CN109180596B - 一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用 - Google Patents

一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用，属于化学及医药技术领域。本发明的技术方案要点为：一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其结构式为：

Description

一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和 应用
技术领域
本发明属于化学及医药技术领域，具体涉及一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法和应用。
背景技术
环类抗生素由蒽醌母核和糖基配体两部分组成，具有抗肿瘤抗病毒的作用，它主要是抑制DNA的复制等。而核苷是由碱基和糖环组成，对核苷的糖基或碱基部分进行改造所得的核苷衍生物是核酸的抗代谢物，它能抑制核酸合成酶或取代病毒正常的核酸前体，阻断病毒DNA的合成，对病毒有选择性的产生抑制作用。
目前对1,2,3-三氮唑化合物的研究很是广泛。1,2,3-三氮唑类化合物是一类很重要的N-杂环化合物，近年来被广泛应用于工业生产、药物研发、材料科学等多个领域。三氮唑类化合物与核苷的结合，即三氮唑核苷类化合物，是一类广谱的抗病毒药物，三氮唑核苷又名病毒唑。在1972年，美国加州核酸研究所首先报道了三氮唑核苷经体外及动物试验表明对多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用。
蒽醌类抗生素的糖基部分对抗肿瘤抗癌活性起着非常关键的作用，所以对其糖基部分进行修饰则会得到比较全面的构效关系以及有可能发现毒副作用更低、药物活性更好的先导化合物或者新药。
通过把两种具有生理或药物活性的化合物叠加起来以获得新的具有药物活性的化合物的方法，在新药的研发合成中具有很重要的地位，已有广泛的应用。蒽环类抗生素药物在各种癌症的治疗中起到了很大的作用，而1,2,3-三氮唑核苷类似物也是一类具有抗病毒、抗癌活性的化合物。因此，本发明结合蒽环抗生素和三氮唑核苷的性质以及生物活性，设计了一系列蒽醌并三氮唑核苷类似物，此类化合物保留了蒽环抗生素的骨架结构(用于DNA嵌入)并对三氮唑核苷的糖基部分进行了多样化的修饰，希望通过进一步的工作来对其进行生物活性测试，以期获得更加全面的构效关系及具有良好抗癌或抗病毒活性的化合物，用于克服目前长期使用蒽环抗生素类药物所产生的心脏毒性及抗药性等副作用，然而目前尚没有该方面的相关报道。
本专利申请得到了国家自然科学基金(21702051)、河南师范大学博士启动课题(qd15108)、河南师范大学青年科学基金(2016QK10)、河南省高等学校重点科研项目计划(17A350006,18A150009)及环境化学与生态毒理学国家重点实验室(KF2016-01)的资助与支持。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物及其合成方法，该类化合物保留了蒽环抗生素的骨架结构并对三氮唑核苷的糖基部分进行了多样化的修饰得到了一系列含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，通过进一步的生物活性测试发现该类化合物具有良好的抗癌及抗病毒活性，能够用于制备抗癌或抗病毒药物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一类含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物，其特征在于其结构式为：
Figure BDA0001757750670000021
其中X选自以下结构：
Figure BDA0001757750670000022
R1、R2分别独立选自-H、-OAc或-OH；
R3、R4分别独立选自-H、-OH、-OAc、-CH3、-OCH3或-N3；
R5、R6分别独立选自-H、-OAc或-OH；
R7、R8分别独立选自-H、-CH3、-AcOCH2或-HOCH2。
优选的，所述含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物部分选自以下化合物：
Figure BDA0001757750670000031
Figure BDA0001757750670000041
本发明所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物的合成方法，其特征在于具体过程为：
整体合成路线：
Figure BDA0001757750670000042
化合物I-1～I-2的合成路线：
Figure BDA0001757750670000051
化合物II-1～II-2及II-7～II-18的合成路线：
Figure BDA0001757750670000052
Figure BDA0001757750670000061
优选的，所述整体合成路线中糖基配体4,11-二羟基蒽并[2,3-d][1,2,3]三氮唑-5,10-二酮5的具体合成过程为：
步骤S1：取6g化合物1加入到90.0mL冰醋酸中，再加入5.0mL浓硝酸，于60℃加热搅拌反应3.5h，将反应液过滤，滤饼分别用AcOH和水洗涤，然后干燥得到化合物2，产率为62％；
步骤S2：取500mg盐酸羟胺溶于15.0mL无水乙醇中，加入300mg氢氧化钾，搅拌30min，过滤出KCl白色固体得到滤液，将500mg化合物2加入到上述滤液中，搅拌1.5h，过滤，滤饼分别用无水乙醇和水洗涤，再置于30℃烘箱中烘干得到化合物3，产率为96％；
