CN104761541A - Mdm2与p53间相互作用的抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及MDM2与P53间相互作用的抑制剂。本发明提供式(I)的化合物,其作为p53-MDM2相互作用的抑制剂的用途,以及包含所述化合物的药物组合物:其中n、m、p、s、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R20、X、Y、Q和Z具有经定义的含义。
Description
本申请是申请日为2008年9月18日,申请号为200880117463.9(国际申请号为PCT/EP2008/062433),发明名称为“MDM2与P53间相互作用的抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及担当MDM2和p53间相互作用的抑制剂(尤其作为MDM2-蛋白酶体相互作用的调节剂)的化合物以及包含所述化合物的组合物。本发明还提供所公开的化合物和组合物的制备方法,及使用它们的方法,例如作为药物。
P53为肿瘤抑制蛋白,其在调节细胞增殖和细胞生长停滞/凋亡之间的平衡方面起重要作用。在正常的情况下,p53的半衰期非常短,因此p53在细胞中的浓度很低。然而,在响应细胞DNA损害或细胞应激(例如致癌基因激活、端粒侵蚀、缺氧)时,p53的浓度增加。这种p53浓度增加导致多种基因的转录激活,所述激活驱动细胞进入生长停滞或进入凋亡过程。因此,p53的一项重要功能是防止受损细胞未受控制的增殖从而保护有机体免于发展癌症。
MDM2为一种关键的p53功能的负调节剂。其通过结合到p53的氨基末端反式激活区域形成负向自动调节环,并因此MDM2同时抑制p53激活转录能力以及靶向p53进行蛋白水解降解。在正常情况下,这种调节环负责维持低浓度的p53。然而在具有野生型p53的肿瘤中,活性p53的平衡浓度可通过拮抗MDM2和p53间相互作用而增加。MDM2的其它活性对于p53的降解也是需要的,如通过当废除HDM2的中心区域的磷酸化时泛素化p53的累积所证实(Blattner等人,Hypophosphorylation of Mdm2 augments p53stability,(2002),Mol.Cell.Biol.,22,第6170-6182页)22,6170-6182)。HDM2与26S蛋白酶体的不同亚基(如S4、S5a、S6a和S6b的缔合(第三届Mdm2研讨会,2005年九月,德国Constance)可能在此过程中发挥关键作用。因此,p53的浓度也可通过调节MDM2-蛋白酶体相互作用而增加。这将导致恢复在此类肿瘤细胞中p53介导的前细胞凋亡和抗增殖效果。MDM2拮抗剂甚至可能在缺乏功能性p53的肿瘤细胞中展现增殖效果。前凋亡和抗增殖效果的恢复
这使得HDM2蛋白质处于开发抗癌疗法的具吸引力的目标的地位。
MDM2为一种细胞原癌基因。MDM2的过度表达已在一系列癌症中被观察到。MDM2在各种肿瘤中被过度表达是因为基因扩增或增加的转录或翻译所致。MDM2扩增促进肿瘤发生的机制至少部分与其和p53的相互作用有关。在过度表达MDM2的细胞中,p53的保护功能被阻滞,因此细胞无法通过增加p53浓度而响应DNA损害或细胞应激,导致细胞生长停滞和/或凋亡。因此,在DNA损害和/或细胞应激之后,过度表达MDM2的细胞自由地持续增殖并且采取肿瘤发生表型。在这些情况下,p53和MDM2相互作用的破坏会释放p53,且因此允许生长停滞和/或凋亡的正常信号起作用。
MDM2除了抑制p53以外,也可具有别的功能。MDM2底物的数目快速扩展。例如现已显示,MDM2直接与pRb-调节的转录因子E2F1/DP1相互作用。这种相互作用可能对于MDM2的非p53依赖性致癌基因的活性至关重要。E2F1的一个区域显示与p53的MDM2结合域有显著的相似性。因为MDM2与p53和E2F1的相互作用均位于MDM2上的相同结合位置,所以可以预期MDM2/p53拮抗剂将不仅激活细胞的p53,而且还调节E2F1的活性,所述活性在肿瘤细胞中通常是不受调节的。MDM2底物的其它重要实例包括p63、p73、p21waf1,cip1。
同样目前所使用的DNA损害剂(化学疗法和放射疗法)的治疗效力可能通过MDM2对p53的负调节而受到限制。因此,若p53的MDM2反馈抑制受阻,则功能性p53浓度的增加将通过恢复导致凋亡的野生型p53功能和/或逆转与p53相关的药物抗性来增加此种药剂的治疗效力。经证明,联合体内MDM2抑制和DNA损害治疗会导致协同的抗肿瘤效果(Vousden K.H.,Cell,第103卷,第691-694页,2000年)。
因此MDM2和p53的相互作用的破坏提供一种用野生型或突变p53治疗性干预肿瘤的方法,其甚至在缺乏功能性p53的肿瘤细胞中展现抗增殖效果,并且另外可使肿瘤发生细胞对化学疗法和放射疗法敏感。
发明背景
WO2006/032631公开了MDM2与p53间相互作用的抑制剂,其尤其有用于治疗肿瘤以及增强化学疗法和放射疗法的效力。
本发明化合物在结构上与WO2006/032631的化合物的不同之处在于本发明化合物在中心苯环(central phenyl ring)上包含另一个取代基R20。
WO2007/107543也公开了MDM2与p53间相互作用的抑制剂,其尤其有用于治疗肿瘤以及增强化疗和放疗的效力。
意想不到地,本发明化合物中的实质性结构修饰并未削弱本发明化合物的活性。因此,本发明提供一系列更为有用的有效且强力的小分子,其抑制MDM2与p53间相互作用,并且其可作为药物。
发明内容
本发明提供用于抑制MDM2和p53间相互作用以治疗增殖性疾病(包括肿瘤和癌症)的化合物和组合物以及方法。另外,本发明的化合物和组合物有用于增强化学疗法和辐射疗法的效果。
因此,一方面中,本发明提供式(I)的化合物,包括任何其立体化学异构体形式;其N-氧化物形式;其加成盐或其溶剂合物,
其中m为0、1或2,且当m为0,则意指直接的键;
n为0、1、2或3,且当n为0,则意指直接的键;
p为0或1,且当p为0,则意指直接的键;
s为0或1,且当s为0,则意指直接的键;
t为0或1,且当t为0,则意指直接的键;
X为C(=O)或CHR8,其中
R8选自氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;-C(=O)-NR17R18;羧基;芳基C1-6烷氧基羰基;杂芳基;杂芳基羰基;杂芳基C1-6烷氧基羰基;哌嗪基羰基;吡咯烷基;哌啶基羰基;C1-6烷氧基羰基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;被选自羟基、羟基C1-6烷基和羟基C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基羰基;被羟基C1-6烷基取代的吡咯烷基;和被选自羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基(二羟基)C1-6烷基和C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基的一个或两个取代基取代的哌啶基羰基;
R17和R18各自独立选自氢、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)或羟基C1-6烷基(芳基C1-6烷基);
为-CR9=C<,且虚线为键;-C(=O)-CH<;-C(=O)-N<;-CHR9-CH<或-CHR9-N<,其中每个R9独立为氢或C1-6烷基,或其中R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;
R1为氢;芳基;杂芳基;C1-6烷氧基羰基;C1-12烷基;或被一个或两个取代基取代的C1-12烷基,所述取代基独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、杂芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7环烷基哌嗪基和C3-7环烷基C1-6烷基哌嗪基;
R2和R20各自独立选自:
卤素、羟基、氰基、硝基、羧基;
多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基;
C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C3-7环烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或杂芳基羰基氧基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基;以及
-(CH2)w-(C(=O))yNR21R22,其中
w为0、1、2、3、4、5或6,且当w为0,则意指直接的键;
y为0或1,且当y为0,则意指直接的键;
R21和R22各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基和芳基C1-6烷基羰基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;或
R21和R22与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基;
或R2和R20与它们所连接的苯环(phenyl ring)一起形成萘基,其任选被一个或多个、优选一个或两个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;
或R2和R20一起形成式-(CH2)b-的二价基团,其中b为3、4或5,所述二价基团任选被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;
或R2或R20中的一个如以上所定义,且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键;
R3为氢;C1-6烷基;杂芳基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;或被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;
R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、氨基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;或
R4和R5一起形成选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团;
R6为氢、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基;
当p为1,则R7为氢、芳基C1-6烷基、羟基或杂芳基C1-6烷基;
Z为选自以下的基团
其中
R10或R11各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、杂芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、杂芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14,其中
v为0、1、2、3、4、5或6,且当v为0,则意指直接的键;
r为0或1,且当r为0,则意指直接的键;
u为0、1、2、3、4、5或6,且当u为0,则意指直接的键;
R19为氢或C1-6烷基;
R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷基磺酰基;芳基C1-6烷基羰基;C3-7环烷基;C3-7环烷基羰基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、羟基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;或被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基;哌啶基;吡咯烷基;哌嗪基;或被选自以下的取代基取代的哌嗪基:C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基羰基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-6烷基;其中
k为0、1、2、3、4、5或6,且当k为0,则意指直接的键;
R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基;芳基C1-6烷氧基羰基;C3-7环烷基;被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;以及被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;或
R15和R16与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基;
R12为氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、C1-6烷氧基和芳基的取代基取代的C1-6烷基;被选自羟基、氨基、芳基和C1-6烷氧基的取代基取代的C3-7环烷基;
芳基为苯基或萘基;
每个苯基或萘基可任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基;以及
每个苯基或萘基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代;
杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基;
每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基;或
每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代。
式(I)化合物也可以其互变异构体形式存在。此类形式虽然未明确显示在上式中,但有意被包含在本发明的范围中。
许多用于前述定义及后文的术语解释于下文中。这些术语可以原词或以复合术语使用。
在本文中所使用的卤素一般指氟、氯、溴和碘。C1-6烷基定义为具有1-6个碳原子的直链和支链的饱和烃基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基等。C1-12烷基包括C1-6烷基和其具有7-12个碳原子的更高级直链和支链类似物,例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。羟基C1-6烷基指如本文所定义的C1-6烷基,其中所述C1-6烷基的一个或多个(例如1个、2个、3个或更多个)氢被羟基取代基所置换。多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基分别指如本文所定义的C1-6烷基或C1-6烷氧基,其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基的1个、2个或更多个氢被相同或不同的卤素取代基置换;代表性的术语多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基也涵盖全卤代C1-6烷基和全卤代C1-6烷氧基,即,如本文所定义的C1-6烷基和C1-6烷氧基,其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基的所有氢被相同或不同的卤素取代基置换,例如三卤代甲基定义为含有三个相同或不同的卤素取代基的甲基(例如三氟甲基),或例如三卤代甲氧基定义为含有三个相同或不同的卤素取代基的甲氧基(例如三氟甲氧基)。C2-6烯基定义为含有一个或多个双键(优选一个双键),并且具有2-6个碳原子的直链和支链的烃基,例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等。C3-7环烷基包括具有3到7个碳原子的脂环族饱和及不饱和烃基,如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基等。优选地,C3-7环烷基包括具有3到7个碳原子的脂环族饱和烃基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“加成盐”包含式(I)化合物能与有机或无机碱(例如胺、碱金属碱和碱土金属碱或季铵碱),或与有机或无机酸(如无机酸、磺酸、羧酸或含磷酸)形成的盐。
术语“加成盐”还包含式(I)化合物能形成的药学上可接受的的盐、金属络合物及其盐。
