CN101624376A - 取代酰肼类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I所示的取代酰肼类化合物及其应用，其中所述取代酰肼类化合物包括其几何异构体，其药学上可接受的盐，水合物，溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R具有在说明书中给出的含义，本发明还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。

Description

取代酰肼类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的取代酰肼类化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
技术背景
癌症是一种严重威胁人类生命的疾病，据2008年WHO的统计，2007年癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13％。近年来，随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，有关癌症发生发展的分子机制不断被揭示，抗肿瘤药物已从最初的细胞毒性药物发展到作用于肿瘤特有靶点药物的研究。
细胞死亡分为坏死和程序化死亡，程序化死亡的重要类型就是细胞凋亡。研究表明，癌症的发生发展不仅是细胞增殖失控、分化异常的结果，而且与细胞凋亡失衡有关。细胞凋亡是由于内外环境变化或死亡信号触发，在相关基因调控下引起的细胞主动死亡过程，在生理状态下能消除机体内老化细胞及潜在性异常生长细胞，对于保持机体稳态发挥重要作用。随着对细胞凋亡机制的深入研究，已经发现多种蛋白参与细胞凋亡，包括：IAP家族蛋白、Smac/DIABLO蛋白、Bcl-2家族蛋白、P53基因、Proteasome蛋白酶和Caspase家族蛋白等。
伊利诺斯大学化学教授Paul J.Hergenrother等通过筛选了20000多种不同结构的化合物，得到了小分子化合物PAC-1，它可以直接激活Procaspase-3，诱导癌细胞凋亡。研究表明，化合物PAC-1在体外和体内均对Procaspase-3具有明显的激活作用，在细胞获得PAC-1后的23小时内，癌细胞就会凋亡。
Figure G2009101630036D00011
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列取代酰肼类化合物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有更强的抗肿瘤活性和少的副作用。
发明内容：
本发明涉及通式I所示的取代酰肼类化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
Figure G2009101630036D00021
其中
Ar为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，芳基，芳基C1-C4烷基，芳基C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C4烷基，5-10元杂芳基，5-10元杂芳基C1-C4烷基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基C1-C4烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，苯并[1，3]-二氧戊环-5-基甲基；
n为0-4之间的整数；
限制条件为：
当Ar为
Figure G2009101630036D00031
n＝1，R1为氢，R为苯基时，R2不是2，4-二甲氧基或3，4-二甲氧基；
当Ar为
Figure G2009101630036D00032
n＝1，R1为氢，R为呋喃-2-基时，R2不是硝基；
当Ar为n＝1，R1为氢，R为苯基时，R2不是氢。
本发明优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，芳基C1-C4烷氧基，5-10元杂芳基，5-10元杂芳基C1-C4烷基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，苯并[1，3]-二氧戊环-5-基甲基；
n为0-4之间的整数。
本发明进一步优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，芳基C1-C4烷氧基，5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，苯并[1，3]-二氧戊环-5-基甲基；
n为0，1。
本发明更优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为或
Figure G2009101630036D00042
且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，芳基C1-C4烷氧基，5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，苯并[1，3]-二氧戊环-5-基甲基；
n为0，1。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为
Figure G2009101630036D00051
或
Figure G2009101630036D00052
且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，苄氧基，吡啶-4-基；
R为苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)烷氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，卤素，苯并[1，3]-二氧戊环-5-基甲基；
n为0，1。
本发明最优选涉及定义如下的通式I的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
Ar为
R为苯基，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)烷氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，卤素；
n为0。
本发明最优选具体化合物如下：
N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{2-羟基-4-[2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-甲基-6-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-氯乙酰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[-2-羟基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-5-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(6-羟基-3，4-二氧亚甲基苯基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(1-烯丙基-2，4，6-嘧啶三酮-5-基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-氯)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-甲氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[6-羟基-5-丙烯基-(2，3-二氧亚甲基)苯基]亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(1-羟基-2-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[2-羟基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(1-羟基-2-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-5-(3-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基-5-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-三氟甲氧基)苯基亚甲基]-2-吡啶-4-基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2，3，4-三羟基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-溴)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-氯)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-4-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-乙酰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-4-氟-5-溴)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-氰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
