CN102887869A - 3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪类在制备肿瘤增敏剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物、及通式(I)的化合物其药学上可接受药用盐,其中R定义如说明书中所述。本发明还公开了上述3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪类衍生物的制备方法和它们在肿瘤放疗和化疗治疗中的增敏作用。
Description
技术领域
本发明涉及3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪类衍生物肿瘤增敏剂,并提供了它们的制备方法及其在肿瘤放疗和化疗治疗中的增敏作用。
发明背景
肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病、多发病,化疗是肿瘤的治疗主要的治疗手段之一。但在肿瘤治疗的治疗中,经常观察到在用药初期某些药物对肿瘤具有良好的效果,但随着治疗的进行,肿瘤细胞很快就产生了耐药性,从而导致治疗的失败。因此,目前为了抑制肿瘤细胞的耐药性,联合用药是重要的方法(Tsuruo T,Lida H,et al.circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Influx Blockers[J].Cancer Res,1983,43:2905-2910.)。
肿瘤放疗中的一个重要问题是如何提高瘤类乏氧细胞的放射敏感性。放射增敏作用指的是某些物质能增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织一般损伤较少,这些物质均称为放射增敏剂或肿瘤放疗增敏剂。肿瘤化疗增敏剂值是指在所用浓度或剂量下没有抗肿瘤作用或抗肿瘤作用很小,但能影响已有化疗药物的细胞毒性,从而可增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用或降低其对正常组织细胞毒性的一类药物(张志红,宋朝晖,等.肿瘤化疗增敏剂的研究进展[J].国际肿瘤学杂志2006,33(7):506-508)。
目前,苯并三嗪类替拉扎明(Tirapazamine)作为化疗增敏剂与顺铂合用正处于美国临床III期研究中,其也可用于放疗增敏治疗。替拉扎明的作用机制新颖,具有双重的作用机制:除具有以前研究较多的放化疗增敏剂的能提高组织内乏氧细胞对放射敏感性的作用外,同时又有生物还原作用,它可以在肿瘤乏氧区还原,转变成具有细胞毒性作用的代谢产物,大大提高对肿瘤细胞的杀灭作用,所以较之前的一些放化疗增敏剂具有更好的治疗效果。
替拉扎明有较高的活性,在临床试验中显示了明显的治疗效果。为改善该类化合物的生物活性,降低毒副作用,本专利对苯并三嗪类化合物进行了结构改造,所获得化合物具有明显的放疗及化疗结果;这些化合物作为放化疗增敏剂除能提高肿瘤组织内乏氧细胞对射线敏感性的作用外,同时又有生物还原作用,可以在肿瘤的乏氧区还原,转变成具有细胞毒性作用的代谢产物,大大提高了对肿瘤细胞的杀灭作用。
发明内容
本发明的目的在于提供具有肿瘤增敏作用的3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪类化合物,并对其进行放疗、化疗的增敏活性筛选,以期获得较好的肿瘤放疗及化疗增敏药物,用于克服在肿 瘤治疗过程中出现的耐药性,提高肿瘤放疗化疗的治疗效果。
本发明的另一目的是提供制备这些化合物的方法。
本发明的进一步目的是提供这些化合物在肿瘤化疗和放疗中的增敏作用。
1、为解决上述问题,本发明采取如下技术方案:
通式(I)的化合物及其药学上可接受的药用盐:
其中R选自氢、C1-C12直链或支链烷基、含有1~10个碳原子的氯代烷基、取代或无取代的芳环或芳烷基。
2、根据本发明,R选自甲基、乙基、2-氯乙基、丙基、3-氯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯甲基、4-氯苯甲基。
3、本发明部分优选的化合物如下:
3-乙酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-1);
3-丁酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-2);
3-戊酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-3);
3-己酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-4);
3-庚酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-5);
3-辛酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-6);
3-壬酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-7);
3-癸酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-8);
3-苯乙酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-9);
3-(4-氯苯甲酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-10);
3-(4-氯丁酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-11);
