CN106632374B - 异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一系列具有结构通式（如图1）的异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法，以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和无水吡啶条件下转换为异甘露糖醇对甲苯磺酸酯，接着与苯并咪唑或5,6‑二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异甘露糖醇—双苯并咪唑，在此基础上与溴代烷烃在乙腈溶剂中回流反应合成了异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物。体外抗肿瘤活性细胞毒性测试结果显示，部分化合物对具有较好的细胞毒活性。
Description
技术领域
本发明涉及新型的异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物及其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
在抗肿瘤药物研究领域中，超过60%的药物源于天然产物。从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床研究，是获得药物候选分子的有效途径。恶性肿瘤的传统治疗方法目前主要有化学疗法、放射疗法和手术疗法。其中放射治疗的周期较长，费用昂贵，且会引起人体多种并发症，对患者生活质量有较大的不利影响。分子靶向治疗具有低毒性和高选择性的特点，主要对肿瘤细胞起调控和稳定的作用，可在延长患者生命的同行提高生活质量，并可以长期服药。但是分子靶向治疗对所需的药物要求较高，需要对肿瘤细胞有较强靶向性，很多化学药物并不能很好的满足此条件，因此，开发新型抗肿瘤化学药物迫在眉睫。
异甘露糖醇是含有六氢呋喃并[3,2-b]呋喃结构单元的一种化合物，由D-甘露糖醇经过二次脱水得到。它由两个呋喃稠环组成，两个五元环呈V型，是一个轴对称构型的化合物，具有刚性的结构骨架。异甘露糖醇被用于合成各种药效分子，如蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、激肽释放酶抑制剂等。在六氢呋喃分子特定位置引入各种取代基或者官能团进行修饰，发现不同官能对化合物活性影响不同，可以作为合成具有多样生物活性的新型衍生物并发展成药物的先导化合物。目前以六氢呋喃并[3,2-b]呋喃环为基础药效团修饰合成的六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-咪唑盐类化合物，由于具有多种良好的生物活性，对该类化合物的合成及药物化学方面的研究已受到国内外药物化学研究者的高度重视，抗肿瘤活性研究就是其研究热点之一。
发明内容
本发明目的是提供一系列异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物，其结构通
式表示如下图：
当R 1 = H时，R2 = 2-溴苄基，4-甲基苄基，萘甲基；
当R 1 = 甲基时，R2 = 4-溴苄基，2-萘甲基，2-萘甲酰甲基。
本发明目的是提供异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物的制备方法，技术路线如图1所示。
本发明异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物的制备方法包括以下步骤：
以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和无水吡啶条件下转换为异甘露糖醇对甲苯磺酸酯，接着与苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异甘露糖醇—双苯并咪唑，在此基础上与溴代烷烃在乙腈溶剂中回流反应合成了异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物。
本发明合成了一系列异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选，发现当苯并咪唑结构单元为5,6-二甲基苯并咪唑，N位取代基为2-萘甲酰甲基和2-萘甲基时，与已商品化的抗癌药物—顺铂（DDP）相比较，具有非常好的体外抗癌生理活性。
附图说明
图1是本发明异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物制备的技术路线图。
图2 是异甘露糖醇—双苯并咪唑盐的抗肿瘤细胞毒活性数据（IC50，μM）。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
该制备方法具体包括：
A、化合物异甘露糖醇对甲苯磺酸酯的制备：
