintes vão servir para tipificar adicionalmente a natureza deste invento mas não devem ser construídos como uma limitação no seu âmbito, âmbito que é definido unicamente pelas reivindicações apensas. EXEMPLO 1 1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina
Uma mistura de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina {alternativamente denominada como N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroftalimida} (1 g, 3,3 mmol) e Pd/C a 10% (0,13 g) em 1,4-dioxano (200 ml) foi hidrogenada a 344,5 KPa durante 6,5 horas. O catalisador foi filtrado através de Celite e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo (20 ml) para dar 0,62 g (69%) de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina {alternativamente denominada como N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida} como um sólido laranja. A recristalização a partir de dioxano/acetato de etilo deu 0,32 g de sólido amarelo: p.f. 318,5-320,5°C; HPLC (nova Pak C18, acetonitrilo/H3P04 a 0,1% a 15/85) 3, 97 min. (98,22%); RMN do 3H (DMSO-dg) δ 11,08 (s, 1H) , 7, 53-7,50 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84-6,81 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,55
(s, 2H), 5, 05-4, 98 (m, 1H) , 2, 87-1, 99 (m, 4H) ; RMN do 13C (DMSO-de) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22; Anal.
Cale. para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 56,52; H, 4,17; N, 14,60.
De uma forma similar, a partir da l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina, l-oxo-2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il) -4-nitroisoindolina, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) -6-nitroisoindolina, l-oxo-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -7-nitro-isoindolina e 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina, obtém-se, respectivamente, l-oxo-2-(2,6- l-oxo-2-(2,6-dioxo-l-oxo-2-(2,6-dioxo-l-oxo-2-(2,6-dioxo-1,3-dioxo-2-(2,6-respectivamente, dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, piperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, piperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, piperidin-3-il)-7-aminoisoindolina e dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, após hidrogenação. 16 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ EXEMPLO 2 1,3-DÍOXO-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina
Uma mistura de anidrido 4-nitroftálico (1,7 g, 8,5 mmol), cloridrato de a-aminoglutarimida (1,4 g, 8,5 mmol) e acetato de sódio (0,7 g, 8,6 mmol) em ácido acético glacial (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi agitado com cloreto de metileno (40 ml) e água (30 ml) . A fase aquosa foi separada e extractada com cloreto de metileno (2x40 ml) . As soluções de cloreto de metileno combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para 1,4 g (54%) de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina como um sólido castanho claro. Uma amostra analítica foi obtida por recristalização a partir de metanol: p.f. 228,5-229,5°C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) Ô 11,18 (s, 1H), 8,69-8,65 (dd, J=1,9 e 8,0Hz, 1H), 8,56 (d, J=l,9Hz, 1H) , 8,21 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,28 (dd, J=5,3 e 12,8Hz, 1H), 2,93-2,07 (m, 4H) ; RMN do 13C (DMSO-de) δ 172,66, 169, 47, 165, 50, 165, 23, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79;
Anal. Cale. para C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,59; H, 3,07; N, 13,73. A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina, 1- oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina, 1-oxo- 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-nitroisoindolina e l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-nitroisoindolina podem ser obtidas deixando-se reagir o cloreto de 2,6-dioxopiperidin-3-amónio com 2-bromometil-5-nitrobenzoato de metilo, 2-bromometil-4-nitrobenzoato de metilo, 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo e 2-bromometil-7-nitrobenzoato de metilo, respectivamente, em dimetilformamida na presença de trietil-amina. Os 2-(bromometil)nitrobenzoatos de metilo são, por sua vez, obtidos a partir dos ésteres de metilo correspondentes de ácidos nitro-orto-toluícos por bromação convencional com N-bromossuccinimida, sob a influência de luz. EXEMPLO 3 (Referência) l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina
Uma mistura de 16,25 g de cloreto de 2,6-dioxopiperidin- 3- amónio e 30,1 g de 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorobenzoato 17 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ de metilo e 12,5 g de trietilamina em 100 ml de dimetilformamida é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura é então concentrada in vacuo e o resíduo misturado com cloreto de metileno e água. A fase aquosa é separada e de novo extractada com cloreto de metileno. As soluções de cloreto de metileno combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para dar l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina.