以及以上化合物的几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药：
本发明最优选个别化合物如下：
N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{2-羟基-4-[2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
以及以上化合物的几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药：
本发明所述的药学上可接受的盐，是本发明化合物与酸生成的药学上可接受的盐。酸包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、洒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、苯甲酸或对甲苯磺酸。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，能够举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、吡啶并嘧啶基等。
本发明还包括药物组合物，该组合物含有通式I的取代酰肼类化合物、其几何异构体、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分，必要时可以加入药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明的化合物体外具有抑制增生的作用，包括抑制肿瘤细胞生长活性，因此，它可以用作制备治疗和/或预防增生性疾病的药物。尤其治疗乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、胰腺和卵巢癌的药物。本发明化合物也被期望可以用于治疗其他增生性疾病如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和再狭窄。另外预期本发明的取代酰肼类化合物将具有抗白血病、恶性淋巴瘤和固体肿瘤如在组织如肝、肾、前列腺和胰腺中的癌和肉瘤范围的活性。
本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式I的取代酰肼类化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为单一的抗癌药物使用，也可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线A描述了本发明的通式I化合物物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式I化合物，在路线A中，Ar、R和n如发明内容所定义。将化合物II与水合肼反应，得到化合物III，再与连有不同取代基的醛IV缩合，得到通式为I所示的化合物。
Figure G2009101630036D00091
路线A通式I化合物的制备路线
当Ar为
Figure G2009101630036D00101
n＝0，R1为氢，或者R1为苯并咪唑环上2-位取代的5-10元杂芳基时，原料II根据路线II-1描述的方法制备：以3，4-二氨基苯甲酸为原料，首先与乙醇进行酯化反应，之后再与取代的甲酸进行缩合环化反应，得到2-取代苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯(II-a)。
Figure G2009101630036D00102
路线II-1
当Ar为
Figure G2009101630036D00103
R1为氢或者为芳基C1-C4烷氧基时，原料II根据路线II-2描述的方法制备：以含R1取代基的邻苯二胺为原料，与4-乙氧基-4-亚胺基丁酸乙酯进行缩合环化反应，得到取代-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酸乙酯(II-b)。原料VI所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
Figure G2009101630036D00104
路线II-2
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明中所制备化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
Figure G2009101630036D00105
Figure G2009101630036D00106
Figure G2009101630036D00131
Figure G2009101630036D00141
实施例1：N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
步骤A：3，4-二氨基苯甲酸乙酯的制备
将3，4-二氨基苯甲酸76g(0.5mol)和300mL无水乙醇加入三颈瓶中，常温搅拌下缓慢滴加浓硫酸6mL，回流3h。反应完毕，减压浓缩，残余液倒入冰水中，饱和碳酸钠水溶液调pH值7，抽滤，干燥，得固体81.5g，收率：90.4％。MS：181(M+1)。
步骤B：1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯的制备
将3，4-二氨基苯甲酸乙酯40g(0.22mol)和200mL甲酸加入三颈瓶中，回流反应7h。减压浓缩，向残余液中加入冰水，氢氧化钠调pH值7，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色，减压浓缩，得白色固体29.6g，收率：70.2％。MS：191(M+1)。
步骤C：1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼的制备
将1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸乙酯30g(0.16mol)和150mL无水乙醇加入三颈瓶中，加入80％水合肼50mL，回流反应4h。减压蒸干乙醇，向残余液中加水，析出固体，抽滤，干燥，得固体24.9g，收率：88％。MS：177(M+1)。
步骤D：N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐的制备
将1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼0.5g(28mmol)、2-羟基-3，5-二叔丁基苯甲醛0.66g(28mmol)和20mL无水乙醇加入三颈瓶中，回流反应6h，析出白色固体，冷却至室温，抽滤，乙醇洗滤饼，干燥得灰白色粉末。将上述固体加入20mL乙醇中，室温搅拌下滴加盐酸乙醇溶液，调pH值1-2，固体溶解，继续搅拌0.5h，固体析出，抽滤，乙醇洗，干燥得实施例1化合物0.30g，收率：25％。MS：393(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.43(s，1H)，7.22(s，1H)，7.31(s，1H)，7.75(d，1H)，7.86(d，1H)，8.35(s，1H)，8.40(s，1H)，12.22(s，1H)，12.38(s，1H)。
按照实施例1的方法，选择适合的原料和试剂，分别制得实施例2-21的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例2：N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：295(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(s，3H)，6.75(s，1H)，6.77(s，1H)，7.40(d，1H)，7.71(d，1H)，7.83(d，1H)，8.26(s，1H)，8.40(s，1H)，8.61(s，1H)，11.43(s，1H)，12.08(s，1H)。
