CN110066300A - 用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法 - Google Patents

用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法，步骤为：曲克芦丁经氯乙醇羟乙基化，浓缩，经过除盐后，反应液通过离子交换树脂精制后蒸空干燥，获得曲克芦丁。本发明工艺简单，产品纯洁，完全割除了乙醇作为溶剂提取产品，及回收乙醇的设备，避免了火灾隐患，提高了生产的安全性也使得产品质量提升至符合欧洲药典要求。

Description

用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法。
背景技术
曲克芦丁具有降低血管脆性，增加血管通透性，保护内皮细胞，抗水肿和抗炎的作用，能够抑制红细胞和血小板凝集、抗辐射，活化细胞呼吸，影响酶活力的作用，医药上用于预防和治疗脑血栓后遗症和脑动脉硬化等症状。由于芦丁不溶于水，因此在身体内的生物利用度较小，芦丁经氯乙醇羟乙基化后，成为羟乙基芦丁（主要是三羟乙基芦丁），十分容易溶于水，极大的提高了疗效。制备方法多数采用氯乙醇水解工艺，其他有氯乙醇——醇法及环氯乙烷法工艺，氯乙醇——水法工艺收率较高（＞95%）。目前国内存在问题是纯度不够，主要是反应时氢氧化钠和氯乙醇产生大量的氯化钠难以分离干净，并含有未分离的杂质，熔点和吸收系数偏低，造成国内放宽治疗标准的结果。
发明内容
本发明的目的是用离子交换树脂精制曲克芦丁及曲克芦丁的制备方法，改善现有曲克芦丁制备方法，将制备所得的曲克芦丁进行离子交换法试验，选定了特定的离子交换树脂进行交换精制，可得产品质量与欧洲共同体质量标准接近。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种曲克芦丁的制备方法，其特征在于：芦丁经氯乙醇羟乙基化，其试剂配比为：芦丁0.1~0.3mol，氢氧化钠0.6~0.8mol，氯乙醇0.45~0.89mol，水16~17mol；步骤为：投入水和芦丁后水密封，加入氢氧化钠0.5~0.6mol，升温至50~70℃后加入氯乙醇0.4~0.89mol及1~3ml苯，再次升温至70~80℃后补加剩余的氯乙醇及氢氧化钠溶液，反应完成后盐酸调整pH5.1~4.8，加入4~5g亚硫酸钠，冷冻过夜。
所述升温至50~70℃后加入氯乙醇0.4~0.89mol及1~3ml苯，最佳温度为60℃；所述再次升温至70~80℃后补加剩余的氯乙醇及氢氧化钠溶液，最佳温度为71℃。
一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：芦丁经氯乙醇羟乙基化，浓缩后，经过除盐后，反应液经阴阳离子交换柱上柱，水流洗，含羟乙基芦丁的流洗液经减压蒸干，研碎，蒸空干燥，获得曲克芦丁。
所述浓缩、除盐，具体步骤为：将冷冻液抽滤，减压蒸发近干，进一步分离盐类，滤液喷雾干燥，称重。
所述制备阴、阳离子柱为将活化的强酸性阳离子交换柱连接活化的弱碱性阴离子交换树脂柱。
将20%~50%的曲克芦丁溶液装入阳离子交换柱下接弱碱性阴离子交换柱后，用蒸馏水流洗，并于柱尾分段接收流洗液，收集含曲克芦丁的流洗液至无曲克芦丁流出为止。
将所述流洗液在70~100℃经旋转蒸发近干，研碎，于真空干燥箱80~90℃干燥至干，得曲克芦丁。
本发明一种曲克芦丁的制备方法，氯乙醇水法工艺经四次正交实验，将收率由原工艺的77%-85%提高至96.6%，吸收系数E255 265.4；反应中不使用氮气和乙醇，投料为二次投料。
本发明一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，所得精品吸收系数E255nm≥305，熔点145-149℃，基本符合欧洲药典要求。
本发明的有益效果是：通过本发明氯乙醇羟乙基化的曲克芦丁将收率从现有技术的77%~85%提升至96.6%，割除了反应中氮气及乙醇的使用，而通过离子交换树脂精制后的曲克芦丁吸收系数≥305，熔点145~149℃，基本符合欧洲药典要求。且本发明工艺简单，产品纯洁，完全割除了乙醇作为溶剂提取产品，及回收乙醇的设备，避免了火灾隐患，提高了生产的安全性及产品质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本发明的权利要求范围之内。
在制备过程中影响曲克芦丁的收率和质量的主要因素有三个，氯乙醇投料温度，氯乙醇投料后保温时间及反应第二温度。
而产品质量的颜色可通过去除氮气流通，改为水密封。通过实验可得知在水密封条件下用苯和亚硫酸钠作为掩蔽剂对色泽的改进效果较好。
通过上述试验所得改进方式，我们制备了以下两种实施例。
实施例1：
