CN105198898A

CN105198898A - 一种用于预防和/或治疗癌症的化合物

Info

Publication number: CN105198898A
Application number: CN201510611590.6A
Authority: CN
Inventors: 孙德群; 王锦; 孙倩; 李瑶
Original assignee: Shandong University Weihai
Current assignee: Shandong University Weihai
Priority date: 2015-09-23
Filing date: 2015-09-23
Publication date: 2015-12-30

Abstract

本发明为一种用于预防和/或治疗癌症的化合物，提供了一种如通式I的化合物，其中，X选自氢或氧，R选自C1-C5烷基、卤素、-CF₃、氰基、-OCH₂CF₃、-OCF₂H、C1-C5酸基、C1-C5酯基、苯基、苯并杂环基和杂环基；任选地，苯基、苯并杂环基和杂环基上的氢能够独立地被C1-C5烷基、卤素、-CF₃、氰基、-OCH₂CF₃、-OCF₂H、C1-C5酸基和C1-C5酯基中的一种取代；任选地，所述苯并杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且苯并杂环基含有7-16个环；任选地，所述杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述杂环基含有3-12个环。

Description

一种用于预防和/或治疗癌症的化合物

技术领域

本发明涉及化学药物领域，特别涉及一种用于治疗癌症的化合物。

背景技术

近年来，恶性肿瘤的发病率和致死率不断升高，特别是脑肿瘤及乳腺癌、肝癌和结肠癌等已成为全球范围内严重危害人类健康的疾病。而治疗恶性肿瘤疾病的化疗药物的治疗效果却始终未能令人满意。目前关于抗肿瘤药物的研究十分丰富，但在临床应用上总是出现毒副作用大、生物利用度低、溶解性差以及易产生耐药性等种种缺点，并且某些药物的化学合成成本高，合成路线冗长的缺点。

因此亟需开发出高效、不易产生耐药性以及低毒副作用的新型抗肿瘤活性药物以应用于相关疾病的治疗。

发明内容

因此，本发明之一提供了一种如通式I的化合物，其中，X选自氢或氧，R选自C1-C5烷基、卤素、-CF₃、氰基、-OCH₂CF₃、-OCF₂H、C1-C5酸基、C1-C5酯基、苯基、苯并杂环基和杂环基；任选地，苯基、苯并杂环基和杂环基上的氢能够独立地被C1-C5烷基、卤素、-CF₃、氰基、-OCH₂CF₃、-OCF₂H、C1-C5酸基和C1-C5酯基中的一种取代；任选地，所述苯并杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且苯并杂环基含有7-16个环；任选地，所述杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述杂环基含有3-12个环，

该类化合物相比于青蒿素，它们在抗癌活性方面出乎意料的具有更加优良的效果。

在一个具体的实施例中，所述化合物选自如式I.1、I.2或I.3的化合物中的至少一种，

通过具体实施例中的活性测定，可以看出，除去如式I.2的化合物对PLC/PRF/5、如式I.1的化合物对MCF-7、如式I.1和I.2的化合物对1428细胞株、如式I.2的化合物对HCT-15细胞株以及如式I.2的化合物对HUVEC细胞株活性较差之外，如式I.1—I.3的化合物相比于青蒿素，其抗神经瘤活性，抗乳腺癌活性，抗肝癌活性、抗结肠癌活性、抗人脐静脉上皮细胞活性和抗巨噬细胞活性都有不同程度的显著提高；另外，如式I.3的化合物对人原髓细胞白血病细胞HL-60、人胃癌细胞AZ-521、人直肠癌细胞系HRC-9696、人黑色素瘤细胞M21、人卵巢癌细胞HO-8910、人前列腺癌细胞LNCaP、人宫颈癌细胞Hela、人低分化鳞状上皮鼻咽癌细胞CNE2Z、非小细胞肺癌A549和人甲状腺癌SW579的细胞系都有非常好的活性，其中，如式I.3的化合物的IC₅₀的用量比青蒿素的IC₅₀的用量降低100倍以上的癌细胞系有：HL-60、AZ-521、HRC-9696以及SW579；而如式I.3的化合物对非小细胞肺癌A549细胞系的IC₅₀用量比青蒿素的IC₅₀用量也要降低近30倍。可见，化合物I.3具有非常突出的应用前景。因此，在一个优选的实施中，所述化合物选自如式I.3的化合物。

