CN100457758C - 新的噻吩并吡咯里嗪类衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
新的噻吩并吡咯里嗪类衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式I所示的新的噻吩并吡咯里嗪类衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物，其中取代基Ar、Y、Q具有在说明书中给出的含义，式I的衍生物可用于制备治疗和/或预防各种肿瘤疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及通式I的噻吩并吡咯里嗪类化合物，以及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防各种肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病和多发病，它所引起的死亡率在所有疾病死亡率中排第二位，仅次于心脑血管疾病。经过几十年的研究，肿瘤治疗已经取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，然而，对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗仍未能达到满意的效果。到目前为止，临床上使用的大多数抗癌药物为细胞毒制剂，这类药物有着不可避免的缺点，如低选择性、毒副作用强和易产生抗药性等。
J.Med.Chem.，2004，47：1448-1461报道了一系列噻吩并吡咯里嗪酮类化合物，该类化合物具有抑制微管蛋白的活性，体外抗肿瘤活性试验表明，该类化合物具有初步的抑制肿瘤生长的作用。
为寻找新的抗肿瘤药物，本发明人合成一系列的噻吩并吡咯里嗪类，经体外抗肿瘤活性筛选，发现本发明的化合物具有较强的抗肿瘤活性，副作用小。
发明内容
本发明涉及定义如下的通式I的化合物，及其分离或混合物形式的顺式或反式异构体，其对映体或非对映异构体或消旋体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中
Ar为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar可任选1-3个相同或不相同的R3取代；
Y为-S-、
Q为
其中-(CH)m-、-(CH)n-为直链或支链的亚烷基，m，n为1-4之间的整数；
R1、R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代，或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有0-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的C1-C4烷基任选取代；
R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式I化合物，及其分离或混合物形式的顺式或反式异构体，其对映体或非对映异构体或消旋体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中
Ar为苯基，且Ar可任选1-3个相同或不相同的R3取代；
Y为-S-、
优选-S-、
Q为
-(CH)m-、-(CH)n-为直链或支链的亚烷基，m，n为1-4之间的整数；
R1、R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R3任选取代，或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有0-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1～3个相同或不同的C1-C4烷基任选取代；
R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明更为优选涉及定义如下的通式I化合物，及其分离或混合物形式的顺式或反式异构体，其对映体或非对映异构体或消旋体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中Ar为苯基，且Ar可任选1-3个相同或不相同的R3取代；
Y为-S-，
Q为
优选为
-(CH)m-、-(CH)n-为直链的亚烷基，m，n为1-4之间的整数；
R1、R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基；
R3为氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、N，N-二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-C4烷基氨基磺酰基、N，N-二C1-C4烷基氨基磺酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式I化合物，及其分离或混合物形式的顺式或反式异构体，其对映体或非对映异构体或消旋体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中
Ar为苯基，且Ar可任选1-3个相同或不相同的R3取代；
Y为-S-、
Q为
-(CH)m-为直链的亚烷基，m为1-4之间的整数；
R1、R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基；
R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、N-C1-C4烷基氨基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明非常特别优选涉及定义如下的通式I化合物，及其分离或混合物形式的顺式或反式异构体，其对映体或非对映异构体或消旋体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲基亚磺酰基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的噻吩并吡咯里嗪类化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