3-(3-氯丙酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-12)。
4、根据本发明,通式(I)化合物在药学上可接受的药用盐是通式(I)化合物与下列酸形成的盐:硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、萘二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏 血酸、异烟酸、丙酮酸或富马酸。
5、本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法:
(1)苯并呋咱与氨基氰在碱性条件下的一定溶剂中反应,生成的产物用醋酸调pH值5~8,重结晶得到产物3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物。
(2)3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物与相应的酰氯或酸酐在碱性条件下的一定溶剂中冰浴反应制备得到3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物,反应式为:
其中R选自氢、C1-C12直链或支链烷基、含有1~10个碳原子的氯代烷基、取代或无取代的芳环或芳烷基。
根据通式(I)的化合物的制备方法,步骤(1)和(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等;上述通式(I)的化合物的制备方法,所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲基醚、苯、甲苯等。
根据通式(I)化合物及其药学上可接受的盐作为肿瘤增敏剂的应用,其特征在于所述的肿瘤选自于乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌、黑色素癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、白血病等。
具体实施方案:
下面结合实施例对本发明进行进一步的说明,而不限制它的范围。
实施例和实验室使用的测定仪器:熔点用RY-1型电热熔点仪;核磁共振光谱用JNM-ECA-400型核磁共振仪;质谱用Zabspec型质谱仪;
3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪衍生物的合成路线如下所示
其中R选自氢、C1-C12直链或支链烷基、含有1~10个碳原子的氯代烷基、取代或无取代的芳环或芳烷基。
实施例1
3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的制备
称取27.2g苯并呋咱(0.2mol)和25.2g单氰胺固体(NH2CN,0.6mol)置500ml三颈瓶,加200ml50%甲醇水溶液使之溶解,搅拌,缓慢加入氢氧化钠48g(1.2mol),待氢氧化钠加入完毕,将反应置60℃水浴中,TLC追踪检测至反应结束(4h),反应过程中,溶液缓慢变为紫黑色,冷却,过滤,滤饼用适量水溶解后再过滤,收集母液,用醋酸酸化至pH为5-8,得红色固体物质,DMF结晶与重结晶,过滤,干燥得目标化合物24.5g,收率60%,熔点:220℃~222℃。 1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)7.58(t,1H,7-H),7.95(t,1H,6-H),8.07(s,2H,3-NH2),8.14(d,1H,5-H),8.21(d,1H,8-H);ESI-MS,m/z:179[M+H]+。
上述反应中的碱为氢氧化钠,还可以通过将氢氧化钠改换为氢氧化钾、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等进行准备。
实施例2
3-乙酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物的制备(I-1)
称取3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物0.89g(0.005mol)置500ml三颈瓶,加200ml四氢呋喃超声使之溶解,冰浴条件下,搅拌,用常压漏斗缓慢滴加1.2ml乙酸酐(溶于20ml四氢呋喃),滴加0.7ml三乙胺,滴毕,将反应装置移至常温下反应,搅拌3h,减压除去溶剂,得橙黄色固体,适量二氯甲烷溶解,水洗,收集有机层,无水Na2SO4干燥,过滤,收集母液,减压除去溶剂。氯仿溶解,液体上样进行柱层析,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(2∶1→1∶1→1∶2),TLC追踪检测,收集目标化合物,得最终产物0.9g,收率81.8%。熔点:117.3-119.2℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.91(s,1H,3-NH),8.34(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),2.30(s,3H,2’-CH3);ESI-MS,m/z:221[M+H]+。
本实施例中的所述的溶剂为四氢呋喃,也可以以N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、乙腈、乙二醇二甲基醚、苯、甲苯等替代。
实施例3
