CN109096332A

CN109096332A - 一种氯化三苯基-4-（三氟甲基苯酰胺基）丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用

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Publication number: CN109096332A
Application number: CN201811013404.9A
Authority: CN
Inventors: 娄兆文; 张�杰; 肖春芬; 陈兰; 肖成林; 周莉
Original assignee: Hubei University
Current assignee: Hubei University
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2018-08-31
Publication date: 2018-12-28

Abstract

本发明涉及一种氯化三苯基‑4‑(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用，属于有机合成技术领域。本发明分别以邻‑，间‑，对‑三氟甲基苯胺为原料，以氯仿为溶剂，以碳酸钠、三乙胺、吡啶等为敷酸剂，与4‑氯丁酰氯反应，得一级产物，所得一级产物再与三苯基膦在溶剂中回流，得到最终产物三氟甲基苯酰胺基三苯基季鏻盐。本发明的目标产物不受缚酸剂和溶剂种类的限制，克服了现有技术中合成条件苛刻，不易控制，且合成产物纯度低的缺陷；另外，本发明终产物的纯化引入了分步洗脱程序，所选的特定洗脱剂确保了最终产物的纯度。本发明原料来源广泛，廉价易得，制得的季鏻盐化合物低毒、高效，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种含氟磷氮化合物(FPN)的合成及应用，更具体地说，本发明涉及一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病及多发病。全球每年因为恶性肿瘤死亡的人多达700万以上。癌症正在成为人类的第一杀手。由于肿瘤细胞具有扩散与转移的特性，使得放疗、化疗及手术治疗等手段达不到彻底根治的目的，且化疗技术还普遍存在个体差异性、毒副作用、赖药性等问题，治疗效果也一直达不到预期目标，因此，急需开发出一种新型、高效、低毒的抗肿瘤药物。

目前已经用于临床的抗肿瘤药物有五类，以DNA为靶点的抗肿瘤剂、以DNA复制为靶点的抗肿瘤剂、以拓扑异构酶为靶点的抗肿瘤剂、以有丝分裂为靶点的抗肿瘤剂、以细胞周期蛋白依赖性激酶为靶点的抗肿瘤剂。它们大致分为化学合成药、植物来源药、微生物来源药、生物技术药等，其共同的不足就是缺乏选择性，毒性大，易产生耐药性。

本课题组长期研究具有抗肿瘤活性的化合物，发现某些结构简单的季鏻盐可望发展成为廉价、高效、低毒的抗肿瘤药物。2007年肖春芬、周莉、隗兰华、娄兆文公开发表了一项基础研究成果“几种三苯基取代烷基季膦盐的合成和表征”，是以苯酚为原料，氯代烷酰氯为连接基团合成了4个苯氧羰基烷基三苯基季膦盐，但是由于原料苯酚有细胞毒性，且制得的季膦盐产物纯度低，不适合应用于抗肿瘤药物，另外，该文章公开的合成方法需严格控制反应温度为0～5℃，合成条件苛刻，不易控制，因此，该方法还有待进一步优化改进。2012年，本课题组宋章凌，肖成林，张杰，娄兆对前期基础工作进行了更深层次的研究，又公开发表了一篇题为“一种新型三氟甲基苯胺酰烷基三苯基季鏻盐的合成及其抗肿瘤活性”的研究性论文，是以对或邻三氟甲基苯胺为原料，氯烷酰氯为连接基团，合成了4个新型的含酰胺结构的季鏻盐，采取MTT法对合成的4 种季鏻盐进行了生物活性测试，结果表明，部分季磷盐具有较高的抗肿瘤活性。但是该合成方法对缚酸剂和溶剂的种类均有较高的选择性，且实验结果表明无碳酸钠不能得到预期的反应产物，且制得的产物纯度仍不高。本发明在上述研究的基础上，再进一步反复实验，优化了合成工艺条件，进一步完善了开发应用该类化合物所必需的关键技术，制备出了一种廉价、低毒、高效的可用于抗肿瘤药物的季鏻盐化合物。

发明内容

为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述第一个目的，本发明提供的一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基) 丁基鏻的合成方法，所述方法的合成路线如式一所示：