本发明之二提供了一种如上所述的化合物的药学上可接受的盐。

本发明之三提供了一种包括如上所述的化合物的组合物。

本发明之四提供了一种包括如上所述的化合物的药学上可接受的盐的组合物。

本发明之五提供了一种如上所述的化合物或组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

在一个具体的实施例中，所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种。

在一个具体的实施例中，所述癌症优选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。

本发明之六提供了一种如上所述的化合物的药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；特别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。

本发明之七提供了一种如上所述的两种药物组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；特别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。

附图说明

图1化合物I.1对SH-SY5Y、HepG2和MCF-7三种细胞的生长抑制作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做以下详细说明。

实施例1

二氢青蒿素的合成

取青蒿素(1.00g，3.54mol)于100ml圆底烧瓶内，加入无水甲醇(45ml)室温搅拌至原料基本溶解，冰浴(0～5℃)条件下继续搅拌，并将硼氢化钠(4.8equ,0.64g,17mmol)于30min内分批加入，之后继续低温搅拌1h，薄层层析板(TLC)和碘染检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)显示原料已完全转化，反应完毕。用冰醋酸将反应液PH值调至中性(PH＝7)，加入冰水(30ml)，有大量白色絮状物析出，室温搅拌15min，抽滤，滤饼干燥得到白色固体(0.85g)，将滤液减压旋蒸以除去部分溶剂，置于冰箱内放置5h，析出部分固体，抽滤，滤饼干燥得白色固体(0.05g)，与上述滤饼干燥得到的白色固体合并，共计(0.9g)，收率：89％；由显微熔点测定仪测得化合物的熔点(mp)为146～150℃，其中，熔点范围小则说明该化合物纯度较高；由质谱仪测得的质谱数据为HR-MS(ESI)calcd.for(C₁₅H₂₄O₅)(M-OH),267.1597；found,267.1568，其含义是计算值为267.1597，测量值为267.1568，计算值与测量值相差极小，从而验证了该化合物结构的准确性。

实施例2

10-溴青蒿素的合成

取10-三甲基硅醚青蒿素(0.1g,0.28mmol)于50ml圆底烧瓶内，室温条件下加入无水二氯甲烷5ml，搅拌至原料完全溶解，于冰浴(0～5℃)条件下继续搅拌，缓慢滴加溶解有三甲基溴硅烷(1.02equ,44mg,0.286mmol)的无水二氯甲烷溶液(3ml)，冰浴(0～5℃)条件下继续搅拌5min，薄层层析板(TLC)和碘染检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)显示10-三甲基硅醚青蒿素完全转化，反应完毕。该反应液不经处理直接作为下步反应的原料。

实施例3

化合物I.1、I.2和I.3的合成通法

取胺(0.98equ,0.27mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(3ml)至全部溶解，于冰浴(0-5℃)搅拌条件下，加入冰的实施例2中得到的反应液(0℃)，冰浴(0-5℃)下继续搅拌24h，薄层层析板(TLC)和碘染检测显示中间产物10-溴青蒿素未反应完全，停止反应(经发明人大量实验发现，该反应虽进行不完全，但延长反应时间可提高收率，同时发现当时间超过24小时则会有更多副产物出现，考虑后处理繁琐及时间成本，故将反应时间定为24小时)。反应液经饱和碳酸氢钠溶液洗三次，再用水洗三次，硫酸镁干燥2小时，滤除干燥剂，减压旋蒸，蒸去反应液中的溶剂二氯甲烷，得粗品，重结晶或硅胶柱层析分离纯化得白色固体，即目标产物。

