CN111057116A - 一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法：将三羟基曲克芦丁溶于甲醇和水的混合液中，调节pH为9‑10，80‑90℃下通入环氧乙烷，HPLC监测至反应液中四羟基曲克芦丁大于60％且不再变化后，减压浓缩至得到红色油状物；将红色油状物溶解，加入丙酮中，搅拌析出黄色固体，过滤；将过滤物溶于甲醇中，上样于Sephadex LH20柱，两次洗脱后浓缩得固体，真空干燥，即得。本发明通过使三羟基曲克芦丁进一步醚化反应，得到的四羟基曲克芦丁，结晶得到固体粗品，使用Sephadex LH‑20柱纯化，可得到克级四羟基曲克芦丁，纯度达95％以上，为监控曲克芦丁产品质量提供了高质量的研究样本。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法。
背景技术
曲克芦丁(Troxerutine)系芦丁经羟乙基化合成的黄酮类化合物，具有抗凝血，防止血栓形成，同时能增加血氧含量，改善微循环，促进新血管生成等作用，临床上用于脑血栓所致的偏瘫、失语、慢性静脉功能不全、静脉曲张、糖尿病性视网膜炎及血管通透性升高引起的水肿等疾病。曲克芦丁通常是由芦丁在碱性条件下与环氧乙烷进行醚化反应得到的羟乙基芦丁。芦丁结构中存在四个羟基，理论上可以形成十余种羟乙基芦丁。
目前生产和使用的曲克芦丁原料药是以三羟乙基芦丁为主要成分的羟乙基衍生物的多组分混合物，而其中药效最强的是三羟乙基芦丁。中国药典2015版二部中，曲克芦丁是以7,3’,4’-三羟乙基芦丁为主的羟乙基芦丁混合物，是一种毛细血管保护药。其他组分检测项要求按峰面积归一化法计算，除曲克芦丁峰外，单个最大组分峰面积不得大于总峰面积的10.0％，其他单个组分峰面积不得大于总峰面积的5.0％，各组分峰面积的和不得大于总峰面积的20.0％(供口服用)；一羟乙基芦丁峰、二羟乙基芦丁峰和四羟乙基芦丁峰面积均不得大于总峰面积的5.0％，其他单个未知组分峰面积不得大于总峰面积的1.0％，未知组分峰面积的和不得大于总峰面积的4.0％，各组分峰面积的和不得大于总峰面积的12.0％(供注射用)。
药物生产过程中产生的杂质必须严格控制，确保安全性。因此，制备曲克芦丁中的杂质并对其进行方法学和药理学研究十分必要。
发明内容
本发明针对曲克芦丁药品对杂质控制的严格要求，提供一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)粗品合成：将三羟基曲克芦丁溶于质量比为1:1的甲醇和水的混合液中，用2M的氢氧化钠溶液调节pH在9-10之间，加热至80-90℃，通入环氧乙烷，持续加入2M的氢氧化钠溶液使pH维持在9-10之间，HPLC监测至反应液中四羟基曲克芦丁大于60％且不再变化后，将反应液温度降至室温，加入2M的盐酸调节pH在6-7之间，将溶液减压浓缩至得到红色油状物；
2)粗品结晶：使用甲醇将步骤1)所得红色油状物溶解，缓慢加入至自身重量4-5倍的丙酮中，搅拌，析出黄色固体，过滤；
3)精制：将步骤2)所得过滤物溶于甲醇中，上样于Sephadex LH20柱，使用体积比为9:1的甲醇和水的混合液洗脱200ml，再使用体积比为1:1的甲醇和水的混合液洗脱至TLC监测无产品为止，将两次洗脱液混合后浓缩得固体，将所得固体在50-60℃、真空度不低于0.06MPa的条件下干燥8-10h，即得。
其中，步骤2)中，甲醇和红色油状物的质量比为(1-2):1；步骤3)中，过滤物与甲醇的质量比为1:(2-2.5)。
本发明的有益效果是：本发明通过使三羟基曲克芦丁进一步醚化反应，得到的四羟基曲克芦丁，结晶得到固体粗品，使用Sephadex LH-20柱纯化，可得到克级四羟基曲克芦丁，纯度达95％以上，为监控曲克芦丁产品质量提供了高质量的研究样本。
附图说明
图1为实施例1四羟基曲克芦丁反应过程HPLC谱图；
图2为实施例1四羟基曲克芦丁纯化后HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，步骤为：
粗品合成：将50.0g三羟基曲克芦丁溶于甲醇(50g)和水(50g)中，加入2M氢氧化钠溶液(5.0g)，调节至pH 9-10，加热至80℃，持续通入环氧乙烷，2M氢氧化钠维持反应液pH9-10，反应3h，HPLC监测反应液中四羟基曲克芦丁大于60％且不在变化。将反应液温度降至室温，加入2M盐酸溶液(35.0g)调节pH至6-7，减压浓缩至红色油状物(72.0g)；
粗品结晶：使用甲醇(72.0g)将红色油状物溶解，缓慢加入至丙酮(288.0g)中，搅拌1h，析出黄色固体，过滤，滤饼称重为30.2g；
精制：将5.0g滤饼溶于10.0g甲醇中，上样于Sephadex LH20柱(柱径：5cm，柱高：45cm)，使用甲醇：水(体积比9:1)200ml洗脱，再使用甲醇：水(体积比1:1)洗脱至TLC监测无产品为止。使用500ml甲醇冲洗柱子，再使用甲醇：水(体积比9:1)500ml平衡柱子，再次上样5.0g，共分离六次，将含有产品洗脱液浓缩至固体，真空干燥箱50℃，真空度不低于0.06MPa，干燥8h，得到黄色固体23.3g，纯度为95.3％。
实施例2
