CN105622607B - 一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型吴茱萸碱衍生物 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型吴茱萸碱衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13‑N位进行修饰的衍生物。本发明公开了这些13‑N位呋咱类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。所述的化合物结构如下：其中，R1、R2为(CH2)n 或 (CH2) n1O(CH2) n2,n、n1、n2为1‑8的整数。

Description

一类具有抗肿瘤活性的呋咱类NO供体型吴茱萸碱衍生物
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13-N位进行修饰的衍生物。本发明公开了这些13-N位呋咱类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。
背景技术
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞都有很好的抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。
NO在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。NO供体型抗肿瘤药物一般是指NO供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合。呋咱氮氧化物(Furoxan)是一类重要的NO供体，不诱导产生耐受性是其优点。
本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度NO的呋咱氮氧化物作为NO供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N上，设计并合成了通式为I和II的NO供体型吴茱萸碱衍生物。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的NO供体型吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物：
其中，R1、R2为(CH2)n或(CH2)n1O(CH2)n2,n、n1、n2为1-8的整数。
优选地，n＝2-6,n1＝2-4,n2＝2-4,
进一步地，本发明优选如下化合物：
13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-(7H)-酮(8a)
13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8b)
13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-丙氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8c)
13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8d)
4-(2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙氧基)-氧代丁酸2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯(11a)
4-(3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙氧基)-氧代丁酸2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯(11b)
本发明通式I、II的衍生物可用下列方法制备得到：
吴茱萸碱(1)在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得到目标化合物(2a-d)。
将苯硫酚(3)与氯乙酸(4)在碱性条件下反应得苯硫乙酸(5)，然后经30％H2O2氧化生成苯磺酰乙酸(6)。化合物6在发烟HNO3存在下加热环合成3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)，随后将化合物2与3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)在DBU/CH2Cl2作用下生成目标化合物8a-d。
化合物7的4-位苯磺酰基被乙二醇取代生成单苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体化合物9，化合物再与丁二酸酐经DMAP，三乙胺催化反应得到NO供体10。将化合物2与呋咱NO供体10在EDCI/DMAP条件下缩合得目标化合物11a-b。
具体实施方式
实施例1
13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-(7H)-酮(8a)
将60g NaOH与480mL H2O配成的溶液倒入反应瓶中，取苯硫酚(75mL,0.63mol)，而后加入氯乙酸(78g,0.825mol)，反应液中有大量白色沉淀析出。加入6N HCl，得白色固体苯硫乙酸(5)。将5(20g,0.12mol)溶于90mL冰乙酸中，加入24.3mL 30％H2O2，室温搅拌。待反应完全，加入HNO348mL。升温反应，4h后，有白色针状晶体析出，过滤，干燥得3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)。将7(219.6mg,0.6mmol)溶于5mL CH2Cl2中，取吴茱萸碱(1)(104mg,0.3mmol)，DBU(0.4mmol)加入CH2Cl2中，搅拌3h。TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1至2:1)，得到黄色油状物，产率76％，ESI-MS m/z572.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),6.33(1H,br.s,H-3),4.63～4.77(1H,m,H-7b),3.30(1H,m,H-7a),3.04(1H,m,H-8b),2.92(1H,m,H-8a),2.42(3H,s,-NCH3)。
实施例2
13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8b)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率80％，ESI-MS m/z 586.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.98(1H,br.s,H-3),4.40～4.51(1H,m,H-7b),3.20(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8b),2.92(1H,m,H-8a),2.40(3H,s,-NCH3)。
实施例3
13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-丙氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8c)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率81％，ESI-MS m/z 644.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16～8.12(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),6.00(1H,br.s,H-3),4.39(1H,m,H-7b),3.19(1H,m,H-7a),3.02(1H,m,H-8b),2.92(1H,m,H-8a),2.40(3H,s,-NCH3)。
实施例4
13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8d)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率78％，ESI-MS m/z 650.3[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18～8.15(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.98(1H,br.s,H-3),4.37(1H,m,H-7b),3.20(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8b),2.90(1H,m,H-8a),2.41(3H,s,-NCH3)。
实施例5
4-(2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙氧基)-氧代丁酸2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯(11a)
将乙二醇(0.56mL,10mmol)和7(1g,2.7mmol)溶于10mL THF中，滴入30％NaOH水溶液(0.5mL,3mmol)，反应2h。倾入20mL H2O中，用EtOAc(3×20mL)萃取，有机层合并后加饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩、重结晶，得白色固体化合物9。将化合物9(0.053g,0.185mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入丁二酸酐(0.03g,0.25mmol)。依次加入催化量的DMAP，三乙胺0.3mL，室温搅拌1h，。待反应结束后，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩，粗品化合物10可直接用于下一步反应。将化合物10溶于10mL无水二氯甲烷中，加入吴茱萸碱(60mg,0.2mmol)，EDCI(93mg,0.6mmol)，催化量的DMAP，室温搅拌12h。TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色油状物，产率7％，ESI-MS m/z 738.2[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),6.01(1H,br.s,H-3),4.45(1H,m,H-7b),3.20(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8b),2.90(1H,m,H-8a),2.39(3H,s,-NCH3)。
实施例6
4-(3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙氧基)-氧代丁酸2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯(11b)
参照实施例5的合成方法。黄色油状物，产率5％，ESI-MS m/z 752.2[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18～8.11(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.98(1H,br.s,H-3),4.45(1H,m,H-7b),3.22(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8b),2.91(1H,m,H-8a),2.39(3H,s,-NCH3)。
实施例7
药理试验
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、F12、MEM、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)(Sigma公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人肝癌细胞株Bel-7402、人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株BGC-823
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，20μL/孔，培养72小时。将MTT加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，150μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察2个浓度(1.0，10μM)，用酶联免疫监测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对3种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
药理试验证明，本发明的吴茱萸碱衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Claims (7)

1.通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2为-(CH2)n-，-(CH2)n1-O-(CH2)n2-，n、n1、n2为1-8的整数。
2.如权利要求1所述的通式I、II所示呋咱NO供体型吴茱萸碱衍生物，其中，
n=2-6, n1=2-4, n2=2-4。
3.权利要求1或2所述的化合物，优选：
13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹唑啉-5-(7H)-酮 (8a)；
13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮 (8b)；
13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-丙氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮 (8c)；
13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮(8d)；
4-(2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙氧基)-氧代丁酸 2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯 (11a)；
4-(3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙氧基)-氧代丁酸 2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯 (11b)。
4.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-3任何一项的化合物及药学上可接受的载体。
5.权利要求1-3任何一项的化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
6.权利要求4所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌、肺癌或胃癌。
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