参照实施例2的方法,用丁酰氯代替乙酸酐制备3-丁酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-2)。熔点:122.7-123.6℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.88(s,1H,3-NH),8.34(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),2.60(t,2H,2’-CH2),1.60(m,2H,3’-CH2),1.31(t,3H,4’-CH3);ESI-MS,m/z:249[M+H]+。
实施例4
参照实施例2的方法,用戊酰氯代替乙酸酐制备3-戊酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-3)。熔点:137.6-138.3℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)δ:10.85(s,1H, 3-NH),8.33(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.85(d,1H,5-H),2.62(t,2H,2’-CH2),1.60(m,2H,3’-CH2),1.34(m,2H,4’-CH2),0.90(t,3H,5’-CH3);ESI-MS,m/z:261[M+H]+。
实施例5
参照实施例2的方法,用己酰氯代替乙酸酐制备3-己酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-4)。熔点:140.4-142.9℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.85(s,1H,3-NH),8.33(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),2.62(t,2H,2’-CH2),1.62(m,2H,3’-CH2),1.31(m,4H,4’,5’-CH2),0.92(t,3H,6’-CH3);ESI-MS,m/z:273[M+H]+。
实施例6
参照实施例2的方法,用庚酰氯代替乙酸酐制备3-庚酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-5)。熔点:129.8-130.3℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.85(s,1H,3-NH),8.33(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),2.62(t,2H,2’-CH2),1.60(m,2H,3’-CH2),1.23-1.34(m,6H,4’,5’,6’-CH2),0.89(t,3H,7’-CH3);ESI-MS,m/z:285[M+H]+。
实施例7
参照实施例2的方法,用辛酰氯代替乙酸酐制备3-辛酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-6)。熔点:141.5-143.3℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.85(s,1H,3-NH),8.33(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),2.62(t,2H,2’-CH2),1.60(m,2H,3’-CH2),1.22-1.34(m,8H,4’,5’,6’,7’-CH2),0.89(t,3H,8’-CH3);ESI-MS,m/z:297[M+H]+。
实施例8
参照实施例2的方法,用壬酰氯代替乙酸酐制备3-壬酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-7)。熔点:146.9-148.8℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.85(s,1H,3-NH),8.34(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),2.62(t,2H,2’-CH2),1.59(m,2H,3’-CH2),1.27(m,10H,4’,5’,6’7,’8’-CH2),0.86(t,3H,9’-CH3);ESI-MS,m/z:309[M+H]+。
实施例9
参照实施例2的方法,用癸酰氯代替乙酸酐制备3-癸酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-8)。熔点:136.9-137.2℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)10.85(s,1H,3-NH),8.33(t,2H,6,7-H),8.08(d,1H,8-H),7.85(d,1H,5-H),2.62(t,2H,2’-CH2),1.58(m, 2H,3’-CH2),1.26-1.29(m,12H,4’,5’,6’7,’8’,9’-CH2),0.86(t,3H,10’-CH3);ESI-MS,m/z:321[M+H]+。
实施例10
参照实施例2的方法,用苯乙酰氯代替乙酸酐制备3-苯乙酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-9)。熔点:167.4-167.8℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)11.22(s,1H,3-NH),8.36(t,2H,6,7-H),8.13(d,1H,8-H),7.93(d,1H,5-H),7.84(d,2H,4’,8’-H),7.62(t,1H,6’-H),7.55(t,2H,5’,7’-H),3.76(s,2H,2’-H);ESI-MS,m/z:297[M+H]+。
实施例11
