CN110343063A - 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法 - Google Patents

一种泊马度胺合成中杂质的制备方法 Download PDF

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李璞
吕振培
郭本泉
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Abstract

本发明公开了一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，属于化学制药领域，所述杂质包括泊马度胺水解杂质A和P3中间体杂质，水解杂质A的制备方法，P3中间体杂质的制备方法。制备了泊马度胺成品中的水解杂质A和P3中间体杂质，用于作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品，目的是为了控制泊马度胺的质量，对制备泊马度胺的杂质进行了控制；制备的水解杂质A和P3中间体杂质可作为对照品对泊马度胺产品进行对照，对泊马度胺产品进行定量和定性分析。

Description

一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种泊马度胺合成中杂质的制备方法。
背景技术
泊马度胺，英文名：pomalidomide，化学名：3-氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺，属于沙利度胺类似物，是一种有抗肿瘤活性免疫调节剂。此外，泊马度胺pomalidomide抑制来那度胺-耐药多发性骨髓瘤细胞株的增殖和在来那度胺-敏感和来那度胺-耐药细胞株与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡。Pomalidomide增强T细胞-和天然杀伤(NK)细胞介导的免疫和抑制单核细胞促炎性细胞因子的生成(如，TNF-α和IL-6)。在小鼠肿瘤模型和和体外脐带模型中泊马度胺Pomalidomide显示抗血管生成活性。它调节人体的免疫系统，摧毁癌细胞并抑制其生长。
用于治疗其它药物无效的多发性骨髓瘤。2013年1月8日美国FDA批准治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤是一种血癌，主要影响老龄人群，自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计，每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤，1.071万名死于这种疾病。
泊马度胺的合成路线如下：
在泊马度胺生产过程中产生的杂质有3-氨基哌啶二酮盐酸盐，P0，P2，P3中间体，水解杂质B，3-氨基邻苯二甲酸和水解杂质A。其中在成品中混入的杂质P3中间体杂质和水解杂质A目前没有任何文献报道过合成方法。
发明内容
针对上述杂质目前没有文献报道过合成方法的缺陷，本发明的目的在于提供一种泊马度胺合成中杂质的制备方法。
一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，所述杂质包括泊马度胺水解杂质A和P3中间体杂质，
所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度75-85℃，反应14-18小时；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在45-55℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应0.5-1.5小时；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲
醇梯度洗脱，所得产物B在45-55℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物；
所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，45-55ml甲醇打浆滤饼1.5-2.5小时，再抽滤，得黄色固体。
本申请的技术方中，
水解杂质A和P3中间体杂质的反应式分别如下
水解杂质A
P3中间体杂质
制备了泊马度胺成品中的水解杂质A和P3中间体杂质，用于作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品，目的是为了控制泊马度胺的质量，对制备泊马度胺的杂质进行了控制；
提供了制备水解杂质A和P3中间体杂质的方法；
制备的水解杂质A和P3中间体杂质可作为对照品对泊马度胺产品进行对照，对泊马度胺产品进行定量和定性分析。
所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度80℃，反应16小时；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在50℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应1小时；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在50℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物。
优选的，步骤(1)中P1，L-谷氨酰胺，DMF的投料比为75.0g：56.3g：375ml；步骤(3)中黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵的投料比为35.0g：3.5g：210ml：34.4g。
优选的，所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，50ml甲醇打浆滤饼1小时，再抽滤，得黄色固体。
优选的，P2，甲醇，10％Pd/C，水合肼的投料比为10g：200ml：1g：5g。
泊马度胺合成中杂质作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品的用途。
本申请的技术方案中：
P1为3-硝基邻苯二甲酸酐；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
P2为4-硝基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮，分子量：303.05，CAS：19171-18-7；
水合肼的体积分数为85％。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1)制备了泊马度胺成品中的水解杂质A和P3中间体杂质，用于作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品，目的是为了控制泊马度胺的质量，对制备泊马度胺的杂质进行了控制；
(2)提供了制备水解杂质A和P3中间体杂质的方法；
(3)制备的水解杂质A和P3中间体杂质可作为对照品对泊马度胺产品进行对照，对泊马度胺产品进行定量和定性分析。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1