化合物I.1的合成：TLC检测展开剂为(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，碘染显示10-溴青蒿素未转化完全，停止反应。向反应液中加入二氯甲烷20ml，再经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗(3次，每次10ml)，硫酸镁干燥2h，滤除干燥剂，减压旋蒸除去二氯甲烷，得粗品，再经重结晶(二氯甲烷/石油醚)，过滤，得白色固体(28mg)，即化合物I.1，其收率为27％。核磁共振仪测得化合物的氢谱和碳谱数据为：¹HNMR(400MCDCl₃):0.817(d,J＝7.2Hz,3H,CH₃-9),0.946(d,J＝6.4Hz,3H,CH₃-6),0.962～1.032(m,2H,2H-5),1.244(m,2H,2H-7),1.380(s,3H,CH₃-3),1.460～1.574(m,2H,2H-8),1.701(m,2H,2H-4),1.854(m,1H,H-5a),1.988(m,1H,H-8a),2.321(m,1H,H-6),2.573(m,1H,H-9),2.834(m,1H,6-piperazine),3.173(m,1H,6-piperazine),3.307(s,1H,2-piperazine),3.404(s,1H,2-piperazine),3.471(m,1H,5-piperazine),3.615(m,1H,5-piperazine),4.071(d,J＝8Hz,1H,10-H),5.300(s,1H,12-H)；¹³C-NMR(400MCDCl₃):13.362(9-CH₃),20.224(5-C),21.530(6-CH₃),24.746(6-CH₃),25.908(3-CH₃),28.543(8-C),34.220(9-C),36.249(6-C),37.376(5a-C),41.791(5-piperazine),44.071(4-C),45.709(8a-C),51.308(2-piperazine),51.643(6-piperazine),80.157(12a-C),89.563(10-C),91.519(12-C),104.004(3-C),170.537(3-piperazine)；MS:HR-MS(ESI)calcd.for(C₁₉H₃₀N₂O₅)(M+H),367.2233；found,367.2214。

化合物I.2的合成：TLC展开剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，检测发现10-溴青蒿素未转化完全，反应停止。反应液同上处理，所得粗品经过重结晶(二氯甲烷/石油醚)纯化得白色固体(42mg)，即化合物I.2，其收率为30％。核磁共振仪测得化合物的氢谱和碳谱数据为：¹HNMR(400MCDCl₃):0.821(d,J＝7.2Hz,3H,CH₃-9),0.946(d,J＝7.2Hz,3H,CH₃-6),1.253～1.716(11H),1.860(m,1H,5a-H),2.016(m,1H,8a-H),2.347(m,1H,6-H),2.609(m,1H,9-H),2.820(m,2H,2H-piperazine),3.102～3.177(m,6H,6H-piperazine),4.065(d,J＝10Hz,1H,10-H),5.337(s,1H,12a-H),6.745(m,1H,6-Ph),6.939(s,1H,2-Ph),7.263(m,1H,5-Ph)；¹³C-NMR(400MCDCl₃):13.439(9-CH₃),20.272(5-C),21.701(6-CH₃),24.828(3-CH₃),25.985(8-C),28.576(9-C),29.691(6-C),34.368(7-C),36.380(5a-C),37.462(4-C),45.909(8a-C),47.028(5-piperazine),49.068(2-piperazine,6-piperazine),51.817(3-piperazine),80.340(12a-C),90.549(10-C),9.660(12-C),103.937(3-C),115.271(6-Ph),117.089(2-Ph),121.696(4-Ph),130.319(5-Ph),132.703(3-Ph),151.038(1-Ph)；MS:HR-MS(ESI)calcd.for(C₂₅H₃₄Cl₂N₂O₄)(M+H),497.1974；found,497.1918。

