CN112979719A - 二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents

二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途。式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物及其盐或溶剂化物中：R选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基或硝基；n为0‑5的整数；当n大于1时，R可以相同或不同。该类化合物具有抗肿瘤活性，可以作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。

Description

二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途
技术领域
本发明属于化合物领域，具体涉及一种二茂铁甲酸肟酯类衍生物、制备方法及其用途。
背景技术
癌症已成为世界范围内最主要的致死性疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生，导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。虽然部分小分子抗癌药物已用于临床，部分化合物正在进行临床前的研究。然而大部分癌症患者发觉病情时已是中期至晚期，临床治疗总体效果较差，尤其是多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。因此，开发出活性高、副作用低的新型抗癌药物来满足临床的需求迫在眉睫。
二茂铁(Ferrocene)是一种具有独特的夹心结构化合物，二价铁离子被夹在两个互为交错的平面五元环之间。二茂铁及其衍生物因其自身的特点：(1) 芳香性，能发生取代反应，易进行修饰；(2)亲脂性，能够通过细胞膜与细胞内的各种酶相互作用；(3)低毒性，能够在体内进行代谢。二茂铁衍生物在医学领域显示出广泛的药理活性，尤其是在抗肿瘤领域药理活性尤为突出：A. Rosenefeld等研究表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多(A.Rosenfeld,etal.Inorg.Chim.Acat.1992, 201:219)；E.W.Neuse等人研究表明二茂铁衍生物具有独特的抗肿瘤、抗癌活性(E.W.Neuse.J.Inorga.Organoment.Polymers and Materials.2005,15(1):3-32)；X.F.Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研究表明部分化合物具有比5-氟尿嘧啶强的抗癌活性(X.F.Huang,etal.J. Organomet.Chem.2012,706-707:113-123)；W.Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研究表明部分化合物具有较强的抑制HIV-1蛋白酶活性(W.Liu,et al. Appl.Organomet.Chem.2012,26:189-193)；美国专利文献US8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231和前列腺癌细胞株 PC-3具有很强的抑制活性。
二茂铁可以作为抗肿瘤药物设计合成的先导化合物(E.W.Neuse.J.Inorg.Organoment.P.2005,15(1):3-32；S.S.Braga,et al.Organometallics,2013, 32:5626-5639)。在申请人的前期研究中，将异噁唑杂环引入二茂铁母核，合成了一系列结构新颖的含异噁唑杂环的二茂铁甲酸酯类衍生物和酰胺类衍生物，并研究了其初步的体外抑肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116和乳腺癌细胞株MCF-7活性，结果表明大部分化合物对A549，HCT116和MCF-7细胞株具有很强的抑制活性(雍建平，等.申请公开号CN103601762A；雍建平，等.US. Patent 9738673B1)。基于前期良好的研究基础，为了丰富二茂铁类化合物的种类，申请人继续研究合成新的二茂铁衍生物，以期发现新的抗癌先导化合物或候选化合物。
发明内容
本发明提供了一种式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐、或溶剂化物：
Figure BDA0002950398440000021
其中：R独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基或硝基；
n为0-5的整数，当n大于1时，R可以为相同或不同的基团。
根据本发明的实施方案，R独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基或硝基。
优选地，R位于式(I)化合物中苯基的二位、三位和/或四位。
根据本发明的实施方案，n为1、2或3。
根据本发明的实施方案，术语“C1～C6烷基”和“卤代C1～C6烷基”可选自碳数为1,2,3,4,5或6的烷基，其余术语(例如C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基) 中所具有的C1～C6烷基部分同此定义。术语“卤素”可以选自氟、氯、溴、碘。
