CN102070532B - 抗肿瘤药物结构 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类结构通式（
）表示的新型抗肿瘤药物结构，R1至R5独立的选自H、NO2、OH、卤素、OCH3。该类药物合成方法简便，分子中含有氮氧自由基结构单元，能有效抑制肝癌、胃癌、乳腺癌及卵巢癌细胞的增殖。
Description
技术领域
本发明提供一类新型抗肿瘤药物结构，属于医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁人类的生命健康，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。其中，乳腺癌和卵巢癌则是危害妇女健康的主要恶性肿瘤, 全世界每年约有120 万妇女发生乳腺癌。胃癌是我国最常见的一种恶性肿瘤，其死亡率占各种恶性肿瘤的首位。肝癌是我国第二位癌症“杀手”，在部分肝癌高发区已跃居第一位，占全世界肝癌死亡人数的45%。目前我国现有癌症患者死亡率逾30%，已成为我国居民死亡的第二大因素。
药物治疗已成为对恶性肿瘤有效而又普遍使用的一种治疗方法。2010年全球抗肿瘤药物销售额约为600亿美元。
临床上应用的抗肿瘤药物种类繁多，其中化疗药物主要有烷化剂铂络合物抗肿瘤药物、蒽环类抗肿瘤药物、破坏DNA的抗生素等。此外，天然抗肿瘤药物的研究也占有相当大的比例，如目前临床上常用一些药物有喜树碱、长春新碱、紫杉醇等。
然而，现有的抗肿瘤药物存在着选择性较差、毒副作用、耐药性等问题。寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是科学家面临的重要课题。本发明提供了具有抗肿瘤活性的氮氧自由基类药物结构，具有重要的开发应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供氮氧自由基类新型抗肿瘤药物结构，该类化合物对胃癌、肝癌、乳腺癌细胞有明显的抑制作用。
本发明的药物结构通式如下：
R1至R5独立的选自H、NO2、OH、卤素、OCH3；一种优选的方案是：R1至R5中四个取代基为氢，例如R2为OH，R1、R3、R4、R5均为H。另一种优选的方案是：R1至R5中三个取代基为氢，例如R1为OH，R2为NO2，R3、R4、R5均为H。所述的卤素为F、Cl或Br。最优选的方案是R1至R5之一为羟基，其余为氢。
上述化合物的合成以R1~R5取代的苯甲醛为原料，与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合而成，合成路线如下：
依据上述合成途径，可以得到下述结构药物：
上述药物可加入一种或多种药物载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。通过体外药效学试验证明：该类药物对肝癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌细胞有明显的抑制作用，具有良好的抗癌活性，且耐药性良好。
附图说明
图1为化合物1的抗肝癌SMMC-7721细胞增殖药效学实验；
图2为化合物2~6抗肝癌SMMC-7721细胞增殖实验；
图3为化合物1的抗乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖药效学实验；
图4化合物2~6抗乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖实验。
具体实施方式
实施例1：化合物1的合成方法
将1.22 g（10.0 mmol）对羟基苯甲醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mL CH2Cl2中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g）水溶液，搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.12 g，产率45%。Mp: 137-139℃. Rf=0.33 (CHCl3/CH3OH, 20:1). EI-MS(m/z) 250.1[M]+. IR(KBr) 3340 (OH); 1590, 1450, 1380, 880, 800, 690 cm-1. Anal. Calcd forC13H17N2O3: C, 62.64; H, 6.87; N, 11.24. Found: C, 62.71; H, 6.94; N, 11.18. ESR: aN = 8.18 G, g = 2.00994.
实施例2：化合物2的合成方法
将1.88 g（10.0 mmol）对3,4-二氯苯甲醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mL CH2Cl2中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g）水溶液，搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.55 g，产率51%。Mp: 123-125℃. Rf = 0.54(CHCl3/CH3OH, 20:1). EI-MS (m/z) 302 [M]+. IR (KBr) 1590, 1450, 1365, 1000, 825, 870 cm_1. Anal. Calcd for C13H15N2O2Cl2: C, 51.67; H, 5.00; N, 9.27. Found: C, 51.73; H, 5.08, N 9.35. ESR: aN = 8.15 G, g = 2.00997.
实施例3：化合物3的合成方法
将1.53 g（10.0 mmol）对氟甲醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL甲醇中，回流反应24 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mL CH2Cl2中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g）水溶液，搅拌15 min后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化得产物1.40 g，产率56%。Mp: 112-114℃. Rf=0.52 (CHCl3/CH3OH, 20:1). EI-MS (m/z) 251 [M]+. IR (KBr) 1610, 1450, 1370, 1135, 770 cm-1.ESR: aN=8.15G, g = 2.00996.
实施例4：化合物6的合成方法
将1.96 g （10.0 mmol）3,4,5-三甲氧基苯甲醛和1.48 g（10.0 mmol）二羟胺溶于50 mL甲醇中，回流反应5 h。有大量白色不溶物生成，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤。将滤饼悬浮于50.0 mL CH2Cl2中，冰水浴冷却，加入30.0 mL NaIO4（1.7 g） 水溶液，搅拌20 min后停止反应。静置分层后，水相用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得固体，柱层析分离，得产物1.9g，产率60%。MS(m/z)：323.97 [M+H]+; EPR (DMF)：五重峰，g =2.0068，|aN| =7.46G。元素分析：Found: C, 59.52; H, 6.20; N, 8.57 Calc. for C16H23N2O5, C, 59.43; H, 6.17; N, 8.66%。
实施例5：化合物1的抗肝癌SMMC-7721细胞增殖药效学实验
（1）试验方案
将肝癌细胞株SMMC-7721(中国人民解放军第四军医大学病理生理学教研室)细胞接种于含100 mL／L新生小牛血清的RPMI 1640培养液中，置50 mL／L CO2培养箱中，37℃培养，所有实验均选用对数生长期的细胞。将调整好密度的细胞加入到96孔培养板，每孔1×10 个细胞，培养24 h后换液，加入不同浓度的药物(用含100 mL／L小牛血清的1640完全培养液稀释成不同的终浓度：10，20，20，30，40，50 μg／mL)，每浓度均作6个平行孔，另设空白孔和对照孔，药物作用期间，用倒置相差显微镜观察细胞的生长情况，作用24 h后，每孔加入5 g／L的MTT 20 μL，培养4 h，弃上清液，加DMSO约100 μL／孔，振荡10 min，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪测定各孔的吸光度值A570nm。
（2）试验结果
MTT结果显示（图1），化合物1的浓度为30μg/mL，40μg/mL, 50μg/mL时对7721细胞有明显的细胞增殖抑制作用。
实施例5：化合物2~6抗肝癌SMMC-7721细胞增殖实验结果
图2为所选受试药物（化合物2~6）的浓度均为40μg/mL时，观察其对肝癌SMMC-7721细胞增殖的抑制作用。
实施例6：化合物1的抗乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖药效学实验
实验操作方法同实施例5，实验结果如图3所示，图中数据说明化合物1浓度为40μg/mL, 50μg/mL时对MDA-MB-231细胞增殖有明显的抑制作用。
实施例7：化合物2~6抗乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖实验
实验操作方法同实施例5，实验结果如图4所示，图中数据说明化合物浓度为40μg/mL对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖有一定的抑制作用。
Claims (2)
1.通式（I）表示的药物结构在制备抗肝癌单体药物或药物组合物中的应用，
R1至R5独立的选自H、NO2、OH、卤素、OCH3。
2.通式（I）表示的药物结构在制备抗乳腺癌单体药物或药物组合物中的应用，
R1至R5独立的选自H、NO2、OH、卤素、OCH3。
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