步骤S3：将20.6g硫化钠加入到120.0mL体积比为3:1的乙醇与水的混合溶剂中，然后将2.6g化合物3加入到上述溶液中，再加入5g氯化铵，回流反应6h，反应液冷却至5℃，然后过滤，滤饼用无水乙醇及水洗涤，然后烘干得到化合物4，产率为95％；
步骤S4：将2.56g化合物4溶于50.0mL 60℃的热浓硫酸中，再冷却至0～5℃，将785mg亚硝酸钠溶于10.0mL 60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，于0～5℃将亚硝酸钠的H2SO4溶液滴加到化合物4的H2SO4溶液中，持续滴加30min，滴加完毕后于0～5℃搅拌30min，再于室温搅拌30min，然后升温至60℃反应30min，最后冷却至0℃并将其倒入到冰水中，布氏漏斗抽滤，用水冲洗滤饼至洗脱液pH＝5时即可，再将滤饼置于30℃烘箱中烘干得到化合物5，产率为94％。
优选的，所述化合物I-1～I-2的具体合成过程为：
取200mg化合物5，加入4.0mL HMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6，向粗产品6中加入470mg全乙酰鼠李糖，再加入100mg
Figure BDA0001757750670000062
分子筛及10.0mL二氯甲烷，室温搅拌30min后滴加0.44mL BF3·Et2O，持续反应5h，TLC检测原料反应完毕后加入二氯甲烷稀释，再加入1.0mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后，用二氯甲烷萃取，质量浓度为5％的NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，再用体积比石油醚/二氯甲烷＝1:1的硅胶色谱柱分离得到化合物I-1和I-2。
优选的，所述化合物II-1～II-2及II-7～II-18的具体合成过程为：
取0.7mmol化合物5，加入4.0mL HMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6，分别将0.35mmol的糖基供体化合物和100mg新烘干的
Figure BDA0001757750670000072
分子筛加入到粗产品6的10.0mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌0.5h，然后在冰浴条件下加入1.23mmol N-碘代丁二酰亚胺，冰浴30min后滴加1.23mmolTfOH的饱和CH2Cl2溶液，自然到室温持续5～8h，TLC检测原料反应完全后加入10mL二氯甲烷稀释，再加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，分出有机相，并用质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，用体积比石油醚/二氯甲烷＝4:1～1:3的硅胶色谱柱分离得到相应的化合物II-1～II-2及II-7～II-18。
本发明所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物在制备抗癌或/和抗病毒药物中的应用。
优选的，所述含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物在制备抑制HepG2细胞、MCF7细胞、HepG2/DOX耐药细胞或/和MCF7/DOX耐药细胞增殖药物中的应用。
本发明合成的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物保留了蒽环抗生素的骨架结构并对三氮唑核苷的糖基部分进行了多样化的修饰，通过进一步的生物活性测试发现该类化合物具有良好的抗癌及抗病毒活性，能够用于制备抗癌或抗病毒药物，进而有效克服目前长期使用蒽环抗生素类药物所产生的心脏毒性及抗药性等毒副作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例
Figure BDA0001757750670000071
1.糖基配体4,11-二羟基蒽并[2,3-d][1,2,3]三氮唑-5,10-二酮5的合成
取6g化合物1加入到90.0mL冰醋酸中，再加入5.0mL浓硝酸，于60℃加热搅拌反应3.5h，将反应液过滤，滤饼分别用AcOH和水洗涤，然后干燥得到化合物2，产率为62％。
取500mg盐酸羟胺溶于15.0mL无水乙醇中，加入氢氧化钾300mg，搅拌30min，过滤出KCl白色固体得到滤液，将500mg化合物2加入到上述滤液中，搅拌反应1.5h，过滤，滤饼分别用无水乙醇和水洗涤，再置于30℃烘箱中烘干得到化合物3，产率为96％。
将20.6g硫化钠加入到120.0mL体积比为3:1的乙醇和水的混合溶剂中，然后将2.6g化合物3加入到上述溶液中，再加入5g氯化铵，回流反应6h，反应液冷却至5℃，再过滤，滤饼用无水乙醇及水洗涤，然后烘干得到化合物4，产率为95％。
将2.56g化合物4溶于50.0mL 60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，将785mg亚硝酸钠溶于10.0mL60℃的热硫酸中，再冷却至0～5℃，于0～5℃将亚硝酸钠的H2SO4溶液滴加到化合物4的H2SO4溶液中，持续滴加30min，滴加完毕后于0～5℃搅拌30min，室温搅拌30min，再升温至60℃反应30min，然后冷却至0℃并将其倒入到大量冰水中，布氏漏斗抽滤，用水冲洗滤饼至洗脱液pH＝5时即可，再将滤饼置于30℃烘箱中烘干得到化合物5，产率为94％。
2.糖基化反应
a.化合物I-1～I-2的合成
Figure BDA0001757750670000081