本发明化合物可以以顺式即Z型或者反式即E型异构体形式存在，可以是它们的混合物，或者如果有必要，可以分离得到单体Z或E型异构体。本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式I的化合物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“杂芳基”包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；饱和杂环基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，环状体系可以是单环或多环的，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明的特定化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体、消旋体及其混合物。“消旋体”是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有通式I的噻吩并吡咯里嗪类化合物，及其分离或混合物形式的顺式或反式异构体，其对映体或非对映异构体或消旋体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。所述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种肿瘤疾病，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。上式I的噻吩并吡咯里嗪类化合物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面合成路线A描述了本发明的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。
路线A
按照本发明的通式I化合物，在路线A中，Ar，Q如发明内容部分所定义。以二硫化碳和芳基乙腈(A-1)为起始原料，先后与氯代乙酸甲酯和碘甲烷反应，生成3-氨基-5-甲硫基-4-芳基噻吩-2-甲酸甲酯(A-2)，然后与2，5-二甲氧基四氢呋喃在冰乙酸中反应生成3-(1H-吡咯-1-基)-5-甲硫基-4-芳基噻吩-2-甲酸酯(A-3)，A-3经四氢吡咯氨解得到[5-甲硫基-4-芳基-3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基](吡咯烷-1-基)甲酮(A-4)，继而经环合、水解反应制得2-甲硫基-3-芳基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪-8-酮(A-5)，A-5与盐酸羟氨反应得到相应的肟(A-6)(Z和E混合)，然后与Q-Cl反应制备得到化合物A-7。A-7经过硼酸钠氧化得到单氧化产物A-8。A-7经在钨酸钠催化下经过氧化氢氧化，得到双氧化产物A-9。
对本发明化合物进行了以下体外抗肿瘤活性测试：
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中而后加入培养液以终止消化。将离心管在1300r/min下离心3min，轻轻弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10uL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100uL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μl二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液。然后在24孔板中将样品稀释为16，8，4，2，1μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只作为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100uL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100uL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
本发明化合物(根据本发明实施例1-26制备的化合物，以实施例序号排列)的抑制人肝癌和人纤维肉瘤细胞活性结果见下表：
| 实施例序号 | IC<sub>50</sub>Bel-7402(ug/mL) | IC<sub>50</sub>HT-1080(ug/mL) | IC<sub>50</sub>A549(ug/mL) | 实施例序号 | IC<sub>50</sub>Bel-7402(ug/mL) | IC<sub>50</sub>HT-1080(ug/mL) | IC<sub>50</sub>A549(ug/mL) |
| 1 | 7 | 6 | 5 | 13 | 18 | 19 | 14 |
| 2 | 13 | 12 | 8 | 15 | 20 | 12 | 13 |
| 3 | 11 | 16 | 10 | 16 | 17 | 17 | 15 |
| 4 | 10 | 10 | 8 | 17 | 26 | 10 | 8 |
| 5 | 9 | 7 | 6 | 19 | 12 | 11 | 10 |
| 6 | 7 | 6 | 7 | 20 | 11 | 5 | 7 |
| 7 | 12 | 5 | 9 | 21 | 9 | 14 | 10 |
| 8 | 16 | 13 | 5 | 22 | 12 | 15 | 10 |
| 9 | 13 | 10 | 8 | 24 | 21 | 11 | 10 |
| 10 | 13 | 9 | 6 | 25 | 27 | 15 | 14 |
| 12 | 21 | 17 | 15 | 顺铂 | 26 | 15 | 13 |
Bel-7402：人肝癌细胞；HT-1080：人纤维肉瘤细胞；A549：人肺腺癌细胞
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，具有较强的抑制肿瘤细胞生长作用，因此本发明的化合物具有很好的工业应用前景。
具体实施方式
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
步骤A：3-氨基-4-苯基-5-甲硫基-2-噻吩甲酸甲酯的制备
在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)350mL中，加入苯乙腈58.5g(0.5mol)、二硫化碳57.0g(0.75mol)，氢氧化钠40.0g(1.0mol)，20～25℃左右搅拌反应30min，室温下滴加氯乙酸甲酯54.3g(0.5mol)的DMF溶液50mL，反应3h后，再滴加碘甲烷71.0g(0.5mol)的DMF溶液50mL，滴毕，反应3h。反应毕，将反应液倾入水中，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，干燥，得产物49.3g(收率：35.3％)。