De uma forma similar, a l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4, 5, 6, 7-tetracloroisoindolina, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrametilisoindolina e l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4, 5, 6, 7-tetrametoxi-isoindolina são obtidas por substituição de quantidades equivalentes de 2-bromometil-3,4, 5, 6-tetrafluorobenzoato por 2-bromometil-3,4,5,6-tetra-clorobenzoato, 2-bromometil-3,4,5,6-tetrametilbenzoato e 2-bromometil-3,4,5,6-tetrametoxibenzoato, respectivamente. EXEMPLO 4 Ácido N-Benziloxicarbonil-a-metilglutâmico A uma solução agitada de ácido α-metil-D,L-glutâmico (10 g, 62 mmol) em hidróxido de sódio 2N (62 ml), a 0-5°C, adicionou-se cloroformato de benzilo (12,7 g, 74,4 mmol) durante 30 min. Depois da adição estar completa, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tempo, o pH foi mantido a 11, por adição de hidróxido de sódio 2N (33 ml) . A mistura reaccional foi então extractada com éter (60 ml). A fase aquosa foi arrefecida num banho de gelo e depois acidificada com ácido clorídrico 4N (34 ml) até pH=l. A mistura resultante foi extractada com acetato de etilo (3x100 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura (60 ml) e secos (MgS04) . O solvente foi removido in vacuo para dar 15,2 g (83%) de ácido N-benziloxicarbonil-a-metil-glutâmico como um óleo: RMN do 1H (CDC13) δ 8,73 (m, 5H), 5,77 (largo, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,45-2,27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
De uma forma similar, a partir do ácido a-etil-D,L-glutâmico e do ácido α-propil-D,L-glutâmico, obtém-se o ácido N-benziloxicarbonil-a-etilglutâmico e o ácido N-benziloxicarbonil-a-propilglutâmico, respectivamente. 18 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ EXEMPLO 5
Anidrido N-Benziloxicarbonil-a-metilglutâmico
Uma mistura agitada de ácido N-benziloxicarbonil-a-metilglutâmico (15 g, 51 mmol) e anidrido acético (65 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto, durante 30 min. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo para dar anidrido N-benzilcarbonil-a-metilglutâmico como um óleo (15,7 g) que pode ser utilizado na reacção seguinte sem posterior purificação: RMN do (CDC13) δ 7, 44-7, 26 (m, 5H) , 5,32-5,30 (m, 2H) , 5,11 (s, 1H) , 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
De uma forma similar, a partir de ácido N-benziloxi-carbonil-a-etilglutâmico e ácido N-benziloxicarbonil-a-propil-glutâmico, obtém-se anidrido N-benzilcarbonil-a-etilglutâmico e anidrido N-benzilcarbonil-a-propilglutâmico, respectivamente. EXEMPLO 6 N-Benziloxicarbonil-a-metilisoglutamina
Uma solução agitada de anidrido N-benzilcarbonil-a-metilglutâmico (14,2 g, 51,5 mmol) em cloreto de metileno (100 ml) foi arrefecida num banho de gelo. A amónia gasosa foi borbulhada na solução arrefecida durante 2 horas. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e depois extractada com água (2x50 ml). Os extractos aquosos combinados foram arrefecidos num banho de gelo e acidificados com ácido clorídrico 4N (32 ml) até pH 1. A mistura resultante foi extractada com acetato de etilo (3x80 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura (60 ml) e depois secos (MgS04) . O solvente foi removido in vacuo para dar 11,5 g de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-metilisoglutamina: RMN do 1H (CDCls/DMSO) δ 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
De uma forma similar, a partir de anidrido N-benzilcarbonil-a-etilglutâmico e anidrido N-benzilcarbonil-α-propilglutâmico, obtém-se N-benziloxicarbonil-a-amino-a- 19 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ etilisoglutamina e N-benziloxicarbonil-oc-amino-a-propil-isoglutamina, respectivamente. EXEMPLO 7 N-Benziloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida
Uma mistura agitada de N-benziloxicarbonil-a-metil-isoglutamina (4,60 g, 15,6 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazolo (2,80 g, 17,1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto, durante 17 horas. A mistura reaccional foi então concentrada in vacuo para um óleo. O óleo foi transformado em pasta com água (50 ml) durante 1 hora. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido lavado com água e seco ao ar para dar 3,8 g do produto em bruto como um sólido branco. O produto em bruto foi purificado por cromatograf ia "flash" (cloreto de metileno:acetato de etilo 8:2) para dar 2,3 g (50%) de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-metilglutarimida como um sólido branco: p.f. 150,5-152,5°C; RMN do 3Η (CDC13) δ 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H) , 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H) , 1,54 (s, 3H) ; RMN do 13C (CDC13) δ 174, 06, 171,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98; HPLC: coluna Waters Nova-Pak C18, 4 micra, 3,9x150 mm, 1 ml/min., 240 nm, CH3CN/H3P04 (aq) a 0,1% a 20/80, 7, 56 min. (100%); Anal. Cale. para Ci4Hi6N204: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Encontrado: C, 60,88; H, 5,72; N, 10,07.
De uma forma similar, a partir de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-etilisoglutamina e N-benziloxicarbonil-a-amino-a-propilisoglutamina, obtém-se N-benziloxicarbonil-a-amino-CC-etilglutarimida e N-benziloxicarbonil-cc-amino-cc-propil-glutarimida, respectivamente. EXEMPLO 8
Cloridrato de a-Amino-cc-metilglutarimida A N-benziloxicarbonil-oc-amino-a-metilglutarimida (2,3 g, 8,3 mmol) foi dissolvida em etanol (200 ml) com aquecimento suave e a solução resultante deixada arrefecer à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se ácido clorídrico 4N (3 ml) seguida por Pd/C a 10% (0,4 g). A mistura foi 20 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ hidrogenada num aparelho Parr sob 344,5 KPa de hidrogénio durante 3 horas. À mistura adicionou-se água (50 ml) para dissolver o produto. Esta mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada com água (50 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo sólido. O sólido foi transformado em pasta com etanol (20 ml) durante 30 min. A pasta foi filtrada para dar 1,38 g (93%) de cloridrato de oc-amino-oc-metilglutarimida como um sólido branco: RMN do 1H (DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H) , 8,92 (s, 3H) , 2,84-2,51 (m, 2H) , 2,35-2, 09 (m, 2H) , 1,53 (s, 3H) ; HPLC, coluna Waters Nova-Pak Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 1,03 min. (94,6%).
De uma forma similar, a partir de N-benziloxicarbonil-a-amino-a-et ilglutarimida e N-benziloxicarbonil-oc-amino-cc-propilglutarimida, obtém-se cloridrato de a-amino-cc-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-oc-propilglutarimida, respectivamente. EXEMPLO 9 3-(3-Nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona
Uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a-metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmol), anidrido 3-nitroftálico (1,3 g, 6,7 mmol) e acetato de sódio (0,6 g, 7,4 mmol) em ácido acético (30 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto durante 6 horas. A mistura foi então arrefecida e concentrada in vacuo. O sólido resultante foi transformado em pasta com água (30 ml) e cloreto de metileno (30 ml), durante 30 min. A suspensão foi filtrada, o sólido foi lavado com cloreto de metileno e seco in vacuo (60°C, <1 mm) para dar 1,44 g (68%) de 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido branco sujo: p.f. 265-266,5°C; RMN do 1H (DMSO-de) δ 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J=l,l e 7,9Hz, 1H) , 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H),1,88 (s, 3H); RMN do 13C (DMSO-d6) δ 172,20, 171, 71, 165, 89, 163,30, 144, 19, 136, 43, 133, 04, 128, 49, 126, 77, 122,25, 59,22, 28, 87, 28, 49, 21,04; HPLC, coluna Water Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 7, 38 min. (98%).