在300ml水中投入0.2mol芦丁，搅拌，水密封，加入24%氢氧化钠溶液的三分之二量及3ml苯，在20℃搅拌10分钟，升温至60℃投入三分之二量的氯乙醇，保温一小时半，然后升温至71℃半小时后补加剩余量的氢氧化钠溶液并滴加剩余量的氯乙醇溶液1小时候停止反应，冷却，用稀盐酸调整反应液pH为5.1~4.8，加4~5g亚硫酸氢钠，冷冻过夜，分离上清液，沉淀抽滤，合并滤液，减压蒸发浓缩近干，加入800ml甲醇，沸腾搅拌，曲克芦丁完全溶解，冷却过滤，冷冻过夜，去上清液，黑色粘稠物加甲醇10ml热溶液充分洗涤，过滤之甲醇并入前溶液中，甲醇液水浴加热，蒸发至350~400ml，静止，取上清液搅拌下，倒入1000ml的无水乙醇中，冷冻过滤，得黄色松散状结晶，再用冷无水乙醇迅速搅动，洗涤，过滤，干燥，称重。收率为96.6%，吸收系数为265.4。
实施例2：
在300ml水中投入氢氧化钠溶液，搅拌，冷却至室温，投入0.2mol芦丁，及苯3ml，搅拌10分钟，升温至60℃滴入氯乙醇半小时，保温一小时半，冷却，用稀盐酸调整反应液pH为5.1~4.8，加4~5g亚硫酸氢钠，冷冻过夜，分离上清液，沉淀抽滤，合并滤液，减压蒸发浓缩近干，加入800ml甲醇，沸腾搅拌，曲克芦丁完全溶解，冷却过滤，冷冻过夜，去上清液，黑色粘稠物加甲醇10ml热溶液充分洗涤，过滤之甲醇并入前溶液中，甲醇液水浴加热，蒸发至350~400ml，静止，取上清液搅拌下，倒入1000ml的无水乙醇中，冷冻过滤，得黄色松散状结晶，再用冷无水乙醇迅速搅动，洗涤，过滤，干燥，称重。所得曲克芦丁收率为85.6%，吸收系数为255。
实施例3：
1.称取阳离子交换树脂100g，用蒸馏水浸泡过夜后随同蒸馏水将树脂装入柱中（装柱时树脂始终浸在水中，防止断层）。然后用1.5N氢氧化钠500ml流洗4小时，再用蒸馏水流洗至pH=7.5。然后用1.5N盐酸500ml流洗4小时，再用蒸馏水流洗至pH≈5.0。再用1.5N氢氧化钠液及1.5N盐酸液重复以上操作一次，得阳离子交换树脂柱待用。
2.称取阴离子交换树脂100g，用蒸馏水浸泡24小时后随同蒸馏水将树脂装入柱中，用1.5N氢氧化钠液500ml流洗4小时，然后用蒸馏水洗至洗液pH≈4.0，再用1.5N氢氧化钠液500ml流洗4小时，蒸馏水洗至pH=7。然后再用1.5N盐酸液及1.5N氢氧化钠液重复以上操作一次，将阴离子交换柱待用。
3.将步骤2中所得阳离子交换柱连接于阴型阳离子交换柱上待用。
实施例4：
取一定量的实施例1制备所得的曲克芦丁制成40%曲克芦丁的水溶液装于实施例3中制备得到的阴阳离子交换柱中，试样完全上柱后，再用蒸馏水流洗，分批接流洗液，收集含曲克芦丁的流洗液，直到无曲克芦丁为止，将其放于旋转真空蒸发仪内加热蒸发近干，再将其移至真空干燥箱于90℃真空干燥，样品研碎后，继续真空干燥除尽水份，得曲克芦丁精品，收率为92.8%，吸收系数为304.99。
实施例5：
取一定量的实施例2制备所得的曲克芦丁制成40%曲克芦丁的水溶液装于实施例3中制备得到的阴阳离子交换柱中，试样完全上柱后，再用蒸馏水流洗，分批接流洗液，收集含曲克芦丁的流洗液，直到无曲克芦丁为止，将其放于旋转真空蒸发仪内加热蒸发近干，再将其移至真空干燥箱于80℃真空干燥，样品研碎后，继续真空干燥除尽水份，得曲克芦丁精品，收率为81.5%，吸收系数为292.67。
对比例1：
1.称取阴离子交换树脂100g，用蒸馏水浸泡24小时后随同蒸馏水将树脂装入柱中，用1.5N氢氧化钠液500ml流洗4小时，然后用蒸馏水洗至洗液pH≈4.0，再用1.5N氢氧化钠液500ml流洗4小时，蒸馏水洗至pH=7。然后再用1.5N盐酸液及1.5N氢氧化钠液重复以上操作一次，将阴离子交换柱待用。
2.称取阳离子交换树脂100g，用蒸馏水浸泡过夜后随同蒸馏水将树脂装入柱中（装柱时树脂始终浸在水中，防止断层），1.5N氢氧化钠液600ml流洗4小时，再用蒸馏水流洗至pH=10.2。然后用1.5N盐酸500ml流洗4小时，再用蒸馏水流洗至pH=4.1。再用1.5N氢氧化钠液及1.5N盐酸液重复以上操作一次，得阳离子交换树脂柱待用。
3.将步骤2中所得阴离子交换柱连接于阳型阳离子交换柱上待用。
对比例2：
取一定量的实施例1制备所得的曲克芦丁制成40%曲克芦丁的水溶液装于对比例1中制备得到的阴阳离子交换柱中，试样完全上柱后，再用蒸馏水流洗，分批接流洗液，收集含曲克芦丁的流洗液，直到无曲克芦丁为止，将其放于旋转真空蒸发仪内加热蒸发近干，再将其移至真空干燥箱于80℃真空干燥，样品研碎后，继续真空干燥除尽水份，得曲克芦丁精品，收率为45.3%，吸收系数为308.7。
通过对比实施例4和实施例5及对比例2所精致的曲克芦丁可得具体数据见表1。
表1：对比实施例4和实施例5及对比例2所精致的曲克芦丁
通过表1数据可得：通过阴阳离子交换柱制备的曲克芦丁收率有明显提升，接近于欧洲共同体的质量标准。
通过对比例2的收率，可知弱酸型阳离子柱并不适合该精致方法，应当选用强酸型阳离子柱和弱碱型阴离子柱。
本发明工艺简单，产品纯洁，完全割除了乙醇作为溶剂提取产品，及回收乙醇的设备，避免了火灾隐患，对提高生产的安全性及产品质量与国际水平接轨都是十分重要的。