根据本发明的实施方案，所述式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物优选为下述任一种化合物：
Figure BDA0002950398440000031
Figure BDA0002950398440000041
根据本发明的实施方案，式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物药学上可接受的盐，可以为由式(I)化合物与药学上可接受的酸或药学上可接受的阳离子形成药学上可接受的盐。其中所述药学上可接受的盐包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、 2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐(如醋酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是1-4的整数))的盐，及其类似盐。其中，所述药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
根据本发明的实施方案，所述溶剂化物包括水合物和醇合物。
本发明还提供了上述式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物的制备方法，所述的方法包括如下的步骤：
(1)如式A所示的取代苯甲醛和盐酸羟胺反应，合成如式(II)所示的取代苯甲醛肟；
(2)二茂铁甲酸和所述取代苯甲醛肟在缩合剂存在下反应，制备得到式(I) 所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物。
优选地，式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物的合成路线如下式所示：
Figure BDA0002950398440000051
根据本发明的实施方案，所述式A所示的取代苯甲醛中R和n具有如上文所述的含义。
根据本发明的实施方案，步骤(1)中的反应在溶剂中进行。例如，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶液；优选地，所述有机溶剂为甲醇和/或乙醇；更优选为甲醇。
根据本发明的实施方案，步骤(1)包括如下过程：将如式A所示的取代苯甲醛和盐酸羟胺与溶剂混合，向混合物中加入碳酸钠，搅拌反应后，减压除去反应液中的第一有机溶剂，加入二氯甲烷，得到二氯甲烷层和水层；所述水层继续用二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷层；合并所有的二氯甲烷层，经干燥、浓缩，得到所述如式(II)所示的取代苯甲醛肟。
根据本发明的实施方案，步骤(1)中，所述式A所示的取代苯甲醛与溶剂的摩尔体积比为1mmol:(1.5-5)mL，优选为1mmol:3mL。
根据本发明的实施方案，步骤(2)中所述反应在干燥的有机溶剂中进行。例如，所述干燥的有机溶剂可以选自芳烃、卤代烃、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈、吡啶、DMF或离子液体；优选选自四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、吡啶、DMF或离子液体；更优选为四氢呋喃。
根据本发明的实施方案，所述的缩合剂选自DCC、DMAP、NMM、HOBt、 HATU中的一种、两种或更多种；例如，所述缩合剂可以选自DCC和DMAP 的组合，DCC、HOBt和DMAP的组合、DCC、HOBt和NMM的组合、DCC 和NMM的组合或DCC和HATU的组合。
根据本发明的实施方案，步骤(2)所述反应的温度可以为-20℃至回流条件范围内的任意温度点。例如，所述反应的温度为-20℃至回流条件范围内的任意温度点，优选0℃至回流条件范围内的任意温度点，还优选室温至回流条件范围内的任意温度点。
根据本发明的实施方案，步骤(2)所述反应还可以在碱性缚酸剂(同时起到催化剂的作用)存在下进行。例如，所述的碱性缚酸剂选自有机碱或无机碱；例如，所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、DMAP、DMF、N-甲基吗啉等中的一种、两种或更多种；例如，所述的无机碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等中的一种、两种或更多种。更优选地，所述的碱性缚酸剂为DMAP。
根据本发明的实施方案，步骤(2)包括如下过程：将二茂铁甲酸加入干燥的有机溶剂中，而后向其中加入缩合剂、以及任选加入或不加入的碱性缚酸剂反应，再向其中加入所述取代苯甲醛肟反应，得到所述式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物。
优选地，加入缩合剂反应的时间为20-40min，例如30min。
优选地，加入取代苯甲醛肟反应的时间为20-40min，例如30min。
优选地，步骤(2)所述反应在惰性气氛保护下进行，例如在氮气保护下进行。
根据本发明的实施方案，如果需要，可以将式(II)化合物中的任何官能团予以保护；
并且其后，如果有必要(以任何次序)：
(a)除去任何保护剂，和
(b)形成式(I)化合物的药物组合物。
本发明还提供一种药物组合物，其含有如式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯衍生物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