术语“药学上可接受的的盐”意指药学上可接受的的酸或碱加成盐。如上文所提及的药学上可接受的的酸或碱加成盐意指包含式(1)化合物能形成的治疗活性的无毒酸加成盐和无毒碱加成盐形式。具有碱性性质的式(I)化合物可通过用适当酸处理所述碱形式而转化成其药学上可接受的的酸加成盐。适当的酸包括例如无机酸,如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸;或有机酸,例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟奈酸等酸。
具有酸性性质的式(I)化合物可通过用合适的有机或无机碱处理所述酸形式而转化成其药学上可接受的的碱加成盐。适当的碱盐形式包括例如铵盐;碱金属盐和碱土金属盐,例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等,与有机碱(例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)形成的盐,以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等所形成的盐。
优选地,术语加成盐意指药学上可接受的的酸或碱加成盐。
术语“金属络合物”意指式(I)化合物与一种或多种有机或无机金属盐之间形成的络合物。所述有机或无机盐的实例包括卤化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、磺酸盐(例如甲基磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐)、水杨酸盐、苯甲酸盐及周期表中第二主族金属的盐,例如镁盐或钙盐,第三或第四主族的盐,例如铝、锡、铅以及周期表的第一到第八过渡族,例如铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌等的盐。
本文所使用的术语“式(I)化合物的立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物可能拥有的由通过相同顺序的键键合的相同原子构成但具有不同三维结构(其不可相互转变)的所有可能的化合物。除非另有提及或指明,化合物的化学命名涵盖所述化合物可能拥有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。纯形式或彼此的混合物形式的式(I)化合物的所有立体化学异构体形式均有意涵盖在本发明的范围内。
特别感兴趣的是立体化学纯的那些式(I)化合物。
本文中所提及的纯立体异构体形式的化合物和中间体定义为几乎不含与所述化合物或中间体具有相同的基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。尤其,术语“立体异构体纯”涉及具有至少80%的立体异构体过量(即,一种异构体最少量为90%,其它可能异构体的最大量为10%)直至100%的立体异构体过量(即,100%的一种异构体,且没有其它异构体)的化合物或中间体。更优选指具有90%直至100%的立体异构体过量,甚至更优选指具有94%直至100%的立体异构体过量,最优选指具有97%直至100%的立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应以类似的方式理解,但分别关于所述混合物的对映体过量和非对映体过量。
式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中有一个或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的那些式(I)化合物,尤其其中哌啶-、哌嗪-、或哒嗪基-氮中的一个或多个被N-氧化的那些N-氧化物。
可以按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的程序将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。一般可以通过使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢;碱金属或碱土金属过氧化物,例如过氧化钠、过氧化钾;适当的有机过氧化物可尤其包括过氧酸,例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸,例如3-氯过氧苯甲酸;过氧烷酸,例如过氧乙酸;烷基氢过氧化物(alkylhydroperoxide),例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂为例如水;低级醇,例如乙醇等;烃类,例如甲苯、酮(例如2-丁酮)、卤化烃(例如二氯甲烷)、以及此类溶剂的混合物。
式(I)化合物可例如与水(即,水合物)或普通的有机溶剂(例如醇)形成溶剂合物。本文所使用的术语“溶剂合物”意指式(I)化合物,以及其盐与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子和其它键合,包括氢键键合。在某些情况中,所述溶剂合物能被分离,例如当一种或多种溶剂分子被并入所述结晶固体的晶格中时。术语“溶剂合物”有意涵盖溶液相和可分离的溶剂合物两者。合适的溶剂合物的非限制性实例包括水合物、乙醇盐、甲醇盐等。
另外,本发明化合物可为无定形物或为可具有一种或多种结晶多晶型物形式,此类形式有意包括在本发明的范围中。
本发明涵盖存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如氢的同位素包括氚和氘,碳的同位素包括13C和14C。
无论何时在下文中使用时,术语“式(I)化合物”也有意包括所述式(I)化合物的N-氧化物形式、酸或碱的加成盐(尤其为药学上可接受的的酸或碱的加成盐)、溶剂合物和所有立体异构体形式。
第一组感兴趣的化合物(在本文中称为组“G1”)由其中适用任何一个或多个或所有以下限制条件的那些式(I)化合物组成:
a)X为C(=O)或CHR8,其中
R8选自氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;氨基羰基;单-或二(C1-6烷基)氨基羰基;羧基;芳基C1-6烷氧基羰基;杂芳基C1-6烷氧基羰基;C1-6烷氧基羰基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;或被选自羟基、氨基、芳基、杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;
b)R1为氢;芳基;杂芳基;C1-12烷基;或被一个或两个独立选自以下的取代基取代的C1-12烷基:羟基、芳基、杂芳基、氨基、C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、杂芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7环烷基哌嗪基和C3-7环烷基C1-6烷基哌嗪基;
c)R3为氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;或被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;
d)R4和R5各自独立为氢、卤代、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、氨基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基;
e)R4与R5一起形成选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团;
f)R6为氢或C1-6烷基;
g)当p为1,则R7为氢、芳基C1-6烷基或杂芳基C1-6烷基;
h)Z为选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)的基团;
i)R10和R11各自独立选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基(tetrazolo)C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、杂芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、杂芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基;氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CH2)u-NR13R14;
j)R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C3-7环烷基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、C1-6烷基氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;或被选自羟基、C1-6烷基氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;
k)R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基;哌啶基;吡咯烷基;哌嗪基;或被选自C1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基;
l)R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;和被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;尤其R15和R16各自独立选自氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;以及被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;
m)杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基;每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被一个、两个或三个各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代;以及
n)每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团取代。
第二组感兴趣的化合物(在本文中称为组“G2”)由其中适用任何一个或多个或所有以下限制条件的那些式(I)化合物组成:
a)n为0、1或2;
b)p为0;
c)X为C(=O)或CHR8,优选为CHR8,其中
R8为氢、氨基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基或被羟基取代的C1-6烷基;
d)为-CR9=C<或-CHR9-CH<;
e)R1为氢、C1-12烷基或被杂芳基取代的C1-12烷基;
f)R3为氢或C1-6烷基;
g)R4和R5各自独立为氢、卤素或C1-6烷氧基;
h)Z为选自(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)的基团;
i)R10和R11各自独立选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CH2)u-NR13R14;
j)v为0或1;
k)r为0或1;
l)u为0;
m)R13和R14各自独立选自氢、C1-6烷基、-(CH2)k-NR15R16和被羟基取代的C1-12烷基;
n)R13和R14与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基;
o)k为2;
p)R15和R16各自独立为C1-6烷基;
q)芳基为苯基或被卤素取代的苯基;以及
r)杂芳基为吡啶基或吲哚基。
第三组感兴趣的化合物(在本文中称为组“G3”)由其中适用任何一个或多个或所有以下限制条件的那些式(I)化合物组成:
a)m为0或2;
b)n为0、2或3;
c)p为1;
d)s为1;
e)t为1;
f)X为C(=O);
g)为-C(=O)-CH<、-C(=O)-N<、-CHR9-CH<或-CH R9-N<;
h)R1为芳基;杂芳基;C1-6烷氧基羰基;C1-12烷基;被一个或两个独立选自以下的取代基取代的C1-12烷基:羟基、芳基、杂芳基、氨基、C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、杂芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7环烷基哌嗪基和C3-7环烷基C1-6烷基哌嗪基;
i)R3为C1-6烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;或被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;
j)R4和R5各自独立为C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、氨基或C2-6烯基;尤其为C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基或氨基;
k)R4和R5一起形成选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团;
l)R6为C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基;
m)R7为氢、芳基C1-6烷基、羟基或杂芳基C1-6烷基;和
n)Z为选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)和(a-8)的基团。
第四组感兴趣的化合物(在本文中称为组“G4”)由其中适用任何一个或多个或所有以下限制条件的那些式(I)化合物组成:
a)X为C(=O)或CHR8,优选为CHR8,其中
R8为氢、-C(=O)-NR17R18、芳基C1-6烷氧基羰基;被羟基取代的C1-6烷基、被羟基取代的哌嗪基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、被羟基C1-6烷基取代的吡咯烷基或被一个或两个选自以下的取代基取代的哌啶基羰基:羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基(二羟基)C1-6烷基或C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基;
b)R17和R18为各自独立选自氢、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和羟基C1-6烷基;
c)为-CR9=C<、-CHR9-CH<或-CHR9-N<;
d)R1为氢、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基或被杂芳基取代的C1-12烷基;
e)R3为氢、C1-6烷基或杂芳基;
f)R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其为氢、卤素、C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、或C1-6烷氧基;
g)当p为1,则R7为芳基C1-6烷基或羟基;
h)Z为选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-7)、(a-8)和(a-9)的基团;
i)R10或R11各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14;
j)v为0或1;
k)u为0或1;
l)R12为氢或C1-6烷基;
m)R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷基磺酰基;芳基C1-6烷基羰基;C3-7环烷基羰基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、羟基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基或芳基的取代基取代的C1-12烷基;
n)R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被选自C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基;
o)k为2;
p)R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基或芳基C1-6烷氧基羰基;尤其为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基羰基;
