CN108467394B - 一类α-硫辛酸类H2S供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类α-硫辛酸类H2S供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的α‑硫辛酸类H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐。具体涉及这些N‑13位α‑硫辛酸类H2S供体取代的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，n、m如权利要求书和说明书所述。

Description

一类α-硫辛酸类H2S供体与吴茱萸碱拼合物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及吴茱萸碱的N-13位点进行修饰的衍生物。具体涉及这些N-13位α-硫辛酸类H2S供体取代的吴茱萸碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞均有抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对前列腺癌细胞、膀胱癌细胞、宫颈癌细胞、人白血病细胞、肾癌细胞、鼻炎癌细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。其作用机制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、Fas-L/NF-κB、WWOX信号通路等。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，近年来关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道逐渐增多。
继NO、CO之后，H2S作为一种新的气体递质被广泛研究，尤其是在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。但是由于其在体内释放不宜被控制和具有较高的毒性，所以不能直接应用于临床研究。因此，可以用H2S供体来代替H2S进行抗肿瘤方面的研究，因为H2S供体能缓慢释放H2S，调控其在体内的浓度，达到抗肿瘤的效果，减少对正常细胞的杀伤。H2S供体型抗肿瘤药物一般是指H2S供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合。α-硫辛酸是一类重要的H2S供体，同时具有脂溶性和水溶性，容易被消化道吸收，在不影响正常细胞的前提下，能够诱导肿瘤细胞凋亡。
本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度H2S的H2S供体α-硫辛酸，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的H2S 供体吴茱萸碱衍生物。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的H2S供体吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I为所示H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
m、n分别为1-12的整数；
进一步地，m、n分别为1-6的整数；
更进一步地，m为1-6的整数；n为2-6的整数；
优选地，m为1或2；n为2、3或6；
更优选地，m为1，n为2或6；m为1或2，n为3。
本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：
吴茱萸碱(1)在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得到目标化合物2a-d。
吴茱萸碱中间体(2a-d)分别与α-硫辛酸(3)在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物4a-d。
本发明所述的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐可以与药学上可接受的载体制备成药物组合物，并用于制备抗肿瘤药物。
进一步地，本发明所述的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐或药物组合物可以与临床上可接受的载体制备成临床上可接受的制剂，所述的制剂包括片剂、胶囊、颗粒等。
具体实施方式
实施例1
取吴茱萸碱中间体2a(40mg，0.12mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入α- 硫辛酸(30mg，0.15mmol)、EDCI(62mg，0.30mmol)、DMAP(4mg，0.02mmol)，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，12h后终止反应。将反应液倾入10ml冰水混合物中, 二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到粗产物4a，经硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，分离，得淡黄色固体，收率55％。HRMS (ESI)m/z calcd for C29H33N3HO3S2[M+H]+536.2036,found 536.2057.1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ(ppm):8.15(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.51(td,J＝ 7.9,1.2Hz,1H,Ar-H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.28(m,1H, Ar-H),7.22(m,1H,Ar-H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),6.02(s,1H,N-CH-N),4.92(m,1H, N-CH2),4.74(m,1H,13-N-CH2),4.42(m,2H,-COOCH2),3.46(m,1H,13-N-CH2),3.21(m,1H, N-CH2),3.15(m,1H,-CH2),3.10(m,1H,-CH2),3.04(m,1H,-CH2),2.89(m,1H,-CH2),2.40(s, 3H,N-CH3),2.17(m,2H,-CH2),1.85(m,1H,-S-CH-),1.23–1.60(m,8H,-CH2).13C NMR (CDCl3,100MHz),δ(ppm):173.06,164.57,150.92,137.70,133.07,129.08,128.49,125.93, 124.56,124.26,123.42,123.03,120.06,119.18,113.95,109.83,68.15,62.95,56.32,42.54,40.26,39.34,38.56,36.62,34.55,33.94,28.64,24.47,20.43.
实施例2
参照实施例1的合成方法制备得化合物4b。淡黄色固体，产率66％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C30H35N3HO3S2[M+H]+550.2193,found 550.2176.1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):8.14 (dd,J＝7.8,1.4Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.51(m,1H,Ar-H),7.38(m,1H, Ar-H),7.30(m,1H,Ar-H),7.25(m,1H,Ar-H),7.21(m,1H,Ar-H),7.18(m,1H,Ar-H),5.98(s, 1H,N-CH-N),4.91(m,1H,N-CH2),4.54(m,1H,13-N-CH2),4.28(m,1H,13-N-CH2),4.17(m, 1H,-COOCH2),4.03(m,1H,-COOCH2),3.54(m,1H,N-CH2),3.20(m,2H,-CH2),3.11(m,1H, -CH2),3.03(m,1H,-CH2),2.89(m,1H,-CH2),2.45(m,1H,-CH2),2.40(s,3H,N-CH3),2.18(m, 2H,-CH2),2.12(m,2H,-CH2),1.89(m,1H,-S-CH-),1.34–1.65(m,6H,-CH2).13C NMR(CDCl3, 150MHz)δ(ppm):173.32,164.62,150.98,137.17,133.02,129.07,128.41,125.93,124.47,124.26, 123.23,122.88,119.86,119.24,113.45,109.61,68.02,61.61,56.45,40.70,40.35,39.37,38.60, 36.48,34.61,33.92,29.25,28.82,24.58,20.42.