根据发明的实施方案，所述药物组合物含有至少一种药学上可接受的药用辅料；例如，所述药用辅料可以选自赋形剂、载体和/或稀释剂。其中，所述药学上可接受的药用辅料是指惰性、无毒的药用辅料。
根据本发明的实施方案，所述药用辅料还可以选自下述辅料中的一种或多种：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
本发明还提供一种药物制剂，其包含如式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂含有上述药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述药物制剂为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
优选地，所述的制剂可以选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或所述药物组合物在制备治疗抗肿瘤/癌症的药物中的应用。
本发明还提供式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为抗肿瘤/癌症的先导化合物的应用。
优选地，所述的肿瘤/癌症选自膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌、宫颈癌和胰腺癌等中的至少一种；优选地，所述肺癌为非小细胞肺癌。优选地，肿瘤/癌症为非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌和/ 或宫颈癌。
本发明还提供一种预防和/或治疗上述肿瘤/癌症相关疾病的方法，包括将有效量的式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、所述药物组合物、或所述药物制剂给予需要的患者，例如人。
术语“有效量”指的是，所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐对于能有效“治疗”个体的一种疾病或不适的用量。如果是癌症时，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入，例如，肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者是上述效果的结合。有效量可以是通过抑制EGFR 活性来减少疾病症状的用量。对于癌症治疗，体内实验的效果可以通过评估如存活期、疾病进展时间(Time to DiseaseProgression，TTP)、反应率(Response Rates， RR)、持续反应期和/或生活质量来测量。本领域技术人员能够理解，有效量可以随着给药的途径、赋形剂的剂量、以及与其他药物的合用而变化。术语“有效量”还可指的是所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐对抑制 EGFR的过度表达和/或活性过高有效的剂量。
本发明的有益效果：
本发明提供的式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐其溶剂化物，含有此类化合物的药物组合物或药物制剂，能够对胃癌细胞株、肺癌细胞株(A549)、宫颈癌细胞株(Hela)和乳腺癌细胞株(MCF-7)等具有较强的抑制活性，可以作为治疗肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。
具体地，二茂铁甲酸肟酯类衍生物的体外抗癌活性研究结果表明：该类二茂铁甲酸肟酯衍生物对肺癌细胞株(A549)、宫颈癌细胞株(Hela)和乳腺癌细胞株(MCF-7)具有很强的抑制活性：化合物YJP-1对三种肿瘤细胞株均具有较强的抑制活性，尤其是对乳腺癌细胞株(MCF-7)和肺癌细胞株(A549)均具有很强的抑制活性，在15.02μM浓度下，对乳腺癌细胞株(MCF-7)和肺癌细胞株(A549)的抑制率分别为：83.66％和87.39％；化合物YJP-7对肺癌细胞株(MCF-7)和宫颈癌细胞株(Hela)均具有很强的抑制活性，在14.71μM浓度下，对两种肿瘤细胞株的抑制率分别为88.55％和75.94；化合物YJP-15对乳腺癌细胞株(MCF-7)和肺癌细胞株(A549)均显示出了很好的抑制活性，在23.94μM浓度下，对两种肿瘤细胞株的抑制率分别为：87.59％和85.11％；化合物YJP-16对宫颈癌细胞株(Hela)显示出中等强度的抑制活性，但是对肺癌细胞株(A549)显示出极强的抑制活性，在 22.39μM浓度下，对肺癌细胞株(A549)的抑制率达到了93.87％。该类二茂铁衍生物可作为抗癌药物的候选化合物或先导化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
其中，中间体和目标化合物的合成过程均以实施例中的代表说明，其余的中间体和目标化合物的合成过程参照代表化合物。
仪器与试剂：
AVANCE III核磁共振仪(400MHz,DMSO-d6,TMS为内标)，离子阱液质连用仪(DECAX-30000LCQ Deca XP)，Shimadzu FTIR-8400S(日本岛津公司生产)， XT-5数字显示显微熔点测定仪(北京市科仪电光仪器厂制造)，可调波长式微孔板酶标仪(MolecularDevies SPECTRAMAX190).