以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷中合成异甘露糖醇对甲苯磺酸酯：将异甘露糖醇加入二氯甲烷将其完全溶解，再加入无水吡啶， 0℃条件下逐滴加入对甲苯磺酰氯，用量按摩尔数比为异甘露糖醇 ：无水吡啶 ：对甲苯磺酰氯 = 1 ：4.0 ：2.5，二氯甲烷的用量为25－50 ml ： 1g 异甘露糖醇，待全部加入完毕并完全溶解后升至室温，搅拌反应12 h至薄层色谱显示原料反应完全，加入二氯甲烷稀释（50 ml ： g底物），然后分别用1N的盐酸（50 ml）和饱和食盐水（50 ml）洗涤，有机相用无水NaSO4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂（石油醚：乙酸乙酯 = 2 ：1），制备得到异甘露糖醇对甲苯磺酸酯；
B、化合物异甘露糖醇—双苯并咪唑的制备：
以异甘露糖醇对甲苯磺酸酯为原料，与苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF中合成异甘露糖醇—双苯并咪唑：将上步得到的对甲苯磺酸酯产物溶于无水DMF溶剂中，加入碳酸铯，再加入苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑，用量按摩尔数比为对甲苯磺酸酯产物 ：苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑 ：碳酸铯 = 1 ：2.2 ：2.5，无水DMF的用量为10 ml： 1g 甲磺酸酯产物，加热升温至100℃，搅拌24-48 h。减压旋蒸除去大部分溶剂，加入饱和食盐水（50 ml）搅拌，用二氯甲烷（30 ml）萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水（50 ml）溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，再加入乙醚（25 -50 ml），有白色沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚（10 ml）反复洗涤，制备得到异甘露糖醇—双苯并咪唑；
C、化合物异甘露糖醇—双苯并咪唑盐的制备：
以异甘露糖醇—双苯并咪唑为原料，与溴代烷烃在乙腈中合成异甘露糖醇—双苯并咪唑盐：将上步得到的异甘露糖醇—双苯并咪唑溶于乙腈溶剂中，搅拌下加入溴代烷烃，用量按摩尔数比为：甘露糖醇—双苯并咪唑 ： 溴代烷烃 = 1 ：1.2，乙腈用量为50－100ml ：1g甘露糖醇—双苯并咪唑，反应搅拌回流24－48小时，硅胶薄层层析检测反应完全后，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用甲苯（10 ml）洗涤数次，干燥，制备得到异甘露糖醇—双苯并咪唑盐。
实施例1
化合物4a的制备：见上述制备方法A、B、C。
化合物4a：分子式C34H30Br4N4O2,产率 67%. 白色固体粉末, mp 151-153 oC. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (2H, s), 8.27 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.83-7.66 (10H, m), 7.39-7.32 (6H, m), 5.91-5.89 (4H, m), 5.80 (2H, t, J = 3.9Hz), 5.45 (2H, s), 4.64 (4H, d, J = 3.6 Hz). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ143.83, 142.26, 133.31, 133.15, 132.52, 131.13, 131.05, 130.91, 130.85,130.73, 129.95, 128.46, 128.31, 127.26, 127.12, 123.03, 122.56, 114.12,114.04, 113.88, 86.43, 70.82, 62.53, 50.53. HRMS (ESI-TOF) m/z Calcd forC34H29Br2N4O2 + [M-2Br-H]+ 683.0651, found 683.0647。
实施例2
化合物4b的制备：见上述制备方法A、B、C。
化合物4b：分子式C36H36 Br2N4O2, 产率 83%. 白色固体粉末, mp 263-264 oC. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.28-10.22 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H, s),7.93-7.91 (2H, m), 7.75-7.62 (4H, m), 7.48-7.47 (4H, m), 7.21-7.19 (4H, m),5.78 (6H, s), 5.48 (1H, s), 5.46 (1H, s), 4.65 (4H, s), 2.28 (6H, d, J = 4.8Hz). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 142.40, 141.25, 138.17, 138.06, 131.02,130.90, 130.77, 130.60, 129.50, 129.35, 128.31, 126.96, 126.70, 126.12,114.41, 114.13, 113.97, 86.37, 70.80, 62.48, 49.89, 49.80, 20.68. HRMS (ESI-TOF) m/z Calcd for C36H35N4O2 + [M-2Br-H]+ 555.2754, found 555.2757。