q)R15和R16与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基;
r)芳基为苯基或被卤素取代的苯基;
s)杂芳基为吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基;和
t)每个吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任选被一个选自C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基的取代基取代。
第五组感兴趣的化合物(在本文中称为组“G5”)由其中适用任何一个或多个或所有以下限制条件的那些式(I)化合物组成:
a)m为0;
b)n为1或0;
c)p为0;
d)s为1;
e)t为0;
f)X为CHR8;
g)R8为氢;
h)为-CR9=C<;
i)R9为氢或C1-6烷基;
j)R1为氢;
k)R3为氢;
l)R4和R5各自独立选自氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;
m)R6为氢;
n)Z为选自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基团;
o)R10和R11各自独立选自氢、羟基或羟基C1-6烷基;
p)R2和R20各自独立选自卤素、氰基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、吗啉基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-NR21R22(其中R21为氢且R22为C1-6烷基羰基);或
R2和R20与它们所连接的苯环一起形成萘基,或
R2或R20中的一个如以上所定义,且R2和R20中的另一个与R9一起形成直接的键。
第六组感兴趣的化合物(在本文中称为组“G6”)由式(I)或其任何亚组(subgroup)的那些化合物组成,其中:
X为C(=O)或CHR8,优选为CHR8,且R8为氢;-C(=O)-NR17R18;芳基C1-6烷氧基羰基;被羟基取代的C1-6烷基;被羟基取代的哌嗪基羰基;羟基C1-6烷基;羟基C1-6烷氧基C1-6烷基;被羟基C1-6烷基取代的吡咯烷基;或被一个或两个选自以下的取代基取代的哌啶基羰基:羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基(二羟基)C1-6烷基或C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基;
R17和R18为各自独立选自氢、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基;
为-CR9=C<、-CHR9-CH<或-CHR9-N<;
R1为氢、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、C1-12烷基或被杂芳基取代的C1-12烷基;
R3为氢、C1-6烷基或杂芳基;
R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其为氢、卤素、C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
当p为1,则R7为芳基C1-6烷基或羟基;
Z为选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-7)、(a-8)和(a-9)的基团;
R10和R11各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14;
v为0或1;
u为0或1;
R12为氢或C1-6烷基;
R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷基磺酰基;芳基C1-6烷基羰基;C3-7环烷基羰基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、羟基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基或芳基的取代基取代的C1-12烷基;或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被选自C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基;
k为2;
R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基或芳基C1-6烷氧基羰基;尤其为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基羰基;或
R15和R16与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基;
芳基为苯基或被卤素取代的苯基;以及
杂芳基为吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基;且每个吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任选被一个选自C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基的取代基取代。
第七组更优选的化合物(在本文中称为组“G7”)由式(I)的那些化合物组成,
其中m为0;n为1或2;尤其为1;p为0;s为0;t为0;X为CH2;为-CH9=C<且R9为氢或C1-6烷基,优选为氢或甲基,更优选为氢,或R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;R1为氢;R3为氢;且R6为氢。
第八组更优选的化合物(在本文中称为组“G8”)由式(I)的那些化合物或以上所定义的组“G7”的化合物组成,其中:
R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、氨基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其为氢、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基;
更优选地,R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、氨基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其为氢、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基;
仍更优选地,R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其为氢、卤素、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基;
最优选地,R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基(例如R4和R5可各自独立为氢、甲基或甲氧基)。
第九组更优选的化合物(在本文中称为组“G9”)由式(I)的那些化合物或以上所定义的组“G7”或“G8”中任意组的化合物组成,其中:
Z为选自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)的基团;
或优选地,Z为选自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基团。
第十组更优选的化合物(在本文中称为组“G10”)由式(I)的那些化合物或以上所定义的组“G7”、“G8”或“G9”中任意组的化合物组成,其中:
R10或R11各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14;
v为0或1;
r为0或1;
u为0或1;
R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷基磺酰基;芳基C1-6烷基羰基;C3-7环烷基羰基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、羟基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基或芳基的取代基取代的C1-12烷基;或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或被选自C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基羰基的取代基取代的哌嗪基;
k为2;
R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基或芳基C1-6烷氧基羰基;尤其为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基羰基;或
R15和R16与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基;
R12为氢或C1-6烷基。
第十一组更优选的化合物(在本文中称为组“G11”)由以上所定义的组“G10”的那些化合物组成,其中:
R10或R11各自独立选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CH2)u-NR13R14;
v为0或1;
r为0或1;
u为0;
R13和R14各自独立选自氢、C1-6烷基、-(CH2)k-NR15R16和被羟基取代的C1-12烷基;或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基;
k为2;
R15和R16各自独立为C1-6烷基;
R12为氢或C1-6烷基,优选为氢。
第十二组更优选的化合物(在本文中称为组“G12”)由以上所定义的组“G10”的那些化合物组成,其中:
R10和R11各自独立选自氢、羟基和羟基C1-6烷基;且R12为氢或C1-6烷基,优选为氢(例如R10和R11可各自独立选自氢、羟基和羟甲基;且R12可为氢或甲基,优选为氢)。
第十三组更优选的化合物(在本文中称为组“G13”)由式(I)的那些化合物或如以上所定义的组“G7”“G8”、“G9”、“G10”、“G11”或“G12”中的任意组的化合物组成,其中:
芳基为苯基或被卤素取代的苯基;且
杂芳基为吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基;且每个吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可任选被一个选自C1-6烷基、芳基和芳基C1-6烷基的取代基取代。
第十四组更优选的化合物(在本文中称为组“G14”)包含如以上所定义的组“G13”的那些化合物组成,其中:
芳基为苯基或被卤素取代的苯基;且
杂芳基为吡啶基或吲哚基。
第十五组更优选的化合物(在本文中称为组“G15”)由式(I)或其任何亚组的那些化合物组成,其中:
m为0,n为1或2,尤其为1;p为0;s为0;t为0;X为CH2;为-CR9=C<且R9为氢或C1-6烷基,更优选为氢,或R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;R1为氢;R3为氢;R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;尤其为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基;R6为氢;Z为选自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基团,且R10或R11各自独立为氢、羟基或羟基C1-6烷基。
第十六组特别优选的化合物(在本文中称为组“G16”)由式(I)或其任何亚组的那些化合物组成,其中:
m为0;n为1或2,尤其为1;p为0;s为0;t为0;X为CH2;为-CR9=C<且R9为氢或甲基,或R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;R1为氢;R3为氢;R4和R5各自独立为氢、甲基或甲氧基;R6为氢;Z为选自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基团,且R10或R11各自独立为氢、甲基或羟甲基。
第十七组特别优选的化合物(在本文中称为组“G17”)由式(1)或可能时如上文所定义的其任何亚组的那些化合物组成,其中:
为-CR9=C<,且虚线为键;-C(=O)-CH<;CHR9-CH<或-CHR9-N<,其中每个R9独立为氢或C1-6烷基,或其中R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;尤其为-CR9=C<,且虚线为键;CHR9-CH<或-CHR9-N<,其中每个R9独立为氢或C1-6烷基,或其中R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;更尤其为-CR9=C<,且虚线为键;其中每个R9独立为氢或C1-6烷基,或其中R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键。
优选地,在式(I)化合物中,尤其在以上组“G1”到“G17”中的任一组的化合物中,中心苯环上除R2和R20以外的取代基可在对(p-)位上。
在一种实施方案中,当m为1,当苯环上除R2或R20之外的取代基在间位上,当s为0且t为0;则Z可为选自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)或(a-8)的基团。
在一种优选的实施方案中,式(I)化合物中,尤其在以上组“G1”到“G17”中的任一组的化合物中(如贯穿本说明书使用的“组“G1”到“G17”中的任一组的描述涵盖具体提及的如本文定义的化合物组“G1”、“G2”、“G3”、“G4”、“G5”、“G6”、“G7”、“G8”、“G9”、“G10”、“G11”、“G12”、“G13”、“G14”、“G15”、“G16”或“G17”中的任一组或每一组),R2和R20各自独立选自卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(优选全卤代C1-6烷基)、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基(优选全卤代C1-6烷氧基)、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳硫基(优选苯硫基)、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基;或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在另一种优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳硫基(优选苯硫基)、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基,所述基团中的任意种任选且独立地被一个或多个(优选一个或二个)选自卤素、羟基、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基和C1-6烷氧基的取代基取代;或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在一种特别优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自卤素、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(优选全卤代C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基和吗啉基;或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在另一种优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(优选全卤代C1-6烷基)和C1-6烷氧基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在另一种优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一种优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在另一种特别优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自氟、氯、溴、氰基、甲基、羟甲基、三卤代甲基(优选三氟甲基)、甲氧基、甲基羰基氨基和吗啉基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在一种更优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在一种更优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自氟、氯、甲基和甲氧基。
