CN106589017B - 3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3’,4’,7‑三羟乙基芦丁的制备方法。本发明提供的一种3’,4’,7‑三羟乙基芦丁的制备方法包括步骤：10‑30℃下水和芦丁混合后，在氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液，再缓慢加入氯乙醇，升温至60‑70℃，恒温反应4‑5小时，再加入氢氧化钾继续反应15‑20小时；产品经纯化和精制即得3’,4’,7‑三羟乙基芦丁。采用本发明方法制备3’,4’,7‑三羟乙基芦丁，生产工艺简单，产生的芦丁氧化水解副产物很少，收率高。以水为溶剂，同时能够对提纯溶剂甲醇进行回收利用，这在大规模生产中能够节省很大成本，且同时减少了废料的产生，实现生产的经济环保。

Description

3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法。
背景技术
曲克芦丁系芦丁羟乙基化制成的半合成黄酮化合物的混合物，具有抑制红细胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血液中氧的含量，改善血液微循环，促进血管生成以增进侧枝循环。进一步而言，曲克芦丁属于对羟乙基曲克芦丁的统称，包括一羟基芦丁、二羟基芦丁、三羟基芦丁、四羟基芦丁，其中3’,4’,7-三羟乙基芦丁，合成原料芦丁(英文名Rutin)又称芸香甙，维生素P，紫槲皮甙，路丁，路丁粉，路通，络通，紫皮甙等，其CAS号为153-18-4，其分子结构式如下：
因其经过临床应用表现出应用范围广、疗效好、尤其对治疗闭塞性脑血管病效果较好等优点越来越被医学界研究人员广泛关注。
但是现有技术制备3’,4’,7-三羟乙基芦丁的氧化水解副产物较多，收率低含量不高。此外，溶剂的选择不够经济环保，处理成本较高。
例如公布号为CN102924546A名为“曲克芦丁的制备方法”专利文本所记载，采用甲醇作为反应溶剂使得芦丁与环氧乙烷进行反应最终制得曲克芦丁，由于采用甲醇作为反应溶剂使得制备成本提高，且后续反应溶剂的处理也会造成环境危害。再如公布号为CN103601774A名为“相转移催化法制备曲克芦丁”专利文本所记载，为了提高产品收率及含量，采用了四正丁基溴化铵TBAB、四乙基溴化铵TEAB、四丁基氯化铵TBAC、十六烷基三甲基溴化铵CTAB这几种相转移催化剂，但这也使得生产成本增加、废液处理成本高、副反应较多。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明提供一种工艺简单，安全环保且经济高效的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，同时还可解决工艺粗品提取中甲醇浪费的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供的一种3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，包括步骤：
一种3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法包括步骤：
A.主反应：10-30℃下将水抽入反应罐中，然后投入芦丁，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液，再缓慢加入氯乙醇，升温至60-70℃，恒温反应4-5小时，再加入氢氧化钾继续反应15-20小时；
B.产品纯化：反应完后将反应体系冷却至10-25℃，氮气保护下用盐酸调节pH值至4-6；反应液减压蒸馏除去液体，加入甲醇搅拌加热回流，降温结晶离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏提纯后套用；
C.产品精制：用乙酸乙酯对步骤B所得的3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品进行精制即得产品。
本发明选用氢氧化钾作为催化剂，能更好地提高反应活性，促进反应的进行，并且对催化剂进行分批加入，更为科学的控制反应液的pH值，有效地促进3’,4’,7-三羟乙基芦丁的生成，抑制四羟乙基芦丁副产物的产生。再者控制反应液pH值和反应温度的降低能够有效地减少水解产物的产生。总的来说，我们的方法条件温和，产品收率和含量高，安全经济环保。
进一步的，所述步骤A中所述芦丁、氢氧化钾和氯乙醇用量的摩尔比为1：(2-4)：(3-4)，其中所述氢氧化钾分批加入，芦丁和水的质量比为1：(2-4)。
进一步的，所述步骤A中滴加氢氧化钾溶液的方式为：以芦丁为基准，第一次投入1-2个摩尔当量，第二次加入1-2个摩尔当量，分别在5-10分钟匀速滴完。也就是说第一次加入的氢氧化钾的量为所加入的芦丁的物质的量的1-2倍，如加入的芦丁为1摩尔，则第一次滴加氢氧化钾溶液中氢氧化钾的量为1-2摩尔。
进一步的，所述步骤A中缓慢加入氯乙醇的方式为：液面以下匀速注入氯乙醇，10-30分钟加完。也即在10-30分钟内将氯乙醇匀速注入反应液体内。
进一步的，所述步骤B中反应体系冷却至室温的方式为：反应体系在冰水浴中冷却3-10分钟至10-25℃。
进一步的，所述步骤B中减压蒸馏去除液体后的固体和甲醇的质量用量比为1：(3-8)。
进一步的，所述步骤B中加入甲醇后搅拌加热回流及降温结晶步骤为：加热至65-80℃回流0.5-1小时，降温至10-25℃结晶10-12小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品。
进一步的，所述步骤C中所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯的质量用量比为1：(3-5)投入反应罐中，加入活性炭加热至77-85℃，回流1-2小时后停止，热过滤所得母液降温至10-25℃养晶8-10小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁。
进一步的，所述步骤B中反应完的判断标准为：反应15-20小时后取样HPLC检测，检测结果无芦丁即为反应完全。
按照上述方法所制备的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的收率稳定在85％-90％，其含量稳定在86％-93％。