步骤B：3-(1H-吡咯-1-基)-4-苯基-5-甲硫基-2-噻吩甲酸甲酯的制备
在冰乙酸300mL中，加入3-氨基-4-苯基-5-甲硫基-2-噻吩甲酸甲酯49.3g(0.18mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃23.3g(0.18mol)，70～80℃下搅拌反应4h。反应毕，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷提取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，干燥，得产物54.4(收率：93.5％)。
步骤C：[5-甲硫基-4-苯基-3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基](吡咯烷-1-基)甲酮的制备
在四氢吡咯40mL中，加入3-(1H-吡咯-1-基)-4-苯基-5-甲硫基-2-噻吩甲酸甲酯54.4g(0.17mol)，回流反应3h。反应毕，将反应液倾入冰水中，静置，析出白色固体，抽滤，干燥，得固体52.0g(收率：85.4％)。
步骤D：2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪-8-酮的制备
将[5-甲硫基-4-苯基-3-(1H-吡咯-1-基)噻吩-2-基](吡咯烷-1-基)甲酮52.0g(0.14mol)加入到三氯氧磷200mL中，70-80℃反应3h。反应毕，将反应液冷却至室温，蒸除溶剂，得到黑色固体，乙醚洗，干燥。然后将干燥后的固体缓慢溶于10％的氢氧化钠溶液(400mL)中，升温至50℃搅拌反应2h，静置，抽滤，干燥，得到淡黄色固体33.6g(收率：80.0％)。
步骤E：8-羟基亚氨基-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪的制备
将2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪-8-酮33.6g(0.11mol)溶于吡啶250mL中，加入盐酸羟胺15.8g(0.23mol)，回流反应4h。反应毕，减压蒸干后，加入二氯甲烷250mL，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到目标化合物29.6g(收率：83.8％)。
E∶Z＝50∶50；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.39(s，3H)，6.08(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.78(d，1H)，7.45-7.52(m，5H)；Z型：2.44(s，3H)，6.03(dd，1H)，6.53-6.56(m，2H)，7.45-7.52(m，5H)；MS：312.7(M+H).
步骤F：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐的制备
在丙酮50mL中，将8-羟基亚氨基-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪1.0g(0.003mol)溶解后，加入无水碳酸钾0.88g(0.006mol)和1-(2-氯乙基)四氢吡咯盐酸盐0.65g(0.004mol)，回流反应5h，反应毕，减压蒸除溶剂，向残余物中加入乙醚100mL，水洗，无水硫酸钠干燥，加入草酸乙醚溶液调pH值为2-3，静置析出固体，抽滤，少量乙醚洗，干燥，得实施例1化合物1.3g(E∶Z＝55∶45)(收率：81.3％)。
E∶Z＝55∶45；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.91(br s，4H)，2.38(s，3H)，2.88(br s，4H)，3.12(br s，2H)，4.84(t，2H)，6.06(dd，1H)，6.52-6.55(m，1H)，6.69(d，1H)，7.49(s，5H)；Z型：1.91(br s，4H)，2.44(s，3H)，2.88(br s，4H)，3.12(br s，2H)，4.84(t，2H)，6.02(dd，1H)，6.52-6.55(m，2H)，7.49(s，5H)；MS：410.4(M+H).
按照实施例1的方法，以二硫化碳和适合的芳基乙腈为起始原料，首先制备得到8-羟基亚氨基-2-甲硫基-3-芳基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪，然后与对应的卤素取代的胺发生取代反应，分别制得实施例2-19化合物：
实施例2：8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝50∶50；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.85(m，4H)，2.30(br s，2H)，2.40(s，3H)，2.78(br s，2H)，3.46(br s，2H)，3.67(br s，2H)，4.87(br s，2H)，6.06(br t，1H)，6.55(d，1H)，6.64(d，1H)，7.49(m，5H)；Z型：1.85(m，4H)，2.30(br s，2H)，2.47(s，3H)，2.78(br s，2H)，3.46(br s，2H)，3.67(br s，2H)，4.87(br s，2H)，6.03(dd，1H)，6.50-6.53(m，2H)，7.49(m，5H)；MS：424.4(M+H).
实施例3：8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR(DMSO)：E型：2.47(s，3H)，2.73(br s，6H)，2.84(br t，2H)，3.15(br s，4H)，4.41(t，2H)，6.14(dd，1H)，6.50(m，1H)，6.68(d，1H)，7.51-7.57(m，5H)；Z型：2.52(s，3H)，2.73(br s，6H)，2.84(br t，2H)，3.15(br s，4H)，4.41(t，2H)，6.10(dd，1H)，6.50(m，1H)，6.54(d，1H)，7.51-7.57(m，5H)；MS：439.3(M+H).