上述所述的一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，所述方法包括如下步骤：

(1)N-三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺的合成

在反应瓶中将三氟甲基苯胺溶于氯仿溶剂，再加入敷酸剂，冰水浴控温，搅拌，再缓慢向反应瓶中逐滴加入4-氯丁酰氯，反应20～30min后，撤去冰浴，继续加热回流反应，待反应完全后洗涤，再用氯仿萃取，合并有机相后再次洗涤，干燥，去除溶剂，柱层析分离，洗脱纯化，得一级固体产物N-三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺；

(2)氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成

将步骤(1)制得的一级产物N-三氟甲基-4-氯丁酰胺溶于有机溶剂中，再加入三苯基膦，油浴加热，搅拌，回流反应，待反应完全，去除溶剂，柱层析分离，再分步洗脱纯化，制得终产物氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻。

进一步地，上述技术方案步骤(1)中所述的三氟甲基苯胺为邻三氟甲基苯胺、间三氟甲基苯胺、对三氟甲基苯胺中的任一种。

进一步地，上述技术方案步骤(1)中所述的敷酸剂为碳酸钠、三乙胺或吡啶中的任一种。

进一步地，上述技术方案中步骤(1)所述的三氟甲基苯胺与4-氯丁酰氯的物质的量之比为1:(1.1～1.5)，所述的三氟甲基苯胺与敷酸剂的物质的量之比为1:(1～3)。

进一步地，上述技术方案步骤(1)中所述的加热回流反应温度为0.5～50℃，回流反应时间为2.5～5.0h。

进一步地，上述技术方案中步骤(2)所述的一级产物N-三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺与三苯基膦的物质的量之比为1:(1～1.5)。

进一步地，上述技术方案中步骤(2)所述的反应温度为所用溶剂的回流温度，反应时间为1～24小时。

进一步地，上述技术方案步骤(1)制得的一级产物的洗脱纯化是利用硅胶柱层析法，采用苯、甲苯、氯仿、乙醚、二氯甲烷中的一种或其混合物为洗脱剂。

进一步地，上述技术方案步骤(2)中反应完全后的产物的纯化利用硅胶柱层析法，初次采用苯、甲苯、乙酸乙酯、石油醚中的一种或多种混合洗脱，二次采用乙醚、乙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种混合洗脱。

进一步地，上述技术方案中均是采用减压蒸馏的方法去除溶剂的。

进一步地，上述技术方案步骤(2)中所述有机溶剂为苯、甲苯、乙醇、异丙醇中的任一种或多种。

进一步地，上述技术方案中反应进程均是通过TLC监控的。

本发明的另一目的在于提供采用上述方法制得的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻在抗肿瘤药物的应用。

一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物含上述方法制得的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻化合物。

更进一步优选地，所述抗肿瘤药物中氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的浓度为20μg/ml～100μg/ml。

本发明涉及的一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法及其在抗肿瘤药物的应用具有如下优点和进步：

(1)本发明在前期研究工作的基础上进一步优化了合成工艺条件，以碳酸钠、三乙胺或吡啶中的任一种为敷酸剂，以氯仿为溶剂，制得了高纯度氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻化合物，由此可知，本发明产物的制备不受缚酸剂和溶剂种类的限制，采用本发明的缚酸剂和溶剂均可制得目标季鏻盐产物，克服了前期研究中合成条件苛刻，不易控制，且合成产物纯度低的缺陷；

