CN112707911A - 一种血卟啉/维拉帕米偶联物的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种血卟啉/维拉帕米偶联物C1、C2的制备及其在制备抗肿瘤药物中的应用。研究证明，本发明所涉及的血卟啉/维拉帕米偶联物可显著抑制多种肿瘤细胞的活性，达到抗性肿瘤的治疗与控制效果。

Description

一种血卟啉/维拉帕米偶联物的制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种血卟啉/维拉帕米偶联物 C2的制备及在抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
肿瘤多药耐药性(MDR)是肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药现象后对同类或非同类结构，以及细胞靶点和作用机制相同或不同的其它抗肿瘤药物均产生的交叉耐药。维拉帕米(Verapamil,VER)是一种广泛用于心脏疾患的临床钙离子通道阻滞剂，实验研究表明，VER可以明显提高恶性肿瘤细胞对化学药物的敏感性，早在1982年，就有研究证实了维拉帕米对肿瘤细胞MDR表型的逆转作用。从而逆转肿瘤细胞MDR。然而，维拉帕米有效逆转肿瘤耐药的浓度是6.0-10.0μmol/L，但是维拉帕米的静脉安全浓度是1.0-2.0μmoL/L，超过安全浓度会导致窦性心动过缓、房室传导阻滞等严重的心血管毒副作用，这成为限制维拉帕米作为肿瘤耐药逆转剂在临床中广泛应用的主要原因。
血卟啉是由血红蛋白酸水解后产生的内源卟啉，它是一种光敏物质，在体内能选择性被恶性肿瘤吸收并潴留于肿瘤内。在630nm波长的光照下，产生光动力化学反应，杀伤肿瘤细胞。血卟啉分子的生物特性主要表现为特异性聚集，它能被肿瘤细胞吸收和滞留。因为肿瘤细胞对血卟啉的亲和力比正常细胞大10倍，血卟啉在肿瘤细胞中的浓度远大于正常组织。且滞留时间比较长，经过48-72小时之后，正常组织中的血卟啉已完全清除，而血卟啉全部滞留在肿瘤细胞内。其易溶于有机溶剂而难溶于水，因此不能直接通过静脉给药，从而极大的限制了其在临床中的应用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种血卟啉/维拉帕米偶联物，该偶联物将维拉帕米功能性片段骈合到血卟啉母体上，改善血卟啉理化性质，同时通过血卟啉的肿瘤组织富集作用实现维拉帕米功能性片段在肿瘤组织的富集。
该血卟啉/维拉帕米偶联物C2如下结构：
Figure RE-GDA0002961100310000021
本发明同时提供了血卟啉/维拉帕米偶联物C2的制备方法，该血卟啉/ 维拉帕米偶联物C2由血卟啉与对-O-去甲基维拉帕米在DMAP的催化下，通过缩合反应生成；
所述对-O-去甲基维拉帕米的结构如下：
Figure RE-GDA0002961100310000022
具体步骤为：
S1、将0.5mmol血卟啉溶于盛有50mL N,N′-二异丙基碳二亚胺 (DIC)的反应容器中，将反应容器放在磁力搅拌器上搅拌，随后加入0.5 mmol对-O-去甲基维拉帕米和5mmol4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌12小时，等待反应结束；
S2、反应结束后，向反应容器中加入水洗涤；
S3、干燥，蒸去溶剂，得到反应粗产物；
S4、将粗产品溶于乙酸乙酯中，并加入相当于粗产物三倍质量的硅胶，真空旋蒸掉乙酸乙酯。
S5、在硅胶柱层析中以二氯甲烷：甲醇体积比40:1纯化即得到血卟啉/维拉帕米偶联物C2。
该合成反应的流程表示如下：
Figure RE-GDA0002961100310000031
本发明提供血卟啉/维拉帕米偶联物C2及其在药理学上容许的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，所述在药理学上容许的盐是由血卟啉/维拉帕米偶联物C2 与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属或碱性氨基酸中任一种成的盐。
所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的任一种，所述有机酸为马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸中的任一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任一种；所述碱性氨基酸为赖氨酸。
本发明还提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该药物由药学上有效剂量的血卟啉/维拉帕米偶联物C2中和化疗药物，以及药学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的载体制得。
优选的，所述有效剂量为血卟啉衍生物C2占药物组合物的质量分数为0.1-99％。
优选的，所述有效剂量为血卟啉衍生物C2占药物组合物质量分数为 10％、20％、30％、50％、70％。
本申请中所述药学上可接受的载体包括赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂等一种或几种功能的辅料，如淀粉、脂类、蜡、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、明胶、柠檬酸、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
优选的，所述药物组合物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中任意一种。
本发明的有益效果在于：将维拉帕米功能性片段骈合到血卟啉母体上，改善血卟啉理化性质，同时通过血卟啉的肿瘤组织富集作用实现维拉帕米功能性片段在肿瘤组织的富集发挥抗肿瘤作用。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明实质，下面将用本发明的实施例来说明本发明的血卟啉/维拉帕米偶联物C2的制备方法和药理作用结果，但本发明的技术方案并不局限于此，任何采用类似本发明技术方案，不需要本领域普通技术人员创造性劳动即可做出的方案均认为属于本发明技术方案范畴。本文中使用的“C2”仅作为对本申请制备的血卟啉/维拉帕米偶联物的命名，并不用于限制该血卟啉/维拉帕米偶联物。
实施例1：
血卟啉/维拉帕米偶联物C2的合成：
将0.5mmol血卟啉溶于盛有50mL N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC) 的反应容器中，将反应容器放在磁力搅拌器上搅拌，随后加入0.5mmol 对-O-去甲基维拉帕米和5mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌12 小时，使用薄板层析(TLC)检测反应进程。
反应结束后，加入水洗涤。干燥，蒸去溶剂，得到反应粗产品。将粗产品溶于乙酸乙酯中，加入相当于三倍粗产物质量的硅胶。在硅胶柱层析中以二氯甲烷：甲醇体积比40:1为洗脱剂进行洗脱即得到深棕色化合物C2，产率21％。
本实施例制备的血卟啉/维拉帕米偶联物C2的氢谱和质谱结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(d,J＝0.4Hz,1H),9.61(d,J＝0.4 Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.03–6.95(m,2H),6.91–6.77(m,3H),5.20 –5.14(m,1H),4.49–4.38(m,1H),3.81–3.77(m,6H),3.75(d,J＝0.4Hz, 3H),3.03–2.93(m,2H),2.83–2.69(m,5H),2.49(td,J＝8.5,0.8Hz,1H), 2.43–2.31(m,5H),2.16(s,2H),2.09(s,2H),2.07–1.93(m,2H),1.81–1.69 (m,3H),1.52–1.28(m,3H),1.12–1.06(m,3H),0.90(ddd,J＝24.0,8.0,7.0 Hz,6H).MS(ESI):m/z 1143.8[M+H]+；
MS(ESI)：m/z 1143.8[M+H]+。
实施例2：
血卟啉/维拉帕米偶联物C2的活性评价
1.实验设备与材料：仪器超净工作台(苏净集团安泰公司)、恒温培养箱(Thermoelectron Corporation)、酶标仪(BIO-RAD公司)、倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)；试剂：细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)、胎牛血清(杭州四季清有限公司)、四甲基偶氮唑蓝(MTT)(Sigma公司产品)、DMSO(Sigma公司)；细胞株：人肝癌细胞株HepG-2和Bel-7402、人乳腺癌细胞株MCF-7、人前列腺癌细胞株 PC-3、人结肠癌细胞株HCT-116。
2.实验方法
2.1细胞抑制活性实验方法：
上述细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清、青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640 细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2-4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入含有不同浓度的血卟啉/维拉帕米偶联物C2的新鲜培养基，100μL/孔，每个浓度5 个重复孔培养72小时。将MTT加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物即血卟啉/维拉帕米偶联物C2考察50μM，25μM，12.5μM，6.25μM， 3.13μM，1.56μM，0.78μM 7个浓度，用酶联免疫监测仪在波长为570nm 处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率，然后使用SPSS软件推算出IC50(即细胞抑制率为50％时的药物浓度)，对照组默认数值为 100，在表格中省略。
抑制率计算方法：
Figure RE-GDA0002961100310000061
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值-空白对照孔绝对OD值
2.2实验结果
表1.血卟啉/维拉帕米偶联物C2对4种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值 (μM)
Figure RE-GDA0002961100310000062
从表1中可以看出，化合物C2具有一定的抑制人食管癌细胞株 KYSE-150、人胃癌细胞株BGC-803、人肝癌细胞株SMCC-7721、人结肠癌细胞株HCT-116增值的能力，其中对人食管癌细胞株KYSE-150具有最好的抑制能力IC50值为0.027μM。
2.3结果讨论
进行合成物对不同肿瘤细胞的作用进行活性评价。发现合成物对人食管癌细胞株KYSE-150、人胃癌细胞株BGC-803、人肝癌细胞株 SMCC-7721、人结肠癌细胞株HCT-116具有良好的抑制作用，提示血卟啉/ 维拉帕米偶联物C2可用于制备治疗肿瘤药物。

