CN104804047A - 新型含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种新型含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法及其用途,式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或药物组合物或溶剂化物。(I)以式(I)所示的二茂铁衍生物对肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7的增值具有很强的抑制活性,可作为治疗癌症、肿瘤等疾病的候选化合物或先导化合物。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,涉及一例结构新颖的含氮氧自由基的二茂铁衍生物,具体涉及该二茂铁衍生物的制备及含该化合物的药物组合物及用途。
该化合物对人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7的增值具有很强的抑制活性。该化合物抗癌活性广谱,可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
背景技术
癌症已成为世界范围内最重要的致死性疾病,发达国家癌症患者死亡率也很高。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生,导致死亡的主要癌症种类有:肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。近年来,肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤。根据世界卫生组织(WHO)统计:2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1,600,000人,占癌症总发病人数的13%,死亡人数1,400,000亿,占癌症总死亡人数的18%(Jemal A, et al. C A Cancer J. Clin. 2011, 61: 69-90);2010年,美国新增肺癌患者222,520人,死亡人数157,330,其中死于非小细胞肺癌(NSCLC)患者占肺癌总死亡人数的85%(Jemal A, et al. C A Cancer J. Clin. 2010, 60: 277-300)。从我国近年来城乡前10位恶性肿瘤构成来看,肺癌已代替肝癌成为我国首位致死的恶性肿瘤,占全部恶性肿瘤死亡的22.7% (She J, et al. Chest. 2013, 143(4): 1117-1126)。乳腺癌是全世界妇女目前面临的最为常见的癌症, 每年约有138万乳腺癌新发病例及45.8万例死亡。据报道:美国每年新增232,340例乳腺癌患者。2011年,美国有接近40,000女性死于乳腺癌;印度每年有100,000新增乳腺癌患者被确诊,而且每28位女性中有1位会患乳腺癌(Yadav D K, et al. Curr. Med. Chem.2014, 21(9): 1160-1170);在我国,乳腺癌也成为女性最常见的癌症,截止2008年,我国总计有169,452例新发乳腺癌患者,449,08例死亡,分别占世界的12.2%和9.6%。我国乳腺癌全年检出人数是欧洲(2008年共计332,000例,总人口四亿九千八百万)的一半,与美国(2008年共计182,000例,总人口三亿零四百万)基本相当。如果这一趋势保持不变,到2021年,我国乳腺患者将高达250万,发病率将从不到60例/10万女性(年龄在55岁到69岁之间)增加到超过100例/10万女性(Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014, 15: e279-289)。就全球来看,女性患乳腺癌数量在不断增加,乳腺癌对妇女的生存造成巨大威胁。结肠癌和直肠癌统称大肠癌,是消化道常见恶性肿瘤,发病率呈上升趋势,平均每年递增2%,在欧美国家病死率居肿瘤死亡的第2位,2003年美国大肠癌新发展病例数和死亡率均居第3位(徐富星. 国际消化病杂志. 2006, 26(6): 365-366)。近年来我国大肠癌的发病率以极快的速度上升,就全国范围而言,大肠癌已上升至恶性肿瘤发病的第4位,在一些经济发展较快的城市中,如上海已高居第2位(李德録, 等。中国肿瘤. 2011, 20(6): 413-418)。
然而大部分癌症发现时已是中期至晚期,临床治疗总体效果较差,尤其是多药耐药性的不断出现,使得癌症的治疗困难重重。因此,必须开发出活性高、副作用低的新型抗癌药物来满足临床的需求。
二茂铁(Ferrocene)是1951年由Kealy和Pauson等合成的一种具有独特的夹心结构化合物,二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。随着研究的不断深入,国内外已经合成了结构各异的二茂铁衍生物,尤其是在药物化学领域,二茂铁衍生物显示出更为突出的活性:E. I. Edwards等将二茂铁引入青霉素和头孢菌素后,其杀菌活性大大提高(E. I. Edwards, et al. J. Organomet. Chem.1975, 85: C23) ;A. R. Tajcrak等研究表明二茂铁衍生物具有杀虫活性;A. Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具有相当强的抑制白血病活性,而且其肾毒比cis-DDP低的多(A. Rosenfeld, etal. Inorg. Chim. Acta. 1992, 201:219);E.I.Klimova等人研究表明含环丙烷的二茂铁衍生物具有较强的抗炎活性(E. I. Klimova, etal. J. Organomet. Chem. 2012, 708-709: 37-45);X. F. Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物,活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X. F. Huang, etal. J. Organomet. Chem. 2012, 706-707: 113-123);W. Liu 等合成了一系列二茂铁脲衍生物,活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W. Liu, et al. Appl. Organomet. Chem. 2012, 26: 189-193)。
美国专利申请8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和前列腺癌细胞株PC-3具有很强的抑制活性。