实施例3
化合物4c的制备：见上述制备方法A、B、C。
化合物4c：分子式C42H36 Br2N4O2, 产率 85%. 白色固体粉末, mp 254-256 oC. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.29-10.20 (2H, m), 8.30-8.8.21 (4H, m), 8.03-7.97(8H, m), 7.81 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.75-7.68 (4H, m), 7.65-7.59 (4H, m), 6.04(4H, s), 5.83 (2H, s), 5.54-5.48 (2H, m), 4.80-4.63 (4H, m). 13C NMR (75 MHz,DMSO-d6): δ 141.54, 132.65, 131.24, 131.06, 130.78, 128.60, 127.82, 127.64,127.38, 127.06, 126.69, 125.60, 114.11, 113.96, 86.38, 70.77, 62.51, 50.29.HRMS (ESI-TOF) m/z Calcd for C42H35N4O2 + [M-2Br-H]+ 627.2754, found 627.2756。
实施例4
化合物4d的制备：见上述制备方法A、B、C。
化合物4d：分子式C38H38Br4N4O2, 产率 64%. 白色固体粉末, mp 232-234 oC. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (2H, s), 7.98 (2H, s), 7.73 (2H, s), 7.60-7.50 (8H, m), 5.73 (4H, s), 5.63 (2H, s), 5.40 (2H, s), 4.60-4.59 (4H, m). 13CNMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 140.12, 136.87, 133.35, 131.71, 130.40, 129.44,129.08, 121.89, 113.35, 86.24, 70.83, 62.36, 49.13, 20.07, 19.98. HRMS (ESI-TOF) m/z Calcd for C38H37Br2N4O2 + [M-2Br-H]+ 739.1277, found 739.1282。
实施例5
化合物4e的制备：见上述制备方法A、B、C.
化合物4e：C46H44 Br2N4O2：分子式,产率 95%. 白色固体粉末, mp 231-233 oC. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (2H, s), 8.14 (2H, s), 8.01 (2H, s), 7.95-7.92 (6H, m), 7.78 (2H, s), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.52 (2H, s), 7.51(2H, s), 5.95 (4H, s), 5.69 (2H, s), 5.53 (2H, s), 4.67 (4H, s), 2.40 (6H,s), 2.33 (6H, s). 13C NMR(75 MHz, DMSO-d6): δ 140.15, 136.81, 132.63, 131.42,129.51, 129.27, 128.57, 127.86, 127.59, 127.19, 126.58, 125.58, 113.45,86.33, 70.93, 62.45, 50.09, 20.05, 19.96. HRMS (ESI-TOF) m/z Calcd forC46H43N4O2 + [M-2Br-H]+ 683.3380, found 683.3378。
实施例6
化合物4f的制备：见上述制备方法A、B、C。
化合物4f：分子式C48H44Br2N4O4, 产率 86%. 白色固体粉末, mp 250-252 oC. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (2H, s), 8.96 (2H, s), 8.25 (1H, s), 8.23 (1H,s), 8.16 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.09-8.04 (6H, s), 7.97 (2H, s), 7.78-7.68(4H, m), 6.53 (4H, s), 5.79 (2H, s), 5.36 (2H, s), 4.64 (4H, s), 2.47 (6H,s), 2.38 (6H, s). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 190.89, 140.94, 136.92, 136.71,135.52, 132.00, 130.96, 129.36, 128.82, 128.69, 127.85, 127.37, 123.26,113.71, 113.22, 86.27, 71.04, 62.30, 53.37, 20.09, 19.96. HRMS (ESI-TOF) m/zCalcd for C48H43N4O4 + [M-2Br-H]+ 739.3278, found 739.3282。