化合物I.3的合成：TLC展开剂(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)，检测发现10-溴青蒿素未转化完全，反应停止。反应液同上处理，所得粗品经过重结晶(二氯甲烷/石油醚)纯化得白色固体(24mg)，即化合物I.3，其收率为20％。核磁共振仪测得化合物的氢谱和碳谱数据为：¹HNMR(400MCDCl₃)δppm:0.825(d,J＝7.2Hz,3H,CH₃-9),0.956(d,J＝6.4Hz,3H,CH₃-6),1.269(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃CH₂),1.336(m,2H,2H-5),1.386(s,3H,CH₃-3),1.426(s,4H,2H-7,2H-8),1.525(m,2H,2H-4),1.705(m,4H,2-piperazine,6-piperazine),1.862(m,1H,H-5a),2.017(td,J＝12.8Hz,1H,H-8a),2.372(dt,J＝4,10.4Hz,1H,H-6),2.575(m,1H,H-9),2.612(m,2H,3-piperazine),2.951(m,2H,5-piperazine),4.041(d,J＝10.4Hz,1H,10-H),4.071(q,J＝7.2Hz,2H,CH₂-O),5.270(s,1H,H-12a)；¹³C-NMR(400MCDCl₃):13.424(9-CH₃),14.645(5-C),20.311(CH₃CH₂),21.624(6-CH₃),24.742(3-CH₃),25.949(8-C),26.899(9-C),28.436(6-C),34.278(7-C),36.299(5a-C),37.383(4-C),41.791(8a-C),44.034(2C-piperazine),45.813(6C-piperazine),47.217(3C-piperazine),51.710(5C-piperazine),61.156(CH₂-O),80.267(12a-C),90.783(10-C),91.609(12-C),103.910(3-C),155.498(C＝O)；MS:HR-MS(ESI)calcd.for(C₂₂H₃₇N₂O₆)(M+H),425.2652；found,425.2597。

实施例4

化合物I.1、I.2和I.3的活性测试

一、实验材料

2.实验设备

在用于本发明制备的化合物的活性测试过程中使用的主要仪器设备及其生产厂商见表1。

表1

2.细胞株

人正常肝L-02细胞株，肝癌HepG2细胞株和PLC/PRF/5细胞株，乳腺癌MCF-7细胞株、ZR-75-30细胞株和1428细胞株，神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞株，结肠癌HCT-15细胞株，人脐静脉上皮细胞HUVEC细胞株，巨噬细胞RAW264.7细胞株、人原髓细胞白血病HL-60细胞株、人胃癌AZ-52细胞株1、人直肠癌HRC-9696细胞株、人黑色素瘤M21细胞株、人卵巢癌HO-8910细胞株、人前列腺癌LNCaP细胞株、人宫颈癌Hela细胞株、人低分化鳞状上皮鼻咽癌CNE2Z细胞株、非小细胞肺癌A549细胞株和人甲状腺癌SW579细胞株均购买于中国科学院上海细胞研究所。

3.实验试剂

3.1主要药品与试剂

在用于活性测试过程中使用的主要药品和试剂及其生产厂商见表2。

表2

3.2试验中使用的所有其他试剂均为分析纯。

DMEM完全培养基的配制：量取胎牛血清100ml，加入DMEM培养基至1L，并加入100U/ml青霉素，1000U/ml链霉素，调节PH值至7.2-7.4，4℃保存备用。

RPMI1640完全培养基配制、储存方法DMEM完全培养基的配制及其储存方法。

DMEM维持培养基的配制：量取胎牛血清4ml，加入DMEM培养基至1L，并加入100U/ml青霉素，1000U/ml链霉素，调节PH值至7.2-7.4，4℃保存备用。

RPMI1640维持培养基配制、储存方法DMEM维持培养基的配制及其储存方法。

MTT溶液配制：称取0.5gMTT粉末，溶于100ml的磷酸盐缓冲液(PBS)中，用0.22μm无菌滤膜过滤以除去溶液里的细菌，分装到2ml的EP管中，放-20℃避光保存。