Anal. Cale. para Ci4HhN306: C, 53, 00; H, 3,49; N, 13,24. Encontrado: C, 52,77; H, 3,29; N, 13,00. 21
ΕΡ 1 285 916/PT
De uma forma similar, a partir de cloridrato de a-amino-α-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-a-propil-lutarimida, obtém-se 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidino-2,6-diona, respectivamente. EXEMPLO 10 3-(3-Aminoftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona A 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona (0,5 g, 1,57 mmol) foi dissolvida em acetona (250 ml) com aquecimento suave e depois arrefecida à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,1 g) sob azoto. A mistura foi hidrogenada num aparelho Parr a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi então filtrada através de Celite e a almofada lavada com acetona (50 ml) . O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um sólido amarelo. O sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo (10 ml) durante 30 minutos. A pasta foi então filtrada e seca (60°C, <1 mm) para dar 0,37 g (82%) de 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido amarelo: p.f. 268-2690C; RMN do 3Η (DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H) , 7,44 (dd, J=7,l e 7,3Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,4Hz, 1H) , 6,94 (d, J=6,9Hz, 1H) , 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) δ 172, 48, 172,18, 169,51, 168, 06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28.63, 21,00; HPLC, coluna Water Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 5, 62 min. (99,18%). Anal. Cale. para C14H13N3O4: C, 58,53; H, 4,56; N, 14.63. Encontrado: C, 58,60; H, 4,41; N, 14,36.
De uma forma similar, a partir de 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(3-nitroftalimido)-3- propilpiperidino-2,6-diona, obtém-se 3-(3-aminoftalimido)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(3-aminoftalimido)-3- propilpiperidino-2,6-diona, respectivamente. EXEMPLO 11 2-Bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Uma mistura agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmol) e N-bromossuccinimida (18,9 g, 105 mmol) 22 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ em tetracloreto de carbono (243 ml) foi aquecida sob refluxo suave com uma lâmpada de luz de 100W situada a 2 cm brilhando sobre a mistura reaccional, durante a noite. Após 18 horas, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi lavado com água (2x120 ml), salmoura (120 ml) e seco (MgSCh) . O solvente foi removido in vacuo para dar um sólido amarelo. O produto foi purificado por cromatografia "flash" (hexano:acetato de etilo 8:2) para dar 22 g (93%) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo como um sólido amarelo: p.f. 69-72°C; RMN do 1H (CDCI3) δ 8,13-8,09 (dd, J=1,36 e 7,86Hz, 1H) , 7, 98-7, 93 (dd, J=l,32 e 8,13Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J=7,97Hz, 1H) , 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H) ; RMN do 13C (CDCI3) δ 65, 84, 150,56, 134, 68, 132,64, 132,36, 129.09, 53,05, 22,70; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 40/60, 8,2 min. (99%). Anal. Cale. para CgHsNC^Br: C, 39, 44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Encontrado: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32. EXEMPLO 12 3-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona A uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-cc-metilglutarimida (2,5 g, 14,0 mmol) e 2-bromometil-3- nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmol) em dimetilformamida (40 ml) adicionou-se trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo sob azoto durante 6 horas. A mistura foi aquecida e depois concentrada in vacuo. 0 sólido resultante foi transformado em pasta com água (50 ml) e CH2CI2, durante 30 min. A pasta foi filtrada, o sólido lavado com cloreto de metileno e seco in vacuo (60°C, <1 mm) para dar 2,68 g (63%) de 3-(l-oxo-4- nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido branco sujo: p.f. 233-235°C; RMN do 1R (DMSO-d6) Ô 10,95 (s, 1H), 8,49-8, 46 (d, J=8,15Hz, 1H) , 8,13-8,09 (d, J=7,43Hz, 1H), 7, 86-7, 79 (t, J=7,83Hz, 1H) , 5,22-5,0 (dd, J=19,35 e 34,6Hz, 2H) , 2, 77-2,49 (m, 3H) , 2,0-1,94 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) δ 173,07, 172,27, 164, 95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57,57, 48,69, 28.9, 27,66, 20,6; HPLC, coluna Waters Nova-Pak Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 4,54 min. (99,6%). Anal. Cale. para Ci4H13N305: C, 55, 45; H, 4,32; N, 13,86. Encontrado: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47. 23 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Por substituição de quantidades equivalentes de cloridrato de α-amino-a-metilglutarimida por cloridrato de a-amino-a-etilglutarimida e cloridrato de a-amino-cc- propilglutarimida, obtém-se, respectivamente, 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2,6-diona. EXEMPLO 13 3- (l-0xo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona A 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino- 2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) foi dissolvida em metanol (500 ml) com aquecimento suave e deixada arrefecer à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,3 g) sob azoto. A mistura foi hidrogenada num aparelho de Parr a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e a Celite lavada com metanol (50 ml) . O filtrado foi concentrado in vacuo num sólido branco sujo. O sólido foi transformado em pasta com cloreto de metileno (20 ml) durante 30 min. A pasta foi então filtrada e o sólido seco (60°C, <1 mm) para dar 0,54 g (60%) de 3-(l-oxo-4- aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona como um sólido branco: p.f. 268-270°C; RMN do 1R (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J=7,63Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) δ 173, 7, 172, 49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27, 77, 20, 82; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 1,5 min. (99,6%). Anal. Cale. para C14H15N3O3: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Encontrado: C, 58,99; H, 5,48; N, 14,29. A partir de 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-etil-piperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-l-il)-3-propilpiperidino-2,6-diona obtém-se similarmente 3-(l-oxo-4-aminoisoindolin-l-il)-3-etilpiperidino-2,6-diona e 3-(l-oxo- 4- aminoisoindolin-l-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona, respectivamente. 24