实施例4：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.38(s，3H)，2.48(s，6H)，2.95(br s，2H)，4.53(t，2H)，6.05(dd，1H)，6.50(d，1H)，6.68(d，1H)，7.49-7.50(m，5H)；Z型：2.42(s，3H)，2.48(s，6H)，2.95(br s，2H)，4.53(t，2H)，6.02(dd，1H)，6.50-6.54(m，2H)，7.49-7.50(m，5H)；MS：384.2(M+H).
实施例5：8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
MS：412.4(M+H).
实施例6：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝50∶50；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.01-2.06(m，4H)，2.43(s，3H)，3.12(br s，4H)，3.33(br s，2H)，4.70(s，2H)，6.07-6.11(m，3H)，6.63(d，1H)，6.72(d，1H)，6.97(s，2H)，6.99(s，1H)；Z型：2.01-2.06(m，4H)，2.50(s，3H)，3.12(br s，4H)，3.33(br s，2H)，4.70(s，2H)，6.07-6.11(m，3H)，6.54(d，1H)，6.65(d，1H)，6.97(s，2H)，6.99(s，1H)；MS：454.2(M+H).
实施例7：8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝50∶50：1H-NMR(CDCl3)：E型：1.54(br s，2H)，1.76(br s，4H)，2.43(s，3H)，2.79(br s，4H)，3.04(br s，2H)，4.60(br t，2H)，6.07-6.09(m，3H)，6.62(d，1H)，6.69(d，1H)，6.97(s，2H)，6.99(s，1H)；Z型：1.54(br s，2H)，1.76(br s，4H)，2.47(s，3H)，2.79(brs，4H)，3.04(br s，2H)，4.60(br t，2H)，6.07-6.09(m，3H)，6.55(d，1H)，6.64(d，1H)，6.97(s，2H)，6.99(s，1H)；MS：468.2(M+H).
实施例8：8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝45∶55；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.39(s，3H)，2.45(s，3H)，2.73(br s，4H)，2.79(br s，4H)，2.89(t，2H，)，4.47(t，2H)，6.03-6.08(m，3H)，6.58(d，1H)，6.65(d，1H)，6.94(s，2H)，6.97(s，1H)；Z型：2.44(s，3H)，2.45(s，3H)，2.73(br s，4H)，2.79(br s，4H)，2.89(t，2H)，4.47(t，2H)，6.03-6.08(m，3H)，6.52(d，1H)，6.61(d，1H)，6.94(s，2H)，6.97(s，1H)；MS：483.3(M+H).
实施例9：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝45∶55；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.39(s，3H)，2.43(s，6H)，2.86(t，2H)，4.48(t，2H)，6.03-6.06(m，3H)，6.58(d，1H)，6.68(d，1H)，6.94(s，2H)，6.96(s，1H)；Z型：2.41(s，3H)，2.43(s，6H)，2.86(t，2H)，4.48(t，2H)，6.03-6.06(m，3H)，6.52(d，1H)，6.68(d，1H)，6.94(s，2H)，6.96(s，1H)；MS：427.8(M+H).
实施例10：8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.09-1.15(m，6H)，2.39(s，3H)，2.70-2.78(m，4H)，3.00(t，2H)，4.67(s，2H)，6.03-6.08(m，3H)，6.58(d，1H)，6.67(d，1H)，6.94(s，2H)，6.97(s，1H)；Z型：1.09-1.15(m，6H)，2.44(s，3H)，2.70-2.78(m，4H)，3.00(t，2H)，4.67(s，2H)，6.03-6.08(m，3H)，6.52(d，1H)，6.61(d，1H)，6.94(s，2H)，6.97(s，1H)；MS：456.2(M+H).
实施例11：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR(DMSO)：E型：2.58(s，3H)，2.83(s，6H)，3.47(br s，2H)，4.61(s，2H)，6.17(m，1H)，6.82(d，1H)，7.08(br d，1H)，7.50(dd，1H)，7.83(t，2H)，8.02(t，1H)，8.78(d，1H)；Z型：2.62(s，3H)，2.83(s，6H)，3.47(br s，2H)，4.61(s，2H)，6.12(dd，1H)，6.58(d，1H)，7.08(br d，1H)，7.50(dd，1H)，7.83(t，2H)，8.02(t，1H)，8.78(d，1H)；MS：385.3(M+H).