实施例3：N′-[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：331(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.08(s，2H)，7.40(d，1H)，7.44(t，1H)，7.63(t，1H)，7.77(d，1H)，7.91(m，4H)，8.20(d，1H)，8.33(s，1H)，8.47(s，1H)，9.53(s，1H)，12.23(s，1H)。
实施例4：N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
步骤E：烯丙氧基苯的制备
将苯酚94g(1mol)、无水碳酸钾155g(1.2mol)和300mL丙酮加入三颈瓶中，50℃搅拌10分钟，滴加3-溴丙烯107g(0.9mol)，滴毕升温至回流反应2小时。减压蒸干丙酮，向残余液中加水，析出固体，抽滤得固体108g，收率：90.1％。MS：135(M+1)。
步骤F：2-烯丙基苯酚的制备
将烯丙氧基苯27g(0.2mol)加入三颈瓶中，升温至180℃，固体全部溶熔，反应2小时，冷却至室温，将反应液加入4％NaOH水溶液150mL中，乙酸乙酯洗涤三次；水层于室温滴加10％的盐酸水溶液调pH 4，析出固体，抽滤，水洗，干燥得灰白色固体17.8g，收率：66％，MS：135(M+1)。
步骤G：3-烯丙基-2-羟基苯甲醛的制备
将2-烯丙基苯酚13.5g(0.1mol)和100mL乙腈加入三颈瓶中，室温搅拌下依次加入多聚甲醛6.5g，无水氯化镁22g(0.39mol)和三乙胺2g(0.02mol)，回流反应4h。反应液倒入冰水中，盐酸水溶液调pH值5，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体11g，收率：68％，MS：163(M+1)。
按照实施例4中步骤E-F的方法，选择合适的原料和试剂，可以制得本发明中实施例4、10、19、32、33、35、36、47、48、50、51、56、57、59和61制备中应用的取代苯甲醛。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
按照实施例1的方法制备得到实施例4化合物0.26g，收率：29％，MS：321(M+1)。
实施例5：N′-{2-羟基-4-[2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
步骤H：2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)乙硫代酰胺的制备
将胡椒乙腈80g(0.5mol)溶于400ml DMF溶剂中，常温下依次加入无水氯化镁48g(0.5mol)和硫氢化钠56g(1mol)，室温反应1h，静置，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体87.7g。收率：89.9％，MS：196(M+1)。
步骤I：2-[(3，4-二氧亚甲基苯甲基)甲基]-4-(氯甲基)噻唑的制备
将2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)乙硫代酰胺19.5g(0.1mol)溶于100mL的DMF中，室温下加入1，3-二氯丙酮12.6g(0.1mol)，升温至60℃反应3小时，之后将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，干燥，得灰色固体20.8g，收率：78％，MS：268(M+1)。
步骤J：2-羟基-4-{[2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)甲基]噻唑-4-基甲氧基}苯甲醛的制备
将2，4-二羟基苯甲醛7.6g(0.055mol)加入100mL的DMF中，再加入无水碳酸钾7.6g(0.055mol)，回流30分钟，然后加入2-[(3，4-二氧亚甲基苯甲基)甲基]-4-(氯甲基)噻唑13.5g(0.05mol)，继续回流4小时，反应液倒入冰水中，有固体析出，抽滤，干燥，得黄色固体16.6g，收率：90％，MS：370(M+1)。
按照实施例1的方法制备得到实施例5化合物0.55g，收率：37％，MS：528(M+1)。
实施例6：N′-[[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：323(M+1)。
实施例7：N′-[(2-羟基-5-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：295(M+1)。
实施例8：N′-[(2-羟基-3-甲基-6-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：337(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(d，6H)，2.17(s，3H)，3.27(m，1H)，6.76(d，1H)，7.16(d，1H)，7.73(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.29(s，1H)，8.46(s，1H)，9.08(s，1H)，12.14(s，1H)，12.76(s，1H)。
实施例9：N′-{[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
步骤K：2-羟基-4-(4-氯苄氧基)苯甲醛的制备
将2，4-二甲氧基苯甲醛13.8g(0.1mol)、丙酮100mL、无水碳酸钾20.7g(0.15mol)和4-氯氯苄19g(0.12mol)依次加入三颈瓶中，回流反应6h。将反应液倒入冰水中，有固体析出，抽滤，水洗，少量乙醇洗，干燥，得灰白色固体16.1g，收率：61％，MS：263(M+1)。
按照实施例9中步骤K的方法，选择合适的原料和试剂，可以制得本发明中实施例9、12、13、18、25、43、44、52、58、62和63制备中应用的取代苯甲醛。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
按照实施例1的方法制备得到实施例9化合物0.58g。MS：421(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5.15(2H，s)，6.60(2H，d)，7.48(5H，m)，7.70(1H，d)，7.83(1H，d)，8.26(1H，s)，8.42(1H，s)，8.57(1H，s)，11.79(1H，s)，12.04(1H，s)。
实施例10：N′-{[2-羟基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：435(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70(3H，s)，3.36(2H，s)，4.66(1H，s)，4.77(1H，s)，6.92(1H，t)，7.19(1H，d)，7.33(1H，d)，8.00(1H，d)，8.17(1H，d)，8.50(1H，s)，8.74(1H，s)，9.61(1H，s)，12.04(1H，s)，12.73(1H，s)。
实施例11：N′-[(2-羟基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：281(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.17(s，1H)，8.71(s，1H)，8.39(s，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝14.4Hz，1H)，1.32(t，J＝16.2Hz，2H)。
实施例12：N′-{[2-羟基-5-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：421(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.54(s，1H)，8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，J＝21.6Hz，4H)，7.24(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03(m，J＝11.7Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，5.08(s，1H)。