ΕΡ 1 285 916/PT EXEMPLO 14 S-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona A. 4-Nitro-N-etoxicarbonilftalimida 0 cloroformato de etilo (1,89 g, 19,7 mmol) foi adicionado, gota a gota, durante 10 min. a uma solução agitada de 3-nitroftalimida (3,0 g, 15,6 mmol) e trietilamina (1,78 g, 17,6 mmol) em dimetilformamida (20 ml), a 0-5°C, sob azoto. A mistura reaccional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura foi então lentamente adicionada a uma mistura agitada de gelo e água (60 ml) . A pasta resultante foi filtrada e o sólido foi cristalizado a partir de clorofórmio (15 ml) e éter de petróleo (15 ml) para dar 3,1 g (75%) do produto como um sólido branco sujo: p.f. 100-100,5°C; RMN do 1H (CDCI3) δ 8,25 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,20 (d, J=8,0Hz, 1H) , 8,03 (t, J=7,9Hz,
1H), 4,49 (q, J=7, 1Hz, 2H) , 1,44 (t, J=7,2Hz, 3H) ; RMN do 13C (CDCI3) δ 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 30/70, 5, 17 min. (98,11%). Anal. Cale. para
CiiH8N206: C, 50,00; H, 3,05; N, 10,60. Encontrado: C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54. B. N-(4-Nitroftaloíl)-L-glutamina de t-Butilo
Uma mistura agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (1,0 g, 3,8 mmol), cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina (0,90 g, 3,8 mmol) e trietilamina (0,54 g, 5,3 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi aquecida a refluxo durante 24 horas. O tetra-hidrofurano foi removido in vacuo e 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml). A solução de cloreto de metileno foi lavada com água (2x15 ml), salmoura (15 ml) e depois seca (sulfato de sódio). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (cloreto de metileno:acetato de etilo a 7:3) para dar 0,9 g (63%) de um material vítreo: RMN do 2Η (CDC13) δ 8,15 (d, J=7, 9Hz, 2H) , 7,94 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,57 (largo, 2H), 4,84 (dd, J=5,1 e 9,7Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), I, 43 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 30/70, 6,48 min. 25 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ (99,68%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,4x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32 min. (99,39%); Anal. Cale. para C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85. C. N- (4-Nitroftaloil)-L-glutamina 0 gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado numa solução agitada a 5°C de N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina de t-butilo (5,7 g, 15,1 mmol) em cloreto de metileno (100 ml), durante 25 min. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se éter (50 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A pasta resultante foi filtrada para dar 4,5 g de produto em bruto como um sólido, que foi directamente utilizado na reacção seguinte: RMN do (DMSO-de) δ 8,36 (dd, J=0,8 e 8,0Hz, 1H) , 8,24 (dd, J=0,8 e 7,5Hz, 1H) , 8,11 (t, J=7,9Hz, 111), 7,19 (largo, 1H), 6,72 (largo, 1H) , 4,80 (dd, J=3,5 e 8,8Hz, 1H) , 2,30-2,10 (m, 4H) . D. (S)-2- (2, 6-Dioxo (piperidin-3-il)-4-nitroisoindolino-l, 3-di ona
Uma suspensão agitada de N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina (4,3 g, 13,4 mmol) em cloreto de metileno anidro (170 ml) foi arrefecida a -40°C (IPA/banho de gelo seco). O cloreto de tionilo (1,03 ml, 14,5 mmol) foi adicionado, gota a gota, à mistura seguido por piridina (1,17 ml, 14,5 mmol) . Após 30 minutos, adicionou-se trietilamina (2,06 ml, 14,8 mmol) e a mistura foi agitada a -30 a -40°C, durante 3 horas. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, filtrada e lavada com cloreto de metileno para dar 2,3 g (57%) do produto em bruto. A recristalização a partir de acetona (300 ml) deu 2 g do produto como um sólido branco: p.f. 259,0-284, 0°C (dec.); RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H) , 8,34 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,lHz, 1H) , 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,25-5,17 (dd, J=5,2 e 12,7Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64- 2,44 (m, 2H), 2, 08-2,05 (m, 1H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) Ô 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters
Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 4,27 min. (99,63%); Anal. 26 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Cale. para C13H9N3O6: C, 51,49; Η, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57. E. S-4-Amino-2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona
Uma mistura de (S)-3-(4'-nitroftalimido)piperidino-2,6-diona (0,76 g, 2,5 mmol) e Pd/C a 10% (0,3 g) em acetona (200 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo quente durante 30 min. e filtrado para dar 0,47 g (69%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 309-3100C; RMN do 3Η (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H) , 7,47 (dd, J=7,2 e 8,3Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J=6,9 e 8,3Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J=5,3 e 12,4Hz, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2, 09-1,99 (m, 1H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) δ 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15; HPLC, Waters
Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 15/85, 4,99 min. (98,77%); Análise
Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 30/70, 9,55 min. (1,32%), 12,55 min. (97,66%);
Anal. Cale. para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 57,15; H, 4,15; N, 14,99. EXEMPLO 15 R-4-Amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona A. N-(4-Nitroftaloíl)-D-glutamina de t-butilo
Uma mistura agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (5,9 g, 22,3 mmol), éster de t-butilo de D-glutamina (4,5 g, 22,3 mmol) e trietilamina (0,9 g, 8,9 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi mantida em refluxo durante 24 horas. A mistura foi diluída com cloreto de metileno (100 ml) e lavada com água (2x50 ml), salmoura (50 ml) e depois seca. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (CH30H a 2% em cloreto de metileno) para dar 6,26 g (75%) do produto como um material vítreo: RMN do 1H (CDCI3) δ 8,12 (d, J=7, 5Hz, 2H) , 7,94 (dd, J=7,9 e 9,1Hz, 1H) , 5,50 (largo, 1H), 5,41 (largo, 1H) , 4,85 (dd, J=5,l e 9,8Hz, 27 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