近年来,我们致力小分子抗癌/抗肿瘤药物的设计、合成及抗肿瘤活性方面的研究。二茂铁作为抗肿瘤药物设计合成的先导化合物(E. W. Neuse. J. Inorg. Organomet. P. 2005, 15(1):3-32; S. S. Braga, et al. Organometallics, 2013, 32: 5626-5639)。鉴于此,我们设计合成了系列结构新颖的二茂铁衍生物,并研究了其初步的抗癌活性,结果表明大部分化合物具有比阳性药吉非替尼更强的抗癌活性(雍建平, 等. 申请公开号CN103601762A)。基于我们在专利申请公开号CN103601762A中取代的良好成果,我们继续设计合成结构新颖的二茂铁衍生物,以期发现可用于临床先导化合物或候选化合物。在本申请中,我们设计合成了一种结构独特的含氮氧自由基的二茂铁衍生物(I)。体外抗癌活性研究表明该化合物对肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。该化合物可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物。体外抑人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7研究结果表明:该化合物对人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7具有较强的抑制活性,可作为抗癌药物的候选化合物或先导化合物。
本发明通过如下的技术方案实现:下式( I )所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
( I ) 。
本发明所述的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐。
所述药物组合物还含有赋形剂或载体或稀释剂;其中至少有一种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
所述药物组合物为制剂形式,优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂;优选地,所述制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
所述的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或所述的药物组合物在制备抗肿瘤或癌症药物中的应用。
所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症;更优选地,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更是非小细胞肺癌中的应用。
本发明所述的一种含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法,以二茂铁甲醇和三聚氯氰为起始原料,在冰浴至回流条件下,在干燥的有机溶剂体系中催化反应。
上述催化反应自然升至室温反应,接着进行回流反应,采用TLC检测反应完成后,反应液减压浓缩,剩余物直接柱分离,用(V 石油醚:V 乙酸乙酯 ,5:1-2:1)流动相洗脱即得含氮氧自由基的二茂铁衍生物。
所述二茂铁甲醇和三聚氯氰摩尔比为3.5:1;所述的催化剂选自DMAP,NMM或三乙胺及无机碱等,催化剂与二茂铁甲醇摩尔比为1:1。
所述有机溶剂选自苯,甲苯,二甲苯,二氯甲烷,乙腈,DMF,四氢呋喃,四氯化碳或离子液体。
具体地说,本发明下式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物:
( I )
式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物,可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐,如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐;也包括与有机酸形成的盐,如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐如醋酸盐,HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐,及其类似盐。类似地,药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
术语“溶剂化物”包括水合物和醇合物。
本发明还提供一种药物组合物,其包式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
所述的药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
本发明还提供一种药物制剂,其包含式(I)所示的含含氮氧自由基的二茂铁衍生物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
本发明提供一种药物制剂,其特征在于,所述制剂优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
根据本发明的药物制剂,所述的制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供一种式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐,尤其是一种有效用于治疗肿瘤/癌症的药物或先导化合物。
本发明还提供一种式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤或抗癌药物中的应用。
根据本发明所述的应用,其中所述的肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更优选为非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物和/或药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
本发明还提供了一种式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法,其特征在于,所述的式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物通过下列过程制备:
二茂铁甲醇和三聚氯氰在0℃至回流条件下,在干燥的有机溶剂体系中催
化反应制备。其通过如下的路线合成:
上述反应中,有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、DMF、四氯化碳及离子液体。催化剂为DMAP、NMM、三乙胺及无机碱等。
本发明的有益效果为:本发明的含氮自由基的二茂铁衍生物具有抗肿瘤、抗癌活性,尤其是对肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7的增值具有很强的抑制活性,该化合物抑制肺癌细胞株A549的IC50为1671.09μM,该化合物抑制乳腺癌细胞株MCF-7的IC50为1318.26μM。
因而本发明的含氮氧自由基的二茂铁衍生物可用于治疗肿瘤、癌症等疾病的候选化合物或先导化合物。
附图说明
