CN102086219A - 具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
在具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物及制备方法中，合成了带稀有糖的蒽环类抗生素简单结构类似物，此类化合物在癌细胞测试中显示了很好的生物活性，为新型药物的开发提供了方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物及制备方法。属于化学与医药技术领域。
背景技术
柔红霉素(Daunorubicin)是上世纪60年代从天然产物中提取出来的化合物，与其结构类似的一类抗生素统称为蒽环类抗生素，它们具有强大的抗癌活性，并广泛应用于多种恶性肿瘤的临床治疗。目前临床使用的有柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、去甲柔红霉素(Carminomycin)和表柔比星(Epirubicin)等，如下所示。
蒽环类抗生素均含有一个四元稠环系统和一个脱氧糖结构，具有强大的抗癌活性，位于最为有效的抗癌药物之列，但其在治疗过程中产生的心脏毒性如心肌病等通常是不可逆转的，并与药物累加总剂量有关。几十年来许多药物化学工作者从事于对蒽环类抗生素类似物的提取和合成，并发现了一些活性很好的蒽环类化合物，以期获得良好的治疗效果。
发明内容
近几十年来，蒽环类抗生素及其类似物的生物活性研究和构效关系分析已经非常深入。基于这些蒽环类抗生素及其类似物的构效关系，以及稀有糖合成方法和糖基化方法探究，我们认为简化蒽环抗生素结构中母体蒽环的结构，用2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌取代蒽环类抗生素结构中的非糖基部分，并利用糖基多样化修饰的研究方法获得系列蒽环类抗生素简单结构类似物，是一种很有希望的开发新型药物的方法。
2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌是蒽环类抗生素DNA嵌入单元——四元稠环系统的基本结构单元，是蒽环类抗生素非糖部分中失去4-甲氧基和A环侧链后的简单结构。研究表明，脱除C-4位的甲氧基后所得化合物的药物活性显著提高。而A环侧链中13-羰基在代谢过程中会被还原成羟基，该代谢产物是引起心脏毒性的原因之一。因此，为了克服以上抗生素的缺点，得到类似物更好的生物活性，我们对母体蒽环的结构和糖基部分进行修饰，寻找性能更加优越的新型抗生素药物。
本发明的技术方案是一种具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物，其特征在于该化合物具有以下结构：
其中：
该类化合物为α和β构型，取代基Y为稀有糖或常见的糖基。
其中：
Y选自以下结构：
R1，R2独立选自H、OH、OAc；
R3，R4独立选自H、OH、OAc、CH3、OCH3、N3、NH2；
R5，R6独立选自H、OH、OAc；
R7，R8独立选自H、CH3、HOCH2、AcOCH2；
所述化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的盐，Y是 
其中所述的化合物及其盐部分选自以下化合物：
具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物IV、V、VI系列的制备方法，其特征在于有以下合成步骤：
附图说明
图1为蒽环类抗生素分子内四元稠环系统的简化结构图。
图2为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在白血病细胞(K562细胞)中的活性数据图。
图3为部分化合物分别在40μM和4μM浓度下，在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)中的活性数据图。
将1，4-二羟基蒽醌(1)8g加入200ml甲醇，在0℃条件下加入1M的氢氧化钠溶液50ml，然后在氮气保护下加入0.5M的连二亚硫酸钠溶液25ml，反应温度缓慢升至室温，搅拌过夜。在-20℃条件下加入8ml甲醛溶液，保持反应温度在-20℃4小时，然后加入400ml水稀释，再加入10ml 3％的双氧水，搅拌半小时，加入1M盐酸50ml。反应结束后，柱层析可得到化合物2，收率为30％。
2.糖基供体I、II、III系列的合成
1)化合物I-1和I-2的合成
a.将乙酰基鼠李烯糖4g溶解于30ml水中，加热至80℃反应2h后，冷却至室温，加入4ml乙酸和2g叠氮化钠。在室温下搅拌3h后，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至无气泡产生，用乙醚萃取，得到的粗产物为的混合物。
b.将得到的粗产物溶解于60ml干燥的二氯甲烷，并加入2.6g咪唑，在0℃条件下缓慢滴加溶有3.6g叔丁基二甲基氯硅烷(tert-Butyldimethylchlorosilane)的二氯甲烷溶液，在0℃条件下反应24h。真空干燥，并用硅胶柱层析分离得到化合物I-1和I-2。
2)化合物II和III的合成
将250mg乙酸钠与30ml乙酸酐加热回流半小时后，撤去热源，缓慢加入540mg葡萄糖，加完后继续回流半小时，然后将反应体系倒入100ml碎冰，搅拌两小时，过滤，重结晶后得到570mg单一β-构型化合物II-1。