二、实验方法

1.细胞复苏

(1)取出液氮中的冷冻管，立即置于40℃水浴箱中不断轻摇，至冷冻管中的液体内完全溶化，用75％的乙醇消毒冻存管，移入无菌操作台；(2)打开冻存管，吸管将细胞悬液移至离心管中；1000rmp离心3min，弃去上清液，加入1ml完全培养基重悬细胞，吹打均匀，再次以同样条件离心，弃上清；(3)加适当培养液将细胞转移至培养瓶中，于37℃，5％CO₂条件下培养，细胞铺满平底80％以上时传代。

2.细胞培养

HepG2、MCF-7、ZR-75-30，SH-SY5Y和RAW264.7细胞株所用培养液均为DMEM完全培养基，L-02、PLC/PRF/5、1428、HCT-15和HUVEC细胞株所用培养液均为RPMI1640完全培养基，十种细胞在37℃，5％CO₂条件下培养，每隔36-48小时更换新的培养基一次。在实验中使用的均选用对数生长期细胞。

3.细胞传代

显微镜下观察细胞，当细胞呈现单层铺满培养瓶底部80％时进行传代：弃去原培养液，用PBS清洗细胞1-2次。在使用移液器吸取PBS，将其中的PBS弃去，然后，加入0.25％胰酶溶液1ml，并轻轻摇晃培养瓶，使胰酶均匀铺满整个平底，将培养瓶置显微镜下观察，待细胞突起缩短，细胞间隙增宽时，吸弃胰酶，并加入适量完全培养基吹打培养瓶壁上的细胞，反复吹打使其脱壁分散，成为均匀的单细胞悬液。以1:3或1:4比例分装到新培养瓶中，补加一定量的新鲜培养基，培养瓶放回二氧化碳培养箱中，按原条件进行培养。

4.细胞计数

取待测细胞悬液0.1ml，加D-Hank's液0.9ml，混合均匀后滴至细胞计数板上，计数四角的四个大方格内细胞总数(细胞团含细胞数为两个或两个以上时，按一个细胞计数；计左侧和上压线)，按照下列公式计算出细胞浓度：细胞浓度(细胞数/ml)＝(四大格细胞数/4)×10⁴×稀释倍数。

5MTT法筛选活性药物

5.1MTT比色法

MTT比色法是一种检测细胞存活率的方法。其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm或570nm波长处测定其光吸收值，在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比，故其吸光度值可间接反映活细胞数量。MTT比色法灵敏度高、经济实用，该方法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、部分生物活性因子的活性检测、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。

5.2具体步骤

(1)细胞培养：培养方法见上述实验方法中的2.细胞培养。

(2)接种细胞：细胞消化后，重悬于新鲜的含10％胎牛血清的完全培养液中，按照每孔3.0×10⁴-4.0×10⁴个细胞的密度接种于96孔板中，每孔100μL，在37℃，5％CO₂条件下培养。(3)继续培养细胞：培养12h-24h后，将96孔板中的原完全培养基替换成新鲜的维持培养基，在37℃，5％CO₂条件下培养。

(4)药物配制和细胞给药：分别用维持培养基，并采用逐步稀释法配制浓度梯度分别为0μM、5μM、10μM、20μM、40μM的五组药物(青蒿素衍生物及青蒿素可先用少量DMSO溶解)。使用移液器吸取96孔板中原维持培养基，并弃掉，每孔加入上述不同浓度的药物溶液100μL，每个浓度设置4个复孔，置于37℃，5％CO₂条件下培养。

检测：继续培养48h后，每孔加入20μLMTT溶液，继续孵育4h，弃溶液，每孔加入100μLDMSO，震荡10min充分溶解MTT还原形成的甲瓒结晶。用酶标仪，选择波长570nm读取96孔板。保存和记录吸光度值A，半抑制率IC₅₀通过本领域常规的软件进行非线性拟合求得。所有的实验数据经由至少三次独立实验获得。

三、结果

表3

表4

由表3可以看出：本发明制备的三种新型的化合物对这十种细胞株的生长抑制活性除对L-02细胞株之外均高于青蒿素。这说明本发明制备的三种衍生物对人正常肝细胞(L-02细胞株)无细胞毒作用，但对肝癌细胞(HepG2细胞株和PLC/PRF/5细胞株)的抑制作用较好并呈浓度依赖性。当化合物浓度为40μM时，化合物I.3对HepG2细胞株和PLC/PRF/5细胞株的抑制率均高于另外两种化合物和对照药青蒿素。

