CN112625076A - 一种曲克芦丁的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种曲克芦丁的制备方法，包括以下步骤：1)取高纯度芦丁，溶于水和甲醇的混合溶液中，升温，持续通入环氧乙烷气体，且控制反应体系的pH为9‑10；2)检测反应体系中四取代物的纯度超过2.0％时，停止通气，加入铜盐，搅拌，且控制反应体系的pH为9‑10；3)继续通入环氧乙烷气体，至反应完毕，调节反应体系呈酸性，蒸馏至干；4)加入甲醇溶清，脱色后过滤，滤液经析晶后，取晶体，得到曲克芦丁粗品；5)将步骤4)得到的曲克芦丁粗品溶于水和甲醇的混合溶液中，升温，脱色后过滤，滤液经析晶后，取晶体，利用甲醇精制，得到曲克芦丁产品。本发明反应条件温和、操作简单可控，且制备成本低，得到的曲克芦丁纯度大于98％，适用于大规模工业化生产。

Description

一种曲克芦丁的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种曲克芦丁的制备方法。
背景技术
曲克芦丁(Troxerutin)又称维脑路通，三羟乙基芦丁。化学名为7,3’,4’-三羟乙基芦丁(简称三羟乙基芦丁)。分子式C33H42O19；分子量；742.69；CAS NO:7085-55-4；化学结构式如下：
Figure BDA0002864868260000011
曲克芦丁是一种抗凝血及溶栓药，临床通常以口服或注射给药。国家新版药典(2020年版)规定曲克芦丁原料药含7,3,4'ー三羟乙基芦丁不得低于80％(口服级)和88.0％(注射级)。作为注射级原料药，为了确保临床用药的安全性。对其合成过程中的同分异构体一、二和四羟乙基芦丁的峰面积之和、单个未知杂质峰面积、未知杂质总峰面积以及与总峰面积的百分比均有明确而严格的限定。
目前曲克芦丁合成专利基本都是以芦丁和环氧乙烷作为原料，在水和/或甲醇、乙醇中反应。在碱性催化剂存在下发生Willanson醚化亲核取代反应(醚化反应或羟乙基化反应)。该反应存在四种产物，分别为一羟基芦丁、二羟基芦丁、三羟基芦丁、四羟基芦丁。其中一羟基芦丁、二羟基芦丁最易生成，三羟基芦丁次之，四羟基芦丁比三羟基芦丁生成难度稍高，但十分接近。在反应前期主要生成一羟基芦丁、二羟基芦丁和三羟基芦丁。反应中期大量三羟基芦丁生成，并伴随着部分四羟基芦丁，体系中剩余少量原料、一羟基芦丁和二羟基芦丁。反应后期大量四羟基芦丁生成，原料、一羟基芦丁和二羟基芦丁剩余较少或无剩余，三羟基芦丁越来越少。由此可见，醚化反应越彻底，四羟基芦丁生成越多；反之，原料、一羟基芦丁和二羟基芦丁剩余越多。
因此，醚化反应的关键在于，如何使原料、一羟基芦丁和二羟基芦丁全部生成三羟基芦丁的同时，抑制四羟基芦丁的生成。
目前合成曲克芦丁有多篇专利报道合成曲克芦丁，如：(1)加压反应条件：CN102924546A；(2)以不同催化剂完成的醚化反应，如：专利CN1331697A(US6855697B1)、专利CN1554353A；(3)用树脂代替盐酸控制反应液的pH值的控制方法，如CN1814613A；(4)采用相转移催化醚化反应法，CN103601774A；(5)使用色谱分离或大孔树脂吸附分离(如：CN104177461A)的方法可以获得纯度为98％乃至99.0％的三羟乙基芦丁，但由于方法本身特性，所以只能用于制备标准品，而难以应用到工业生产上。
专利CN 106632548A中使用了醋酸锌/镁/铬盐络合，抑制四取代杂质。可以得到95％-98％含量的曲克芦丁。但是络合使用的金属盐用量较大。醋酸盐的价格偏贵。而且其中使用到了高污染的重金属铬。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种曲克芦丁的制备方法，其反应条件温和、操作简单可控，且制备成本低，得到的曲克芦丁纯度大于98％，适用于大规模工业化生产。
本发明的技术方案是：一种曲克芦丁的制备方法，包括以下步骤：
1)取高纯度芦丁，溶于水和甲醇的混合溶液中，升温，持续通入环氧乙烷气体，且控制反应体系的pH为9-10；
2)检测反应体系中四取代物的纯度超过2.0％时，停止通气，加入铜盐，搅拌，且控制反应体系的pH为9-10；
3)继续通入环氧乙烷气体，至反应完毕，调节反应体系呈酸性，蒸馏至干；
4)加入甲醇溶清，脱色后过滤，滤液经析晶后，取晶体，得到曲克芦丁粗品；
5)将步骤4)得到的曲克芦丁粗品溶于水和甲醇的混合溶液中，升温，脱色后过滤，滤液经析晶后，取晶体，利用甲醇精制，得到曲克芦丁产品。