1Η) , 2,61-2,50 (m, 2Η), 2,35-2,27 (m, 2Η), 1,44 (s, 9Η); RMN do 13C (CDC13) δ 173, 77, 167,06, 165, 25, 162,51, 145, 07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, 32,27, 27, 79, 24, 42; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 25/75, 4, 32 min. (99,74%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 55/45, 5,88 min. (99,68%); Anal. Cale. para C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Encontrado: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85. B. N-(4-Nitroftaloil)-D-glutamina 0 gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado numa solução agitada a 5°C de N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina de t-butilo (5,9 g, 15,6 mmol) em cloreto de metileno (100 ml), durante 1 hora e depois agitado à temperatura ambiente durante outra hora. Adicionou-se éter (100 ml) e agitou-se durante mais 30 minutos. A mistura foi filtrada, o sólido foi lavado com éter (60 ml) e seco (40°C, <1 mmHg) para dar 4,7 g (94%) do produto: RMN do 3Η (DMSO-d6) δ 8,33 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,22 (d, J=7,2Hz, 1H), 8,11 (t, J=7,8Hz, 1H) , 7,19 (largo, 1H), 6,72 (largo, 1H) , 4,81 (dd, J=4,6 e 9,7Hz, 1H) , 2,39-2,12 (m, 4H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) Ô 173,21, 169, 99, 165, 41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87. C. (R)-2- (2, 6-Dioxo (piperidin-3-il)-4-nitroisoindolino-l, 3-diona
Uma suspensão agitada de N-(4'-nitroftaloil)-D-glutamina (4,3 g, 13,4 mmol) em cloreto de metileno anidro (170 ml) foi arrefecida a -40°C com isopropanol/banho de gelo seco. O cloreto de tionilo (1,7 g, 14,5 mmol) foi adicionado, gota a gota, seguido por piridina (1,2 g, 14,5 mmol). Após 30 min., adicionou-se trietilamina (1,5 g, 14,8 mmol) e a mistura foi agitada a -30 a -40°C, durante 3 horas. A mistura foi filtrada, o sólido lavado com cloreto de metileno (50 ml) e seco (60°C, <1 mmHg) para dar 2,93 g do produto. Obtiveram-se outros 0,6 g do produto a partir do filtrado de cloreto de metileno. As duas fraeções foram combinadas (3,53 g) e recristalizadas a partir de acetona (450 ml) para dar 2,89 g (71%) do produto como um sólido branco: p.f. 256,5-257,5°C; RMN do XH (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H) , 8,34 (dd, J=0,8 e 7,9Hz, 28 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ 1Η), 8,23 (dd, J=0, 8 e 7,5Ηζ, 1Η) , 8,12 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,22 (dd, J=5,3 e 12,8Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) δ 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70; HPLC, Waters Nova-
Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 3,35 min. (100%); Anal. Cale. para C13H9N3O6: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Encontrado: C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48. D. (R)-4-Amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1, 3-diona
Uma mistura de (R)-3-(4'-nitroftalimido)piperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) e Pd/C a 10% (0,2 g) em acetona (250 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O sólido amarelo resultante foi transformado em pasta com acetato de etilo quente (20 ml) durante 30 min. para dar após filtração e secagem 0,53 g (59%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 307,5-309,5°C; RMN do XH (DMSO-dõ) δ 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J=7,0 e 8,4Hz, 1H), 7,02 (dd, J=4,6 e 8, 4Hz, 2H), 6,53 (s, 2H) , 5,07 (dd, J=5,4 e 12,5Hz, 1H) ,
2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H); RMN do 13C (DMSO-dg) δ 172, 78, 170, 08, 168,56, 167,35, 146, 70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; HPLC, Waters Nova-Pak/Cig, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 10/90, 3,67 min. (99,68%);
Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, Hexano/IPA a 30/70, 7,88 min. (97,48%); Anal. Cale. para C13H11N3O4: C, 57,14; H, 4,06; N, 15,38. Encontrado: C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14. EXEMPLO 16 3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona A. 2-Bromometil-3~nitrobenzoato de metilo
Uma mistura agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (14,0 g, 71,7 mmol) e N-bromossuccinimida (15,3 g, 86,1 mmol) em tetracloreto de carbono (200 ml) foi aquecida sob refluxo suave durante 15 horas com uma lâmpada de luz de 100W situada 29 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ a 2 cm brilhando sobre o balão. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com cloreto de metileno (50 ml). O filtrado foi lavado com água (2x100 ml), salmoura (100 ml) e seco. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (hexano/acetato de etilo, 8/2) para dar 19 g (96%) do produto como um sólido amarelo: p.f. 70,0-71,50C; RMN do 3Η (CDC13) δ 8,12-8,09 (dd, J=l,3 e 7,8Hz, 1H), 7, 97-7, 94 (dd, J=l,3 e 8,2Hz, 1H) , 7,54 (t, J=8,0Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) ; RMN do 13C (CDC13) δ 165, 85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69; HPLC, Water Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, ch3cn/h3po4 (aq.) a 0 , 1% a 40/60, 7,27 min OO Oh 92%) ; Anal. Cale. para C9H8N04Br: C, 39 ,44; H, 2,94 ; N, 5,11; Br, 29,15. Encontrado: C, 39,46; H, 3, 00; N, 5,00; Br, 29,11. B. N-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo
Adicionou-se, gota a gota, trietilamina (2,9 g, 28,6 mmol) a uma mistura agitada de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,5 g, 13,0 mmol) e cloridrato de éster de t-butilo de L-glutamina (3,1 g, 13,0 mmol) em tetra-hidrofurano (90 ml). A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas. À mistura arrefecida adicionou-se cloreto de metileno (150 ml) e a mistura foi lavada com água (2x40 ml), salmoura (40 ml) e seca. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (CH3OH a 3% em cloreto de metileno) para dar 2,84 g (60%) de produto em bruto que foi utilizado directamente na reacção seguinte: RMN do XH (CDC13) Ô 8,40 (d, J=8, 1Hz, 1H) , 8,15 (d, J=7,5Hz, 1H) , 7,71 (t, J=7,8Hz, 1H), 5,83 (s, 1H) , 5,61 (s, 1H) , 5,12 (d, J=19,4Hz, 1H), 5, 04-4, 98 (m, 1H) , 4,92 (d, J=19,4Hz, 1H) , 2, 49-2,22 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 25/75, 6,75 min. (99,94%). C. N-(l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina O gás de cloreto de hidrogénio foi borbulhado numa solução agitada a 5°C de N-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo (3,6 g, 9,9 mmol) em cloreto de metileno (60 ml), durante 1 hora. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante outra hora. Adicionou-se éter 30
