CN106038560A - 一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用 - Google Patents

一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体为一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本发明公开了一类如通式(I)和(II)所示含硫穿心莲内酯化合物、或其光学异构体、或其光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌药物中的应用。本发明的化合物还对前列腺癌细胞有非常好的抑制活性，可作为活性药效物质用于治疗前列腺癌。

Description

一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的 应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体为一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用。
背景技术
穿心莲内酯是从中药材穿心莲中分离获得的二萜内酯类化学成分，是穿心莲药材中的主要药效活性物质、具有清热解毒、消炎、抗癌等活性。目前，除把穿心莲内酯单体化合物做成制剂(如片剂、胶囊、滴丸等)使用外，已有多个单体穿心莲内酯衍生物在临床上使用(如穿心莲内酯磺酸钠、莲必治、穿琥宁、炎琥宁、喜炎平等)，用于治疗炎症疾病、感染性疾病，疗效显著。而对于穿心莲内酯的结构修饰工作近年来一直是全世界药物化学工作者的研究热点。
近年来，研究人员发现穿心莲内酯及其衍生物具有较好的抗肿瘤活性，相关的内容可参考综述或近期发表论文(Mini-Reviews inMedicinal Chemistry,2013,13,298-309；Expert Opinion Therapy Patents,2012,22(2),169-180；Frontiers in Research,2012,39,300-310；MedChemComm,2015,6,898；MedChemComm,2015,6,702等)。
发明内容
本发明正是针对以上技术问题，公开一类含硫穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的应用。该类化合物对前列腺肿瘤细胞具有非常强的抑制活性，提示该类化合物具有抗前列腺癌的活性，可用于制备抗前列腺癌疾病的药物。
本发明的具体技术方案如下：
一类如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物、或其光学异构体、或其光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌药物中的用途：
所述的R为苯环或杂环，所述杂环为吡啶环、吡嗪环、噻唑环、嘧啶环、噻吩环或哌啶环；苯环或杂环上用烷基、卤原子、硝基、甲氧基或羟基取代基进行取代,取代基的位置为邻位、间位或对位，结构中的12位是手性碳，其构型为R构型或S构型。
该含硫的穿心莲内酯衍生物优选含有如下结构:
这些化合物的制备合成方法和化学结构鉴定数据可以按照专利“一类含硫的穿心莲内酯衍生物、其药物组合物、合成方法与用途”(申请号：201510940024.X)中进行。
比如通式(I)或(II)的制备方法如下，
a的合成采用2-羟基乙酸乙酯为原料，与对甲苯磺酰氯在有机溶剂中反应1-12h，有机溶剂可以是乙醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿等，得到对甲苯磺酸酯保护的羟基酸酯b，b再与二氯亚砜(或草酰氯,乙酰氯)在20-80℃反应1-10h得到中间体a。
c的合成是将穿心莲内酯溶于有机溶剂中，再向溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸吡啶，室温反应2-12小时后，蒸出有机溶剂。残留物用有机溶剂稀释，再用弱碱洗，水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析或重结晶，得丙叉基穿心莲内酯c。
d的合成是将丙叉基穿心莲内酯与前述中间体a在有机溶剂中，在有机碱(三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶等)的催化下反应得中间体d。
II的合成是将中间体d与RSH在强碱(强碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、氢化钾、碳酸钾等)的作用下，在有机溶剂或水溶液中反应得到。II再进一步在酸溶液中(酸可以是盐酸、硫酸、醋酸、硝酸等)反应，得到产物I。
一类含硫的穿心莲内酯衍生物的药物组合物，该组合物包含治疗有效剂量的一种或多种含硫的穿心莲内酯衍生物，并将其异构体作为活性成分，配合药学上可以接受的辅料。所述药物组合物的口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓控释制剂、溶液和悬浮液等，胃肠道外给药剂型包括无菌溶液、悬浮液或乳液，外用剂型包括软膏、油剂、乳液、凝胶、悬浮液、溶液、洗剂或乳膏，直肠给药剂型包括栓剂、滴剂。药用辅料的选择因使用途径和作用特点而异，通常为填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂等。优选的，本发明提供的药物组合物为口服剂型和无菌注射剂型。
本发明的积极效果体现在：
(一)、一类如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物、或其光学异构体、或其光学异构体的混合物、或其溶剂合物、或药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
(二)、对前列腺肿瘤细胞具有非常强的抑制活性，提示该类化合物具有抗前列腺癌的活性，可用于制备抗前列腺癌疾病的药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中1H-NMR图谱采用核磁共振仪(Brucker公司)记录、化学位移以ppm表示，分离用硅胶均为200-300目(青岛海洋化工有限公司)，洗脱液的配比均为体积比。
丙叉基穿心莲内酯(c)的制备：将4g穿心莲内酯加入100ml丙酮中，搅拌至固体溶解，再向体系加入13ml 2,2-二甲氧基丙烷，加毕，搅拌5min，再向体系加入对甲苯磺酸吡啶0.14g,加毕，室温搅拌反应2h。反应完毕，将体系减压蒸馏，至无丙酮，残留物用50ml乙酸乙酯溶解，再依次用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗，50ml水洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝3:7)，得白色固体4.3g,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.98(t,J＝4Hz,1H),5.04(m,1H),4.77(d,J＝120Hz,2H),4.60-4.44(m,1H),4.28(m,2H),3.95(d,J＝12Hz,1H),3.50(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.57-2.55(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.77(m,6H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.25(s,3H),0.97(s,3H)。
化合物d1的制备：将1.7g对甲苯磺酰氧基乙酸和6ml二氯亚砜加入50ml反应瓶中，回流反应2h。反应毕，减压蒸除过量的二氯亚砜，再将15ml重蒸二氯甲烷加入残留物中，搅拌使其溶解。