上述制备方法的反应过程为：
Figure BDA0002864868260000031
步骤1)所述高纯度芦丁采用以下方法制备：
取芦丁，加入甲醇和水的混合溶液中，升温至回流，保温打浆，降温至20-30℃，抽滤，得到高纯度芦丁。
芦丁：甲醇：水的质量比为1：5-10：8-12。
芦丁：甲醇：水的质量比为1：8：10。
步骤1)所述升温，是升温至回流，且温度为70-80℃，高纯度芦丁：甲醇：水的质量比为1：1-3：0.5-2，，使用氢氧化钠水溶液控制反应体系的pH。
高纯度芦丁：甲醇：水的质量比为1：2：1。
步骤2)采用HPLC检测反应体系中四取代物的纯度，所述铜盐为硫酸铜及其水合物和/或氯化铜及其水合物，铜盐与高纯度芦丁的摩尔比为1.0-1.5：1，优选的，铜盐与高纯度芦丁的摩尔比为1.2：1，所述搅拌的时间为1h，使用氢氧化钠水溶液控制反应体系的pH。
步骤3)采用硫酸调节反应体系呈酸性，且pH值为1-2，加入硫酸后搅拌0.5h。
步骤4)加入甲醇，升温至回流溶清，加入活性炭脱色。
步骤5)所述升温，是升温至回流，且温度为70-80℃，将滤液降温至10-15℃，保温析晶1h。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明使用铜离子与5-羟基和4-羰基形成络合物，使得芦丁5-羟基无法再发生醚化反应，原料、一羟基芦丁和二羟基芦丁均无法生成四羟基芦丁，之后在酸性条件下脱去铜离子，即可得到高纯度曲克芦丁。
2、本发明使用纯度90～95％的粗品芦丁作为初始原料，有效降低曲克芦丁的制备成本。粗品芦丁先溶于甲醇和水的混合溶液中，升温至回流，保温打浆，之后降温至20-30℃，再经过滤和干燥得到纯度98％～99％的高纯度芦丁。
3、本发明检测到四取代物(四羟基芦丁)的纯度大于2％时，即停止通入环氧乙烷，且加入低成本的硫酸铜和/或氯化铜作为金属络合剂，可有效避免生成过量的四羟基芦丁。
经申请人试验验证，本发明制备得到的曲克芦丁，其纯度大于98％，收率为70-75％，适用于大规模工业化应用。
下面结合具体实施例作进一步的说明。
具体实施方式
本发明中，使用的芦丁为纯度是95wt％的市售产品，其余的辅料如环氧乙烷、氢氧化钠，均为市售的工业级产品。
实施例1制备曲克芦丁，采用以下步骤：
1)取芦丁70g，加入400g甲醇和500g水的混合溶液中，混合搅拌，升温至70-80℃，保温打浆2小时。降温至20-30℃，抽滤，得纯度98％～99％的高纯度芦丁。
2)取高纯度芦丁50g，加入50g水和100g甲醇溶液。搅拌加热至70-80℃，通入环氧乙烷气体。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10。
3)以HPLC监控反应体系中四取代物的纯度，当四取代物纯度超过2.0％时，停止通入环氧乙烷气体。加入16g硫酸铜，搅拌1小时左右。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10，反应温度为70-80℃。
4)继续通入环氧乙烷气体，直至二羟基芦丁剩余小于2.0％。以硫酸调至pH＝1-2，搅拌0.5小时，后蒸馏至无馏分。
5)加入甲醇，升温60～70℃，搅拌溶清，加入活性炭，脱色0.5小时，趁热过滤。降温至10-15℃析晶。过滤，得到曲克芦丁粗品。
6)取上述粗品，加入5倍80％甲醇/水溶液，升温60～70℃，搅拌溶清。加入活性炭，回流0.5小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液降温至10-15℃，保温析晶1小时。过滤，得到高含量曲克芦丁，纯度98.8％，收率72％。
实施例2制备曲克芦丁，采用以下步骤：
1)取芦丁70g，加入400g甲醇和500g水的混合溶液中，混合搅拌，升温至70～80℃，保温打浆2小时。降温至20-30℃，抽滤，得纯度98％～99％的高纯度芦丁。
2)取高纯度芦丁50g，加入50g水和100g甲醇溶液。搅拌加热至70-80℃，通入环氧乙烷气体。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10。
3)以HPLC监控反应体系中四取代物的纯度，当四取代物纯度超过2.0％时，停止通入环氧乙烷气体。加入25g五水硫酸铜，搅拌1小时左右。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10，反应温度为70-80℃。