ΕΡ 1 285 916/PT (40 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A pasta foi filtrada, lavada com éter e seca para dar 3,3 g do produto: RMN do 1H (DMSO-d6) δ 8,45 (d, J=8,lHz, 1H), 8,15 (d, J=7,5Hz, 1H) , 7,83 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,93 (s, 2H) , 4, 84-4, 78 (dd, J=4,8 e 10,4Hz, 1H), 2,34-2,10 (m, 4H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) Ô 173, 03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69; Anal. Cale. para C13H13N3O6: C, 50,82; H, 4,26; N, 13,68. Encontrado: C, 50,53; H, 4,37; N, 13,22. D. (S)-3- (l-Oxo-4-nitroisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona
Uma mistura em suspensão agitada de N-(l-oxo-4-nitro-isoindolin-2-il)-L-glutamina (3,2 g, 10,5 mmol) em cloreto de metileno anidro (150 ml) foi arrefecida a -40°C com isopropanol/banho de gelo seco. O cloreto de tionilo (0,82 ml, 11,3 mmol) foi adicionado, gota a gota, à mistura arrefecida seguido por piridina (0,9 g, 11,3 mmol). Após 30 minutos, adicionou-se trietilamina (1,2 g, 11,5 mmol) e a mistura foi agitada a -30 a -40°C, durante 3 horas. A mistura foi vertida em água gelada (200 ml) e a fase aquosa foi extractada com cloreto de metileno (40 ml) . A solução de cloreto de metileno foi lavada com água (2x60 ml), salmoura (60 ml) e seca. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo (20 ml) para dar 2,2 g (75%) do produto como um sólido branco: p.f. 2850C; RMN do ΧΗ (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H) , 8,49-8,45 (dd, J=0,8 e 8, 2Hz, 1H), 8,21-8,17 (dd, J=7,3Hz, 1H) , 7,84 (t, J=7,6Hz, 1H), 5,23-5,15 (dd, J=4, 9 e 13,0Hz, 1H) , 4,96 (dd, J=19,3 e 32,4Hz, 2H) , 3,00-2, 85 (m, 1H) , 2,64-2,49 (m, 2H) , 2,08-1,98 (m, 1H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) Ô 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48, 43, 31, 16, 22,23; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 0,1% a 20/80, 3,67 min. (100%); Anal. Cale. para C13H11N3O5: C, 53, 98; H, 3,83; N, 14,53. Encontrado: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10. E. (S)-3-(l-Oxo-4-aminoisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona
Uma mistura de (S)-3-(l-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-piperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,5 mmol) e Pd/C a 10% (0,3 g) 31 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
em metanol (600 ml) foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344,5 KPa de hidrogénio, durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado in vacuo. O sólido foi transformado em pasta com acetato de etilo quente durante 30 min., filtrado e seco para dar 0,46 g (51%) do produto como um sólido branco: p.f. 235,5-239°C; RMN do \ H (DMSO -d6) δ 11, 01 (s, 1H) , 7, 19 (t, J=7,6Hz, 1H) , 6,90 (d, J=7,3Hz * r 1H), 6, 78 (d, J=7, 8Hz, 1H), 5,42 (s, 2H) , 5, 12 (dd, J=5, 1 e 13,1Hz t 1H) , 4, 17 (dd, J=17,0 e 28, 8Hz, 2H) , 2, 92 -2,85 (m, 1H) , 2, 64-2, 49 (m, 1H) , 2,34-2,27 (m, 1H) , 2, 06 -1,99 (m, 1H) ; RMN do 13C (DMSO- d6) Ô 172,85 , 171 ,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45, 49, 31,20, 22, 74; HPLC, Waters Nova-Pak/Cis, 3,9x150 mm, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq. ) a 0,1% a 10/90, 0,96 min. (100%); Análise Quiral, Daicel Chiral Pak AD, Hexano/IPA a 40/60, 6,60 min. (99,42%); Anal. Cale. para C13H13N3O3: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Encontrado: C, 59,96; H, 4,98; N, 15,84. EXEMPLO 17 3-(4-Amino-l-oxoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidino-2,6-diona A. N-Benziloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidino-2, 6-diona
Uma mistura agitada de N-benziloxicarbonil-a-metil-isoglutamina (11,3 g, 38,5 mmol), 1,1'-carbonildi-imidazolo (6,84 g, 42,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) em tetra-hidrofurano (125 ml) foi aquecida a refluxo sob azoto, durante 19 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo para um óleo. O óleo foi transformado em pasta com água (50 ml), durante 1 hora, depois filtrado, lavado com água e seco ao ar para dar 7,15 g de sólido branco. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (acetato de etilo: cloreto de metileno a 2:8) para dar 6,7 g (63%) do produto como um sólido branco: p.f. 151-152°C; RMN do 1H (CDCI3) Ô 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H) , 5,6 (s, 1H) , 5,09 (s,
2H), 2,82-2, 53 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,56 (s, 3H) ; RMN do 13C (CDCI3) Ô 174, 4, 172,4, 154, 8, 136, 9, 128, 3, 127, 8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18; HPLC, coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 20/80, 6, 6 min. (100%); Anal. Cale. para C14H16N2O4. Teoria: C, 60,86; H, 5,84; N, 10,14. Encontrado: C, 60, 94; H, 5,76; N, 10,10. 32 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ Β. 3-Amino-3-metilpiperidino-2, 6-diona A N-benziloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidino-2,6- diona (3,0 g, 10,9 mmol) foi dissolvida em etanol (270 ml) com aquecimento suave e depois arrefecida à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se HC1 4N (7 ml) seguido por Pd/C a 10% (0,52 g) . A mistura foi hidrogenada sob 344,5 KPa de hidrogénio, durante 3 horas. À mistura adicionou-se então água (65 ml) para dissolver o produto. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada de Celite lavada com água (100 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo para um residuo sólido. Este sólido foi transformado em pasta com etanol (50 ml), durante 30 min. A pasta foi filtrada para dar 3,65 g (94%) do produto como um sólido branco: RMN do XH (DMSO-de) δ 11,25 (s, 1H) , 8,9 (s, 3H) , 2,87-2,57 (m, 2H) , 2,35-2, 08 (m, 2H) , 1,54 (s, 3H) ; HPLC (coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 15/85, 1,07 min., 100%). C. 3-Metil-3- (4-nitro-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona A uma mistura agitada de cloridrato de a-amino-a-metilglutarimida (2,5 g, 14,0 mmol) e 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14 mmol) em dimetilformamida (40 ml) adicionou-se trietilamina (3,14 g, 30,8 mmol) sob azoto. A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura foi arrefecida e depois concentrada in vacuo. O residuo sólido foi transformado em pasta com água (50 ml) e cloreto de metileno, durante 30 min. A pasta foi filtrada e o