在另一种优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟甲基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基。
在另一种优选的实施方案中,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20各自独立选自卤素、氰基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、吗啉基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-NR21R22(其中R21为氢且R22为C1-6烷基羰基);或R2和R20与它们所连接的苯环形成萘基,或R2或R20中的一个如以上所定义,并且R2和R20中的另一个与R9一起形成直接的键。尤其R2和R20各自独立选自氯、氟、溴、氰基、三氟甲基、甲基、吗啉基、甲氧基、羟甲基、-NH-C(=O)-CH3;或R2和R20与它们所连接的苯环形成萘基,或R2或R20中的一个如以上所定义,并且R2和R20中的另一个与R9一起形成直接的键。
数个优选的式(I)化合物(尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物)的非限制实施方案,包括其中R2和R20的取代基组合如表1所示的化合物:
表1
在一种实施方案中,特别感兴趣的R2、R20组合包括如表1中所定义的组合#1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和17,更尤其为如表1中所定义的组合#2、4、6、8、9、11和17。
在另一种实施方案中,特别感兴趣的R2、R20组合包括如表1中所定义的组合#5、6、7、8、9、10和11,更尤其为如表1中所定义的组合#10和11。
在另一种实施方案中,特别感兴趣的R2、R20组合包括如表1中所定义的组合#1、2、5、6、7、8、9、10、11、14、15和17,更尤其为如表1中所定义的组合#10和11。
因此,示例性的优选化合物组由式(I)或其任何亚组的那些化合物组成,其中:
m为0;n为1或2;p为0;s为0;t为0;X为CH2;为-CH9=C<且R9为氢或C1-6烷基,更优选氢;R1为氢;R3为氢;R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基;R6为氢;Z为选自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基团;R10或R11各自独立为氢、羟基或羟基C1-6烷基;R12为氢或C1-6烷基,优选为氢;以及
R2和R20各自独立选自卤素、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(优选全卤代C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基和吗啉基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基;或者R2或R20中的一个如以上所定义,且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键;
更优选地,R2和R20各自独立选自卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(优选全卤代C1-6烷基)和C1-6烷氧基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基;
还更优选地,R2和R20可各自独立选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基;
同时更优选地,R2和R20可各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基;
甚至更优选地,R2和R20各自独立选自氟、氯、溴、氰基、甲基、羟甲基、三卤代甲基(优选三氟甲基)、甲氧基、甲基羰基氨基和吗啉基;或R2和R20与中心苯环一起形成萘基;或者R2或R20中的一个如以上所定义,且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键;
还更优选地,R2和R20各自独立选自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基,或R2和R20与中心苯环一起形成萘基;
还更优选地,R2和R20各自独立选自氟、氯、甲基和甲氧基;
同时更优选地,R2和R20各自独立选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟甲基;或R2和R20与中心苯环一起形成萘基;
还特别优选地,R2和R20可如表1中所示。
另一种实施方案由式(I)的化合物、其N-氧化物形式、加成盐、溶剂合物或立体化学异构体形式
其中
其中m为0、1或2,且当m为0,则意指直接的键;
n为0、1、2或3,且当n为0,则意指直接的键;
p为0或1,且当p为0,则意指直接的键;
s为0或1,且当s为0,则意指直接的键;
t为0或1,且当t为0,则意指直接的键;
X为C(=O)或CHR8,其中
R8选自氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;-C(=O)-NR17R18;羧基;芳基C1-6烷氧基羰基;杂芳基;杂芳基羰基;杂芳基C1-6烷氧基羰基;哌嗪基羰基;吡咯烷基;哌啶基羰基;C1-6烷氧基羰基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;被选自羟基、羟基C1-6烷基和羟基C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代的哌嗪基羰基;被羟基C1-6烷基取代的吡咯烷基;和被选自羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基(二羟基)C1-6烷基和C1-6烷氧基(羟基)C1-6烷基的一个或两个取代基取代的哌啶基羰基;
R17和R18各自独立选自氢、C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基(C1-6烷基)或羟基C1-6烷基(芳基C1-6烷基);
为-CR9=C<,所述虚线为键;-C(=O)-CH<;-C(=O)-N<;-CHR9-CH<或-CHR9-N<,其中每个R9独立为氢或C1-6烷基,或其中R9与R2或R20中的一个一起形成直接的键;
R1为氢;芳基;杂芳基;C1-6烷氧基羰基;C1-12烷基;或被一个或两个取代基取代的C1-12烷基,所述取代基独立选自羟基、芳基、杂芳基、氨基、C1-6烷氧基、单或二(C1-6烷基)氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基、芳基C1-6烷基哌嗪基、杂芳基C1-6烷基哌嗪基、C3-7环烷基哌嗪基和C3-7环烷基C1-6烷基哌嗪基;
R2和R20各自独立选自
卤素、羟基、氰基、硝基、羧基;
多卤代C1-6烷基、全卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、全卤代C1-6烷氧基;
C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-6烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C3-7环烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或杂芳基羰基氧基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷基羰基氧基;以及
-(CH2)w-(C(=O))yNR21R22,其中
w为0、1、2、3、4、5或6,且当w为0,则意指直接的键;
y为0或1,且当y为0,则意指直接的键;
R21和R22各自独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基和芳基C1-6烷基羰基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;或
R21和R22与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基,所述基团中的任一种任选且独立地被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基C1-6烷基和杂芳基C1-6烷基;
或R2和R20与它们所连接的苯环一起形成萘基,其任选被一个或多个、优选一个或两个独立选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;
或R2和R20一起形成式-(CH2)b-的二价基团,其中b为3、4或5,所述二价基团任选被一个或多个、优选一个或两个选自以下的取代基取代:卤素、羟基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基;
或R2或R20中的一个如以上所定义,且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键;
R3为氢;C1-6烷基;杂芳基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-6烷基;或被选自羟基、氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的C3-7环烷基;
R4和R5各自独立为氢、卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基、氨基或C1-6烷氧基;或
R4和R5一起形成选自亚甲二氧基或亚乙二氧基的二价基团;
R6为氢、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基;
当p为1,则R7为氢、芳基C1-6烷基、羟基或杂芳基C1-6烷基;
Z为选自以下的基团
其中
R10或R11各自独立选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、硝基、多卤代C1-6烷基、氰基、氰基C1-6烷基、四唑基C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、芳基(羟基)C1-6烷基、杂芳基(羟基)C1-6烷基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基羰基、杂芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基(羟基)C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C2-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基羰基、羟基羰基C1-6烷基和-(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14,其中
v为0、1、2、3、4、5或6,且当v为0,则意指直接的键;
r为0或1,且当r为0,则意指直接的键;
u为0、1、2、3、4、5或6,且当u为0,则意指直接的键;
R19为氢或C1-6烷基;
R13和R14各自独立选自氢;C1-12烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷基磺酰基;芳基C1-6烷基羰基;C3-7环烷基;C3-7环烷基羰基;-(CH2)k-NR15R16;被选自羟基、羟基羰基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基、芳基或杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;或被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、氨基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成吗啉基;哌啶基;吡咯烷基;哌嗪基;或被选自以下的取代基取代的哌嗪基:C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基羰基、杂芳基C1-6烷基、C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-6烷基;其中
k为0、1、2、3、4、5或6,且当k为0,则意指直接的键;
R15和R16各自独立选自氢;C1-12烷基;芳基C1-6烷氧基羰基;C3-7环烷基;被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基和杂芳基的取代基取代的C1-12烷基;以及被选自羟基、C1-6烷氧基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基和杂芳基C1-6烷基的取代基取代的C3-7环烷基;或
R15和R16与它们所连接的氮一起形成吗啉基、哌嗪基或被C1-6烷氧基羰基取代的哌嗪基;
R12为氢;C1-6烷基;C3-7环烷基;被选自羟基、氨基、C1-6烷氧基和芳基取代的C1-6烷基;被选自羟基、氨基、芳基和C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基;
芳基为苯基或萘基;
每个苯基或萘基可任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基;以及
每个苯基或萘基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代;
杂芳基为吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基;
每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被一个、两个或三个取代基取代,所述取代基各自独立选自卤素、羟基、C1-6烷基、氨基、多卤代C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或C1-6烷氧基;且
每个吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基或四氢呋喃基可任选被选自亚甲二氧基和亚乙二氧基的二价基团取代。
特别优选的化合物的另一种实施方案由式(I)的那些化合物组成,其中s为0;t为0;m为0;p为0;n为1或2;R1为氢;R2和R20各自独立选自卤素、氰基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基、吗啉基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、-NR21R22其中R21为氢且R22为C1-6烷基羰基;或R2和R20与其所连接的苯环一起形成萘基,或R2或R20中的一个如以上所定义,并且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键;R3为氢;R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C2-6烯基;R6为氢;为-CR9=C<,且虚线为键;R9为氢或C1-6烷基;X为CH2;Z为选自(a-1)、(a-2)或(a-4)的基团;R10和R11各自独立选自氢、羟基和羟基C1-6烷基。
应了解,当式(I)化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2和R20与其所连接的苯环一起形成任选如以上所定义的取代的萘基时,则取代基
可以连接到所述萘基的相同环或不同环。
在一种优选实施方案中,R2和R20与其所连接的苯环一起形成萘基,其可以用式(II-a)和(II-b)表示,更优选用式(II-a)表示:
其中各取代基具有以上所定义的含义。
在另一种实施方案中,式(I)化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,R2或R20中的一个如本文先前所定义,并且R2或R20中的另一个与R9一起形成直接的键。举例而言,其中为-CR9=C<,且其中R20与R9一起形成直接的键的式(I)化合物可以用通式(III)表示:
其中各取代基具有以上所定义的含义。
优选地,当R2或R20中的一个与R9一起形成直接的键时,所述直接的键可以与中心苯环的碳连接,该碳与中心苯环的与-(CH2)m-基团结合的碳相邻(即,在邻位)。
正如能了解的,式(I)化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,取代基R2和R20可于中心苯环上,相对于彼此位于邻位(o-)、间位(m-)或对位(p-)。
当R2和R20一起形成其中b为3、4或5的式-(CH2)b-的二价基团(任选如以上取代),则所述二价基团的键优选在中心苯环上于相对于彼此邻位处连接。
正如能了解的,式(I)的化合物中,尤其以上组“G1”到“G17”中任一组的化合物中,中心苯环上的四个取代基可以在相对于彼此的各种位置上。例如但非限制地,在其中中心苯环上除了R2和R20之外的取代基位于对位(即,1位、4位)的化合物中,R2和R20取代基可以位于2位和3位上;或位于2位和5位上,或位于2位和6位上等。
表2列出在本发明中所制备的式(I)化合物的优选但非限制性实例。以下缩写用于该表中:.HCl代表盐酸盐,mp.代表熔点。
表2
在一种实施方案中,特别优选化合物编号2、5、6、10、12、17、25、29、30、31、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49,甚至更优选化合物编号5、6、10、17、29、30、31、34、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49,仍更优选化合物编号5、39、41、42、43和47;所述化合物可达到特别显著的所需生物学效果。
在另一种实施方案中,特别优选化合物编号7、9、17、29、30、31、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和49,甚至更优选化合物编号42;所述化合物可达到特别显著的所需生物学效果。
在另一种实施方案中,特别优选化合物编号2、6、8、10、11、12、13、15、17、18、19、22、29、30、31、32、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、51、52和53,甚至更优选化合物编号38、39、42、44、45、46和47;所述化合物可达到特别显著的所需生物学效果。
在另一种实施方案中,特别优选以下化合物,包括其任何立体化学异构体形式;其N-氧化物形式、其加成盐或其溶剂合物。
在另一种实施方案中,特别优选化合物编号39、41、42、47、49和63。
式(I)化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的的盐、溶剂合物及立体化学异构体形式可以用常规方式制备。原料和某些中间体为已知的化合物,并且可以商购或可以根据本领域普遍已知的常规反应程序来制备。
许多此类制备方法将更详细地描述于下文中。获得最终式(I)化合物的其它方法在实施例中描述。
可以通过使式(IV)中间体与式(V)中间体反应来制备式(I)化合物,其中W为适当的离去基团,例如卤素,如氟、氯、溴或碘;或磺酰氧基,如甲基磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。可在反应惰性溶剂中进行该反应,所述反应惰性溶剂例如醇,如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、丙醇、丁醇等;醚,如1,4-二噁烷、盐酸/1,4-二噁烷的混合物、1,1’-氧双二丙烷等;酮,如4-甲基-2-戊酮;或N,N-二甲基甲酰胺、硝基苯、乙腈、乙酸等或其混合物。加入适当的碱,例如碱金属或碱土金属的碳酸盐;或有机碳酸盐或有机碱,例如三乙胺或碳酸钠或N,N-二异丙基乙胺,可用来中和在反应过程中所释放的酸。可加入少量的适当金属碘化物(例如碘化钠或碘化钾),以促进反应。搅拌可以提高反应速率。该反应可以便利地在室温与反应混合物的回流温度之间的温度下进行,并且若需要,该反应可以在增加的压力下进行。
可以通过使其中X为C(=O)的式(I)化合物(本文中称为式(I-b)化合物)与氢化铝锂或BH3在合适的溶剂(如四氢呋喃)中反应来制备其中X为CH2的式(I)化合物(本文中称为式(I-a)化合物)。
也可通过在适当试剂(如硼氢化钠,例如四氢硼酸钠或聚合物承载的氰基三氢硼酸盐)的存在下,使适当的式(VI)的醛(carboxaldehyde)与式(VII)中间体在合适溶剂(如醇,例如甲醇)中反应来制备式(I-a)化合物。
以相同的方式,可通过使式(IV)中间体与适当的式HC(=O)Z的醛反应来制备其中t为1的式(I)化合物(本文中称为式(I-c)化合物)。
可通过使式(VIII)中间体与氢化铝锂在合适溶剂(如四氢呋喃)中反应来制备其中s为1的式(I)化合物(本文中称为式(I-d)化合物)。
可通过使式(XXIV)中间体与氢化铝锂在合适溶剂(如四氢呋喃)中反应来制备其中R4为-CH2-OH的式(I)化合物(本文中称为式(I-e)化合物)。
可通过在强酸(例如HCl)的存在,在合适溶剂(如四氢呋喃)中对式(XIX)中间体进行转化来制备式(III)化合物。
可通过使其中s为0,R3为氢,为-CR9=C<,且R9与R20一起形成直接的键的式(IV)中间体(本文中称为式(IV-c)中间体)与其中W为如以上所定义的合适离去基团的式(V)中间体在反应惰性溶剂(例如醇,如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、丙醇、丁醇等;醚,如1,4-二噁烷、1,1’-氧双丙烷(oxybispropane)等;酮,如4-甲基-2-戊酮;或N,N-二甲基甲酰胺、硝基苯、乙腈、乙酸等)中反应来制备其中s为0且R3为氢的式(III)化合物(本文中称为式(III-a)化合物)。加入适当的碱,例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或有机碱(例如三乙胺)或碳酸钠,可用来中和反应过程中释放的酸。
也可通过费歇尔吲哚合成法,从式(XXII)和(XXIII)的中间体开始制备其中R6为氢的式(III)化合物(本文中称为式(III-b)化合物)。
也可经由本领域已知的反应或官能团变换将式(I)化合物及其中间体彼此转化。很多此类变换已在上文描述。其它实例为将羧酸酯水解成相应的羧酸或醇;将酰胺水解成相应的羧酸或胺;将腈水解成相应的酰胺;可通过本领域已知的重氮化反应以及随后的氢对重氮基的置换来用氢置换咪唑或苯基上的氨基;可将醇转化成酯和醚;可将伯胺转化成仲胺或叔胺;可将双键氢化成相应的单键;可在合适的钯催化剂的存在下,通过插入一氧化碳将苯基上的碘基转化成酯基;等等。
可通过以下方式来制备其中X为CH2,m为0,s为0且R3为氢的式(IV)中间体(本文中称为式(IV-a)中间体):在合适催化剂(如雷尼镍或钯炭)以及适当的还原剂(如氢气)的存在下,在合适溶剂(如甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃或其混合物)中,自式(IX)中间体开始进行从硝基到胺的还原反应。对于携带对催化氢化敏感的结构部分(moieties)的化合物,可以使用任选被噻吩毒化的Pt/C。V2O5可用作为辅助催化剂。用于该反应的合适溶剂为四氢呋喃或甲苯。
可通过在适当的偶合试剂(如N’-(乙基碳亚胺酰基(ethylcarbonimidoyl))-N,N-二甲基-1,3-丙二胺单盐酸盐(EDC)和1-羟基-1H-苯并三唑(HOBT))的存在下,使式(X)中间体与式(XI)中间体反应来制备其中X为C(=O),s为0且R3为氢的式(IV)中间体(本文中称为式(IV-b)中间体)。可在碱(如三乙胺)的存在下,在合适溶剂(如二氯甲烷和四氢呋喃的混合物)中进行该反应。
可通过使式(XII)中间体与氢化铝锂在合适溶剂(如四氢呋喃)中反应来制备式(VI)中间体。
可通过在2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓和三乙胺的存在下,使式(XIII)中间体与式(XIV)中间体在合适溶剂(如乙腈)中反应来制备式(VIII)中间体。
可通过优选在碱(如NaHCO3或N,N-二异丙基乙胺)的存在下,使式(XV)中间体与式(XVI)中间体(其中A为适当的离去基团,例如卤素如氟、氯、溴或碘;或C1-6烷氧基,例如甲氧基)在合适溶剂(如二甲基亚砜或甲苯)中,任选在提高的温度(如约60℃)下反应来制备式(IX)中间体。
可通过在合适溶剂(例如醇,如甲醇)中,用合适还原剂(如NaBH4)还原式(XXV)中间体来制备其中R20表示-CH2-OH的式(XIII)中间体(本文中称为式(XVI-a)的中间体)。
可通过在氢氧化钠和水的存在下,在合适溶剂(如乙醇)中对式(XVII)中间体进行转化来制备式(XIII)中间体。
可通过使其中A为如以上定义的合适离去基团的式(XVIII)中间体与式(XV)中间体在合适溶剂(如二异丙基乙胺)中反应来制备式(XVII)中间体。
可通过在合适催化剂(如雷尼镍)、氨和合适溶剂(如醇,例如甲醇)的存在下,使式(XXVI)中间体反应来制备其中R1表示氢的式(XV)中间体(本文中称为式(XV-a)中间体)。
可通过使其中C表示合适的抗衡离子(例如碘根(iodide))的式(XXVII)中间体与氰化钠在合适溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中反应来制备式(XXVI)中间体。
可从相应的醛或酮化合物(例如-C(=O)H或-C(=O)-CH3),通过与甲基氯化镁在合适溶剂(如四氢呋喃)中反应来制备其中R4或R5表示羟基C1-6烷基(例如-CH(CH3)-OH或-CH(CH3)2-OH)的式(XXVI)中间体。
可从相应的-CH(CH3)-OH化合物,通过与合适的氧化试剂(如邓斯-马丁试剂)反应来制备其中R4或R5表示-C(=O)-CH3的式(XXVI)中间体。
可从相应的仲胺,通过与合适的烷化剂(如甲基碘)在合适溶剂(如醇,例如乙醇)中反应来制备式(XXVII)中间体。
可通过在金属催化剂(如雷尼镍)和适当的还原剂(如氢气)的存在下,在合适溶剂(如甲醇或乙醇)中,从式(XX)中间体开始,进行从硝基到胺的还原反应来制备式(IV-c)中间体。
可从式(XXI)中间体(其中D为适当的卤素离去基团,例如溴或碘),通过在碱(例如MgO)和有机钯催化剂(例如Pd(OAc)2)的存在下,在合适的惰性极性溶剂(如醇,例如甲醇、乙腈或DMF)中进行Heck环化反应(cyclic Heck reaction)来制备式(XX)中间体。
可以按照以上描述的用于从式(IV)和(V)的中间体制备式(I)化合物的反应来制备式(XIX)或(XXIV)的中间体。
一些式(I)化合物和一些中间体在其结构中可具有至少一个立体中心(stereogeniccentre)。任何此种立体中心可以独立存在于R或S构型中。
本发明中,一些式(I)化合物和一些中间体可含有不对称碳原子。如上述方法制备的此类化合物通常为对映体或非对映体的外消旋混合物,可按照本领域已知的拆分程序将其相互分离。例如,可以通过物理方法,例如选择性结晶或色谱技术(例如逆流分布、液相色谱等方法)将非对映体分离。可通过以下方式从外消旋混合物中获得对映体:首先用合适的拆分试剂(例如手性酸)将所述外消旋混合物转化成非对映体盐或化合物的混合物;然后通过例如选择性结晶、超临界流体色谱或色谱技术(例如液相色谱)等方法将所述非对映体盐或化合物的混合物物理分离;最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化成相应的对映体。纯立体化学异构体形式也可得自纯立体化学异构体形式的适当中间体和原料,条件是立体特异性地发生所述干涉反应(intervening reactions)。
式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、溶剂合物、N-氧化物及立体异构体形式具有有价值的药理学性质,因为它们抑制p53与MDM2间相互作用。
术语“MDM2”(鼠双小蛋白2)用于本文中意指由于mdm2基因的表达所获得的蛋白质。在该术语的含义中,MDM2涵盖所有被mdm2编码的蛋白质、其突变体、其选择性的切断蛋白质、及其磷酸化蛋白质。此外,如本文所使用的术语”MDM2”包括MDM2类似物,例如MDMX(也称为MDM4),以及MDM2同源体和其它动物的类似物,例如人同源HDM2或人的类似物HDMX。
术语“抑制相互作用”或”相互作用的抑制剂”用于本文中意指防止或降低一种或多种分子、肽、蛋白质、酶或受体的直接或间接缔合;或防止或降低一种或多种分子、肽、蛋白质、酶或受体的正常活性。
术语“P53与MDM2相互作用的抑制剂”或”p53-MDM2抑制剂”用于本文中以描述在如C.1中所述的分析中增加p53表达的药剂。此种增加可由(但不限于)一种或多种下列作用机制所引起:
-抑制p53与MDM2之间的相互作用,
-与MDM2或p53蛋白质直接缔合(association),
-与上游或下游靶标,例如激酶,或涉及泛素化或SUMO修饰的酶活性的相互作用,
-将MDM2和p53隔离或传输入不同的细胞区间,
-与MDM2结合的蛋白质的调节,例如(但不限于)p63、p73、E2F-1、Rb、p21waf1或cip1、H1F1α、Foxo3A、p14ARF,
-向下调节或干扰MDM2表达和/或MDM2活性,例如(但不限于)影响其细胞定位,翻译后修饰、核输出或泛素连接酶活性或干扰MDM2与蛋白体的结合、调节MDM2-蛋白体相互作用,
-p53蛋白的直接或间接稳定化,例如通过保持其为其功能结构形式或通过防止错误折叠,
-增加p53表达或p53家族成员例如p63和p73的表达。
-增加p53活性,例如通过(但不限于)增强其转录活性和/或
-增加p53信号转导途径的基因和蛋白质(例如(但不限于)p21waf1、cip1、MIC-1(GDF-15)、PIG-3、Bax、Puma、Noxa和ATF-3)的表达。
因此,本发明公开了式(I)化合物,其用作药物,尤其用于治疗癌症或相关疾病、用于抑制肿瘤生长、用于抑制MDM2与p53间相互作用、用于调节MDM2-蛋白酶体间相互作用。
另外,本发明还涉及用于制备用于治疗经由p53-MDM2相互作用介导的病症的药物的化合物的用途,其中所述化合物为式(I)化合物。
本文使用的术语“治疗”涵盖在动物(尤其人)中的疾病和/或病症的任何治疗,包括:(i)预防疾病和/或病症在可能易感染所述疾病和/或病症但还没有诊断为患有其的对象中出现;(ii)抑制所述疾病和/或病症,即阻止其发展;(iii)减轻疾病和/或病症,即引起疾病和/或病症消退。
术语“经由p53-MDM2相互作用所介导的病症”指任何不希望的或有害的病症,其由MDM2蛋白与p53或诱导细胞凋亡、诱导细胞死亡或调节细胞周期的其它细胞蛋白间相互作用所引起。
本发明还提供通过需要此类治疗的对象(例如哺乳动物(更尤其人))施用有效量的本发明化合物来治疗经由p53-MDM2相互作用所介导的病症的方法。
本发明化合物在肿瘤细胞中具有抗增殖效果,即使当此类细胞缺乏功能性p53也如此。更尤其本发明化合物可在具有野生型或突变型p53的肿瘤中和/或在过度表达MDM2的肿瘤中具有抗增生的效果。
因此,本发明还提供通过需要此类治疗的对象(例如哺乳动物(更尤其人))施用有效量的本发明化合物来抑制肿瘤生长的方法。
肿瘤的实例包括成人的和儿童恶性肿瘤,所述恶性肿瘤可被本发明化合物所抑制,其包括但不限于肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(例如腺癌))、胰腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌,例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、食道癌、口腔鳞状细胞癌、舌癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴谱系的造血细胞肿瘤(hematopoietic tumours)(例如急性淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤)、非何杰金氏淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤)、何杰金氏病、骨髓性白血病(例如急性髓细胞源性白血病(AML)或慢性髓细胞源性白血病(CML))、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、甲状腺滤泡癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓间质来源的肿瘤、软组织肉瘤、脂肪肉瘤、肠胃道间质肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、尤因肉瘤、平滑肌肉瘤、间质软骨肉瘤、淋巴肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、黑素瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、神经胶质瘤、皮肤良性肿瘤(例如角化棘皮瘤)、乳腺癌(例如晚期乳腺癌)、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌(包括晚期疾病和激素难治性前列腺癌)、睾丸癌、骨肉瘤、头颈癌、上皮癌、多发性骨髓瘤(例如难治性多发性骨髓瘤)、恶性间皮瘤。可以用本发明化合物治疗的特殊癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性髓细胞白血病(AML)。