综上所述，采用本发明方法制备3’,4’,7-三羟乙基芦丁，生产工艺简单，产生的芦丁氧化水解副产物很少，收率高。以水为溶剂，同时能够对提纯溶剂甲醇进行回收利用，这在大规模生产中能够节省很大的成本，且减少了废料的产生，实现生产的经济环保。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，本发明所记载的实施例仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一至七中所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率是原料芦丁的实际转化率与理论转化率的比值。
实施例一至七中所述的HPLC为Agilent液相色谱仪，检测参数为：
色谱柱：C18 250×4.6mm 5μm
波长：254nm
柱温：30℃
流速：0.5ml/min
进样量：10ul
流动相：磷酸盐缓冲液：乙腈＝80：20。
实施例一
室温下将反应溶剂水200kg抽入反应罐中，然后投入芦丁61kg，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾8.14kg)，再在液面下缓慢加入氯乙醇24.4kg，升温至65℃，恒温反应4小时后再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾4.1kg)，继续反应16小时后取样，HPLC检测反应完全后，冰水浴中冷却至18℃，氮气保护下盐酸调节pH至4.5。反应所得液减压蒸馏至干，加入6倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热65℃回流半小时，降温至20℃结晶10小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格后套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：3投入反应罐中，加入活性炭加热至78℃，回流1小时后停止，热过滤所得母液降温至20℃养晶10小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率87％，含量88％。
实施例二
室温下将反应溶剂水2000kg抽入反应罐中，然后投入芦丁610kg，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾82kg)，再在液面下缓慢加入氯乙醇244kg，升温至67℃，恒温反应4.5小时再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾40kg)，继续反应18小时后取样，HPLC检测反应完全后，冰水浴中冷却至20℃，氮气保护下盐酸调节pH至5.2。反应所得液减压蒸馏至干，加入5倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热至68℃回流40分钟，降温至22℃结晶11小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格后套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：5投入反应罐中，加入活性炭加热至80℃，回流70分钟后停止，热过滤所得母液降温至25℃养晶9小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率90％，含量89％。
实施例三
室温下将反应溶剂水2000kg抽入反应罐中，然后投入芦丁610kg，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾79kg)，再在液面下缓慢加入氯乙醇246kg，升温至68℃，恒温反应4小时再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾42kg)，继续反应20小时后取样，HPLC检测反应完全后，冰水浴中冷却至18℃，氮气保护下盐酸调节pH至6。反应所得液减压蒸馏至干，加入4倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热至75℃回流45分钟，降温至24℃结晶12小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格后套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：4投入反应罐中，加入活性炭加热至82℃，回流1小时后停止，热过滤所得母液降温至20℃养晶10小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率90％，含量91％。
实施例四
室温下将反应溶剂水20kg抽入反应罐中，然后投入芦丁6.1kg，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾0.81kg)，再在液面下缓慢加入氯乙醇2.45kg，升温至64℃，恒温反应4小时再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾0.43kg)，继续反应17小时后取样，HPLC检测反应完全后。冰水浴中冷却至20℃，氮气保护下盐酸调节pH至5.6。反应所得液减压蒸馏至干，加入5倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热至68℃回流一小时，降温至19℃结晶11小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格后套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：5投入反应罐中，加入活性炭加热至80℃，回流1小时后停止，热过滤所得母液降温至20℃养晶9.5小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率89％，含量90％。
实施例五