(2)本发明通过引入高活性敷酸剂，降低反应温度，减少了因反应位点竞争而导致的副反应比例过大的问题；

(3)本发明终产物的纯化引入了分步洗脱程序，所选的特定洗脱剂确保了最终产物的纯度；

(4)本发明原料来源广泛，廉价易得，且本发明制得的季鏻盐化合物低毒、高效，可用于制备抗肿瘤药物。

本发明在反复实验研究基础上，进一步明确了该类化合物的作用机理涉及季鏻结构的细胞代谢干扰作用及恶性肿瘤细胞的靶向富集作用，通过³¹PNMR等手段，确立了化合物结构与生物活性的核心关系。从实施例的应用效果可以看出，本发明制得的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻具有较5-氟尿嘧啶及秋水仙碱更优异的抗肿瘤活性。在浓度分别为2μg/ml，10μg/ml，20μg/ml，50μg/ml，100μg/ml时，本发明的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻对小鼠肉瘤细胞S180的抑制率分别为0.0062， 0.3445，0.7729，0.9754，1.002，IC50为12.07，在50μg/ml浓度条件下，活性都明显高于秋水仙碱，也都明显高于5-氟尿嘧啶。紫外荧光法对化合物的测试表明，氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻化合物有比较明显的荧光特性。³¹PNMR研究表明，季鏻结构中磷阳离子化学环境不同，表面电荷密度的差异明显，这与这类化合物抗肿瘤活性差异大的规律一致。这表明，该类化合物抗肿瘤活性与其作用的靶点细胞表面的过量负电荷及其密度有关，季鏻结构除了能容易富集于肿瘤细胞表面并干扰细胞代谢外，还能将有细胞毒性的三氟甲基苯胺片段准确输送到靶点附近释放从而杀灭靶点细胞。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的红外(IR)谱图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例和附图对本发明的技术方案做进一步详细地说明。以下实施例仅是本发明较佳的实施例，并非是对本发明做其他形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

实施例1

本实施例的一种氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，包括如下步骤：

(1)N-间三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺的合成

在反应瓶中将0.82g(5mmol)间三氟甲基苯胺溶于15ml氯仿中，再加入0.50g(5mmol)三乙胺，冰水浴控温，搅拌，再缓慢向反应瓶中逐滴加入4-氯丁酰氯0.84g(6mmol)，反应20min后，撤去冰浴，继续加热回流，反应2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，用饱和Na₂CO₃溶液洗涤后，用饱和食盐水洗，再分别用15ml氯仿萃取两次，有机相合并后用再用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，用甲苯溶剂洗脱纯化，得一级固体产物N-间三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺 1.06g，产率79.2％，m.p.：83.2—84.5℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3305，1669，798；

(2)氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成

将1.06g(3.90mmol)步骤(1)制得的N-间三氟甲基-4-氯丁酰胺溶于10ml甲苯，加入1.50g(5.73mmol)三苯基膦，油浴加热，搅拌，回流2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，先后用甲苯、乙醇作为洗脱剂，以含硝酸银2％的95％乙醇-水溶液检测，得固体产物0.45g，产率21.63％，产物纯度为92.4％。本实施例制得的氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的红外(IR)谱图如图1 所示。m.p.：228.6—230.4℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3417.80，2944.87，1681.62， 1604.70，1532.62，1439.03，1326.87，1258.50，1159.48，1114.98，1067.68，1016.62，848.97，743.45，691.94，532.96。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃，TMS)11.53(s，1H)； 8.30(d，1H)；7.98(t，1H)；7.82—7.67(m，15H)；7.32(t，1H)；7.24(d，1H)； 3.60(m，2H)；3.05(t，2H)；2.08(d，2H)。

实施例2

本实施例的一种氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，包含如下步骤：

(1)N-间三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺的合成

在反应瓶中将0.82g(5mmol)间三氟甲基苯胺溶于15ml氯仿中，再加入0.53g(5mmol)碳酸钠固体，冰水浴控温，搅拌，再缓慢向反应瓶中逐滴加入4-氯丁酰氯 0.84g(6mmol)，反应30min后，撤去冰浴，继续加热回流，反应5h，TLC监控反应进程，待反应完全，用饱和Na₂CO₃溶液洗涤，再用饱和食盐水洗，分别用15ml氯仿萃取两次，有机相合并后用再用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，用溶剂氯仿和苯的混合溶剂洗脱纯化，得一级固体产物N-间三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺1.16g，产率85.2％，m.p.：83.2—84.5℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3305， 1669，798；

(2)氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成

将1.16g(4.39mmol)步骤(1)制得的N-间三氟甲基-4-氯丁酰胺溶于10ml甲苯，加入1.26g(4.83mmol)三苯基膦。油浴加热，搅拌，回流2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，以甲苯：乙醇体积比为95：5的混合溶剂作洗脱剂分两步洗脱，以含硝酸银2％的95％乙醇-水溶液检测，得固体0.25g，产率 11.44％，产物纯度为94.2％。m.p.：228.6—230.4℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3419.23， 2941.87，1679.62，1601.68，1530.03，1439.22，1326.87，1258.48，1159.29，1114.79， 1067.72，1016.57，845.97，744.34，690.86，532.96。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃，TMS) 11.48(s，1H)；8.21(d，1H)；7.49(t，1H)；7.69—7.67(m，15H)；7.26(t，1H)； 7.12(d，1H)；3.49(m，2H)；3.01(t，2H)；2.04(d，2H)。