实施例1取代苯甲醛肟(II)的合成
以苯甲醛肟的合成为例进行阐述说明：
Figure BDA0002950398440000101
将5.3g(50mmol)苯甲醛和3.5g(50mmol)盐酸羟胺加入250mL单口圆底烧瓶中，接着加入150mL甲醇/水混合溶液，搅拌下缓慢加入2.65g(25mmol) 固体碳酸钠，室温搅拌1小时候，反应液减压浓缩除去甲醇后，母液中加入100 mL二氯甲烷，分液萃取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥后。减压浓缩即得苯甲醛肟粗品，该粗品不需要进一步纯化可直接用于下步反应。
其他取代苯甲醛肟的制备参照苯甲醛肟的制备过程。
实施例2式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物的合成过程
以二茂铁甲酸和实施例1制备的苯甲醛肟的反应来进行阐述实验过程。
Figure BDA0002950398440000102
将0.115g(0.5mmol)的二茂铁甲酸和8mL干燥的THF加入50mL单口圆底烧瓶，搅拌下将0.103g(0.5mmol)DCC、0.068g(0.5mmol)HOBT和0.061g(0.5 mmol)DMAP加入反应体系，0℃反应30min后，接着将0.06g(0.5mmol)苯甲醛肟加入反应体系，0℃反应30min后自然升至室温反应，整个反应过程在氮气保护下进行。TLC检测反应完成后，反应液减压浓缩，残渣柱分离V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1～2:1)即得目标化合物(YJP-1)。
下述二茂铁甲酸肟酯类化合物(YJP-2至YJP-19)按照目标化合物YJP-1的合成过程合成得到：
Figure BDA0002950398440000103
Figure BDA0002950398440000111
二茂铁甲酸肟酯类化合物的结构均通过1H NMR的分析方法进行了表征。
化合物YJP-1至YJP-19的核磁表征结果如表1所示：
Figure BDA0002950398440000121
表1.式(I)所示化合物及其1H NMR表征结果
Figure BDA0002950398440000122
Figure BDA0002950398440000131
实施例3抗癌活性实验
采用CCK-8法对如上实施例中的化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。主要研究了其对乳腺癌细胞株(MCF-7)、肺腺癌细胞株(A549)和宫颈癌细胞株(Hela) 抑制活性的体外抑制活性。乳腺癌细胞株(MCF-7)、肺腺癌细胞株(A549)和宫颈癌细胞株(Hela)来自于宁夏医科大学保存的细胞系。具体的测试过程以乳腺癌 MCF-7细胞株的测试过程为例进行阐述：
(1)乳腺癌细胞株(MCF-7)的培养及抑制活性测试过程
将乳腺癌细胞株MCF-7置于37℃、饱和湿度、含有5％的CO2培养箱中培养 24小时，当细胞处于对数生长期时，吸弃上层培养液，并用0.25％胰蛋白酶-EDTA 溶液消化后，使用高糖培养基终止消化。并将细胞接种于96孔板中，使得细胞密度为5000个/孔。将96孔板置于培养箱中培养24小时。随之吸弃96孔板中的细胞培养液。并向96孔板中补加100μL的高糖培养基，然后每孔加入不同浓度的测试样品1μL(每个浓度设置5个复孔)，接着置于37℃、饱和湿度、5％CO2的培养箱中继续培养48h后，每孔加入10μL CCK8，继续在37℃培养箱中孵育1-4h后。在多功能酶标仪上测定450nm波长下每孔的吸光度值。按照抑制率％＝[(OD对照细胞-OD加药细胞)/(OD对照细胞-OD空白)]×100。阴性对照为V高糖培养基/VDMSO＝10:1的混合溶液。
(2)肺癌细胞株(A549)和宫颈癌细胞株(Hela)的培养及抑制活性测试过程：
抑制肺癌细胞株A549和宫颈癌细胞株(Hela)的实验过程同乳腺癌细胞株 (MCF-7)的筛选过程。
优选的化合物抑制乳腺癌细胞株MCF-7、人肺癌细胞株A549、宫颈癌细胞株Hela的活性结果分别见下表2、表3、表4。
表2.式(I)中部分实施例化合物抑制乳腺癌细胞株MCF-7活性测试结果
化合物编号 浓度(μM) 抑制率(％)
YJP-1 15.02 83.66
YJP-7 14.71 88.55
YJP-15 23.94 87.59
表3.式(I)中部分实施例化合物抑制人肺癌细胞株A549活性测试结果
化合物编号 浓度(μM) 抑制率(％)
YJP-1 15.02 87.39
YJP-6 8.73 78.07
YJP-10 26.45 57.38
YJP-11 12.54 70.35
YJP-15 23.94 85.11
YJP-16 22.39 93.87
YJP-17 17.52 84.67
表4.式(I)中部分实施例化合物抑制宫颈癌细胞株Hela活性测试结果
化合物编号 浓度(μM) 抑制率(％)
YJP-1 15.02 65.14
YJP-5 15.47 56.83
YJP-7 14.71 75.94
YJP-16 22.39 63.98
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐、或溶剂化物：