一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，步骤为：
将50.0g三羟基曲克芦丁溶于甲醇(50g)和水(50g)中，加入2M氢氧化钠溶液(5.0g)，调节至pH 9-10，加热至90℃，持续通入环氧乙烷，2M氢氧化钠维持反应液pH 9-10，反应3h，HPLC监测反应液中四羟基曲克芦丁大于60％且不在变化，将反应液温度降至室温，加入2M盐酸溶液(33.0g)调节pH至6-7，减压浓缩至红色油状物(70.2g)；使用实施例1中粗品结晶方法，得到31.2g滤饼；使用实e施例1中精制方法，经过Sephadex LH-20六次纯化，烘干后得到22.5g黄色固体，纯度为95.8％。
实施例3
一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，步骤为：
使用实施例1中粗品合成方法，得到红色油状物(71.5g)；粗品结晶：使用甲醇(143.0g)将红色油状物溶解，缓慢加入至丙酮(286.0g)中，搅拌1h，析出黄色固体，过滤，滤饼称重为31.7g；使用实施例1中精制方法，经过Sephadex LH-20六次纯化，烘干后得到21.9g黄色固体，纯度为95.6％。
实施例4
一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，步骤为：
使用实施例1中粗品合成方法，得到红色油状物(72.6g)；粗品结晶：使用甲醇(145.2g)将红色油状物溶解，缓慢加入至丙酮(363.0g)中，搅拌1h，析出黄色固体，过滤，滤饼称重为29.8g；使用实施例1中精制方法，经过Sephadex LH-20六次纯化，烘干后得到20.3g黄色固体，纯度为95.1％。
实施例5
一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，步骤为：
使用实施例1中粗品合成方法，得到红色油状物(73.1g)；使用实施例1中粗品结晶方法，得到32.4g滤饼；精制：将5.0g滤饼溶于10.0g甲醇中，上样于Sephadex LH20柱(柱径：5cm，柱高：45cm)，使用甲醇：水(体积比9:1)200ml洗脱，再使用甲醇：水(体积比1:1)洗脱至TLC监测无产品为止。使用500ml甲醇冲洗柱子，再使用甲醇：水(体积比9:1)500ml平衡柱子，再次上样5.0g，共分离六次。将含有产品洗脱液浓缩至固体，真空干燥箱60℃，真空度不低于0.06MPa，干燥8h，得到黄色固体22.7g，纯度为95.0％。
实施例6
一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，步骤为：
使用实施例1中粗品合成方法，得到红色油状物(72.6g)；使用实施例1中粗品结晶方法，得到33.8g滤饼；精制：将5.0g滤饼溶于10.0g甲醇中，上样于Sephadex LH20柱(柱径：5cm，柱高：45cm)，使用甲醇：水(体积比9:1)200ml洗脱，再使用甲醇：水(体积比1:1)洗脱至TLC监测无产品为止，使用500ml甲醇冲洗柱子，再使用甲醇：水(体积比9:1)500ml平衡柱子。再次上样5.0g，共分离六次，将含有产品洗脱液浓缩至固体，真空干燥箱60℃，真空度不低于0.06MPa，干燥10h，得到黄色固体23.5g，纯度为95.2％。
图1为实施例1四羟基曲克芦丁反应过程HPLC谱图，图2为实施例1四羟基曲克芦丁纯化后HPLC谱图，图1中9.123分钟为四羟基曲克芦丁，11.727分钟为曲克芦丁，图2中8.592分钟为四羟基曲克芦丁，11.321分钟为曲克芦丁，将图1和图2进行对比可以看出，图2中曲克芦丁的特征峰明显较小，其含量降低，说明四羟基曲克芦丁的纯度提高了。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)粗品合成：将三羟基曲克芦丁溶于质量比为1:1的甲醇和水的混合液中，用2M的氢氧化钠溶液调节pH在9-10之间，加热至80-90℃，通入环氧乙烷，持续加入2M的氢氧化钠溶液使pH维持在9-10之间，HPLC监测至反应液中四羟基曲克芦丁大于60％且不再变化后，将反应液温度降至室温，加入2M的盐酸调节pH在6-7之间，将溶液减压浓缩至得到红色油状物；
2)粗品结晶：使用甲醇将步骤1)所得红色油状物溶解，缓慢加入至自身重量4-5倍的丙酮中，搅拌，析出黄色固体，过滤；
3)精制：将步骤2)所得过滤物溶于甲醇中，上样于Sephadex LH20柱，使用体积比为9:1的甲醇和水的混合液洗脱200ml，再使用体积比为1:1的甲醇和水的混合液洗脱至TLC监测无产品为止，将两次洗脱液混合后浓缩得固体，将所得固体在50-60℃、真空度不低于0.06MPa的条件下干燥8-10h，即得。
2.根据权利要求1所述的高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤2)中，甲醇和红色油状物的质量比为(1-2):1。
3.根据权利要求1所述的高纯度四羟基曲克芦丁的制备方法，其特征在于，步骤3)中，过滤物与甲醇的质量比为1:(2-2.5)。
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