取200mg化合物5，加入4.0mL HMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6。向粗产品6中加入470mg全乙酰鼠李糖，再加入100mg
Figure BDA0001757750670000082
MS(分子筛)及10.0mL二氯甲烷，室温搅拌30min后滴加0.44mLBF3·Et2O，持续反应5h，TLC检测原料反应完毕后加入二氯甲烷稀释，并加入1.0mL质量浓度为5％的NaHCO3水溶液，搅拌30min后用二氯甲烷萃取，质量浓度为5％的NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液进行洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，柱色谱分离(体积比石油醚/二氯甲烷＝1:1)得到化合物I-1和I-2(总产率80％，比例10:1)。
b.化合物II-1～II-2及II-7～II-18的合成
Figure BDA0001757750670000091
取200mg(0.7mmol)化合物5，加入4.0mLHMDS，再加入催化量的(NH4)2SO4，在N2保护下于120℃回流反应15h，再在真空条件下将HMDS旋干得到粗产品6。分别将0.35mmol糖基供体化合物和100mg
Figure BDA0001757750670000101
分子筛(新烘干)加入到粗产品6的10.0mL干燥的二氯甲烷中，室温搅拌0.5h，然后在冰浴条件下加入1.23mmol N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，冰浴30min后，缓慢滴加0.96mL(1.23mmol)TfOH的饱和CH2Cl2溶液，自然到室温持续5～8h，TLC检测原料反应完毕后加入10mL二氯甲烷稀释，然后加入20mL饱和硫代硫酸钠溶液，分出有机相，并用质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，用硅胶色谱柱(体积比石油醚/二氯甲烷＝4:1～1:3)分离得到相应的化合物II-1，II-2(总产率80％，比例4:1)，II-7，II-8(总产率82％，比例1.5:1)，II-9，II-10(总产率80％，比例1.25:1)，II-11，II-12，II-13，II-14(总产率65％，比例2:3.6:1.2:1)，II-16，II-17(总产率85％，比例2.5:1)。
3.部分化合物初步测定的活性数据分析
将药物敏感的HepG2细胞、MCF7细胞、HepG2/DOX耐药细胞、MCF7/DOX耐药细胞分别接种于含10wt％胎牛血清的相应培养基中，在37℃，体积分数为5％的CO2及饱和湿度条件下培养，每周传代2次，用0.25wt％胰蛋白酶消化，1:3传代接种于新的培养瓶中。通过MTS法测定了所合成的蒽环类抗生素简单结构类似物IV、V和VI系列的抗癌活性。取对数期生长期细胞接种于96孔培养板，每孔5×103个细胞，培养箱中孵育24h后，更换含不同浓度化合物(0、3、6、9、12、15、18μM/L)的完全培养液，每个浓度组设置3个复孔，以不添加化合物的完全培养基培养的细胞为对照组，并设置只含有培养液的调零组。培养72h后，加入20μLMTT(5mg/mL)，继续培养4h后缓慢吸除上清液，加150μL DMSO，振荡摇晃10min使结晶充分溶解后用酶标仪检测490nm吸光度(A)值。计算细胞存活率(IR)：IR＝(A实验组均值-A调零组均值)/(A对照组均值-A调零组均值)×100％，用SPSS软件的非线性回归方法计算药物半数致死浓度(IC50)。
初步的生物活性测试表明，化合物III和IV系列在普通癌细胞HepG2和MCF7中，对癌细胞具有较好的抑制作用。两个系列的蒽醌并三氮唑模拟物对HepG2细胞、MCF7细胞的半抑制浓度均在20μM以下。其中化合物IV-1、VI-7、VI-9、VI-12、VI-13、VI-14、和VI-15表现出了比较好的活性，IC50值为5.4-10.7μM之间。
化合物III和IV系列在耐药细胞HepG2/DOX和MCF7/DOX中，也体现处较好的抑制作用。我们所合成的蒽醌并三氮唑模拟物对HepG2/DOX耐药细胞的半抑制浓度大部分在10-30μM之间。其中化合物IV-1、VI-7、VI-12的IC50值为15μM左右。我们所合成的蒽醌并三氮唑模拟物对MCF7/DOX耐药细胞的半抑制浓度大部分在15-30μM左右，活性相对较差。其中化合物IV-1、VI-7表现出了比较好的活性，IC50值分别为13.9、13.68μM。
部分化合物核磁数据如下：
Compound I-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.66(s,1H),14.57(s,1H),8.(dd,J＝17.2,6.4Hz,2H),7.88-7.82(m,2H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.15(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),6.01-6.00(m,1H),5.27(t,J＝8.8Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ180.36,179.31,170.15,169.91,169.75,161.08,155.77,143.14,134.54,134.06,133.12,132.45,131.33,127.00,126.95,110.01,108.02,83.61,71.04,70.58,69.32,68.89,20.98,20.92,20.79,17.54。