本发明化合物也可用于治疗和预防炎性病症。
因此,本发明还提供通过需要此类治疗的对象(例如哺乳动物(更尤其人))施用有效量的本发明化合物来治疗和预防炎性病症的方法。
本发明化合物也可用于治疗自身免疫性疾病和病症。术语“自身免疫性疾病”指其中动物的免疫系统对自身抗原有不利反应的任何疾病。术语“自身抗原”指在动物体内正常发现的任何抗原。代表性的自身免疫性疾病包括但不限于:桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Grave’s disease)、多发性硬化、恶性贫血、阿狄森氏病、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)、皮肌炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、韦格纳肉芽肿病、抗肾小球基底膜病、抗磷脂综合征、25疱疹样皮炎、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、兰-伊综合征(Lambert-Eaton)、肌无力综合征、重症肌无力、大疱性类天疱疮、多内分泌腺病、莱特尔氏病(Reiter’s Disease)和僵体综合征。
因此,本发明还提供通过需要此类治疗的对象(例如哺乳动物(更尤其人))施用有效量的本发明化合物来治疗自身免疫性疾病和病症的方法。
本发明的化合物也可有用于治疗与构象不稳定的或错折叠的蛋白质相关的疾病。
与构象不稳定的或错折叠的蛋白质相关的疾病的实例包括但不限于:囊性纤维化(CFTR)、马方综合征(微纤维蛋白)、肌萎缩性侧索硬化症(超氧化物歧化酶)、坏血病(胶原蛋白)、枫糖尿症(α-酮酸脱氢酶络合物)、成骨不全症(1型前α前胶原)、克-雅病(朊病毒)、阿尔茨海默氏病(β-淀粉样蛋白)、家族性淀粉样变(溶菌酶)、白内障(晶体蛋白)、家族性高胆固醇血症(LDL受体)、I-抗胰蛋白酶缺乏、泰-萨病(β-己糖胺酶)、色素性视网膜炎(视紫质)和矮妖精貌综合征(胰岛素受体)。
因此,本发明还提供通过需要此类治疗的对象(例如哺乳动物(更尤其人))施用有效量的本发明化合物来治疗与构象上不稳定的或错折叠的蛋白质相关的疾病的方法。
鉴于其有用的药理性质,可将目标化合物配制成各种用于给药目的的药物形式。
为了制备本发明药物组合物,将有效量的作为活性成分的本发明化合物与药学上可接受的载体混合成均质混合物,所述载体可以采取各种各样的形式,这取决于用于施用所需的制剂形式。这些药物组合物理想为优选地适合用于口服、经直肠、经皮或通过肠胃外注射施用的单一剂型。例如,在制备口服剂型的组合物中,可以使用任何通常的药物介质,例如在口服液体制剂(如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液)的情况下,为水、二元醇、油、醇等;或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下,为例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等固体载体。
因为其易于施用,片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式,在这种情况下,显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物,所述载体通常包含无菌水(至少大部分)以帮助溶解,但是可以包含其它成分。例如,可以制备其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物的可注射溶液。也可以制备可注射混悬剂,在这种情况下,可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮施用的组合物中,载体任选包括渗透促进剂和/或合适的润湿剂,任选与小比例的任何性质的合适添加剂混合,所述添加剂不对皮肤造成显著的有害影响。所述添加剂可以促进施用至皮肤和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以多种形式施用,例如作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为膏剂。尤其有利地是以容易施用和剂量的均匀性的剂量单位形式配制前述药物组合物。在本说明书和权利要求书中使用的剂量单位形式指适合作为单一剂量的物理离散单位,每个单位包含预定量的活性成分(其经计算产生所需治疗效果)以及所需的药物载体。此类剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或混悬剂、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等及其分离的复合包(segregated multiple)。
尤其有利地是以容易施用和剂量的均匀性的剂量单位形式配制前述药物组合物。在本说明书和权利要求书中所使用的剂量单位形式指适合作为单一剂量的物理离散单位,每个单位包含预定量的活性成分(其经计算产生所需治疗效果)以及所需的药物载体。此类剂量单位形式的实例为为片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、糯米纸囊剂、可注射溶液或混悬剂、茶匙剂、汤匙剂等及其分离的复合包。
本发明化合物以足够抑制MDM2和p53或诱导细胞凋亡、诱导细胞死亡、调节细胞周期、调节肿瘤细胞迁移或侵袭或转移的其它细胞蛋白间相互作用的量施用,尤其以足够调节MDM2-蛋白酶体相互作用的量施用。
MDM2的致癌性潜能不仅通过其抑制p53的能力,而且通过其调节其它肿瘤抑制蛋白的能力来确定,所述其它肿瘤抑制蛋白例如为成视网膜细胞瘤蛋白pRb和密切相关的E2F1转录因子p63、p73。
因此,本发明化合物以足以调节MDM2与E2F转录因子间相互作用的量施用。
本领域技术人员可容易地从在下文中给出的试验结果测定有效量。通常认为治疗有效量为0.005mg/kg到100mg/kg体重,尤其为0.005mg/kg到10mg/kg体重。在一天中,在适当的间隔下,以一次、两次、三次、四次或更多次亚剂量施用所需的剂量可能是适当的。所述亚剂量可以配制成单位剂型,例如每单位剂型包含0.5到500mg,尤其包含10mg到500mg的活性成分。
取决施用模式,药物组合物优选包含0.05到99重量%,更优选0.1到70重量%,甚至更优选0.1到50重量%的本发明化合物,以及1到99.95重量%,更优选30到99.9重量%,甚且更优选50到99.9重量%的药学上可接受的的载体,所有百分比均以所述组合物的总重量为基准。
作为本发明的另一方面,设想p53-MDM2抑制剂与另一种抗癌药的组合,特别是用作药物,更特别是用于癌症或相关疾病的治疗。
为了治疗上述病症,本发明化合物可以有利地与一种或多种其它药剂,更特别地与其它抗癌药或癌症疗法中的佐剂联合使用。抗癌药或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于:
-铂配位化合物,例如任选与氨磷汀(Amifostine)、卡铂或奥沙利铂(Oxaliplatin)联合的顺铂;
-紫杉烷类化合物,例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛;
-拓朴异构酶I抑制剂,如喜树碱化合物,例如伊立替康(irinotecan)、SN-38、托泊替康(topotecan)、盐酸托泊替康;
-拓朴异构酶II抑制剂,如抗肿瘤表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)或鬼臼毒素衍生物,例如依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷或替尼泊苷(teniposide);
-抗肿瘤长春花生物碱,例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨(vinorelbine);
-抗肿瘤核苷衍生物,例如5-氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovorin)、吉西他滨(gemcitabine)、盐酸吉西他滨、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、奈拉滨(nelarabine);
-烷化剂,如氮芥或亚硝基脲,例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀(carmustine)、塞替派(thiotepa)、美法仑(melphalan)、洛莫司汀(lomustine)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacabazine)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide),其任选与美钠(mesna)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴肼(procarbazine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶联合;
-抗肿瘤蒽环类衍生物,例如柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin),其任选与右雷佐生(dexrazoxane)、盐酸多柔比星脂质体(doxil)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、盐酸表柔比星、戊柔比星(valrubicin)联合;
-靶向IGF-1受体的分子,例如鬼臼素(picropodophilin)
-替曲卡星(tetracarcin)衍生物,例如替曲卡星A;
-糖皮质激素(glucocorticoiden),例如泼尼松(prednisone);
-抗体,例如曲妥单抗(tratuzumab,HER2抗体)、利妥昔单抗(rituximab,CD20抗体)、吉姆单抗(gemtuzumab);吉姆单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、依库珠单抗(eculizumab)、替伊莫单抗(libritumomab tiuxetan)、若莫单抗(nofetumomab)、帕尼单抗(panitumumab)、托西莫单抗(tositumomab)、CNTO328;
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂,例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、法洛德西(faslodex)、雷洛昔芬(raloxifene)或来曲唑(letrozole);
-芳香酶抑制剂,如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrazole)、睾内酯(testolactone)和伏氯唑(vorozole);
-分化剂,如类视色素、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)例如异维生素A酸(accutane);
-DNA甲基转移酶抑制剂,例如氮杂胞苷或地西他滨(decitabine);
-抗叶酸物,例如培美曲塞二钠(premetrexed disodium);
-抗生素,例如放线菌素D、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、更生霉素(dactinomycin)、去甲柔红霉素(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、普卡霉素(mithramycin);
-抗代谢药,例如氯法拉滨(clofarabine)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)或甲氨蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤(thioguanine);
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂,如Bcl-2抑制剂,例如YC37、BH-312、ABT737、棉酚(gossypol)、HA 14-1、TW 37或癸酸;
-微管蛋白结合剂,例如考布他汀(combrestatin)、秋水仙碱(colchicines)或诺考达唑(nocodazole);
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体抑制剂)、MTKI(多重靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂),例如弗雷培多(flavoperidol)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditolylate)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(sunitinib)、马来酸苏尼替尼(sunitinib maleate)、坦罗莫司(temsirolimus);
-法呢基转移酶(farnesyltransferase)抑制剂,例如替吡法尼(tipifarnib);
-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚酸肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏林司他(vorinostat);
-泛素-蛋白酶体途径的抑制剂,例如PS-341、MLN、41或硼替佐米(bortezomib)
-永得利(Yondelis);
-端粒酶抑制剂,例如:泰洛玛司达汀(telomestatin);
-基质金属蛋白酶抑制剂,例如巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、普啉司他(prinostat)或美他司他(metastat);
-重组白介素,例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b(peginterferonα2b);
-MAPK抑制剂;
-类视色素,例如阿利维A酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene)、维A酸(tretinoin);
-三氧化二砷;
-天冬酰胺酶;
-类固醇,例如丙酸屈他雄酮(Dromostanolone)、乙酸甲地孕酮(megestrol)、(癸酸、苯丙酸)诺龙(nandrolone)、地塞米松(dexamethasone);
-促性腺激素(Gonadotropin)释放激素激动剂或拮抗剂,例如阿巴瑞克(abarelix)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate);
-沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide);
-巯嘌呤、米托坦(mitotane)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase);
-BH3模拟物,例如ABT-737;
-MEK抑制剂,例如PD98059、AZD6244、CI-1040;
-集落刺激因子类似物,例如非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim);促红细胞生成素及其类似物(例如达贝泊汀α);白介素11;奥普瑞白介素(oprelvekin);唑来膦酸盐(zoledronate);唑来膦酸;芬太尼(fentanyl);双膦酸盐;帕利夫明(palifermin)。