在圆底烧瓶中加入12.3mmol的甘露糖或2-脱氧葡萄糖或鼠李糖，然后30ml乙酸酐，36ml无水吡啶在室温下搅拌24h。然后加入10ml甲醇，搅拌0.5h后，反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，并用冰水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，得粗产品。然后在氮气保护下，将粗产品溶解于二氯甲烷种，冰浴下加入苯硫酚，搅拌0.5h后缓慢滴入三氟化硼乙醚溶液，反应体系缓慢升至试问，在室温下搅拌2h，降低反应温度至0℃，然后加入氢氧化钠溶液，萃取，分离，柱层析分离得到II-2，III-2和III-3。同样，可以得到糖基供体III-1，III-4，III-5，III-6，III-7，III-8，III-9，产率分别在90％左右。
3.糖基化反应
1)三氟化硼乙醚溶液催化的糖基化反应合成IV-1和IV-2
将II-1和2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌加入3ml干燥的二氯甲烷中，在0℃条件下搅拌0.5h，10分钟内逐滴加入0.4ml三氟化硼乙醚溶液。然后反应体系缓慢升至室温，继续搅拌12h。 在反应体系中加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，经萃取，洗涤和干燥，使用柱层析分离得到化合物IV-1，收率为74％。用同样的方法可以得到化合物IV-2，收率为85％。
b)N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)和三氟甲磺酸催化的糖基化反应合成IV-3，IV-4，IV-5，IV-6，IV-7，IV-8，IV-11
将0.15mmol化合物III，0.18mmol 2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌和100mg 
粉状分子筛加入3ml干燥的二氯甲烷中，加入0.18mmol N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，在室温下搅拌1h，然后在0℃下，10分钟内缓慢滴加0.12ml三氟甲磺酸(TfOH)的二氯甲烷饱和溶液，保持反应温度在0℃，反应1h后，用二氯甲烷稀释，加入10％的硫代硫酸钠溶液10ml。分出有机相，洗涤、干燥，柱层析分离即可得到IV-3，IV-4，IV-5，IV-6，IV-7，IV-8，IV-11，收率在40％～60％之间。
c)三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)催化的糖基化反应合成IV-9，IV-10，IV-12
将0.72mmol 2-羟甲基-1，4-二羟基蒽醌，0.6mmol化合物I、400mg 
分子筛加入到22mL干燥的二氯甲烷和丙酮中，室温搅拌1h，然后将反应体系降温至-35℃，缓慢滴入0.3mL三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)，将反应温度持续保持在-35℃。TLC检测反应完全后，经猝灭，洗涤，浓缩后用柱层析纯化得到化合物IV-9，IV-10，IV-12，收率分别为40％左右。
4.由化合物IV系列合成化合物V系列和化合物VI系列
将化合物IV系列分别溶于20mL无水甲醇中，然后加入3倍摩尔量的甲醇钠，将温度调至25℃，TLC检测，反应完全后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋干后，柱层析分离得到化合物V。其中化合物V-9，V-10，V-11，V-12分别经5eq的三苯基磷，5ml四氢呋喃室温搅拌3h后，加入40eq的水，回流过夜，即可将3′-N3转换为3-NH2，然后冰浴10分钟后，加入1.5eq的0.005mol/L盐酸溶液，搅拌2h后，冷冻干燥机干燥，即可得到化合物VI-9，V-10， VI-11，VI-12。
5.部分化合物初步测定的活性数据分析
在白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中用MTS测试方法测定了所合成的蒽环类抗生素简单结构类似物IV，V和VI系列的抗癌活性。白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7(2000-10000)被接种至有RPMI-1640培养液的96孔板上培养24h。这些以指数形式增长的癌细胞，在37℃下(5％CO2，95％湿润空气)和不同浓度的化合物作用72h。72h之后，将四氮唑的盐[3-(4，5-dimethythiazol-2-yl)]-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium(MTS，最终浓度2mg/mL)和吩嗪甲基硫酸盐(DMS，最终浓度25μM)的混合物直接加入到含细胞的培养基中。在37℃下作用3h后，存活细胞率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸光率来测定。我们选择在40μM和4μM浓度条件下对此系列化合物进行了活性测试。
初步的生物活性测试表明，化合物IV，V和VI系列在乳腺癌细胞(MCF-7细胞)和白血病细胞(K562细胞)中，对癌细胞具有较好的抑制作用。在40μM浓度条件下，化合物V-1，V-3，V-4，V-9和V-11在白血病细胞中有较好的生物活性，尤其是化合物V-9和V-11可以全部杀死白血病细胞(附图1)，并且乳腺癌细胞在化合物V-11作用下，仅有10％左右的存活率(附图2)。