实施例13：N′-[(2-羟基-4-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：387(M+1)。
实施例14：N′-[(1-烯丙基-2，4，6-嘧啶三酮-5-基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼；
MS：355(M+1)。
步骤L：1-烯丙基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮的制备
向300mL无水乙醇中，室温搅拌下加入钠丝9.2g(0.4mol)，待钠反应完毕后，加入丙二酸二乙酯30mL(0.2mol)和烯丙基脲20g(0.2mol)，回流反应5h，反应完毕。趁热抽滤，将滤饼溶于150mL无水乙醇中，用盐酸调pH值2-3，抽滤。滤液静置析晶，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体19.5g，收率：58％，MS：169(M+1)。
步骤M：1-烯丙基-5-[(二甲氨基)亚甲基]-嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮的制备
将1-烯丙基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮2g(0.012mol)和16ml(0.12mol)DMF-DMA加入茄形瓶中，室温反应5分钟，反应完毕。减压蒸出DMF-DMA，得黄色固体，干燥，称重2.2g，收率：83％，MS：224(M+1)。
按照实施例1的方法制备得到实施例14化合物，称重0.46g，收率：47％，MS：355(M+1)。
实施例15：N′-[(2-羟基-5-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：299(M+1)。
实施例16：N′-[(2-羟基-5-叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：337(M+1)。
实施例17：N′-[(1-羟基-2-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：331(M+1)。
实施例18：N′-{[2-羟基-5-(3-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：421(M+1)。
实施例19：N′-[(2-羟基-3-烯丙基-5-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：363(M+1)。
实施例20：N′-[(2-羟基-5-氯)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：315(M+1)。
实施例21：N′[(2-羟基-5-三氟甲氧基)苯基亚甲基]-2-吡啶-4-基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼盐酸盐；
MS：442(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.53(d，J＝12.9Hz，3H)，8.41(d，J＝14.4Hz，3H)，7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(s，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。
实施例22：N′-[(2-羟基-5-氯乙酰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
步骤N：3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯的制备
将2-氰基乙酸乙酯113g(1mol)和1000mL无水乙醇加入三颈瓶中，在0℃搅拌下通入氯化氢气体，4小时后有大量的白色固体析出，停止反应。抽滤，干燥，得白色固体60.0g，收率：91.6％，MS：160(M+1)。
步骤O：1H-苯并[d]咪唑-2-乙酸乙酯的制备
将邻苯二胺54g(0.5mol)、冰醋酸300mL和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯98g(0.5mol)，升温至回流反应2小时，减压浓缩，残余液倒入大量冰水中，有固体析出，抽滤，水洗，少量乙醇洗涤，干燥，得灰白色固体83g，收率：82％，MS：205(M+1)。
步骤P：1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼的制备
将1H-苯并[d]咪唑-2-乙酸乙酯15g(0.074mol)、100mL无水乙醇和80％水合肼37mL加入三颈瓶中，回流反应4小时，有白色固体析出。抽滤，乙醇洗涤滤饼，干燥，得白色固体10.7g，收率：76％，MS：191(M+1)。
步骤Q：5-(2-氯乙酰基)-2-羟基苯甲醛的制备
将水杨醛12.2g(0.1mol)和200mL干燥二氯甲烷加入三颈瓶中，在0℃分批加入无水三氯化铝133g(1mol)，再缓慢滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液55.5g(0.5mol)，回流反应48h。将反应液倒入冰水中，饱和碳酸钠水溶液调溶液pH值6-7，分出二氯甲烷层，分别用水、饱和氯化铵溶液各洗三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得灰白色固体11g，收率：56％，MS：199(M+1)。
按照实施例1的方法制备得到实施例22化合物0.26g，收率：31.1％，MS：371(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.59(d，J＝49.8，1H)，8.36(d，J＝17.4Hz，1H)，7.96(t，J＝15.9Hz，1H)，7.85(m，J＝9.3Hz，2H)，7.57(t，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.78(s，1H)，4.38(s，1H)。
按照实施例22的方法，选择合适的原料和试剂，分别制得实施例23-42的化合物。当提到特定的反应原料时，应该理解的是，精通此领域的技术人员可以根据实施例的需要选择出合适的原料和试剂。
实施例23：N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：337(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.06(3H，s)，2.20(3H，s)，2.33(3H，s)，2.06(2H，s)，6.60(1H，s)，7.55(2H，d)，7.83(2H，d)，8.77(1H，s)，12.12(1H，s)，12.75(1H，s)。
实施例24：N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：308(M+1)；
实施例25：N′-[(2-羟基-5-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：401(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.94(d，J＝132.9Hz 1H)，8.36(m，J＝163.8Hz，2H)，7.81(m，J＝84.3Hz，2H)，7.47(m，7H)，7.02(m，J＝34.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.82(s，2H)，4.73(s，2H)。
实施例26：N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：307(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.38(s，9H)，4.40(d，2H)，7.29(s，1H)，7.31(s，1H)，7.54(m，2H)，7.81(m，2H)，8.30(s，1H)，8.46(s，1H)，10.52(s，1H)，12.00(s，1H)。
实施例27：N′-[(6-羟基-3，4-二氧亚甲基苯基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：339(M+1)。
实施例28：N′-[(2-羟基-4-氯)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：329(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：4.34(s，1H)，4.71(s，1H)，6.99(m，2H)，7.54(m，2H)，7.73(d，1H)，7.82(m，2H)，8.34(s，1H)，8.49(s，1H)，10.70(s，1H)，11.96(s，1H)。