实施例12：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝50∶50；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.04-2.07(m，2H)，2.22(m，2H)，2.58(s，3H)，2.87(brs，2H)，3.54(br s，2H)，3.89(brs，2H)，4.84(br s，2H)，6.12(brs，1H)，6.71-6.78(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.88(dd，2H)，8.11-8.18(m，1H)，8.90(br s，1H)；Z型：2.04-2.07(m，2H)，2.22(m，2H)，2.63(s，3H)，2.86(br s，2H)，3.54(br s，2H)，3.89(br s，2H)，4.84(br s，2H)，6.08(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.71-6.78(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.88(dd，2H)，8.11-8.18(m，1H)，8.90(br s，1H)；MS：411.2(M+H).
实施例13：8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝45∶55；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.48(br s，2H)，1.70(br s，4H)，2.46(s，3H)，2.67(br s，4H)，2.94(t，2H)，4.55(t，2H)，6.09(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.98(m，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.77-7.84(m，2H)，8.76(d，1H)；Z型：1.48(br s，2H)，1.70(br s，4H)，2.50(s，3H)，2.67(br s，4H)，2.94(t，2H)，4.55(t，2H)，6.06(dd，1H)，6.53(d，1H)，6.98(t，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.77-7.84(m，2H)，8.76(d，1H)；MS：425.2(M+H).
实施例14：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝35∶65；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.42(s，3H)，2.50-2.57(m，6H)，2.97(t，2H)，4.55(t，2H)，6.11(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.70(d，1H)，7.45-7.47(m，1H)，8.76-8.78(m，1H)；Z型：2.47(s，3H)，2.50-2.57(m，6H)，2.97(t，2H)，4.55(t，2H)，6.07(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.70(d，1H)，7.45-7.47(m，1H)，8.76-8.78(m，1H)；MS：385.2(M+H).
实施例15：8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝50∶50；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.42(br s，2H)，1.88(br s，4H)，2.33(br d，2H)，2.57(s，3H)，2.75(br s，4H)，3.46(br s，2H)，4.92(br s，2H)，6.22(br s，1H)，6.60(br d，1H)，6.74(br s，1H)，8.07(br s，1H)，8.96(br s，1H)；Z型：1.42(br s，2H)，1.88(br s，4H)，2.33(br d，2H)，2.64(s，3H)，2.75(br s，4H)，3.46(br s，2H)，4.92(br s，2H)，6.18(br s，1H)，6.60(br d，1H)，6.74(br s，1H)，8.07(br s，1H)，8.96(br s，1H)；MS：425.0(M+H).
实施例16：8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR((DMSO)：E型：1.13-1.24(m，6H)，2.55(s，3H)，3.19(m，4H)，3.48(br s，2H)，4.63(s，2H)，6.18(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.75(br d，1H)，7.84(d，2H)，8.41(d，2H)；Z型：1.13-1.24(m，6H)，2.57(s，3H)，3.19(m，4H)，3.48(br s，2H)，4.63(s，2H)，6.12(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.81(d，1H)，7.84(d，2H)，8.41(d，2H)；MS：457.0(M+H).
实施例17：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR(DMSO)：E型：1.90(br s，4H)，2.55(s，3H)，3.20(br s，2H)，3.32(br s，2H)，3.56(br s，2H)，4.60(s，2H)，6.17(br s，1H)，6.59-6.60(m，1H)，6.82(m，1H)，7.85(d，2H)，8.41(d，2H)；Z型：1.90(br s，4H)，2.57(s，3H)，3.20(br s，2H)，3.32(br s，2H)，3.56(br s，2H)，4.60(s，2H)，6.12(br s，1H)，6.59-6.60(m，1H)，6.63(m，1H)，7.85(d，2H)，8.41(d，2H)；MS：455.0(M+H).