如上所述,本发明化合物也在使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感中具有治疗应用。
因此,本发明化合物可用作“放射致敏剂”和/或“化学致敏剂”或者可以与另一种“放射致敏剂”和/或“化学致敏剂”联合给予。
本文使用的术语“放射致敏剂”定义为一种分子(优选低分子量分子),其以治疗有效量施用于动物,以增加细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗。
本文使用的术语“化学致敏剂”定义为一种分子(优选低分子量分子),其以治疗有效量施用于动物,以增加细胞对化疗的敏感性和/或促进可用化疗治疗的疾病的治疗。
放射致敏剂的作用方式的几种机制已在文献中提出,包括:缺氧细胞放射致敏剂(例如2-硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物),其模拟氧或在缺氧下表现为类似于生物还原剂;非缺氧细胞放射致敏剂(例如卤代嘧啶)可类似于DNA碱基,且优选并入到癌细胞的DNA中,由此促进辐射诱导的DNA分子断裂和/或防止正常DNA修复机制;及各种在疾病的治疗中已被假设为放射致敏剂的其它可能的作用机制。
目前许多癌症治疗规程(protocols)使用放射致敏剂结合X射线的辐射。X射线激活的放射致敏剂的实例包括但不限于下述:甲硝唑(metronidazole)、米索硝唑(misonidazole)、去甲米索硝唑(desmethyl misonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)、尼莫唑(nimorazole)、丝裂霉素C(mitomycin C)、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂及其治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力学疗法(PDT)采用可见光作为致敏剂的辐射激活剂。光动力学放射致敏剂的实例包括但不限于下述:血卟啉衍生物、光敏素(Photofrin)、苯并卟啉衍生物、卟啉锡、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘菁、酞菁、锌酞菁及其治疗有效的类似物和衍生物。
放射致敏剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合施用,所述其它化合物包括但不限于:促进放射致敏剂结合入靶细胞的化合物;控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物;在有或无额外的辐射下作用于肿瘤的化学治疗剂;或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。
化学致敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其它化合物结合施用,所述其它化合物包括但不限于:促进化学致敏剂结合入靶细胞的化合物;控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物;作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其它疾病的其它治疗有效化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)在与抗肿瘤药联合以建立肿瘤细胞对接受的化疗剂的抗性的化学敏感性和增强此类化合物在药物敏感的恶性肿瘤中的功效中有用。
鉴于其有用的药理学性质,根据本发明的组合的组分,即一种或多种其它药剂和根据本发明的p53-MDM抑制剂可以被配制成多种用于给药目的的药物形式。所述组分可以在单独的药物组合物中分别配制或在含有所有组分的单一药物组合物中配制。
因此,本发明也涉及药物组合物,其包含一种或多种其它药剂和根据本发明的p53-MDM及药物载体。
本发明进一步涉及根据本发明的组合在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物组合物中的用途。
本发明还涉及含有作为第一活性成分的根据本发明的p53-MDM2抑制剂和作为其它活性成分的一种或多种抗癌药的产品,作为用于同时、分开或依序在患有癌症的患者的治疗中使用的联合制剂。
一种或多种其它药剂及p53-MDM2抑制剂可以同时施用(例如在分开或在单一组合物中)或者以任何顺序施用。在后一种情况中,该两种或更多种化合物将在一个时期内以足以确保获得有利效果或协同效果的量和方式施用。应了解,对该组合中各种组分的优选施用方法和顺序及各自的剂量和方案将取决于待施用的具体的其它药剂及p53-MDM2抑制剂、它们的给药途径、受治疗的具体肿瘤及受治疗的具体宿主。最佳施用方法和顺序及剂量和方案可容易地由本领域技术人员使用常规方法和参考本文所列出的信息确定。
当根据本发明的化合物和一种或多种其它抗癌药以组合给予时,其重量比可由本领域技术人员来确定。所述重量比和准确剂量以及施用频率取决于本发明的具体化合物和所使用的其它抗癌药、受治疗的具体病症、受治疗病症的严重性、年龄、体重、性别、饮食、施用时间和具体患者的一般身体状况、施用模式以及个体可能服用的其它药物,就如本领域技术人员所熟知的。此外,显然,每日有效用量可以根据受治疗对象的反应和/或根据开本发明药物处方的医生的评估而降低或增加。本发明式(I)化合物和另一种抗癌药的特别重量比可为1/10到10/1,更特别为1/5到5/1,甚至更特别为1/3到3/1。
铂配位化合物有利地以每疗程1到500毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如50到400mg/m2)有利的施用,尤其对于顺铂,以约75mg/m2的剂量,对于卡铂,以大约300mg/m2的剂量施用。
紫杉烷类化合物有利地以每疗程50到400毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如75到250mg/m2)的剂量施用,尤其对于紫杉醇,以大约175到250mg/m2的剂量,以及对于多西他赛,以大约75到150mg/m2的剂量施用。
喜树碱化合物有利地以每疗程0.1到400毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如1到300mg/m2)的剂量施用,尤其对于伊立替康,以大约100到350mg/m2的剂量,以及对于托泊替康(topotecan),以大约1到2mg/m2的剂量施用。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物(podophyllotoxin)衍生物有利地以每疗程30到300毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如50到250mg/m2)的剂量施用,尤其对于依托泊苷(etoposide),以大约35到100mg/m2的剂量,以及对于替尼泊苷(teniposide),以大约50到250mg/m2的剂量施用。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以每疗程2到30毫克/平方米体表面积(mg/m2)的剂量施用,尤其对于长春碱(vinblastine),以大约3到12mg/m2的剂量,对于长春新碱(vincristine),以大约1到2mg/m2的剂量,以及对于长春瑞滨(vinorelbine),以大约10到30mg/m2的剂量施用。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以每疗程200至2500毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如700到1500mg/m2)的剂量施用,尤其对于5-FU,以大约200到500mg/m2的剂量,对于吉西他滨(gemcitabine),以大约800到1200mg/m2的剂量,以及对于卡培他滨(capecitabine),以大约1000到2500mg/m2的剂量施用。
烷化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以每疗程100至500毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如120到200mg/m2)的剂量施用,尤其对于环磷酰胺,以大约100到500mg/m2的剂量,对于苯丁酸氮芥,以大约0.1到0.2mg/m2的剂量,对于卡莫司汀(carmustine),以大约150到200mg/m2的剂量,以及对于洛莫司汀(lomustine),以大约100到150mg/m2的剂量施用。
抗肿瘤蒽环类衍生物有利地以每疗程10至75毫克/平方米体表面积(mg/m2)(例如15到60mg/m2)的剂量施用,尤其对于多柔比星(doxorubicin),以大约40到75mg/m2的剂量,对于柔红霉素(daunorubicin),以大约25到45mg/m2的剂量,且对于伊达比星(idarubicin),以大约10到15mg/m2的剂量施用。
抗雌激素药有利地以每日大约1到100毫克的剂量施用,这取决于具体的药剂和要治疗的病症。他莫昔芬(tamoxifen)有利地以5到50毫克(优选10到20毫克)的剂量每日口服施用两次,持续治疗足够的时间以获得并维持治疗效果。托瑞米芬(toremifene)有利地以大约60毫克的剂量每日口服施用一次。持续治疗足够的时间以获得并维持治疗效果。阿那曲唑(anastrozole)有利地以大约1毫克的剂量每日口服施用一次。屈洛昔芬(droloxifene)有利地以大约20-100毫克的剂量每日口服施用一次。雷洛昔芬(raloxifene)有利地以大约60毫克的剂量每日口服施用一次。依西美坦(exemestane)有利地以大约25毫克的剂量口服每日施用一次。
抗体有利地以大约1至5毫克/平方米体表面积(mg/m2)的剂量施用,或者如果与此不同,如本领域已知的剂量施用。曲妥单抗(trastuzumab)有利地以每疗程大约1至5毫克/平方米体表面积(mg/m2),尤其2至4mg/m2的剂量施用。
这些剂量可以每疗程施用例如一次、二次或更多次,其可例如每7、14、21或28天重复。
式(I)化合物,其药学上可接受的的酸加成盐和立体异构体形式可具有有价值的诊断性质,因为它们可用于检测或鉴定生物样品中的p53-MDM2相互作用,其包含检测或测量标记化合物和/或p53和/或MDM2和/或其它分子、肽、蛋白质、酶或受体之间络合物的形成。
检测或鉴定方法可以使用用标记剂(如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质等)标记的化合物。放射性同位素的实例包括125I、131I、3H和14C。酶通常通过适当的底物缀合而成为可检测的,所述底物反过来催化可检测的反应。其实例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、碱性磷酸酶、过氧化物酶和苹果酸脱氢酶,优选辣根过氧化物酶。所述发光物质包括例如鲁米诺(luminol)、鲁米诺衍生物、荧光素(luciferin)、水母发光蛋白(aequorin)和荧光素酶。
生物样品可以定义为体组织或体液。体液的实例为脑脊液、血液、血浆、血清、尿液、痰(sputum)、唾液等。
以下实施例对本发明进行说明。
实验部分
在下文中,“DIPEA”意指N-乙基-(1-甲基乙基)-2-丙胺;“K2CO3”意指碳酸钾;“CH2Cl2”意指二氯甲烷;“CH3OH”意指甲醇;“MgSO4”意指硫酸镁;“NaHCO3”意指碳酸氢钠;“DMSO”意指二甲基亚砜;“M.P.”意指熔点;“CH3CN”意指乙腈;“EtOAc”意指乙酸乙酯;“DIPE”意指二丙醚;“DMF”意指N,N-二甲基甲酰胺;“THF”意指四氢呋喃;“V2O5”意指氧化钒;“NaBH4”意指四氢硼酸(-1)钠;“NaCl”意指氯化钠;“EtOH”意指乙醇;“NH4OH”意指氢氧化铵。Sunfire柱色谱(columnchromatography over Sunfire)意指使用购自Waters公司(Milford,Massachusetts)的C18-结合的硅胶固定相柱SunfireTM的反相HPLC。
A.中间体的制备
实施例A1
a)中间体1的制备
将1,2,3-三氟-5-硝基苯(0.0037mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0037mol)和DIPEA(0.0189mol)的混合物在120℃下搅拌18小时,然后冷却到室温,倾入10%K2CO3水溶液中并且用CH2Cl2/CH3OH(少量)萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干,得到1.3g(>100%)中间体1。
b)中间体2的制备
将中间体1(0.0037mol)和Pd/C10%(0.13g)在甲苯中的混合物于室温,在大气压下氢化三天,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干。使残留物溶于CH2Cl2中。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干,得到1.2g(>100%)中间体2。
实施例A2
a)中间体3的制备
将2-氯-5-硝基-1,3-双(三氟甲基)苯(0.002mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0024mol)和NaHCO3(0.0026mol)在DMSO(4ml)中的混合物在100℃下搅拌48小时,然后冷却至室温,并且倾入H2O中。过滤沉淀物,用二乙醚洗涤并干燥,得到0.41g(49%)中间体3(M.P.:152℃)。
a)中间体4的制备
将中间体3(0.0008mol)和雷尼镍(0.36g)在CH3OH(10ml)中的混合物于室温,在大气压下氢化18小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干。将残留物溶解在CH2Cl2中。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干,得到0.32g(96%)中间体4。
实施例A3
a)中间体5a的制备
将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0048mol)和NaHCO3(0.0057mol)在DMSO(10ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,冷却至室温。加入冰水。将混合物用EtOAc萃取。滗析有机层,干燥(MgSO4)、滤出并将溶剂蒸发至干。使残留物从CH3CN/DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥,得到1.03g(62%)中间体5a(M.P.:98℃)。
b)中间体6a的制备
将V2O5(0.01g)中的中间体5a(0.0027mol)和Pt/C5%(0.1g)、噻吩在DIPE(0.1ml)和THF(20ml)中的4%溶液的混合物于室温,在大气压下氢化18小时。通过过滤去除催化剂。将滤液蒸发至干,得到0.91g(100%)中间体6a。
c)中间体5b的制备
将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048mol)、1H-吲哚-2-甲基-3-乙胺(0.004mol)和NaHCO3(0.0048mol)在DMSO(10ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,冷却至室温。加入冰水。过滤沉淀物,用CH3CN洗涤并干燥,得到0.48g(28%)中间体5b(M.P.:147℃)。
d)中间体6b的制备
将V2O5(0.005g)中的中间体5b(0.0013mol)和Pt/C5%(0.05g)、噻吩在DIPE(0.05ml)和THF(10ml)中的4%溶液的混合物于室温,在大气压下氢化18小时,然后过滤。将滤液蒸发至干,得到0.48g(100%)中间体6b。
e)中间体5c的制备
将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048mol)、1H-吲哚-6-甲氧基-3-乙胺(0.0048mol)和NaHCO3(0.0057mol)在DMSO(10ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,冷却至室温。加入冰水。过滤沉淀物,用CH3CN洗涤并将溶剂蒸发至干,得到1.2g(66%)中间体5c(M.P.:116℃)。
f)中间体6c的制备