异甘露糖醇—双苯并咪唑盐的体外抗肿瘤活性细胞毒性测试
运用MTT法通过对合成的异甘露糖醇—双苯并咪唑盐进行体外抗肿瘤细胞毒活性的研究。体外抗肿瘤细胞毒活性研究选用的是白血病细胞（HL-60）、肝癌细胞（SMMC-7721）、肺癌细胞（A-549）、乳腺癌细胞（MCF-7）以及结肠癌细胞(SW480)这五种人体肿瘤细胞株，用顺铂（DDP）作为阳性对照进行测试，用两点法计算化合物的IC50值。
测试结果（图2）显示，化合物4a、4b、4c、4e对白血病细胞（HL-60）有较好细胞毒活性，化合物4f对肺癌细胞（A-549）有选择性的细胞毒活性。
Claims (4)
1.一种异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物，其特征在于，该化合物结构通式为：
结构通式:
当R1＝H时，R2＝2-溴苄基，4-甲基苄基，2-萘亚甲基；
当R1＝甲基时，R2＝4-溴苄基，2-萘亚甲基，2-萘甲酰亚甲基。
2.一种如权利要求1所述异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷和无水吡啶条件下转换为异甘露糖醇对甲苯磺酸酯，接着与苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF溶剂中加热反应合成异甘露糖醇—双苯并咪唑，在此基础上与溴代烷烃在乙腈溶剂中回流反应合成了异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：
A、化合物异甘露糖醇对甲苯磺酸酯的制备：
以异甘露糖醇为原料，与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷中合成异甘露糖醇对甲苯磺酸酯：将异甘露糖醇加入二氯甲烷将其完全溶解，再加入无水吡啶，0℃条件下逐滴加入对甲苯磺酰氯，用量按摩尔数比为异甘露糖醇：无水吡啶：对甲苯磺酰氯＝1：4.0：2.5，二氯甲烷的用量为25－50ml：1g异甘露糖醇，待全部加入完毕并完全溶解后升至室温，搅拌反应12h至薄层色谱显示原料反应完全，加入二氯甲烷稀释，二氯甲烷的用量为50ml：1g底物，然后分别用1N的盐酸50ml和饱和食盐水50ml洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，溶剂减压浓缩后，经硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，用量比为石油醚：乙酸乙酯＝2：1，制备得到异甘露糖醇对甲苯磺酸酯；
B、化合物异甘露糖醇—双苯并咪唑的制备：
以异甘露糖醇对甲苯磺酸酯为原料，与苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑在无水DMF中合成异甘露糖醇—双苯并咪唑：将上步得到的对甲苯磺酸酯产物溶于无水DMF溶剂中，加入碳酸铯，再加入苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑，用量按摩尔数比为对甲苯磺酸酯产物：苯并咪唑或5,6-二甲基苯并咪唑：碳酸铯＝1：2.2：2.5，无水DMF的用量为10ml：1g甲磺酸酯产物，加热升温至100℃，搅拌24-48h；减压旋蒸除去大部分溶剂，加入饱和食盐水50ml搅拌，用二氯甲烷30ml萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水50ml溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，再加入乙醚25-50ml，有白色沉淀析出，过滤，沉淀用乙醚10ml反复洗涤，制备得到异甘露糖醇—双苯并咪唑；
C、化合物异甘露糖醇—双苯并咪唑盐的制备：
以异甘露糖醇—双苯并咪唑为原料，与溴代烷烃在乙腈中合成异甘露糖醇—双苯并咪唑盐：将上步得到的异甘露糖醇—双苯并咪唑溶于乙腈溶剂中，搅拌下加入溴代烷烃，用量按摩尔数比为：甘露糖醇—双苯并咪唑：溴代烷烃＝1：1.2，乙腈用量为50－100ml：1g甘露糖醇—双苯并咪唑，反应搅拌回流24－48小时，硅胶薄层层析检测反应完全后，冷却至室温，有固体沉淀析出，过滤，沉淀用甲苯10ml洗涤数次，干燥，制备得到异甘露糖醇—双苯并咪唑盐。
4.一种如权利要求1所述异甘露糖醇—双苯并咪唑盐类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Granted publication date: 20181026 Termination date: 20201016 |