实施例18：8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝35∶65；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.41(s，3H)，2.42(s，3H)，2.66(br s，4H)，2.76(br s，4H)，2.88(t，2H)，4.48(t，2H)，6.10(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.69(d，1H)，7.72(d，2H)，8.38(d，2H)；Z型：2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，2.66(br s，4H)，2.76(br s，4H)，2.88(t，2H)，4.48(t，2H)，6.07(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.55(d，1H)，7.72(d，2H)，8.38(d，2H)；MS：484.0(M+H).
实施例19：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝25∶75；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.42(s，3H)，2.46(br s，6H)，2.91(br t，2H)，4.52(t，2H)，6.10(m，1H)，6.49(s，1H)，6.71(br d，1H)，7.72(d，2H)，8.38(d，2H)；Z型：2.46(s，9H)，2.91(br t，2H)，4.52(t，2H)，6.07(m，1H)，6.52(br d，1H)，6.55(d，1H)，7.72(d，2H)，8.38(d，2H)；MS：428.7(M+H).
| 实施例 | Y | m | n | -NR<sub>1</sub>R<sub>2</sub> | 成盐 |
实施例20：8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
步骤A：8-(2-氯乙氧甲氧亚氨基)-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪的制备
将8-羟基亚氨基-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪1.0g(2.8mmol)溶于DMF溶液10mL中，0～5℃滴加甲醇钠0.18g(3.4mmol)的甲醇溶液10mL，约滴加15min，然后升至室温搅拌10min，加入1-氯-2-氯甲氧基乙烷(85％)0.6g(4.2mmol)，40min后反应完毕。将反应液倒入水中，析出黄色固体，静置，抽滤，水洗，干燥，得到产品1.1g(收率：87.3％)
步骤B：8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐的制备
将8-(2-氯乙氧甲氧亚氨基)-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪1.1g(2.4mmol)溶于DMF溶液30mL中，然后加入4-甲基哌嗪0.4g(3.7mmol)和氢氧化钠0.2g(4.9mmol)，升温至60℃反应4h。反应毕，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗，干燥。将固体溶于乙醚50mL，滴加草酸乙醚溶液，调pH值为2-3，析出淡黄色固体，抽滤，乙醚洗，干燥，得实施例20化合物1.3g(E型)(收率：88.2％)。
E∶Z＝30∶70；1H-NMR(DMSO)：E型：2.53(s，3H)，2.69(br s，7H)，3.08(overlap，6H)，3.79(br s，2H)，5.36(s，2H)，6.21(br s，1H)，6.64(overlap，1H)，6.75(br s，1H)，7.87(brd，2H)，8.41(d，2H)；Z型：2.58(s，3H)，2.69(br s，7H)，3.08(overlap，6H)，3.79(br s，2H)，5.36(s，2H)，6.12(br s，1H)，6.64(overlap，2H)，7.87(br d，2H)，8.41(d，2H)；MS：513.9(M+H).
按照实施例20的方法，以8-(2-氯乙氧甲氧亚氨基)-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪为起始原料，然后与适合的胺发生取代反应，分别制得实施例21-22化合物：
实施例21：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝10∶90；1H-NMR(CDCl3)：E型：2.53(s，3H)，2.71(s，6H)，3.23(br s，2H)，3.94(br s，2H)，5.40(s，2H)，6.20(br s，1H)，6.70(s，1H)，7.85(d，2H)，8.42(d，2H)；Z型：2.58(s，3H)，2.71(s，6H)，3.23(br s，2H)，3.94(br s，2H)，5.40(s，2H)，6.13(dd，1H)，6.61(d，1H)，6.65(d，1H)，7.85(d，2H)，8.42(d，2H)；MS：458.7(M+H).
实施例22：8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
MS：486.8(M+H).
实施例23：8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲基亚磺酰基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
将实施例21化合物1.0g(1.8mmol)溶于15mL冰乙酸中，加入过硼酸钠0.3g(1.8mmol)，30℃反应2h。反应完毕，倒入水中，用二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干，得实施例23化合物0.8g(收率：92.5％)。
MS：474.8(M+H).