参照实施例2的方法,用4-氯苯甲酰氯代替乙酸酐制备3-(4-氯苯甲酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-10)。熔点:163.1-165.4℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)11.29(s,1H,3-NH),8.41(t,2H,6,7-H),8.13(d,1H,8-H),8.07(d,2H,3’,7’-H),7.95(d,1H,5-H),7.86(d,2H,4’,6’-H);ESI-MS,m/z:317[M+H]+。
实施例12
参照实施例2的方法,用4-氯丁酰氯代替乙酸酐制备3-(4-氯丁酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-11)。熔点:148.2-149.4℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)11.00(s,1H,3-NH),8.34(t,2H,6,7-H),8.09(d,1H,8-H),7.86(d,1H,5-H),3.71(t,2H,4’-CH2),2.79(t,2H,2’-CH2),2.05(m,2H,3’-CH2);ESI-MS,m/z:283[M+H]+。
实施例13
参照实施例2的方法,用3-氯丙酰氯代替乙酸酐制备3-(3-氯丙酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-12)。熔点:150.6-151.0℃。1H-NMR(δ,DMSO-d6,500MHZ)11.16(s,1H,3-NH),8.35(t,2H,6,7-H),8.09(d,1H,8-H),7.87(d,1H,5-H),3.88(t,2H,3’-CH2),3.17(t,2H,2’-CH2);ESI-MS,m/z:269[M+H]+。
实施例14
化合物增加耐药癌细胞对化学治疗药物的敏感性
(1)实验材料
人白血病细胞HL60;盐酸长春新碱(VCR);噻唑蓝(MTT);二甲基亚砜;PRMI-1604培养液及胰酶;96孔板。
仪器:水平震荡仪;酶联免疫仪;细胞培养箱;超净台。
(2)实验方法
细胞培养:用含有10%新生牛血清的RPMI-21640培养液于37℃、饱和湿度、5%CO2环境中培养,HL60培养液中用200nmol/L VCR以维持耐药性,用0.25%胰酶联合0.02%EDTA消化传代。
耐药倍数测定:取对数生长期细胞制成2~5×105/ml悬液,每孔100μL接种于96孔板,加入相应浓度的含药培养液,每个浓度设4个复值,每孔终体积为200μL,培养48h后,加入MTT(5g/L)20μL,培养4h,弃上清液,加二甲基亚砜150μL,震荡10分钟,酶联免疫检测仪检测波长570nm处的吸光度。细胞存活率=(试验中吸光度值/对照组吸光度值)×100%,由细胞存活率与药物浓度作图,求出IC50值。增敏倍数=不加增敏剂是的IC50/存在增敏剂时IC50。
(3)实验结果
实验结果表明,化合物与VCR联合用,对耐药人白血病HL60表现出明显的增敏活性(见表1)
表1:化合物与VCR联合用对人白血病细胞HL60的增敏作用
化合物 | IC50/μg.ml-1 | 增敏倍数 |
I-1 | 1.69 | 1.3 |
I-2 | 2.99 | 2.3 |
I-3 | 3.12 | 2.4 |
I-4 | 2.34 | 1.8 |
I-5 | 4.42 | 3.4 |
I-6 | 2.08 | 1.6 |
I-7 | 3.25 | 2.5 |
I-8 | 1.95 | 1.5 |
I-9 | 3.9 | 3.0 |
I-10 | 4.16 | 3.2 |
I-11 | 4.81 | 3.7 |
I-12 | 4.03 | 3.1 |
注:样品浓度均为60μM;VCR的IC50=1.3μg.ml-1
实施例15
化合物对体外肿瘤细胞系的放射增敏试验:
选择CNE-2(人鼻咽癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)、HCT(人结肠癌细胞)和HeLa(人宫颈癌细胞)4个肿瘤细胞株,在有氧及乏氧条件下,四株肿瘤细胞设置四个待试药物剂量即对照组,小、中、大三个剂量(0、1.25、2.5和5μM)组,给药后1小时经60C0γ射线照射,通过培养细胞的集落形成试验,计算各组细胞的存活率,采用计算机进行多靶单击模型 拟合,计算出平均致死剂量(D0)、氧增比(OER)、C1.6等值。
结果:四株肿瘤细胞药物剂量为0社M(即不给药组)乏氧部分D0值,均明显高于有氧部分D0值,OER值均大于2.5,符合乏氧模型的要求(OER介于2.5~3.0之间)。各化合物对四株肿瘤细胞均具有明显的增敏作用,各化合物的C1.6值如表2所示。
表2:化合物对体外肿瘤细胞系的放射增敏的C1.6值
实施例16
化合物对实验性移植瘤动物的放射增敏试验:
建立5种实验性移植瘤动物模型,包括BALB/c小鼠移植性乳腺癌(M5076)、肉瘤(S-180),裸鼠移植性人肺腺癌(A549)、人宫颈癌(Hela),C57小鼠移植性黑色素瘤(B16)。待小鼠右后肢肿瘤直径达到0.4cm左右,随机分组进行试验。试验设置药物剂量(0、15mg/kg)、照射剂量(0、5、10和20Gy单次照射,4×5Gy分次照射),相互组合成多个试验组,另设若干对照组。对BALB/c小鼠和C57小鼠采用一次性腹腔注射给药,裸鼠采用尾静脉注射给药,给药后30~60分钟内对荷瘤局部进行60Coγ照射。照射后连续观察15天,选用肿瘤体积、相对肿瘤增殖率、肿瘤生长抑制率、肿瘤生长被抑制50%时的照射剂量TCD50及肿瘤生长延缓时间(TGD)等多指标评价放射增敏效果。
化合物I-1至I-12在15mg/kg剂量抑制肿瘤生长50%所需的照射剂量(TCD50)均比照射对照组(不给药)明显降低,平均降低幅度如下表:
表3:化合物在15mg/kg剂量TCD50的平均降低幅度
化合物 | TCD50的平均降低幅度 |
I-1 | 37.29%~64.65% |
I-2 | 40.31%~69.43% |
I-3 | 29.11%~53.32% |
I-4 | 31.19%~66.12% |
I-5 | 46.71%~72.40% |
I-6 | 49.13%~78.62% |
I-7 | 48.45%~80.10% |
I-8 | 43.71%~79.19% |
I-9 | 32.62%~71.23% |
I-10 | 42.13%~70.31% |
I-11 | 42.35%~78.22% |
I-12 | 48.16%~80.16% |
上述化合物作为肿瘤增敏剂的应用,所述的肿瘤可分别选自于乳腺癌、肺癌、结肠癌、肉瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌、黑色素癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、白血病等。
Claims (10)
2.权利要求通式(I)的化合物,其特征在于:R选自甲基、乙基、2-氯乙基、丙基、3-氯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯基或4-氯苯甲基。
3.根据权利要求1所述化合物,通式(I)化合物为:
3-乙酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-1);
3-丁酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-2);
3-戊酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-3);
3-己酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-4);
3-庚酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-5);
3-辛酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-6);
3-壬酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-7);
3-癸酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-8);
3-苯乙酰氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-9);
3-(4-氯苯甲酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-10);
3-(4-氯丁酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-11);
3-(3-氯丙酰氨基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物(I-12)。
4.权利要求1的化合物,其药学可接受的药用盐是通式(I)化合物与下列酸形成的盐:硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、萘二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、丙酮酸或富马酸。
5.权利要求通式(I)的化合物的制备方法,其特征是通过以下步骤实现:
(1)苯并呋咱与氨基氰在碱性条件下的溶剂中反应,生成的产物用醋酸调节pH为5~8,重结晶得到产物3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物;
(2)3-氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物与相应的酰氯或酸酐在碱性条件下的溶剂中冰浴反应制备得到3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氮氧化物,反应式为:
其中R选自氢、C1-C12直链或支链烷基、含有1~10个碳原子的卤代烷基、取代或无取代的芳环或芳烷基。
6.根据权利要求5所述的通式(I)的化合物的制备方法,其特征是步骤(1)和(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶;所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲基醚、苯、甲苯。
7.根据权利要求1~4所述的任一化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤增敏剂的应用。
8.根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤增敏剂,其特征在于所述的肿瘤增敏剂为肿瘤放疗增敏剂。
9.根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤增敏剂,其特征在于所述的肿瘤增敏剂为肿瘤化疗增敏剂。
10.根据权利要求7、8、9所述作为肿瘤增敏剂的应用,其特征在于所述的肿瘤选自于乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌、黑色素癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、白血病。
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