CN112079879A - 一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法。所述中间体的合成新方法以化合物2为反应物料，使用常见易得，且成本低廉的碱金属碳酸盐作为催化剂，不需要加热即可选择性脱除乙酰基和Cbz，且不影响同一分子中的其他敏感基团，并能够一步合成中间体1，提高中间体1的收率。大大降低了生产成本、操作简单，条件温和，适合于工业化生产。

Description

一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，特别涉及一种替尼泊苷中间体的合成新方法及替尼泊苷的合成方法。
背景技术
鬼臼毒素及相关木质素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质，是从喜马拉雅鬼臼和美鬼臼的根茎中分离得到的生物碱。鬼臼毒素是天然存在的芳基四氟萘环木质素。鬼臼毒素及其衍生物具有多种生理活性，其中主要表现为抗肿瘤和抗病毒作用。
替尼泊苷，又名鬼臼噻吩甙，是鬼臼毒素的半合成糖苷类衍生物，化学名为4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-噻吩亚甲基吡喃葡萄糖苷，为抗肿瘤药物。替尼泊苷是作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ的非嵌入型抗肿瘤药物。DNA拓扑异构酶是细胞的一种基本核酶，在与DNA有关的遗传功能中显示重要作用，主要包括两类：ToPo Ⅰ和ToPo Ⅱ。其中ToPo Ⅰ催化DNA单链的断裂和再连接反应：首先切开双链DNA中的一条，使链的末端沿螺旋轴拧松超螺旋的方向转动，然后将切口结合；ToPo Ⅱ同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断裂端按原位连接而改变DNA超螺旋状态。替尼泊苷通过作用于ToPo Ⅱ使肿瘤细胞的DNA断裂而达到治疗肿瘤的目的，适用治疗恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、中枢神经系统恶性肿瘤如神经母细胞瘤、胶质瘤和星形细胞瘤及转移瘤、膀胱癌等，本品为脂溶性，能通过血脑脊液屏障的抗癌药，对脑瘤、小细胞肺癌、恶性淋巴瘤有较好疗效，总有效率为63％。
替尼泊苷作为经典的抗肿瘤药，已有多年的生产和应用历史，治疗效果已经过长期的临床使用得到肯定，同时长期毒性及其他不良反应也已得到充分展示，总的来说，该品种对其适应症来说，具有确切的治疗效果，延长生存期，市场对该品种非常认同，市场可以进行进一步的拓展。
替尼泊苷完整的合成路线已有文献报道，具体如下：
Figure BDA0002643681140000021
其中，中间体1(4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷)是合成替尼泊苷的重要中间体。中间体1生产的难易，直接决定了替尼泊苷成品的成本，只有便捷且高收率地得到中间体1，替尼泊苷的生产才能顺利地进行。
在上述合成路线中，从化合物2到化合物3，需要采用无水乙酸锌在甲醇中回流20小时以上，且收率不足50％。从化合物3到中间体1再进行氢化脱除苄氧羰基Cbz，得到中间体1，收率不足90％。两步合计收率不足40％。收率太低，造成原料消耗大，生产成本居高不下。同时因为两步反应，反应的后处理烦琐，对每一步的反应都需要反复提取、除杂处理和洗涤，多工序生产，给生产人员造成很大的困扰。
化合物2的结构中有缩醛结构，在酸性条件下易开环，糖苷键易断裂，糖环易开环；有内酯结构，在碱性条件下，乙酸酯和内酯均易发生水解或酯交换，容易破坏产品的结构，因而采用非质子性的路易斯酸无水醋酸锌作催化剂，进行酯交换反应，以选择性地脱去糖环上的乙酰基，同时保全缩醛和内酯结构不受影响，这本来是一个两全其美的好方法，文献上虽然也给出70％的高收率，但在实际生产中，因为生产的放大，后处理和纯化方面有较大的不同，无法达到70％的收率，只有不到50％。无论前面做得多成功，在这一步将要损失大半，实在遗憾。同时后面一步要脱除Cbz的保护，还需要用钯炭和氢气，成本高，且为高危反应，对操作工人要求很高。如果能跳过这一操作，无论从安全性还是成本两方面来说，都是非常有利的。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种替尼泊苷中间体(4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷)的合成新方法，由化合物2可以一步同时去除乙酰基保护和苄氧羰基保护，跨越现有技术中通过两步反应制备中间体1，可以大幅提高收率，同时简化生产过程，缩短反应工时，能更高效快速地提供中间体1供后序生产用。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种替尼泊苷中间体的合成新方法，合成路线如下：
Figure BDA0002643681140000031
将化合物2加入醇溶液中，溶解后，加入R2CO3反应，一步合成中间体1。
进一步的，所述R2CO3为碱金属碳酸盐，其中R选自锂、钠、钾、铷、铯、钫中的至少一种碱金属。
进一步的，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。
进一步的，本发明所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，具体包括如下反应步骤：
S1.将化合物2加入醇溶液中，溶解后，溶解后控制反应温度为-5～25℃，加入R2CO3，快速搅拌至反应结束；
S2.待反应结束后过滤掉固体物，收集处理滤液即可得到中间体1。
进一步的，步骤S1中，溶解后控制反应温度为0～25℃。
进一步的，步骤S2中，具体操作为：待反应结束后过滤掉固体物，滤液经减压浓缩得到粘状固体；将所述粘状固体加入丙酮和水的混合溶剂溶解，减压浓缩，过滤，滤饼用纯水洗涤，干燥后得到中间体1。
进一步的，步骤S2中，待反应结束后过滤掉固体物，向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液。
进一步的，步骤S2中，所述丙酮和水的体积比为4:1。
相对于现有技术，本发明所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法具有以下优势：
(1)采用本发明的中间体合成新方法，简化了操作步骤，一步即可由化合物2去除乙酰基保护和苄氧羰基保护，制备中间体1，简化了生产工序，缩短了反应时间；
(2)采用本发明的中间体合成新方法，中间体1的收率大大提高，有利于提高终产品替尼泊苷的收率，节省了原料，降低了成本；
(3)采用本发明的中间体合成新方法，无需用钯炭和氢气去脱除苄氧羰基，降低了成本，且安全性好。
本发明的另一方面还提出一种替尼泊苷的合成方法，所述替尼泊苷的合成方法包括以上所述的替尼泊苷中间体的合成新方法，合成路线如下：
Figure BDA0002643681140000051
具体的，化合物2在醇溶液中溶解后，和R2CO3反应得到中间体1，所述中间体1在无水氯化锌存在下，和2-噻吩甲醛反应制备替尼泊苷。