实施例29：N′-[(2-羟基-5-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：337(M+1)。
实施例30：N′-[(2-羟基-5-甲氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：325(M+1)。
实施例31：N′-[(2-羟基-4-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：313(M+1)。
实施例32：N′-{[6-羟基-5-丙烯基-(2，3-二氧亚甲基)苯基]亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：379(M+1)；
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：8.44(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55(d，J＝12Hz，1H)，7.44(t，J＝17.7Hz，2H)，6.78(d，J＝3.9Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.95(m，J＝27Hz，2H)，3.82(d，2H)，2.36(d，3H)。
实施例33：N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：325(M+1)。
实施例34：N′-[(1-羟基-2-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：345(M+1)。
实施例35：N′-{[2-羟基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：393(M+1)。
实施例36：N′-[(2-羟基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：391(M+1)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(s，9H)，3.37(d，2H)，4.43(d，2H)，4.7(s，1H)，5.05(t，1H)，7.24(s，1H)，7.32(s，1H)，7.53(dd，2H)，7.84(d，2H)，8.36(s，1H)，8.49(s，1H)，10.84(s，1H)。
实施例37：N′-[(2，3，4-三羟基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：327(M+1)。
实施例38：N′-[(2-羟基-5-溴)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：373(M+1)。
实施例39：N′-[(2-羟基-5-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：313(M+1)。
实施例40：N′-(2-羟基-5-乙酰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：337(M+1)；
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：8.58(d，J＝45.9，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(t，J＝6.3Hz，1H)，7.85(m，J＝13.2Hz，2H)，7.56(m，J＝9.3Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(s，2H)，2.53(s，3H)。
实施例41：N′-[(2-羟基-4-氟-5-溴)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：391(M+1)。
实施例42：N′-[(2-羟基-5-氰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼盐酸盐；
MS：320(M+1)。
实施例43：
本发明产物的药理研究
对按照本发明的上式I的取代酰肼类化合物物进行了体外抗肿瘤活性筛选。
体外抗肿瘤活性测试
(1)将SK-N-SH(神经母细胞瘤)、NCI-H226(人肺癌细胞)、Bel7402(肝癌细胞)、A549(非小细胞肺癌细胞)、MCF7(乳腺癌细胞)五种细胞株分别复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液。然后在24孔板中将样品稀释为100，20，4，0.8，0.16μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72H。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果，通过Bliss法可求出药物IC50值。对照品N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼(PAC-1)按照专利WO2008/134474A2所述方法制备得到。
化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果见表1。
表1实施例化合物体外抗肿瘤活性
Figure G2009101630036D00211
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，并且优于抗肿瘤药物PAC-1。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例44：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例45：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例46：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例47：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例48：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例49：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例50：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例51：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例52：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (10)

1、一种通式I的取代酰肼类化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中
Ar为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，芳基，芳基C1-C4烷基，芳基C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基C1-C4烷基，5-10元杂芳基，5-10元杂芳基C1-C4烷基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基C1-C4烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3，4-二氧亚甲基苯甲基；
n为0-4之间的整数；
限制条件为：
当Ar为
Figure A2009101630030003C1
n＝1，R1为氢，R为苯基时，R2不是2，4-二甲氧基或3，4-二甲氧基；
当Ar为n＝1，R1为氢，R为呋喃-2-基时，R2不是硝基；
当Ar为
Figure A2009101630030003C3
n＝1，R1为氢，R为苯基时，R2不是氢。
2、权利要求1的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，芳基C1-C4烷氧基，5-10元杂芳基，5-10元杂芳基C1-C4烷基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3，4-二氧亚甲基苯甲基；
n为0-4之间的整数。