实施例3

本实施例的一种氯化三苯基-4-(邻三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，包含如下步骤：

(1)N-邻三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺的合成

在反应瓶中将邻三氟甲基苯胺0.33g(2mmol)溶于10ml氯仿中，加入三乙胺0.20g(2mmol)，冰水浴控温，搅拌，再缓慢向反应瓶中逐滴加入4-氯丁酰氯0.36g(2.6mmol)。反应20min后，撤去冰浴，继续加热回流，反应2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，用饱和Na₂CO₃溶液洗涤，再用饱和食盐水洗，分别用15ml氯仿萃取两次，有机相合并后用再用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，用乙醚和苯的混合溶剂洗脱纯化，得一级固体产物N-间三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺0.63g 产物，产率91.6％，m.p.：55.5—56.8℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3292.84，2971.86， 1661.59，1589.03，1529.59，1453.88，1353.80，1322.87，1303.07，1280.96，1170.74， 1121.30，1055.62，1038.66，996.14，881.38，770.08。

(2)氯化N-邻三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺基三苯基鏻的合成

将0.99g(3.72mmol)步骤(1)制得的N-邻三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺溶于10ml 甲苯，加入1.27g(4.84mmol)三苯基膦，油浴加热，搅拌，回流2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，先后用甲苯、乙醇作洗脱剂分步洗脱纯化，以含硝酸银2％的95％乙醇-水溶液检测，得固体0.76g，产率38.5％，产物纯度为95.6％。m.p.：130.6—132.1℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3415.47，2985.24， 2935.64，2925.27，2879.05，1673.90，1603.48，1587.42，1530.66，1498.63，1439.81， 1332.46，1112.93，897.24，746.58。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃，TMS)11.45(s，1H)； 7.84(m，15H)；7.79(d，1H)；7.74(t，1H)；7.72(t，1H)；7.62(d，1H)；3.84(t， 2H)；3.26(dd，2H)；2.18(t，2H)。

实施例4

本实施例的一种氯化三苯基-4-(对三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，包含如下步骤：

(1)N-对三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺的合成

在反应瓶中将0.33g(2mmol)对三氟甲基苯胺溶于10ml氯仿中，再加入0.2g(2mmol)三乙胺，冰水浴控温，搅拌，再缓慢向反应瓶中逐滴加入4-氯丁酰氯0.44g(2.2mmol)，反应20min后，撤去冰浴，继续加热回流，反应2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，用饱和Na₂CO₃溶液洗涤，再用饱和食盐水洗，分别用15ml氯仿萃取两次，有机相合并后用再用饱和食盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，用溶剂二氯甲烷洗脱纯化，得一级固体产物N-间三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺得固体0.40g，产率73.2％，m.p.：119.7—121.3℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3264， 1678，844。

(2)氯化N-对三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺基三苯基鏻的合成

将0.68g(2.54mmol)步骤(1)制得的N-对三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺溶于10ml 甲苯中，加入0.73g(2.80mmol)三苯基膦，油浴加热，搅拌，回流反应2.5h，TLC监控反应进程，待反应完全，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，先后用甲苯、乙醇作洗脱剂分步洗脱纯化，以含硝酸银2％的95％乙醇-水溶液检测，得固体产物0.41g，产率 30.6％，产物纯度为96.3％。m.p.：285.1—287.3℃；IR(KBr压片制样)cm^-1：3355.93， 2992.38，2945.38，1681.53，1604.46，1530.83，1485.07，1439.00，1411.98，1259.37， 1115.02，1067.83，1016.81，996.81，806.92，744.04，692.18。¹H-NMR(600MHz，CDCl₃，TMS)11.45(s，1H)；8.09(d，1H)；8.07(d，1H)；7.82(d，1H)；7.75— 7.70(m，15H)；7.52(d，1H)；3.83(t，2H)；3.02(m，2H)；2.14(t，2H)。

实施例5

测试实施例1制得的氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻在不同浓度条件下抗S180的抑制率效果。

采用标准的MTT法，即四氮唑盐酶还原法(Methylthiazol Tetrozolium：MTT)，对氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻做抗肿瘤药物体外筛选。