sólido lavado com cloreto de metileno e seco (60°C, <1 mm) . A recristalização a partir de metanol (80 ml) deu 0,63 g (15%) do produto como um sólido branco sujo: p.f. 195-197°C; RMN do 3Η (DMSO-de) δ 10,95 (s, 1H) , 8, 49-8, 46 (d, J=8,2Hz, 1H) , 8,13-8,09 (d, J=7, 4Hz, 1H) , 7, 86-7, 79 (t, J=7,8Hz, 1H) , 5,22- 5,0 (dd, J=19,4 e 34,6Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H) ; RMN do 13C (DMSO-de) δ 173, 1, 172,3, 165, 0, 143,2, 137, 4, 135, 2, 130, 1, 129,3, 126,9, 57, 6, 48, 7, 28, 9, 27, 7, 20, 6; HPLC (coluna Waters Nova-Pak/Cis, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3PO4 (aq.) a 20/80, 4,54 min., 99,6%); Anal. Cale. para C14H13N3O5: C, 55, 45; H, 4,32; N, 13,86.
Encontrado: C, 55,30; H, 4,48; N, 13,54. 33 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ D. 3-Metil-3-(4-amino-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2, 6-diona A 3-metil-3-(4-nitro-l-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmol) foi dissolvida em metanol (500 ml) com aquecimento suave e depois arrefecida à temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se Pd/C a 10% (0,3 g) sob azoto. A mistura foi hidrogenada num aparelho de Parr-Shaker a 344.5 KPa de hidrogénio, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de almofada de Celite e a almofada de Celite lavada com metanol (50 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo para um sólido branco sujo. O sólido foi transformado em pasta com cloreto de metileno (20 ml), durante 30 min. A pasta foi filtrada e o sólido seco (60°C, <1 mm) . O sólido foi recristalizado em metanol (3 vezes, 100 ml/vez) para dar 0,12 g (13,3%) do produto como um sólido branco: p.f. 289-292°C; RMN do 3Η (DMSO-de) δ 10,85 (s, 1H) , 7,19-7,13 (t, J=7,6Hz, 1H) , 6,83-6, 76 (m, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 2,71-2,49 (m, 3H) , 1,9-1,8 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H) ; RMN do 13C (DMSO-d6) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC (coluna Waters Nova-Pak/Cig, 4 micra, 1 ml/min, 240 nm, CH3CN/H3P04 (aq.) a 20/80, 1.5 min., 99,6%); Anal. Cale. para Ci4Hi5N303: C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Encontrado: C, 61,22; H, 5,63; N, 15,25. EXEMPLO 18
Os comprimidos, contendo cada 50 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 50,0 g lactose 50,7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 5, 0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada q. b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e 34 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 19
Os comprimidos, contendo cada 100 mg de l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 100,0 g lactose 100,0 g amido de trigo 47,0 g estearato de magnésio 3,0 g
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 20
Os comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte: 35 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Composição (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 75, 0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21,0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5% q.b.
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. 0 manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de solução de gelatina, passados através de um peneiro de 2 mm de abertura de malha, secos a 50 °C e de novo passados através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, adiciona-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco e o todo é cuidadosamente misturado e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 21
Os comprimidos, contendo cada 10 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina 10,0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 25, 0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Em seguida, o ingrediente imida activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A 36 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 22
As cápsulas de gelatina dura, contendo cada 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, podem ser preparadas da forma seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina 100,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2, 0 g estearato de magnésio co o 0 laurilsulfato de sódio é peneirado na l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha e o todo é de novo intimamente misturado, durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro de 0,8 mm de abertura e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 (alongadas). EXEMPLO 23
Uma solução injectável ou para perfusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da forma seguinte: l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina 5,0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato pH 7,4 300,0 g água desmineralizada até 2500,0 ml 37 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ Α 1-οχο-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina é dissolvida em 1000 ml de água e filtrada através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e o todo é completado para 2500 ml com água. Para preparar formas de dose unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida). EXEMPLO 24
Os comprimidos, contendo cada 50 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 50, 0 g lactose 50, 7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5, 0 g talco 5, 0 g estearato de magnésio 1, 8 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. 0 granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 25
Os comprimidos, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte: 38
ΕΡ 1 285 916/PT
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina 100,0 g lactose 100,0 g amido de trigo 47, 0 g estearato de magnésio 3,0 g
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. 0 ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 26
Os comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) (Referência) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 75,0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21, 0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10,0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5% q. b.