化合物I.2和化合物I.3对乳腺癌细胞也有良好的抑制活性。特别是对于MCF-7细胞，化合物I.3的IC₅₀低至15.2μM，并且在这2种化合物及青蒿素中，只有化合物I.3对1428细胞有较好的生长抑制活性，IC₅₀为162.6μM。更值得注意的是，化合物I.3在对肝癌细胞和乳腺癌细胞有出众的生长抑制活性的同时，该化合物对神经母细胞瘤的生长抑制率也远高出其他两种化合物和青蒿素，其IC₅₀为3.0μM，并且该化合物同I.1类似，对人脐静脉上皮细胞的生长抑制活性也远高于I.2和青蒿素，IC₅₀值均低于30μM。

从表3中还可以观察到，除了对这九种癌细胞都有很好的生长抑制活性的化合物I.3外，对于结肠癌细胞，化合物I.1对HCT-15细胞株的IC₅₀为8.7μM。其活性明显高于化合物I.3，这说明化合物I.1可以成为非常有潜力的抗结肠癌先导化合物。

由以上结果看出，在化合物I.1-I.3中，活性最好的化合物为I.3。因此为了更加全面深入的了解其抗肿瘤活性，发明人对该化合物进行更多种类肿瘤细胞株的抗增殖活性筛选，筛选结果见表4。由表4可以看出，与青蒿素相比，化合物I.3对十种肿瘤细胞均有很高的抗增殖活性，其对十种肿瘤细胞的IC₅₀值均在10μM以下。其中，IC₅₀的用量较青蒿素降低了100倍以上的癌细胞系有：HL-60、AZ-521、HRC-9696以及SW579，而其对活性提高最少的非小细胞肺癌A549细胞系的IC₅₀用量也降低了近30倍。可见，化合物I.3具有成为广谱抗癌新药的潜力，因而极具突出的应用前景。

此外，由图1可以看出，化合物I.1对肿瘤细胞的生长抑制作用都具有浓度依赖性。其他两种化合物对用其检测的细胞株也具有相同的趋势，即对肿瘤细胞的生长抑制作用都具有浓度依赖性。

此外，结肠癌细胞HCT-15细胞株对化合物I.1更为敏感，而人乳腺癌细胞MCF-7细胞株对化合物I.2和I.3更为敏感。在测定浓度区间内，这三种化合物对检测的十种细胞株的生长抑制率均在一定程度上高于青蒿素。

综上所述，本发明制备的三种化合物具有很高的应用前景。特别是化合物I.3具有成为广谱抗癌新药的潜力，因此，这三种化合物值得进一步研究。

Claims

1.一种如通式I的化合物，其中，X选自氢或氧，R选自C1-C5烷基、卤素、-CF₃、氰基、-OCH₂CF₃、-OCF₂H、C1-C5酸基、C1-C5酯基、苯基、苯并杂环基和杂环基；任选地，所述苯基、苯并杂环基和杂环基上的氢能够独立地被C1-C5烷基、卤素、-CF₃、氰基、-OCH₂CF₃、-OCF₂H、C1-C5酸基和C1-C5酯基中的一种取代；任选地，所述苯并杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且苯并杂环基含有7-16个环；任选地，所述杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述杂环基含有3-12个环，

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如式I.1、I.2或I.3的化合物中的至少一种，

3.一种如权利要求1或2所述的化合物的药学上可接受的盐。

4.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物中包括如权利要求1或2所述的化合物。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物中包括如权利要求3所述的化合物的药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1或2所述的化合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。

8.根据权利要求3所述的化合物的药学上可接受的盐在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；特别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。

9.根据权利要求4所述的药物组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；特别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。

10.根据权利要求5所述的药物组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；特别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。