Claims (9)

1.一种血卟啉/维拉帕米偶联物C2，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0002861362000000011
。
2.一种如权利要求1所述的血卟啉/维拉帕米偶联物C2及其在药理学上容许的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述在药理学上容许的盐是由血卟啉/维拉帕米偶联物C2与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属或碱性氨基酸中任一种成的盐；所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的任一种，所述有机酸为马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸中的任一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任一种；所述碱性氨基酸为赖氨酸。
4.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，该药物由药学上有效剂量的具有权利要求1所示结构的血卟啉/维拉帕米偶联物C2和肿瘤化疗药物，以及药学上可接受的载体制得。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述有效剂量为血卟啉/维拉帕米偶联物C2占药物组合物的质量分数为0.1-99％。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述有效剂量为血卟啉/维拉帕米偶联物C2占药物组合物质量分数为10％、20％、30％、50％、70％。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中任意一种。
8.一种制备权利要求1所述的血卟啉/维拉帕米偶联物C2的方法，其特征在于：该血卟啉/维拉帕米偶联物C2是由血卟啉与对-O-去甲基维拉帕米在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化下，通过缩合反应生成；
所述对-O-去甲基维拉帕米的结构如下：
Figure FDA0002861362000000021
。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，具体步骤为：
S1、将0.5mmol血卟啉溶于盛有50mL N,N'-二异丙基碳二亚胺即DIC的反应容器中，将反应容器放在磁力搅拌器上搅拌，随后加入0.5mmol对-O-去甲基维拉帕米和5mmol 4-二甲氨基吡啶即DMAP，室温搅拌12小时，等待反应结束；
S2、反应结束后，向反应容器中加入水洗涤；
S3、干燥，蒸去溶剂，得到反应粗产物；
S4、将粗产品溶于乙酸乙酯中，并加入相当于粗产物三倍质量的硅胶，真空旋蒸掉乙酸乙酯。
S5、在硅胶柱层析中以二氯甲烷：甲醇体积比40:1纯化即得到血卟啉/维拉帕米偶联物C2。
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