实施例3
参照实施例1的合成方法制备得化合物4c。淡黄色固体，产率65％。HR-MS(ESI)m/z:calcd for C33H41N3NaO4S2[M+Na]+630.2431,found 630.2501.1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm): 8.13(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.49(m,1H,Ar-H),7.43(m, 1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.23(m,1H,Ar-H),7.20(m,1H,Ar-H),7.17(m,1H,Ar-H),6.00(s, 1H,N-CH-N),4.90(m,1H,N-CH2),4.56(m,1H,13-N-CH2),4.28(m,1H,13-N-CH2),4.08(m, 1H,-COOCH2),4.03(m,1H,-COOCH2),3.55(m,1H,N-CH2),3.42(m,1H,-CH2-O-CH2),3.37 (m,2H,-CH2-O-CH2),3.34(m,1H,-CH2-O-CH2),3.18(m,2H,-CH2),3.10(m,1H,-CH2),3.03 (m,1H,-CH2),2.89(m,1H,-CH2),2.45(m,1H,-CH2),2.40(s,3H,N-CH3),2.30(m,2H,-CH2), 2.06(m,2H,-CH2),1.89(m,1H,-S-CH-),1.62–1.77(m,6H,-CH2),1.47(m,2H,-CH2).13C NMR (CDCl3,150MHz)δ(ppm):173.51,164.69,151.02,137.35,132.94,128.98,128.62,125.79, 124.18,124.13,123.13,122.68,119.66,119.05,113.16,109.90,67.92,67.65,67.39,61.51,56.45, 40.68,40.33,39.41,38.57,36.39,34.69,34.13,30.29,29.06,28.87,24.78,20.48.
实施例4
参照实施例1的合成方法制备得化合物4d。淡黄色固体，产率59％。HRMS(ESI)m/z:calcd for C33H41N3HO3S2[M+H]+592.2662,found 592.2677.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):8.15 (dd,J＝7.8,1.2Hz,1H,Ar-H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.50(m,1H,Ar-H),7.39(m,1H, Ar-H),7.30(m,1H,Ar-H),7.23(m,1H,Ar-H),7.19(m,1H,Ar-H),7.16(m,1H,Ar-H),5.97(s, 1H,N-CH-N),4.91(m,1H,N-CH2),4.37(m,1H,13-N-CH2),4.19(m,1H,13-N-CH2),4.03(m, 2H,-COOCH2),3.55(m,1H,-CH2),3.21(m,1H,N-CH2),3.15(m,1H,-CH2),3.10(m,1H,-CH2), 3.03(m,1H,-CH2),2.89(m,1H,-CH2),2.45(m,1H,-CH2),2.40(s,3H,N-CH3),2.28(m,2H, -CH2),1.90(m,2H,-CH2),1.84(s,1H,-S-CH-),1.38–1.73(m,12H,-CH2).13C NMR(CDCl3,100 MHz)δ(ppm):173.53,164.58,150.95,137.19,132.96,129.01,128.33,125.75,124.24,124.15, 123.08,122.62,119.57,119.06,113.10,109.80,68.12,64.22,56.38,43.89,40.26,39.37,38.51, 36.51,34.62,34.10,30.13,28.78,28.59,26.88,25.80,24.73,20.42.
药理试验
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)(Sigma公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人肝癌细胞株HepG-2、人结肠癌细胞Caco-2、人早幼
粒白血病细胞HL-60、人外周血单个核细胞PMBC
实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA) 消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72小时。将MTT加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察3个浓度(0.3，0.6或1.2μM)，用酶联免疫监测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
取对数生长期的白血病细胞，以5×104个/mL的浓度接种于24孔培养板内，每孔内2mL，制成细胞悬液。然后直接加入受试药物，置于37℃，5％CO2培养箱中培养72h。每孔加入50μL 0.4％台盼蓝溶液，受试物考察3个浓度(0.3，0.6或1.2μM)，显微镜下观察，血细胞计数板分别计数对照组和加药组的细胞总数。
抑制率计算方法：
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对5种人类癌细胞株和1种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
样品 HepG-2 Caco-2 HL-60 PMBC
实施例1 0.27±0.01 3.18±0.17 0.97±0.03 >100
实施例2 0.34±0.02 2.84±0.15 2.09±0.07 >100
实施例3 0.19±0.01 5.14±0.18 9.38±0.23 >100
实施例4 0.22±0.02 4.88±0.10 3.49±0.09 >100
药理试验证明，本发明的吴茱萸碱衍生物具有较好的抗肿瘤作用，并且对正常细胞和肿瘤细胞具有很好的选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，m为1或2、n分别为1-6的整数。
2.如权利要求1所述的通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，m为1或2；n为2-6的整数。
3.如权利要求1或2所述的通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：其中，m为1或2；n为2、3或6。
4.如权利要求1所述的通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.如权利要求4所述的通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
吴茱萸碱(1)在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得到目标化合物2a-d；
吴茱萸碱中间体(2a-d)分别与α-硫辛酸(3)在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物4a-d；
7.权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的H2S供体吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为结肠癌、肝癌、白血病。
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