室温下将反应溶剂水15kg抽入反应罐中，然后投入芦丁6.1kg，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾0.85kg)，再在液面下缓慢加入氯乙醇2.44kg，升温至65℃，恒温反应5小时再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾0.42kg)，继续反应19小时后取样，HPLC检测反应完全后。冰水浴中冷却至20℃，氮气保护下盐酸调节pH至4.8。反应所得液减压蒸馏至干，加入3倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热至78℃回流半小时，降温至24℃结晶12小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格后套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：3投入反应罐中，加入活性炭加热至80℃，回流1小时后停止，热过滤所得母液降温至25℃养晶10小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率90％，含量93％。
实施例六
室温下将反应溶剂水200g加入反应罐中，然后投入芦丁61g，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾8.3g)，再在液面下缓慢加入氯乙醇24.6g，升温至68℃，恒温反应4小时再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾4.2g)，继续反应18小时后取样，HPLC检测反应完全后。冰水浴中冷却至20℃，氮气保护下盐酸调节pH至5.4。反应所得液减压蒸馏至干，加入6倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热至79℃回流50分钟，降温至20℃结晶11小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：4投入反应罐中，加入活性炭加热至80℃，回流1小时后停止，热过滤所得母液降温至20℃养晶9小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率86％，含量87％。
实施例七
室温下将反应溶剂水40g加入反应罐中，然后投入芦丁12.2g，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液(含氢氧化钾0.8g)，再在液面下缓慢加入氯乙醇4.9g，升温至66℃，恒温反应4小时再补加氢氧化钾溶液(含氢氧化钾0.4g)，继续反应17小时后取样，HPLC检测反应完全后。冰水浴中冷却至20℃，氮气保护下盐酸调节pH至5.8。反应所得液减压蒸馏至干，加入8倍减压蒸馏所得固体质量的甲醇搅拌加热至70℃回流一小时，降温至22℃结晶11小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏，检验合格后套用。所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯按质量比1：4投入反应罐中，加入活性炭加热至80℃，回流1小时后停止，热过滤所得母液降温至20℃养晶10小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁收率88％，含量86％。

Claims (7)

1.一种3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：包括步骤：
A.主反应：10-30℃下将水抽入反应罐中，然后投入芦丁，氮气保护搅拌条件下滴加催化剂氢氧化钾溶液，再缓慢加入氯乙醇，升温至60-70℃，恒温反应4-5小时，再加入氢氧化钾继续反应15-20小时，芦丁、氢氧化钾和氯乙醇用量的摩尔比为1：(2-4)：(3-4)，芦丁和水的质量比为1：(2-4)，滴加氢氧化钾溶液的方式为：以芦丁为基准，第一次投入1-2个摩尔当量，第二次加入1-2个摩尔当量，分别在5-10分钟匀速滴完，缓慢加入氯乙醇的方式为：液面以下匀速注入氯乙醇，10-30分钟加完；
B.产品纯化：反应完后将反应体系冷却至10-25℃，氮气保护下用盐酸调节pH值至4-6；反应液减压蒸馏除去液体，加入甲醇搅拌加热回流，降温结晶离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品，所得母液抽入蒸馏罐蒸馏提纯后套用；
C.产品精制：用乙酸乙酯对步骤B所得的3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品进行精制即得产品。
2.根据权利要求1所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：所述步骤A中缓慢加入氯乙醇的方式为：液面以下匀速注入氯乙醇，10-30分钟加完。
3.根据权利要求1所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：所述步骤B中反应体系冷却至10-25℃的方式为：反应体系在冰水浴中冷却3-10分钟至10-25℃。
4.根据权利要求1所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：所述步骤B中减压蒸馏去除液体后的固体和甲醇的质量用量比为1：(3-8)。
5.根据权利要求1所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：所述步骤B中加入甲醇后搅拌加热回流及降温结晶步骤为：加热至65-80℃回流0.5-1小时，降温至10-25℃结晶10-12小时离心甩滤得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品。
6.根据权利要求1所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：所述步骤C中所得3’,4’,7-三羟乙基芦丁粗品与乙酸乙酯的质量用量比为1：(3-5)投入反应罐中，加入活性炭加热至77-85℃，回流1-2小时后停止，热过滤所得母液降温至10-25℃养晶8-10小时，然后进行离心甩滤，烘干制得3’,4’,7-三羟乙基芦丁。
7.根据权利要求1所述的3’,4’,7-三羟乙基芦丁的制备方法，其特征在于：所述步骤B中反应完的判断标准为：反应15-20小时后取样HPLC检测，检测结果无芦丁即为反应完全。
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