4)继续通入环氧乙烷气体，直至二羟基芦丁剩余小于2.0％。以硫酸调至pH＝1-2，搅拌0.5小时，后蒸馏至无馏分。
5)加入甲醇，升温60～70℃，搅拌溶清，加入活性炭，脱色0.5小时，趁热过滤。降温至10-15℃析晶。过滤，得到曲克芦丁粗品。
6)取上述粗品，加入5倍80％甲醇/水溶液，升温60～70℃。加入活性炭，回流0.5小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液降温至10-15℃，保温析晶1小时。过滤，得到高含量曲克芦丁，纯度99.1％，收率71％。
实施例3制备曲克芦丁，采用以下步骤：
1)取芦丁70g，加入400g甲醇和500g水的混合溶液中，混合搅拌，升温至70～80℃，保温打浆2小时。降温至20-30℃，抽滤，得纯度98％～99％的高纯度芦丁。
2)取高纯度芦丁50g，加入50g水和100g甲醇溶液。搅拌加热至70-80℃，通入环氧乙烷气体。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10。
3)以HPLC监控反应体系中四取代物的纯度，当四取代物纯度超过2.0％时，停止通入环氧乙烷气体。加入25g氯化铜，搅拌1小时左右。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10，反应温度为70-80℃。
4)继续通入环氧乙烷气体，直至二羟基芦丁剩余小于2.0％。以硫酸调至pH＝1-2，搅拌0.5小时，后蒸馏至无馏分。
5)加入甲醇，升温60～70℃，搅拌溶清，加入活性炭，脱色0.5小时，趁热过滤。降温至10-15℃析晶。过滤，得到曲克芦丁粗品。
6)取上述粗品，加入5倍80％甲醇/水溶液，升温60～70℃。加入活性炭，回流0.5小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液降温至10-15℃，保温析晶1小时。过滤，得到高含量曲克芦丁，纯度99.0％，收率72％。
实施例4制备曲克芦丁，采用以下步骤：
1)取芦丁70g，加入400g甲醇和500g水的混合溶液中，混合搅拌，升温至70～80℃，保温打浆2小时。降温至20-30℃，抽滤，得纯度98％～99％的高纯度芦丁。
2)取高纯度芦丁50g，加入50g水和100g甲醇溶液。搅拌加热至70-80℃，通入环氧乙烷气体。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10。
3)以HPLC监控反应体系中四取代物的纯度，当四取代物纯度超过2.0％时，停止通入环氧乙烷气体。加入25g二水氯化铜，搅拌1小时左右。全程使用氢氧化钠水溶液控制反应体系pH＝9-10，反应温度为70-80℃。
4)继续通入环氧乙烷气体，直至二羟基芦丁剩余小于2.0％。以硫酸调至pH＝1-2，搅拌0.5小时，后蒸馏至无馏分。
5)加入甲醇，升温60～70℃，搅拌溶清，加入活性炭，脱色0.5小时，趁热过滤。降温至10-15℃析晶。过滤，得到曲克芦丁粗品。
6)取上述粗品，加入5倍80％甲醇/水溶液，升温60～70℃。加入活性炭，回流0.5小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液降温至10-15℃，保温析晶1小时。过滤，得到高含量曲克芦丁，纯度98.7％，收率73％。

Claims (10)

1.一种曲克芦丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取高纯度芦丁，溶于水和甲醇的混合溶液中，升温，持续通入环氧乙烷气体，且控制反应体系的pH为9-10；
2)检测反应体系中四取代物的纯度超过2.0％时，停止通气，加入铜盐，搅拌，且控制反应体系的pH为9-10；
3)继续通入环氧乙烷气体，至反应完毕，调节反应体系呈酸性，蒸馏至干；
4)加入甲醇溶清，脱色后过滤，滤液经析晶后，取晶体，得到曲克芦丁粗品；
5)将步骤4)得到的曲克芦丁粗品溶于水和甲醇的混合溶液中，升温，脱色后过滤，滤液经析晶后，取晶体，利用甲醇精制，得到曲克芦丁产品。
2.根据权利要求1所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤1)所述高纯度芦丁采用以下方法制备：
取芦丁，加入甲醇和水的混合溶液中，升温至回流，保温打浆，降温至20-30℃，抽滤，得到高纯度芦丁。