化合物d的制备：在另一100ml反应瓶中加入1.8g丙叉基穿心莲内酯、1.2ml三乙胺、20ml二氯甲烷，搅匀，降温至0℃,将前述制备的酰氯的二氯甲烷溶液缓慢滴加到体系中，滴毕，在室温反应1h。反应完毕，将体系用50ml水洗，50ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得油状液体2g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝8Hz,2H),7.07(t,J＝4Hz,1H),4.89(s,1H),4.64(d,J＝4Hz,2H),4.60-4.44(m,1H),4.08(dd,J＝8Hz,2H),3.50-3.48(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.46(s,3H),2.45-2.37(m,3H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.97(s,3H)。
化合物1的制备：向100ml反应瓶中依次加入0.5ml 2-巯基吡啶、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.4g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝8Hz,1H),7.46(t,J＝12Hz,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.96(m,1H),4.88(d,J＝16Hz,2H),4.74(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物13的制备：将1g化合物6和30ml 70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝8Hz,1H),7.46(t,J＝12Hz,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.96(m,1H),4.88(d,J＝16Hz,2H),4.74(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物2的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.5ml对甲苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(s,2H),7.15(s,2H),7.07(t,J＝8Hz,1H),4.83(d,J＝6Hz,2H),4.71(s,1H),3.97-3.95(m,2H),3.58-3.40(m,1H),3.17(d,J＝8Hz,1H),2,35(m,2H),2.30(s,3H),2.0-1.90(m,1H),1.85-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物14的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物2和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17-7.15(m,2H),7.07(m,2H),7.03(t,J＝8Hz,1H),4.90(s,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J＝6Hz,1H),3.99(d,J＝10Hz,1H),3.53(m,1H),3.32(d,J＝10Hz,1H),2.40(m,2H),2.30(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物3的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml对氟苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.2g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28(m,2H),7.10(s,2H),6.96(t,J＝12Hz,1H),4.82(d,J＝8Hz,2H),4.73(s,1H),4.16(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.52(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.86-1.73(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物15的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物3和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27(m,2H),7.03(s,2H),6.97(t,J＝8Hz,1H),4.89(s,1H),4.72(s,1H),4.64(s,1H),4.18(d,J＝6Hz,1H),3.95(d,J＝10Hz,1H),3.53-3.52(m,1H),3.32(d,J＝10Hz,1H),2.43-2.40(m,2H),2.24(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物4的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml对硝基苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.0g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(d,J＝8Hz,2H),7.37(s,2H),7.28(t,J＝12Hz,1H),4.96(m,2H),4.81(s,1H),4.29(d,J＝8Hz,2H),3.94(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.42(dd,J＝12Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.69(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物16的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物4和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝8Hz,2H),7.36(s,2H),7.26(t,J＝12Hz,1H),4.96(m,2H),4.80(s,1H),4.28(d,J＝8Hz,2H),3.92(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.42(dd,J＝12Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.83-1.69(m,6H),1.26(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物5的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml对甲氧基苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25-7.23(m,2H),6.96(s,2H),6.80(t,J＝12Hz,1H),4.77(d,J＝100Hz,2H),4.70(s,1H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.78(s,4H),3.46-3.43(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(dd,J＝16Hz,2H),2.02-1.88(m,2H),1.86-1.72(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.22(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物17的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物5和