化合物V-11H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：13.09(1H，s)，12.78(1H，s)，8.27-8.29(2H，m)，7.97-7.99(2H，m)，7.69(1H，s，H-3)，5.32(1H，d，J＝4.4Hz)，4.94-4.98(2H，m)，4.90(1H，d，J＝5.2Hz)，4.74-4.78(1H，m)，4.51-4.54(1H，m)，4.33(1H，d，J＝7.6Hz)，3.70(1H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝10.4Hz)，3.47(1H，q，J＝5.6Hz).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：186.6，185.9，156.4，153.6，139.9，134.7，134.6，132.6，132.4，126.3，126.2，125.2，111.6，110.9，102.1，76.6，76.1，73.1，69.6，63.4，60.6；
化合物V-21H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：13.06(1H，s)，12.71(1H，s)，8.24-8.27(2H，m)，7.96-7.99(2H，m)，7.36(1H，s，H-3)，4.73-4.82(4H，m)，4.58-4.61(2H，m)，4.53-4.48(1H，m)，3.76(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.35-3.49(3H，m).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：186.5，185.8，156.1，153.9，139.3，134.7，134.6，132.5，132.4，126.3，126.2，124.9，111.7，111.1，99.2，74.1，70.6，69.7，66.5，61.5，60.8；
化合物V-31H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：7.26-8.32(2H，m)，7.96-7.98(2H，m)，7.36(1H，s，H-3)，4.90(1H，s)，4.76(2H，s)，4.58(2H，s)，3.75(1H，s)，3.52-3.53(1H，m)，3.42-3.47(1H，m)，1.15(1H，d，J＝6.0Hz).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：156.1，134.6，132.5，126.3，126.2，125.2，111.8，111.3，99.6，71.5，70.3，69.9，68.5，61.7，17.5；
化合物V-41H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：13.06(1H，s)，12.72(1H，s)，8.24-8.26(2H，m)，7.97-7.98(2H，m)，5.73(1H，s，H-3)，4.68-4.87(2H，m)，4.45-4.57(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，3.37-3.51(2H，m)，2.02-2.07(1H，m)，1.50-1.57(1H，m).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：186.5，185.8，156.1，153.8，153.7，139.6，134.7，134.6，132.5，132.4，126.3，126.2，124.9，111.7，111.1，98.6，96.2，76.8，73.3，71.2，70.1，67.5，61.4，60.6，48.1；
化合物V-5 1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.27(1H，s)，13.00(1H，s)，8.36-8.39(2H，m)，7.85-7.87(2H，m)，7.47(1H，s，H-3)，5.09(1H，d，J＝3.2Hz)，4.87(1H，dd，J1＝0.8Hz，J2＝15.2Hz)，4.67(1H，dd，J1＝0.8Hz，J2＝15.2Hz)，3.76(1H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝9.2Hz)，3.59-3.66(1H，m)，3.46(3H，s)，3.24(1H，t，J＝9.2Hz)，2.54(1H，s)，2.42-2.46(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz). 13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.5，157.7，155.4，140.1，134.5，134.4，133.5，133.4，127.0，126.9，126.1，112.1，111.6，97.5，78.2，76.0，67.9，62.9，56.6，33.8，17.9；