Compound II-1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.59(s,1H),14.57(s,1H),8.33(d,J＝6.4Hz,2H),7.80(s,2H),6.49(d,J＝11.2Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),3.93-3.88(m,1H),3.07(q,J＝11.6Hz,1H),2.83-2.80(m,1H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ180.16,179.05,170.52,170.06,161.07,155.85,143.28,134.38,133.90,132.98,132.35,131.15,126.87,126.79,109.84,107.73,83.19,73.50,73.40,70.95,34.17,21.07,20.96,17.73。
Compound II-2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.84(s,2H),8.43(s,2H),7.83(s,2H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),5.82-5.76(m,1H),4.96(t,J＝9.2Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.07(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),1.24(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ173.25,170.24,170.11,167.98,144.84,132.87,131.17,126.07,108.17,88.38,73.81,70.18,68.52,32.78,21.09,20.96,17.68。
Compound III-1 1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.40(s,2H),8.12(s,2H),7.82(s,2H),6.61(s,1H),5.54(s,1H),5.20(d,J＝4.8Hz,1H),5.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.53(s,1H),4.21(s,1H),3.67–3.65(m,1H),3.52–3.50(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(600MHz,DMSO)δ175.92,175.26,163.94,159.61,142.89,134.61,134.30,132.21,131.78,131.41,126.29,126.18,109.17,107.54,86.62,73.43,73.15,71.98,69.09,18.40。
Compound IV-1 1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.50(s,2H),8.24(s,2H),7.89(s,2H),6.38(s,1H),5.25(s,2H),3.69(s,1H),3.56(s,1H),3.03(d,J＝4.2Hz,1H),2.56–2.53(m,2H),1.26–1.22(m,3H).13C NMR(600MHz,DMSO)δ176,70,175.99,162.61,158.05,142.59,134.36,134.05,131.71,131.35,131.27,126.12,126.00,109.18,107.38,83.42,76.27,75.27,70.56,37.07,17.96。
Compound IV-2 1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.66(s,2H),8.30(s,2H),7.92(s,2H),6.49(d,J＝4.2Hz,1H),5.24(dd,J＝8.4,3.6Hz,2H),4.07(s,1H),3.30(s,1H),3.05(dd,J＝13.8,9.0Hz,1H),2.74(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),2.14–2.09(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(600MHz,DMSO)δ174.30,165.19,144.19,133.06,129.90,125.25,107.88,89.29,76.15,71,85,67.02,35.22,17.88。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (2)

1.含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物在制备抗癌或/和抗病毒药物中的应用，其特征在于所述稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物的结构式为：
Figure 953457DEST_PATH_IMAGE001
。
2.权利要求1所述的含稀有糖基的蒽醌并三氮唑核苷类似物在制备抑制HepG2细胞、MCF7细胞、HepG2/DOX耐药细胞或/和MCF7/DOX耐药细胞增殖药物中的应用。
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