所述替尼泊苷的合成方法与上述替尼泊苷中间体的合成新方法相对于现有技术所具有的优势相同，在此不再赘述。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至0℃，加入20克无水碳酸钠，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为84％。
实施例2
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至10℃，加入20克无水碳酸钠，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为89％。
实施例3
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至25℃，加入20克无水碳酸钠，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为82％。
实施例4
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至-5℃，加入20克无水碳酸钠，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为78％。
实施例5
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至10℃，加入14克无水碳酸锂，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为82％。
实施例6
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至10℃，加入26克无水碳酸钾，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为72％。
实施例7
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至10℃，加入62克无水碳酸铯，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为76％。
实施例8
4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷(中间体1)的合成
将2,3,4,6-四-O-乙酰基-4’-苄氧羰基-4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)(130g,0.15mol)加入3L甲醇，稍稍加热至45℃使溶解成透明溶液。降温至25℃，加入32克碳酸氢钠，快速搅拌，反应16小时，反应结束，过滤掉固体物，并在此温度下向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液，至无气泡产生，再过滤，滤液经减压浓缩，得到粘状固体，加入400mL丙酮：水＝4：1混合溶剂溶解，减压浓缩，出现大量白色固体，浓缩至不滴，过滤，滤饼以少量纯水洗涤，真空干燥箱里减压干燥，得白色粉状固体，收率为82％。
对比例1
在论文《替尼泊苷的合成工艺研究》，赵晨光，沈阳药科大学，第二章替尼泊苷的合成路线选择中记载了替尼泊苷的工艺路线。采用Scheme 1中的工艺，由化合物14合成中间体2。需要经历两步反应，先由化合物14制备化合物3，然后由化合物3合成中间体2，反应历时30h后终止，得到中间体2，最终中间体2的收率为39％。
由实施例1-8和对比例1可知，采用本发明替尼泊苷中间体的合成新方法，中间体4’-去甲基表鬼臼毒素-β-D-吡喃葡萄糖苷的收率为72％～89％，而采用对比例1的合成方法，中间体的收率仅为39％。而且在合成过程中，相比于对比例1，采用本申请合成方法的实施例1-8不仅可以缩短整个反应的时间，且降低体系的反应温度。
对于替尼泊苷的合成来说，尤其是在工业化大规模生产时候，中间体的收率会影响最终产品的收率。采用本申请的合成方法，不仅能提高中间体的收率，避免资源的浪费，降低了生产成本，而且极大的简化了反应操作步骤，无需多次提取、洗涤。
实施例9替尼泊苷的合成
在氮气保护下，称取实施例1制备的中间体1(56.2g)溶于2-噻吩甲醛(260克)中，加入无水氯化锌，25-30℃反应过夜，二氯甲烷稀释，以水洗，饱和NaHCO3洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，浓缩液以柱层析分离，得产品替尼泊苷，收率68％。
实施例10替尼泊苷的合成
在氮气保护下，称取实施例2制备的中间体1(56.2g)溶于2-噻吩甲醛(260克)中，加入无水氯化锌，25-30℃反应过夜，二氯甲烷稀释，以水洗，饱和NaHCO3洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后，浓缩液以柱层析分离，得产品替尼泊苷，收率72％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure FDA0002643681130000011
将化合物2加入醇溶液中，溶解后，加入R2CO3反应，一步合成中间体1。
2.根据权利要求1所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，所述R2CO3为碱金属碳酸盐，其中R选自锂、钠、钾、铷、铯、钫中的至少一种碱金属。
3.根据权利要求1所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，所述醇溶液为甲醇溶液或乙醇溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，具体包括如下反应步骤：
S1.将化合物2加入醇溶液中，溶解后，溶解后控制反应温度为-5～25℃，加入R2CO3，快速搅拌至反应结束；
S2.待反应结束后过滤掉固体物，收集处理滤液即可得到中间体1。
5.根据权利要求4所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S1中，溶解后控制反应温度为0～25℃。
6.根据权利要求4所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S2中，具体操作为：待反应结束后过滤掉固体物，滤液经减压浓缩得到粘状固体；将所述粘状固体加入丙酮和水的混合溶剂溶解，减压浓缩，过滤，滤饼用纯水洗涤，干燥后得到中间体1。
7.根据权利要求6所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S2中，待反应结束后过滤掉固体物，向滤液中滴加10％醋酸的甲醇溶液。
8.根据权利要求6所述的一种替尼泊苷中间体的合成新方法，其特征在于，步骤S2中，所述丙酮和水的体积比为4:1。
9.一种替尼泊苷的合成方法，其特征在于，采用权利要求1-8任一项所述的替尼泊苷中间体的合成新方法，合成路线如下：
Figure FDA0002643681130000021
具体的，化合物2在醇溶液中溶解后，和R2CO3反应一步得到中间体1，所述中间体1在无水氯化锌存在下，和2-噻吩甲醛反应制备替尼泊苷。
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