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. 0 manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de solução de gelatina, passados através de um peneiro de 2 mm de abertura de malha, secos a 50 °C e de novo passados através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7- tetrafluoroisoindolina, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, adiciona-se o manitol, o granulado 39 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ de lactose, ο ácido esteárico e o talco e o todo é cuidadosamente misturado e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 27
Os comprimidos, contendo cada 10 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina 10, 0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 5,0 g talco 25,0 g estearato de magnésio 4,0 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Em seguida, o ingrediente imida activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 28
As cápsulas de gelatina dura, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina, podem ser preparadas da forma seguinte: 40 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Composição (para 1000 cápsulas) (Referência) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxi-isoindolina 100,0 g celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2, 0 g estearato de magnésio & O co Ο laurilsulfato de sódio é peneirado na l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxi-isoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha e o todo é de novo intimamente misturado, durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro de 0,8 mm de abertura e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 (alongadas). EXEMPLO 30
Uma solução injectável ou para perfusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da forma seguinte: l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina 5, 0 g cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato pH 7,4 300, 0 g água desmineralizada até 2500,0 ml A l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina é dissolvida em 1000 ml de água e filtrada através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e o todo é completado para 2500 ml com água. Para preparar formas de dose unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida). EXEMPLO 31
Os comprimidos, contendo cada 50 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte: 41 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetra-fluoroisoindolina 50,0 g lactose 50,7 g amido de trigo 7,5 g polietilenoglicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato de magnésio 1, 8 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 32
Os comprimidos, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, podem ser preparados da forma seguinte:
Constituintes (para 1000 comprimidos) l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina 100, 0 g lactose 100, 0 g amido de trigo 47, 0 g estearato de magnésio 3, 0 g
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. O ingrediente activo, lactose, estearato de magnésio e metade do amido são então misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água e esta suspensão é adicionada a 100 ml de água em ebulição. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de 42 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 6 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces. EXEMPLO 33
Os comprimidos para mastigar, contendo cada 75 mg de 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, podem ser preparados da forma seguinte:
Composição (para 1000 comprimidos) 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 75, 0 g manitol 230,0 g lactose 150,0 g talco 21, 0 g glicina 12,5 g ácido esteárico 10, 0 g sacarina 1,5 g solução de gelatina a 5% q.b.
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,25 mm de abertura de malha. O manitol e a lactose são misturados, granulados com a adição de solução de gelatina, passados através de um peneiro de 2 mm de abertura de malha, secos a 50°C e de novo passados através de um peneiro de 1,7 mm de abertura de malha. A 2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, a glicina e a sacarina são cuidadosamente misturadas, adiciona-se o manitol, o granulado de lactose, o ácido esteárico e o talco e o todo é cuidadosamente misturado e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 34
Os comprimidos, contendo cada 10 mg de 2-(2,6-dioxo-etilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, podem ser preparados da forma seguinte: 43 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ
Composição (para 1000 comprimidos) 2-(2,6-dioxoetilpiperidin-3-il)-4-aminoftalimida 10,0 g lactose 328,5 g amido de milho 17,5 g polietilenoglicol 6000 O LO talco 25,0 g estearato de magnésio 4, 0 g água desmineralizada q.b.
Os ingredientes sólidos são primeiramente passados através de um peneiro de 0,6 mm de abertura de malha. Em seguida, o ingrediente imida activo, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são intimamente misturados. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml de água e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietilenoglicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada às substâncias pulverulentas e o todo é misturado e granulado, se necessário com a adição de água. O granulado é seco durante a noite a 35°C, passado através de um peneiro de 1,2 mm de abertura de malha e comprimido para formar comprimidos de aproximadamente 10 mm de diâmetro que são côncavos nas duas faces e têm uma ranhura de corte na face superior. EXEMPLO 35
As cápsulas de gelatina dura, contendo cada 100 mg de l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoro-isoindolina, podem ser preparadas da forma seguinte:
Composição (para 1000 cápsulas) l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetra- 100,0 g fluoroisoindolina celulose microcristalina 30,0 g laurilsulfato de sódio 2,0 g estearato de magnésio & O 00 O laurilsulfato de sódio é peneirado na l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluoroisoindolina através de um peneiro de 0,2 mm de abertura de malha e os dois componentes são intimamente misturados durante 10 minutos. A celulose microcristalina é então adicionada 44 ΕΡ 1 285 916/ΡΤ através de um peneiro de 0,9 mm de abertura de malha e o todo é de novo intimamente misturado, durante 10 minutos. Finalmente, adiciona-se o estearato de magnésio através de um peneiro de 0,8 mm de abertura e, após mistura durante mais 3 minutos, a mistura é introduzida em porções de 140 mg cada em cápsulas de gelatina dura tamanho 0 (alongadas). EXEMPLO 36
Uma solução injectável ou para perfusão a 0,2% pode ser preparada, por exemplo, da forma seguinte: l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetra- O LO fluoroisoindolina cloreto de sódio 22,5 g tampão de fosfato pH 7,4 300,0 g água desmineralizada até 2500,0 ml A l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7- tetrafluoroisoindolina é dissolvida em 1000 ml de água e filtrada através de um microfiltro. Adiciona-se a solução tampão e o todo é completado para 2500 ml com água. Para preparar formas de dose unitária, introduzem-se porções de 1,0 ou 2,5 ml cada em ampolas de vidro (cada uma contendo, respectivamente, 2,0 ou 5,0 mg de imida).
Lisboa, 2010-03-26

Claims (6)

  1. ΕΡ 1 285 916/ΡΤ 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona, e os sais de adição de ácido do referido composto, que contém um átomo de azoto capaz de ser protonado.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização como medicamento.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização na redução dos níveis de TNFa num mamífero.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de doença inflamatória, auto-imune ou neoplásica num mamífero.
  5. 5. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona.
  6. 6. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para utilização em a) redução dos níveis de TNFa, ou b) tratamento de doença inflamatória, auto-imune ou neoplásica num mamífero. Lisboa, 2010-03-26
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