Claims (9)

1.一种曲克芦丁的制备方法，其特征在于：芦丁经氯乙醇羟乙基化，其试剂配比为：芦丁0.1~0.3mol，氢氧化钠0.6~0.8mol，氯乙醇0.45~0.89mol，水16~17mol；步骤为：投入水和芦丁后水密封，加入氢氧化钠0.5~0.6mol，初反应温度升温至50~70℃后加入氯乙醇0.4~0.89mol及1~3ml苯，再反应温度升温至70~80℃后补加剩余的氯乙醇及氢氧化钠溶液，反应完成后盐酸调整pH5.1~4.8，加入4~5g亚硫酸钠，冷冻过夜。
2.根据权利要求1中所述的一种曲克芦丁的制备方法，其特征在于：所述初反应温度为60℃；所述再反应温度为71℃。
3.一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：芦丁经氯乙醇羟乙基化，浓缩后，经过除盐后，反应液经阴阳离子交换柱上柱，水流洗，含羟乙基芦丁的流洗液经减压蒸干，研碎，蒸空干燥，获得曲克芦丁。
4.根据权利要求3中所述的一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：所述浓缩、除盐，具体步骤为：将冷冻液抽滤，减压蒸发近干，进一步分离盐类，滤液喷雾干燥，称重。
5.根据权利要求3中所述的一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：制备阴、阳离子柱为将活化的强酸性阳离子交换柱连接活化的弱碱性阴离子交换树脂柱。
6.根据权利要求3中所述的一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：将20%~50%的曲克芦丁溶液装入阳离子交换柱后用蒸馏水流洗，并于柱尾分段接收流洗液，收集含曲克芦丁的流洗液至无曲克芦丁流出为止。
7.根据权利要求6中所述的一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：将所述流洗液在70~100℃经旋转蒸发近干，研碎，于真空干燥箱80~90℃干燥至干，得曲克芦丁。
8.根据权利要求1所述的一种曲克芦丁的制备方法，其特征在于：氯乙醇水法工艺经四次正交实验，将收率由原工艺的77%-85%提高至96.6%，吸收系数E255 265.4；反应中不使用氮气和乙醇，投料为二次投料。
9.根据权利要求6中所述的一种用离子交换树脂精制曲克芦丁的方法，其特征在于：所得精品吸收系数E255nm≥305，熔点145-149℃，基本符合欧洲药典要求。
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