3、权利要求2的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，芳基C1-C4烷氧基，5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，5-10元杂芳基，5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3，4-二氧亚甲基苯甲基；
n为0，1。
4、权利要求3的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为
Figure A2009101630030005C1
或
Figure A2009101630030005C2
且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，芳基C1-C4烷氧基，5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子；
R为苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰氨基，(C1-C4)烷基亚磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷氧基甲基，(C1-C4)烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-C4)烷基氨基磺酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基，叠氮基，硝基，氰基，巯基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，芳基甲氧基，3，4-二氧亚甲基苯甲基；
n为0，1。
5、权利要求4的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为或
Figure A2009101630030005C4
且Ar任选1-3个相同或不同的R1取代；
R1为氢，苄氧基，吡啶-4-基；
R为苯基，萘基，嘧啶三酮，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)烷氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，卤素，3，4-二氧亚甲基苯甲基；
n为0，1。
6、权利要求5的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，
其中，
Ar为
Figure A2009101630030006C1
R为苯基，且R任选1-4个相同或不同的R2取代；
R2为氢，羟基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烯基，(C1-C4)烷氧基，烯丙基，(2-甲基)烯丙基，(3-甲基)烯丙基，(2-甲基)-2-烯丁基，(C1-C4)烷基酰基，(C1-C3)亚烷基二氧基，氯代乙酰基，芳基甲氧基，5-10元杂芳基甲氧基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且所述芳基或杂芳基可任选1-3个R3取代；
R3为氢，卤素；
n为0。
7、权利要求1的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，其中所述化合物选自以下化合物：
N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{2-羟基-4-[2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-甲基-6-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-氯乙酰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-5-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(6-羟基-3，4-二氧亚甲基苯基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(1-烯丙基-2，4，6-嘧啶三酮-5-基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-氯)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-甲氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[6-羟基-5-丙烯基-(2，3-二氧亚甲基)苯基]亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(1-羟基-2-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[2-羟基-5-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基-5-叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(1-羟基-2-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-5-(3-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基-5-异丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-三氟甲氧基)苯基亚甲基]-2-吡啶-4-基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2，3，4-三羟基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-溴)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-氯)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-5-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-4-氟)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-乙酰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-4-氟-5-溴)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-氰基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
8、权利要求1的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，其中所述化合物选自以下化合物：
N′-[(2-羟基-3，5-二叔丁基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3-烯丙基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-4-甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-1-萘基)亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{2-羟基-4-[2-(3，4-二氧亚甲基苯甲基)噻唑-4-基甲氧基]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-[(2-羟基-3，4，6-三甲基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-[(2-羟基-5-苄氧基)苯基亚甲基]-1H-苯并[d]咪唑-2-乙酰肼
N′-{[2-羟基-4-(4-氯苄氧基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
N′-{[2-羟基-3-(1-甲基-2-烯丙基)]苯基亚甲基}-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰肼
9、一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药。
10、权利要求1-8中任何一项的化合物、其几何异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防增生性疾病的药物中的应用。
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