Figure FDA0002950398430000011
其中：R独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基或硝基；
n为0-5的整数，当n大于1时，R为相同或不同的基团。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐、或溶剂化物，其特征在于，R独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、叔丁基或硝基。
优选地，R位于式(I)化合物中苯基的二位、三位和/或四位。
优选地，n为1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐、或溶剂化物，其特征在于，所述式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物为下述任一种化合物：
Figure FDA0002950398430000012
Figure FDA0002950398430000021
优选地，式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物药学上可接受的盐＝为由式(I)化合物与药学上可接受的酸或药学上可接受的阳离子形成药学上可接受的盐。
优选地，所述溶剂化物包括水合物和醇合物。
4.权利要求1-3任一项所述式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下的步骤：
(1)如式A所示的取代苯甲醛和盐酸羟胺反应，合成如式(II)所示的取代苯甲醛肟；
(2)二茂铁甲酸和所述取代苯甲醛肟在缩合剂存在下反应，制备得到式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物；
所述式A所示的取代苯甲醛中R和n具有如权利要求1-3任一项所述的含义。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的反应在溶剂中进行。例如，所述溶剂为有机溶剂与水的混合溶液；优选地，所述有机溶剂为甲醇和/或乙醇。
优选地，步骤(1)包括如下过程：将如式A所示的取代苯甲醛和盐酸羟胺与溶剂混合，向混合物中加入碳酸钠，搅拌反应后，减压除去反应液中的第一有机溶剂，加入二氯甲烷，得到二氯甲烷层和水层；所述水层继续用二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷层；合并所有的二氯甲烷层，经干燥、浓缩，得到所述如式(II)所示的取代苯甲醛肟。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应在干燥的有机溶剂中进行。例如，所述干燥的有机溶剂选自芳烃、卤代烃、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈、吡啶、DMF或离子液体。
优选地，所述的缩合剂选自DCC、DMAP、NMM、HOBt、HATU中的一种、两种或更多种。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为-20℃至回流条件范围内的任意温度点。
优选地，步骤(2)所述反应还在碱性缚酸剂存在下进行。
优选地，步骤(2)包括如下过程：将二茂铁甲酸加入干燥的有机溶剂中，而后向其中加入缩合剂、以及任选加入或不加入的碱性缚酸剂反应，再向其中加入所述取代苯甲醛肟反应，得到所述式(I)所示的二茂铁甲酸肟酯类衍生物。
优选地，步骤(2)所述反应在惰性气氛保护下进行。
任选地，对式(II)化合物中的任何官能团予以保护；任选地，所述制备方法包括除去保护剂。
7.一种药物组合物，其含有如权利要求1-3任一项所述的二茂铁甲酸肟酯衍生物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
8.一种药物制剂，其包含如权利要求1-3任一项所述的二茂铁甲酸肟酯类衍生物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
优选地，所述药物制剂含有权利要求7所述的药物组合物。
优选地，所述药物制剂为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.权利要求1-3任一项所述的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物、或所述药物组合物在制备治疗抗肿瘤/癌症的药物中的应用。
优选地，所述的肿瘤/癌症选自膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌、宫颈癌和胰腺癌中的至少一种。
10.权利要求1-3任一项所述的二茂铁甲酸肟酯类衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为抗肿瘤/癌症的先导化合物的应用。
优选地，所述的肿瘤/癌症选自膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌、宫颈癌和胰腺癌中的至少一种。
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