图 1为本发明的二茂铁衍生物的不对称单元结构示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是,下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制,任何在本发明基础上做出的改进都不违背本发明的精神。
本发明的目标化合物制备过程中:使用的溶剂、催化剂及反应条件均以实施例中采用的溶剂、催化剂及反应条件为代表进行阐述。采用其它溶剂、催化剂来制备目标化合物的过程及反应条件与实施例中的制备过程及条件一致。因此采用其它溶剂和催化剂制备目标化合物的过程及反应条件在本专利中没有作为实施例一一列举。
仪器与试剂:
AVANCE III 核磁共振仪(400MHz, CDCl3,TMS为内标),离子阱液质连用仪(DECAX-30000 LCQ Deca XP),单晶衍射在SuperNova, Dual, Cu Kα radiation (λ=1.54184?),XT5数字显示显微熔点测定仪(北京市科仪电光仪器厂制造,温度未经校正),二茂铁甲醇,三聚氯氰(TCT),4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)购自百灵威试剂公司。
实施例1 含氮氧自由基的二茂铁衍生物I的合成
将三聚氯氰(TCT)(0.184g, 1 mmol)和30 mL干燥的四氢呋喃加入100 mL圆底烧瓶中,冰浴中搅拌下,将20mL含有二茂铁甲醇(0.864g, 4mmol) 的干燥四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系。冰浴下搅拌30分钟后,接着将10mL含有DMAP(0.366g, 3 mmol)的干燥四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系,冰浴下搅拌30分钟后自然升至室温反应,室温反应5-6小时后,接着回流反应,TLC检测反应完成后,反应液减压浓缩,剩余物直接柱分离,用(V 石油醚:V 乙酸乙酯 ,5:1-2:1)流动相洗脱即得含氮氧自由基的二茂铁衍生物I, 0.506g, 收率:70%。
浅黄色针状晶体, Mp.: 199-201 oC, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.10(s, 6H), 4.15(s, 15H), 4.38(s, 6H), 4.73(s, 6H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm): 42.1(3CH2), 68.5(3C), 68.7(15C), 70.4(6C), 81.5(6C), 148.7(3C=N); 元素分析:C36H33N3O3Fe3, 理论值:N,5.81;C,59.75; H,4.56; 实验值:N,5.75;C,59.57 ; H,4.64;
实施例2 单晶培养及XRD表征
取少量的实施例1中得到的含氮氧自由基的二茂铁衍生物,用乙酸乙酯/石油醚(V/V, 1:4)的混合溶液溶解后,室温自然挥发结晶既得浅黄色针状晶体。所得的晶体通过XRD进行了表征,空间群为P-1, 晶胞参数为a =13.8909?, b=15.1596?, c=16.1133?; α= 74.027o, β=77.179 o, γ=80.454o; V=3160.88 ?3, Z=4, R1=0.0437.
实施例3 抗癌活性实验
采用MTT法进行了抑人肺癌细胞株(A549)及乳腺癌细胞株MCF-7活性筛选。
具体的实验操作过程如下:
(1) 将处于对数生长期的大肠癌细胞株A549接种于96孔培养板培养,待细胞长至90%, 将1μL 1×10-4M 的待测样品加入,其浓度设3个复孔,并设置阳性对照(吉非替尼),阴性对照为1μL (DMSO+细胞培养液+MTT)。之后在37℃、5%CO2条件下培养48小时; (2) 接着在每个孔中加入20μL 5mg/mL的 MTT溶液,轻轻振动后继续数分钟后继续培养3-4小时后,将培养液吸出; (3) 每孔加入100μL DMSO,置摇床上低速震荡10分钟,使结晶物充分溶解。用可调波长式微孔酶标仪测595nm波长下的吸光度值(A595)。采用如下的公式计算抑制率.
其中IC50值由GraphPad Prism5软件计算得出。
(2) 抑乳腺癌细胞株MCF-7的实验过程同抑制肺癌细胞株A549的筛选过程。
二茂铁衍生物I对肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7抑制活性结果如表1。
表1 二茂铁衍生物I对癌细胞株A549和MCF-7的抑制结果
Claims (10)
1.一种式( I )所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
( I ) 。
2.一种药物组合物,其包括权利要求1中所述的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还含有赋形剂或载体或稀释剂;其中至少有一种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为制剂形式,优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂;优选地,所述制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
5.一种含有权利要求1所述的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或含有权利要求2-4所述的药物组合物在制备抗肿瘤或癌症药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症;更优选地,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更是非小细胞肺癌中的应用。
7.一种含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法,以二茂铁甲醇和三聚氯氰为起始原料,在冰浴至回流条件下,在干燥的有机溶剂体系中催化反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:催化反应自然升至室温反应,接着进行回流反应,采用TLC检测反应完成后,反应液减压浓缩,剩余物直接柱分离,用(V 石油醚:V 乙酸乙酯 ,5:1-2:1)流动相洗脱即得含氮氧自由基的二茂铁衍生物。
9.根据权利要求8或9所述的制备方法,其特征在于:所述二茂铁甲醇和三聚氯氰摩尔比为3.5:1;所述的催化剂选自DMAP,NMM或三乙胺及无机碱等,催化剂与二茂铁甲醇摩尔比为1:1。
10. 根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂选自苯,甲苯,二甲苯,二氯甲烷,乙腈,DMF,四氢呋喃,四氯化碳或离子液体。
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