3.根据权利要求2所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，芦丁：甲醇：水的质量比为1：5-10：8-12。
4.根据权利要求3所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，芦丁：甲醇：水的质量比为1：8：10。
5.根据权利要求1所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤1)所述升温，是升温至回流，且温度为70-80℃，高纯度芦丁：甲醇：水的质量比为1：1-3：0.5-2，使用氢氧化钠水溶液控制反应体系的pH。
6.根据权利要求5所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，高纯度芦丁：甲醇：水的质量比为1：2：1。
7.根据权利要求1所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤2)采用HPLC检测反应体系中四取代物的纯度，所述铜盐为硫酸铜及其水合物和/或氯化铜及其水合物，铜盐与高纯度芦丁的摩尔比为1.0-1.5：1，优选的，铜盐与高纯度芦丁的摩尔比为1.2：1，所述搅拌的时间为1h，使用氢氧化钠水溶液控制反应体系的pH。
8.根据权利要求1所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤3)采用硫酸调节反应体系呈酸性，且pH值为1-2，加入硫酸后搅拌0.5h。
9.根据权利要求1所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤4)加入甲醇，升温至回流溶清，加入活性炭脱色。
10.根据权利要求1所述的曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤5)所述升温，是升温至回流，且温度为70-80℃，将滤液降温至10-15℃，保温析晶1h。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177461A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 济南新力特科技有限公司 三羟乙基芦丁的制备方法
CN104447914A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 河南师范大学 一种高纯度曲克芦丁的制备方法
CN106589017A (zh) * 2016-11-14 2017-04-26 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 3’,4’,7‑三羟乙基芦丁的制备方法
CN106632548A (zh) * 2016-12-20 2017-05-10 合肥立方制药股份有限公司 一种高纯度曲克芦丁及其制备方法
CN106928291A (zh) * 2017-03-02 2017-07-07 河南师范大学 一种以羧甲基纤维素钠为催化剂采用高压釜制备曲克芦丁的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177461A (zh) * 2013-05-21 2014-12-03 济南新力特科技有限公司 三羟乙基芦丁的制备方法
CN104447914A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 河南师范大学 一种高纯度曲克芦丁的制备方法
CN106589017A (zh) * 2016-11-14 2017-04-26 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 3’,4’,7‑三羟乙基芦丁的制备方法
CN106632548A (zh) * 2016-12-20 2017-05-10 合肥立方制药股份有限公司 一种高纯度曲克芦丁及其制备方法
CN106928291A (zh) * 2017-03-02 2017-07-07 河南师范大学 一种以羧甲基纤维素钠为催化剂采用高压釜制备曲克芦丁的方法

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