按照实施例21的制备方法，以8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐，实施例22和实施例17为原料，然后与过硼酸钠反应，得到的产品溶于乙醚中，滴加草酸乙醚溶液，分别制得实施例24-26化合物：
实施例24：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲基亚磺酰基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝50∶50；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.97(br s，4H)，2.88(s，3H)，3.07(br s，4H)，3.51(br s，2H)，4.07(br s，2H)，5.44(s，2H)，6.17(br s，1H)，6.50(br d，1H)，6.79(br d，1H)，7.76(d，2H)，8.42(d，1H)；Z型：1.97(br s，4H)，2.88(s，3H)，3.07(br s，4H)，3.51(br s，2H)，4.07(br s，2H)，5.44(s，2H)，6.12(br s，1H)，6.50(br d，1H)，6.63(br d，1H)，7.76(d，2H)，8.42(d，1H)；MS：500.9(M+H).
实施例25：8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-(甲基亚磺酰基)-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝40∶60；1H-NMR(CDCl3)：E型：1.16(m，6H)，2.88(s，7H)，3.00-3.04(m，2H)，3.98(br t，2H)，5.42(s，2H)，6.16(m，1H)，6.51(m，1H)，6.79(d，1H)，7.75(d，2H)，8.42(d，1H))；Z型：1.16(m，6H)，2.88(s，7H)，3.00-3.04(m，2H)，3.98(br t，2H)，5.42(s，2H)，6.12(dd，1H)，6.51(m，1H)，6.63(d，1H)，7.75(d，2H)，8.42(d，1H)；MS：502.9(M+H).
实施例26：8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-(甲基亚磺酰基)-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪草酸盐
E∶Z＝30∶70；21 1H-NMR(CDCl3)：E型：1.86(br s，4H)，2.74(br s，4H)，2.87(s，3H)，3.02(t，2H)，4.57(t，2H)，6.17(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.78(d，1H)，7.75(d，2H)，8.42(d，1H)；Z型：1.86(br s，4H)，2.74(br s，4H)，2.90(s，3H)，3.02(t，2H)，4.57(t，2H)，6.13(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.61(d，1H)，7.75(d，2H)，8.42(d，1H)；MS：470.6(M+H).
Claims (10)
1、一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Ar选自苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N和S的杂原子，且Ar可任选1-3个相同或不相同的R3取代；R3选自硝基、C1-C3亚烷基二氧基；
Y选自-S-，
Q选自
其中，-(CH2)m-，-(CH2)n-为直链或支链的亚烷基，m和n为1-4之间的整数；R1、R2分别独立地选自C1-C6烷基或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，可以含有0-3个选自O、N和S的杂原子，可以被1-3个相同或不同的C1-C4烷基任选取代。
2、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐
其中Ar为苯基。
3、权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-S-或
4、权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Q为
其中-(CH2)m-，-(CH2)n-为直链的亚烷基，m，n为1-4之间的整数；
R1、R2分别独立地选自C1-C6烷基或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基。
5、权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐
其中
Q为
其中-(CH2)m-为直链的亚烷基，m为1-4之间的整数；
6、权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐
其中
Ar为苯基；
Y为-S-、
Q为
-(CH2)m-为直链的亚烷基，m为1-4之间的整数；
R1、R2分别独立地选自甲基、乙基、或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基；
R3选自硝基、C1-C3亚烷基二氧基。
7、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-苯基-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(3，4-亚甲二氧苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(2-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-哌啶基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-吡啶基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(N，N-二乙氨基)乙氧甲氧亚氨基]-2-甲硫基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8-[2-(1-吡咯烷基)乙氧亚氨基]-2-甲基亚磺酰基-3-(4-硝基苯基)-8H-噻吩并[2，3-b]吡咯里嗪
8、一种药用组合物，以权利要求1-7中任何一项化合物或其药学上可接受的盐作为药物活性成分。
9、权利要求1-7中任何一项化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防各种肿瘤疾病的药物中的应用。
10、权利要求9中的应用，其中所述肿瘤选自非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、中枢神经系统癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌。
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| CN1244529A (zh) * | 1998-07-27 | 2000-02-16 | 阿迪尔公司 | 新的8H－噻吩并[2,3,－b]吡咯啉嗪－8－酮化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物 |
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