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.24-7.22(m,2H),6.91(t,J＝8Hz,1H),6.81-6.79(m,2H),4.88(s,1H),4.69(s,1H),4.59(s,1H),4.19(d,J＝6Hz,1H),3.85(d,J＝10Hz,1H),3.34-3.32(m,2H),2.40(m,2H),2.26(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.85-1.72(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物6的制备：与化合物1的制备过程类似，向250ml反应瓶中依次加入1.12ml苯硫酚、0.68g甲醇钠、120ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将7.6g化合物d1溶于30ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用150ml二氯甲烷溶解，150ml水洗，150ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27(s,2H),7.25-7.18(m,2H),7.16(s,1H),7.07(t,J＝8Hz,1H),δ4.87(d,J＝5Hz,2H),4.72(s,1H),4.07(d,J＝12Hz,2H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.33(dd,J＝10Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.85-1.71(m,6H),1.41(s,3H),1.37(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物18的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物1和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26(s,1H),7.17-7.15(m,2H),7.07-7.05(m,2H),7.03(t,J＝8Hz,1H),4.90(s,1H),4.70(s,2H),4.16(d,J＝6Hz,1H),4.07(d,J＝10Hz,1H),3.53-3.50(m,1H),3.16(d,J＝10Hz,1H),2.39(m,2H),2.26-2.24(m,1H),1.94-1.92(m,2H),1.83-1.81(m,6H),1.25(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物7和8的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.5ml2-巯基噻吩、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体1(化合物7)1.4g和白色固体2(化合物8)0.5g。化合物7的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,J＝2Hz,1H),7.27(s,1H),6.96(d,J＝12Hz,2H),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。化合物8的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),6.82(m,1H),4.88(m,1H),4.73(s,2H),4.54(d,J＝12Hz,1H),3.96(m,2H),3.43(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.5(m,2H),1.35(s,3H),1.32(s,3H),1.18(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物19的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物7和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,J＝2Hz,1H),7.27(s,1H),6.96(d,J＝12Hz,12H),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(m,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物20的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物7和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min.反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(s,1H),6.82(m,1H),4.88(m,1H),4.73(s,2H),4.54(d,J＝12,1Hz),3.96(m,2H),3.43(m,1H),3.16(d,J＝12,1Hz),2.5(m,2H),1.18(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物9的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.5ml 2-巯基噻唑、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.3g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝8Hz),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.41(s,3H),1.38(s,3H),1.26(s,3H),0.93(s,3H)。
化合物21的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物8和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝8Hz),6.98(t,J＝12Hz,1H),4.67(d,J＝12Hz,2H),4.72-4.69(m,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.79(d,J＝8Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.18(d,J＝12Hz,1H),2.41(dd,J＝12,2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.86-1.76(m,6H),1.26(s,3H),0.62(s,3H)。
化合物10的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.6ml2-巯基吡嗪、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),8.72(d,J＝8Hz,1H),8.64(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.96(m,1H),4.88(d,J＝16Hz,2H),4.74(d,J＝8Hz,2H),3.96(d,J＝12Hz,1H),3.53-3.47(m,1H),3.17(d,J＝12Hz,1H),2.35(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.41(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物22的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物9和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.7g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),8.70(d,J＝8Hz,1H),8.66(d,J＝8Hz,1H),6.98(t,J＝8Hz,1H),4.94(m,1H),4.89(d,J＝16Hz,2H),4.76(d,J＝8Hz,2H),3.94(d,J＝12Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.16(d,J＝12Hz,1H),2.36(m,2H),2.06-1.88(m,2H),1.77-1.62(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