化合物V-6 1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.26(1H，s)，12.87(1H，s)，8.32-8.36(2H，m)，7.83-7.88(2H，m)，7.33(1H，s，H-3)，5.07(1H，d，J＝3.2Hz)，4.92(1H，d，J＝14.4Hz)，4.59(1H，d，J＝14.4Hz)，3.75-3.84(2H，m)，3.06(1H，t，J＝9.6Hz)，2.37(1H，d，J＝10.4Hz)，2.21(1H，d，J＝14.4Hz)，1.93(1H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝14.4Hz)，1.39(1H，d，J＝6.0Hz)，1.29(1H，s).13CNMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.5，157.4，155.6，138.6，134.7，134.5，133.4，133.3，127.1，127.0，126.8，112.4，112.1，97.7，69.8，66.1，64.0，40.8，25，6，17.9；
化合物V-71H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.21(1H，s)，12.95(1H，s)，8.34-8.36(2H，m)，7.84-7.86(2H，m)，7.49(1H，s，H-3)，5.19(1H，s)，4.86-4.94(1H，m)，4.67(1H，d，J＝15.6Hz)，4.42(1H，s)，3.98-4.06(1H，m)，3.54-3.59(1H，m)，3.43(3H，s)，2.15(1H，d，J＝11.2Hz)，1.58(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.0Hz).13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.1，186.4，157.8，155.1，140.2，134.5，134.4，133.5，133.3，126.9，125.7，111.9，111.5，100.7，75.7，74.0，73.4，70.6，66.2，63.6，50.2，49.9，29.7，21.4，19.5，17.9；
化合物V-8 1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.28(1H，s)，12.99(1H，s)，8.36-8.37(2H，m)，7.85-7.87(2H，m)，7.51(1H，s，H-3)，4.87-4.95(2H，m)，4.67(1H，d，J＝15.6Hz)，3.65-3.68(1H，m)，3.35(1H，d，J＝3.6Hz)，1.86-2.03(4H，m)，1.30(1H，d，J＝6.0Hz).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.1，186.4，157.0，154.7，140.6，135.5，135.4，133.2，133.1，127.0，126.9，125.6，112.3，111.7，95.9，70.8，70.2，62.2，29.6，27.8，18.6；
化合物V-9 1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.28(1H，s)，12.96(1H，s)，8.35-8.38(2H，m)，7.84-7.86(2H，m)，7.48(1H，s，H-3)，5.08(1H，d，J＝0.8Hz)，4.92(1H，dd，J1＝2.0Hz，J2＝9.2Hz)，4.77(1H，dd，J1＝0.8Hz，J2＝15.6Hz)，4.17(1H，dd，J1＝3.6Hz，J2＝7.2Hz)，3.71-3.75(1H， m)，3.45-3.51(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，1.90-2.02(1H，m)，1.35(3H，d，J＝6.4Hz).13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.2，186.5，157.8，155.3，139.9，134.5，134.4，133.6，127.0，126.3，112.0，111.6，97.5，72.5，70.7，64.9，60.8，35.2，17.9；
化合物V-11 1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.28(1H，s)，12.97(1H，s)，8.36-8.39(2H，m)，7.85-7.88(2H，m)，7.44(1H，s，H-3)，5.15(1H，d，J＝3.2Hz)，4.88(1H，dd，J1＝0.8Hz，J2＝15.2Hz)，4.65-4.68(1H，m)，4.01(1H，d，J＝6.8Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.75(1H，s)，2.05-2.21(1H，m)，1.32(3H，d，J＝6.8Hz).13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.3，186.6，157.6，155.5，139.6，134.6，134.5，133.5，133.4，127.0，126.3，112.3，111.8，96.9，69.6，66.3，63.3，56.9，29.7，28.6，16.7，14.1；