水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度75℃，反应18小时；P1，L-谷氨酰胺，DMF分别为75.0g，56.3g，375ml；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在45℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体35.9g，收率30.4％；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应0.5小时；中黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵分别为35.0g，3.5g，210ml，34.4g；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在45℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物。
本实施例中，黄色固体目标物18.8g，收率56.5％。
实施例2
所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度80℃，反应16小时；P1，L-谷氨酰胺，DMF分别为75.0g，56.3g，375ml；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在50℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；得黄色固体中间体36.3g，收率30.7％；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应1小时；中黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵分别为35.0g，3.5g，210ml，34.4g；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在50℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物。
本实施例中，黄色固体目标物19.4g，收率58.3％。
实施例3
水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度5℃，反应14小时；P1，L-谷氨酰胺，DMF分别为75.0g，56.3g，375ml；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在55℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；得黄色固体中间体35.8g，收率30.3％；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应1.5小时；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在55℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物。
本实施例中，黄色固体目标物18.6g，收率55.9％。
实施例4
所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；P2，甲醇，10％Pd/C，水合肼分别为为10g，200ml，1g，5g；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，45ml甲醇打浆滤饼1.5小时，再抽滤，得黄色固体。
本实施例中，得黄色固体5.1g。
实施例5
所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；P2，甲醇，10％Pd/C，水合肼分别为为10g，200ml，1g，5g；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，50ml甲醇打浆滤饼1小时，再抽滤，得黄色固体。
本实施例中，得黄色固体(4-羟胺基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮，分子量289.05)5g。
实施例6
所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；P2，甲醇，10％Pd/C，水合肼分别为为10g，200ml，1g，5g；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，55ml甲醇打浆滤饼2.5小时，再抽滤，得黄色固体。
本实施例中，得黄色固体5.2g。
如上所述即为本发明的实施例。本发明不局限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质包括泊马度胺水解杂质A和P3中间体杂质，
所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度75-85℃，反应14-18小时；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在45-55℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应0.5-1.5小时；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在45-55℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物；
所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，45-55ml甲醇打浆滤饼1.5-2.5小时，再抽滤，得黄色固体。
2.根据权利要求1所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：
所述水解杂质A的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，向反应瓶中加入P1，L-谷氨酰胺，DMF，控制温度80℃，反应16小时；
步骤(2)步骤(1)中反应结束后，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物A在50℃减压干燥至恒重，得黄色固体中间体；
步骤(3)另取一反应瓶，加入所得黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵，室温反应1小时；
步骤(4)对步骤(3)所得反应物抽滤，母液浓缩至干，柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，所得产物B在50℃减压干燥至恒重，黄色固体目标物。
3.根据权利要求1或2所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中P1，L-谷氨酰胺，DMF的投料比为75.0g：56.3g：375ml；步骤(3)中黄色固体中间体，7.5％Pd/C，甲醇，甲酸铵的投料比为35.0g：3.5g：210ml：34.4g。
4.根据权利要求1所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：
所述P3中间体杂质的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将P2溶于甲醇中，加入10％Pd/C，常温搅拌溶解，缓慢滴加水合肼，常温搅拌并过夜，得混合液；
步骤b，将混合液抽滤，减压浓缩至干，50ml甲醇打浆滤饼1小时，再抽滤，得黄色固体。
5.根据权利要求1或4所述的一种泊马度胺合成中杂质的制备方法，其特征在于：P2，甲醇，10％Pd/C，水合肼的投料比为10g：200ml：1g：5g。
6.根据权利要求1-5任一项所述的泊马度胺合成中杂质作为泊马度胺成品、原料药剂其复方制剂质量研究的对照品的用途。
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