含10％胎牛血清的RPMI1640培养液；0.25％胰蛋白消化液；PBS(0.01mol/L，pH7.4)；DMSO(分析纯)；MTT溶液：称取250mgMTT，放入小烧杯中，加入50mlPBS，电磁搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装于4℃保存备用。

取对数生长期的小鼠肉瘤细胞S180，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基配成单个细胞悬液，以每孔104个接种于96孔板中，每孔体积100ul。将培养板放入细胞培养箱，在37℃、5％CO₂及饱和湿度条件下，培养24小时。在无菌条件下，将待测药物和5-Fu的母液稀释成5个浓度：2μg/ml，10μg/ml，20μg/ml，50μg/ml，100μg/ml。将不同浓度的受试药物以100μl/孔加入上述96孔板中，每孔设三个平行。培养板置 CO₂孵箱中继续培养。培养24小时后，每孔加入10μlMTT溶液，再培养4小时。小心吸取孔内清液，每孔加入150μlDMSO，震荡10min，使甲臜充分溶解。选择570nm 波长，在酶联免疫检测仪上测定每孔吸光度值(OD值)。按照下面的公式计算受试药物各浓度下的细胞抑制率，再求出IC50值。

化合物的浓度与抑制率的关系见下表1。

表1实施例1制得的氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻与秋水仙碱、

5-Fu在不同浓度条件下抗S180的抑制率情况对比表。

由表1的测试结果可以看出，实施例1制得的氯化三苯基-4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻化合物有很高的抗肿瘤活性。在50μg/ml浓度条件下，活性都明显高于秋水仙碱，也都明显高于5-氟尿嘧啶。

(2)紫外荧光法测定化合物与DNA等生物材料的相互作用

将化合物分别溶于甲醇中，用紫外荧光法对样品溶液进行测试。用350nm的波长对样品进行激发。氯化N-间三氟甲基苯酰胺丁基衍生物的荧光波长为421.2nm，丰度为87.3；邻三氟甲基苯酰胺丙基衍生物荧光波长为442.5nm，丰度为53.3；间三氟甲基苯酰胺丙基衍生物的荧光波长为445.4nm，丰度为7.4；秋水仙碱的荧光波长为443.2nm 和519.6nm，丰度为分别为3.2和4.4。上述季鏻衍生物都有比较明显的荧光特性，都能与DNA等生物材料发生相互作用。

实施例6

按实施例5相同的测试方法分别测试实施例2～4制得的目标产物在不同浓度条件下抗S180的抑制率效果和IC50值，测试结果如表2所示。

表2实施例2～4制得的目标产物在不同浓度条件下抗S180的抑制率情况对比表。

由表2的测试结果可以看出，实施例2-4制得的氯化三苯基4-(间三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻、氯化N-邻三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺基三苯基鏻、氯化三苯基4-(对三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻均对肉瘤细胞S180有很高的抑制率。

Claims

1.一种氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

(1)N-三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺合成

(2)氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成

2.根据权利要求1所述的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的三氟甲基苯胺为邻三氟甲基苯胺、间三氟甲基苯胺、对三氟甲基苯胺中的任一种。

3.根据权利要求1所述的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的敷酸剂为碳酸钠、三乙胺或吡啶中的任一种。

4.根据权利要求1所述的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的三氟甲基苯胺与4-氯丁酰氯的物质的量之比为1:(1.1～1.5)，所述的三氟甲基苯胺与敷酸剂的物质的量之比为1:(1～3)。

5.根据权利要求1所述的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的加热回流反应温度为0.5～50℃，回流反应时间为2.5～5.0h。

6.根据权利要求1所述的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的一级产物N-三氟甲基苯基-4-氯丁酰胺与三苯基膦的物质的量之比为1:(1～1.5)。

7.根据权利要求1所述的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的反应温度为所用溶剂的回流温度，反应时间为1～24小时。

8.权利要求1～7任一项所述方法制得的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻在抗肿瘤药物的应用。

9.一种抗肿瘤药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物含权利要求1～7任一项所述方法制得的氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻化合物。

10.根据权利要求9所述的抗肿瘤药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物中氯化三苯基-4-(三氟甲基苯酰胺基)丁基鏻的浓度为20μg/ml～100μg/ml。