CN105622608B - 一类具有抗肿瘤活性的硝酸酯类no供体型吴茱萸碱衍生物 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的硝酸酯类no供体型吴茱萸碱衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13‑N位进行修饰的衍生物。本发明公开了这些13‑N位硝酸酯类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。所述的衍生物结构为：其中R代表(CH2)n，n为1‑8之间的整数。

Description

一类具有抗肿瘤活性的硝酸酯类NO供体型吴茱萸碱衍生物
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13-N位进行修饰的衍生物。本发明公开了这些13-N位硝酸酯类NO供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活性评价。
背景技术
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞都有很好的抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。
NO在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。大量的研究表明，NO在肿瘤作用方面具有促瘤和抑瘤双重活性。体内持续低浓度的NO可以促进肿瘤细胞的生长，抑制其凋亡；而高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。NO供体型抗肿瘤药物一般是指NO供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团)结合而成的前体药物，在体内可以通过酶解作用，释放NO和原药。
本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度NO的硝酸酯作为NO供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N上，设计和合成了通式为I的NO供体型吴茱萸碱衍生物。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的吴茱萸碱衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I所示硝酸酯NO供体型吴茱萸碱衍生物：
其中R代表(CH2)n，n为1-8之间的整数；
优选地，n＝2-8的整数；
进一步地，本发明优选化合物为：
2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙硝酸酯(2a)
3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙硝酸酯(2b)
4-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丁硝酸酯(2c)
5-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-戊硝酸酯(2d)
6-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5-(7H)-酮)-己硝酸酯(2e)
8-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-辛硝酸酯(2f)
本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：
R代表(CH2)n，n为1-8之间的整数；
溴代醇在浓硫酸作用下，与发烟硝酸反应，得到相应的硝酸酯类NO供体(1)。以吴茱萸碱为原料，以DMF为溶剂，NaH的碱性条件下，与(1)反应，得到相应的吴茱萸碱NO供体衍生物2。
药理试验证明，本发明的吴茱萸碱衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式：
实施例1
2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙硝酸酯(2a)
将浓H2SO4(20mmol)在冰浴下滴加到发烟硝酸(20mmol)中，搅拌10min后，滴加溴代醇(10mmol)的二氯甲烷溶液。反应3h后，加入10mL H2O结束反应。分离有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得化合物1，粗品可直接用于下一步反应。将吴茱萸碱(91mg,0.3mmol)溶于5mL无水DMF中，加入化合物1(0.4mmol)，NaH(10mg,0.36mmol)，室温搅拌1.5h。TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝2:1)，得到目标化合物2a。黄色油状物，产率45％，ESI-MS m/z 393.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16～8.12(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.93(1H,br.s,H-3),4.45(1H,m,H-7b),3.19(1H,m,H-7a),3.00(1H,m,H-8b),2.86(1H,m,H-8a),2.34(3H,s,-NCH3)。
实施例2
3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙硝酸酯(2b)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率85％，ESI-MS m/z 407.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.94(1H,br.s,H-3),4.49(1H,m,H-7b),3.17(1H,m,H-7a),3.01(1H,m,H-8b),2.88(1H,m,H-8a),2.38(3H,s,-NCH3)。
实施例3
4-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丁硝酸酯(2c)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率77％，ESI-MS m/z 421.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15～8.15(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.96(1H,br.s,H-3),4.49(1H,m,H-7b),3.15(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8b),2.89(1H,m,H-8a),2.38(3H,s,-NCH3)。
实施例4
5-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-戊硝酸酯(2d)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率80％，ESI-MS m/z 435.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19～8.16(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.92(1H,br.s,H-3),4.50(1H,m,H-7b),3.15(1H,m,H-7a),2.99(1H,m,H-8b),2.84(1H,m,H-8a),2.36(3H,s,-NCH3)。
实施例5
6-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5-(7H)-酮)-己硝酸酯(2e)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率87％，ESI-MS m/z 449.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16～8.16(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.96(1H,br.s,H-3),4.38(1H,m,H-7b),3.19(1H,m,H-7a),3.03(1H,m,H-8b),2.88(1H,m,H-8a),2.40(3H,s,-NCH3)。
实施例6
8-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2′,3′；3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-辛硝酸酯(2f)
参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率63％，ESI-MS m/z 477.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16～8.14(13H,m,H-1～4,9～12,-Ph),5.94(1H,br.s,H-3),4.50(1H,m,H-7b),3.16(1H,m,H-7a),3.01(1H,m,H-8b),2.85(1H,m,H-8a),2.37(3H,s,-NCH3)。
实施例7：
下面是本发明部分化合物的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、F12、MEM、DMEM(高糖)
(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
四甲基偶氮唑蓝(MTT)(Sigma公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人肝癌细胞株Bel-7402，人肺癌细胞株A549，人胃癌
细胞株BGC-823，人正常肝细胞L-O2。
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，20μL/孔，培养72小时。将MTT加入96孔板中，20μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，150μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察2个浓度(1.0，10μM)，用酶联免疫监测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值。
实验结果
表1实施例对3种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
样品 Bel-7402 A549 BGC-823
实施例1 37.59±6.91 56.28±2.43 79.29±6.53
实施例2 12.82±0.07 82.47±7.93 89.14±3.26
实施例3 45.21±4.64 46.28±2.39 86.27±4.65
实施例4 54.99±7.47 68.16±7.55 54.39±3.28
实施例5 28.79±1.09 87.51±5.20 92.33±6.31
实施例6 67.80±9.52 69.86±9.05 74.89±4.28
Taxol 1.58±0.14 3.02±0.27 0.83±0.08

Claims (7)

1.通式I所示硝酸酯NO供体型吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，R为(CH2)n，n为1-8之间的整数。
2.如权利要求1所述的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n=2-8的整数。
3.如权利要求1或2所述的衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
2-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-乙硝酸酯 (2a)；
3-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丙硝酸酯 (2b)；
4-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-丁硝酸酯 (2c)；
5-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-戊硝酸酯 (2d)；
6-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5-(7H)-酮)-己硝酸酯 (2e)；
8-(8,13,13b,14-四氢-14-甲基吲哚[2¢,3¢;3,4]吡啶并[2,1-b]喹吡啉-5(7H)-酮)-辛硝酸酯 (2f)。
4.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-3任何一项所述的的衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.权利要求1-3任何一项所述的衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求4所述的药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌、肺癌或胃癌。
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