化合物11的制备：与化合物1的制备过程类似，向100ml反应瓶中依次加入0.7ml2-巯基嘧啶、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.5g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),6.97(t,J＝8Hz,1H),4.95(s,1H),4.86(s,1H),4.77(m,2H),4.70(d,J＝6Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.40(m,2H),2.17(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.77-1.75(m,6H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.90(s,3H)。
化合物23的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物10和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50-8.46(m,2H),7.42-7.39(m,1H),6.97(t,J＝8Hz,1H),4.95(s,1H),4.86(s,1H),4.77(m,2H),4.70(d,J＝6Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.40(m,2H),2.17(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.77-1.75(m,6H),1.26(s,3H),0.66(s,3H)。
化合物12的制备：向100ml反应瓶中依次加入0.8ml间氯苯硫酚、0.27g甲醇钠、50ml甲醇，搅拌5min,使溶，然后将体系冷却降温至0℃。另将3.0g化合物d1溶于10ml丙酮中，缓慢滴入反应体系中，加毕，室温反应1h,再回流反应15min。反应完毕，减压蒸馏除去甲醇和丙酮，残留物用60ml二氯甲烷溶解，60ml水洗，60ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体2.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.22-7.30(m,3H),7.07(t,J＝8Hz,1H),4.80(d,J＝5Hz,2H),4.72(s,1H),4.04(d,J＝12Hz,2H),3.50-3.58(m,1H),3.20(d,J＝12Hz,1H),2.33(dd,J＝10,2Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.72(m,6H),1.40(s,3H),1.36(s,3H),1.26(s,3H),0.92(s,3H)。
化合物24的制备：与化合物13的制备方法类似，将1g化合物10和30ml70％HAc溶液加入50ml反应瓶中，室温搅拌45min。反应毕，向体系中加入30ml水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至中性，再用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析，得白色固体0.8g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.22-7.30(m,3H),7.07(t,J＝8Hz,1H),4.80(d,J＝5Hz,2H),4.72(s,1H),4.04(d,J＝12Hz,2H),3.50-3.58(m,1H),3.20(d,J＝12Hz,1H),2.33(dd,J＝10,2Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.84-1.72(m,6H),1.26(s,3H),0.64(s,3H)。
药理学实验采用前列腺肿瘤细胞PC-3，待细胞生长至对数生长期时用胰酶消化细胞，10wt％FBS的培养液中和胰酶后，800g，5min离心收集细胞，除去上层液体，用含有10％FBS的RPMI-1640培养液重悬细胞沉淀，并调节细胞浓度至4×104/ml，在96孔培养板中加入细胞悬液100μl，使每孔细胞数为4×103个，设空白组(不含细胞和药品)和对照组(含有细胞，但无药品)。37℃，5％CO2条件下培养24h，使细胞贴壁，重新进入生长周期。设置5组药品的浓度梯度，每组5个复孔，药物终浓度设为100，50，25，12.5，6.25ng/mL(脂溶性药物3mg用1ml EtOH溶解为30mg/ml的母液，再根据需要用细胞培养液进行稀释，使EtOH的含量不超过1％)，加入药物前，更换细胞培养液，将对应浓度的药物同细胞培养液混合均匀后添加入96孔板对应的细胞中(每孔100μl)；对照组加入相同体积的培养液。在37℃，5％CO2条件下培养继续培养48h后更换新的细胞培养液并在每孔中加入10μl CCK-8细胞增殖检测试剂，37℃，5％CO2条件下孵育3h后，在450nm波长下用酶标仪测定对应吸光度值(A值)。阳性对照药采用临床上抗肿瘤药物紫杉醇(泰素)为对照药品。
生长抑制率＝(对照组的A值-实验组的A值)/(对照组-空白组)的A值×100％。部分化合物的实验结果如下表。
部分优选化合物对前列腺癌细胞的抑制作用
实验结果表明，所制备的大部分化合物具有优良的抑制前列腺癌细胞生长的活性。其中，部分化合物与临床使用的抗肿瘤药物泰素对前列腺癌细胞的抑制活性相当，而有的化合物的活性甚至更好，是潜在的抗前列腺癌药效活性物质。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变化和变型。因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴。

Claims (5)

1.一类如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的用途：
所述的R为苯环或杂环，所述杂环为吡啶环、吡嗪环、噻唑环、嘧啶环、噻吩环或哌啶环；苯环或杂环上用烷基、卤原子、硝基、甲氧基或羟基取代基进行取代,取代基的位置为邻位、间位或对位，结构中的12位是手性碳，其构型为R构型或S构型。
2.根据权利要求1所述如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物的光学异构体或其光学异构体的混合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
3.根据权利要求1所述如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物的溶剂合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
4.根据权利要求1所述如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物的药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌药物中的用途。
5.根据权利要求1所述一类如通式(I)或(II)所示结构的含硫的穿心莲内酯衍生物在制备治疗前列腺癌药物中的用途，其特征在于该含硫的穿心莲内酯衍生物为包括如下结构:
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