化合物V-12 1H NMR(400MHz，CDCl3)(ppm)：13.28(1H，s)，12.99(1H，s)，8.36-8.39(2H，m)，7.85-7.87(2H，m)，7.59(1H，s，H-3)，5.02(1H，d，J＝4.0Hz)，4.93(1H，d，J＝16.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.0Hz)，4.18(1H，q，J＝3.6Hz)，3.39(1H，dd，J1＝5.6Hz，J2＝9.6Hz)，2.43(1H，dd，J1＝2.4Hz，J2＝14.8Hz)，2.01-2.19(2H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4Hz).13C NMR(100MHz，CDCl3)(ppm)：187.3，186.5，158.0，155.3，140.3，134.5，134.4，133.6，133.4，127.0，125.9，112.0，111.5，95.3，71.9，64.8，63.5，58.1，32.1，29.7，17.5，14.1；
化合物VI-91H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：8.24-8.26(2H，m)，7.97-8.03(2H，m)，7.34(1H，s，H-3)，5.97(1H，s)，5.13(1H，d，J＝4.8Hz)，4.84(1H，d，J＝15.2Hz)，4.63(1H，d，J＝15.2Hz)，3.81-3.88(1H，m)，3.50-3.61(1H，m)，2.17-2.21(1H，m).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.4，186.7，156.9，154.6，140.0，135.7，135.5，133.4，133.3，127.2，127.1，127.0，126.0，112.6，112.0，96.7，71.3，68.3，63.9，47.7，31.8，31.1，25.6，18.9；
化合物VI-101H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：13.10(1H，s)，12.74(1H，s)，8.28-8.35(2H，m)，7.99(2H，s)，7.44(1H，s，H-3)，5.77(1H，s)，5.06(1H，s)，4.55-4.74(2H，m)，3.89-4.19(2H，m)，1.94(1H，t，J＝11.6Hz)，1.62-1.65(1H，m)，1.18(3H，d，J＝5.6Hz).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.5，186.8，156.9，154.8，139.9，135.5，133.4，133.3，127.2，127.1，126.4，112.7，112.2，95.8，72.9，72.5，68.7，65.4，63.5，62.7，50.1，33.7，29.5，19.1，18.1，13.9；
化合物VI-11 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)：13.10(1H，s)，12.75(1H，s)，8.13-8.27(2H，m)，7.99(2H，s)，7.44(1H，s，H-3)，5.53(1H，s)，5.07(1H，s)，4.57-4.73(2H，m)，4.05(1H，s)，3.86(1H，d，J＝6.0Hz)，1.88-1.93(2H，m)，1.11(3H，d，J＝6.0Hz).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)(ppm)：187.5，186.8，156.9，154.8，140.1，135.7，135.5，133.4，133.3，127.2，127.1，126.4，112.7，112.2，96.3，66.5，66.2，62.8，46.9，28.3，17.2。
Claims (5)
1.具有下式的化合物及其药学可接受的盐：
其中：
该化合物为α和β构型，取代基Y为稀有糖或常见的糖基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其盐，其中Y选自以下结构：
其中
R1，R2独立选自H、OH、OAc；
R3，R4独立选自H、OH、OAc、CH3、OCH3、N3、NH2；
R5，R6独立选自H、OH、OAc；
R7，R8独立选自H、CH3、HOCH2、AcOCH2。
3.根据权利要求2所述的化合物及其盐，其中Y是
4.根据权利要求1所述的化合物及其盐，其中所述化合物部分选自：
。
5.根据权利1的要求，具有抗癌活性的蒽环类抗生素简单结构类似物的制备方法，其特征在于：1，4-二羟基蒽醌与糖基供体经糖苷化反应可以得到系列化合物IV，然后经甲醇钠、碳酸钾等脱保护后，即可得到化合物V系列，然后经过还原、成盐步骤即可得到系列化合物VI。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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