将V2O5(0.012g)中的中间体5c(0.0031mol)和Pt/C5%(0.12g)、噻吩在DIPE(0.12ml)和THF(25ml)中的4%溶液的混合物于室温、在大气压下氢化18小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干,得到1.2g(100%)中间体6c。
实施例A4
a)中间体7a的制备
将1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.0026mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0026mol)和NaHCO3(0.0032mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,冷却至室温。加入冰水。将沉淀物滤出,用CH3CN洗涤并干燥,得到0.54g(62%)中间体7a(M.P.:146℃)。
b)中间体8a的制备
将V2O5(0.005g)中的中间体7a(0.0012mol)和Pt/C5%(0.049g)、噻吩在DIPE(0.049ml)和THF(10ml)中的4%溶液的混合物于室温,在大气压下氢化18小时。通过过滤去除催化剂。将滤液蒸发至干,得到0.36g(100%)中间体8a。
c)中间体7b的制备
将1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.0026mol)、1H-吲哚-7-甲基-3-乙胺(0.0026mol)和NaHCO3(0.0032mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,冷却至室温。加入冰水。将沉淀物滤出,用CH3CN洗涤并将溶剂蒸发至干,得到053g(58%)中间体7b(M.P.:171℃)。
d)中间体8b的制备
将V2O5(0.005g)中的中间体7b(0.0014mol)和Pt/C5%(0.05g)、噻吩在DIPE(0.05ml)和THF(15ml)中的4%溶液的混合物于室温,在大气压下氢化18小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干,得到0.49g(100%)中间体8b。
实施例A5
a)中间体9的制备
在5℃下,将NaBH4(0.024mol)分批加入到4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.02mol)的CH3OH(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NaCl水溶液。将混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干,得到5g(100%)中间体9。
b)中间体10的制备
将中间体9(0.01mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.01mol)和NaHCO3(0.012mol)在DMSO(25ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,然后冷却至室温。加入冰和水。将沉淀物滤出,用CH3CN洗涤并干燥,得到1.77g(45%)中间体10。
c)中间体11的制备
将中间体10(0.0045mol)、Pt/C 5%(0.18g)和V2O5(0.02g)在4%噻吩溶液(0.18ml)和THF(50ml)中的混合物于室温,在大气压下氢化48小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发直到干燥,得到1.7g(100%)中间体11。
实施例A6
a)中间体12的制备
将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(0.0103mol)、7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺(0.0103mol)和DIPEA(0.0515mol)的混合物在120℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,稀释于CH2Cl2/CH3OH(少量)中并且用10%K2CO3水溶液洗涤。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/环己烷70/30;15-35μm)纯化残留物(4.1g)。收集纯级分并且蒸发溶剂,得到1.45g(45%)中间体12。
b)中间体13的制备
将中间体12(0.0045mol)和Pt/C5%(0.15g)在甲苯(40ml)中的混合物于室温,在3巴压力下氢化18小时,然后过滤。将滤液蒸发至干,得到1.25g(100%)中间体13。
c)中间体14的制备
将中间体13(0.04mol)、(7S)-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(0.0044mol)、HCl/二噁烷4M(2ml)在CH3CN/EtOH(150ml)中的溶液在65℃下搅拌一个周末。加入10%K2CO3水溶液和EtOAc。将混合物萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、滤出并蒸发溶剂。通过柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1)纯化残留物(23g)。收集纯级分并蒸发溶剂。将残留物(14.2g,85%)从CH3CN中结晶。将沉淀物滤出并干燥,得到10.4g(63%)中间体14。
实施例A7
a)中间体15的制备
将1-氟-2,3-二甲基-4-硝基苯(0.003mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0036mol)和NaHCO3(0.0039mol)在DMSO(4ml)中的混合物在100℃下搅拌三天,然后冷却至室温,加入水。过滤沉淀物,用EtOH洗涤,然后用二乙醚洗涤并干燥。在60℃下将该级分的一部分真空干燥18小时,得到0.052g中间体15(M.P.:178℃)。
b)中间体16的制备
将中间体15(0.0022mol)和雷尼镍(0.7g)在CH3OH/THF(90/10)(20ml)中的混合物于室温,在大气压下氢化3小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干。将残留物溶于二乙醚中。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干,得到0.64g(100%)中间体16(M.P.:161℃)。
实施例A8
a)中间体17的制备
将6-氟-2-(4-吗啉基)-3-硝基苯甲腈(0.002mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.002mol)和NaHCO3(0.0024mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,冷却至室温,加入冰水。将沉淀物滤出,用CH3CN洗涤并干燥,得到0.64g(82%)中间体17(M.P.:205℃)。
b)中间体18的制备
将V2O5(0.01g)中的中间体17(0.0015mol)和Pt/C5%(0.06g)、噻吩在DIPE(0.06ml)和THF(15ml)中的4%溶液的混合物于室温,在大气压下氢化18小时。通过过滤去除催化剂。将滤液蒸发至干,得到0.61g(100%)中间体18。
实施例A9
a)中间体19的制备
将N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-乙酰胺(0.0023mol)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0023mol)和NaHCO3(0.0028mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,然后冷却至室温,加入冰和水。将沉淀物滤出并干燥,得到0.73g(88%)中间体19(M.P.:166℃)。
b)中间体20的制备
将中间体19(0.002mol)和雷尼镍(0.8g)在CH3OH(15ml)中的混合物于室温,在大气压下氢化4小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干。将残留物溶解在CH2Cl2中。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干,得到0.68g(100%)中间体20。
实施例A10
a)中间体21的制备
将1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯(0.0074mol)、7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺(0.0074mol)和NaHCO3(0.0088mol)在DMSO(15ml)中的混合物在60℃下搅拌过夜,然后冷却至室温,加入冰和水。过滤沉淀物,用CH3CN洗涤并干燥,得到2.27g(85%)中间体21(M.P.:164℃)。
b)中间体22的制备
将中间体21(0.0058mol)、Pt/C5%(0.21g)和V2O5(0.021g)在噻吩在DIPE(0.21ml)和THF(30ml)中的4%溶液中混合物于室温,在大气压下氢化48小时,然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干,得到2.1g(100%)中间体22。
实施例A11
在1H-吲哚-3-基环上进一步包含取代基的中间体化合物可以采用进一步取代的1H-吲哚-3-基,例如2-甲基-1H-吲哚-3-乙胺、7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺、6-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺或7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺,用相似于上述方法制备。
实施例A12
a)中间体23的制备
将1-甲氧基-4-硝基-萘(0.0005mol)和1H-吲哚-3-乙胺(0.0005mol)在EtOH(3ml)中的混合物在100℃下搅拌18小时,然后蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2100)纯化残留物。收集纯级分并且蒸发溶剂,得到0.03g(10%)中间体23(熔点:211℃)。
b)中间体24的制备
将中间体23(0.002mol)和雷尼镍(0.7g)在EtOH(50ml)中的混合物于室温,在3巴压力下氢化18小时,然后过滤。将滤液蒸发至干。通过kromasil柱色谱(columnchromatography over kromasil)(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1到97/3/0.3;5微米)纯化残留物(0.6g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到0.32g(53%)中间体24(熔点:148℃)。
实施例A13
a)中间体25的制备
将甲基碘(0.0215mol)滴加在3-[(二甲基氨基)甲基]-1H-吲哚-7-羧酸甲酯(0.0215mol)的EtOH(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌24小时。滤出沉淀物,并且用EtOH洗涤,得到7.5g中间体25。将该产物直接用于接下来的反应步骤。
b)中间体26的制备
将中间体25(0.02mol)和氰化钠(0.026mol)在DMF(75ml)中的混合物在100℃下搅拌2小时。加入水。将沉淀物滤出,得到2.2g中间体26。将该产物直接用于接下来的反应步骤。
c)中间体27的制备
在氮气下将雷尼镍(37.485mol)加入到中间体26和氨(7M,25ml)的溶液中。将混合物在3巴压力下于室温氢化5小时。将粗产物经硅藻土过滤,并且蒸发溶剂,得到2.2g中间体27。
d)中间体28的制备
将中间体27(0.00504mol)、2,3-二氟-6-硝基苯甲醚(0.00504mol)和碳酸氢钠(0.00605mol)在DMSO(110ml)中的混合物在60℃下加热过夜。将混合物冷却至室温,然后加入冰水并将沉淀物滤出,用CH3CN洗涤并干燥,得到0.0860g中间体28。
e)中间体29的制备
将中间体28(0.0022mol)和雷尼镍(0.0147mol)在CH3OH(25ml)中的混合物于室温在H2大气压下氢化一个周末。通过过滤去除催化剂并且将滤液蒸发至干。将残留物用CH2Cl2溶解,有机层经MgSO4干燥、过滤并且蒸发至干,得到0.6g中间体29。将该产物直接用于接下来的反应步骤。
f)中间体30的制备
制备中间体29(0.00168mol)、4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(0.00168mol)和4M盐酸的二噁烷溶液(0.000336mol)在CH3CN/EtOH(25ml)溶液中的混合物。将混合物在65℃下搅拌过夜。加入10%K2CO3水溶液并且将有机层用CH2Cl2萃取、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH梯度97/3/0.5;90g,15-40微米)纯化残留物。收集纯级分并蒸发溶剂,使残留物在CH3OH中结晶,得到0.160g中间体30。
实施例A14
a)中间体31的制备
将在EtOH(300ml)中的3-[(二甲基氨基)甲基]-H-吲哚-7-醛(0.13mol)、碘甲烷(0.14mol)在室温下搅拌两天,将沉淀物滤出并干燥,得到47g中间体31。
b)中间体32的制备
将在DMF(400ml)中的中间体31(136.5mmol)、氰化钠(177.5mol)在室温下搅拌2小时。加入水,将反应混合物用EtOAc萃取,分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。通过高效液相色谱(不规则的SiOH 20-45微米1000g MATREX/流动相:环己烷70%EOAc30%)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到11.8g中间体32。
c)中间体33的制备
将甲基氯化镁(0.07mol)滴加到中间体32(0.022mmol)的THF(50ml)溶液中。加入10%NH4Cl水溶液和EtOAc。对反应混合物进行萃取,分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。通过高效液相色谱(不规则的SiOH 20-45微米450g MATREX/流动相:环己烷60%EOAc40%)纯化残留物(2.9g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到2g中间体33。
d)中间体34的制备
在室温下将邓斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane,24.9ml)滴加到中间体33(10mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌1小时,然后倾入冰水中,经硅藻土过滤并用CH2Cl2萃取滤液。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:60/40环己烷/EtOAc)纯化残留物(2.8g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到0.8g中间体34。
e)中间体35的制备
于5℃、在氮气下,将甲基氯化镁(12.9mmol)滴加到中间体34(4mmol)的THF(15ml)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌30分钟。在5℃下小心加入10%NH4Cl水溶液。加入EtOAc并对反应混合物进行萃取。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。通过柱色谱(洗脱剂:70/30环己烷/EtOAc)纯化残留物(1.3g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到0.8g中间体35。
f)中间体36的制备
将中间体35(2.8mmol)、雷尼镍(0.6g)在CH3OH/NH3(10ml)中的混合物于室温,在3巴压力下氢化2小时。将残留物用硅藻土过滤,用CH2Cl2洗涤,并蒸发溶剂,得到0.7g中间体36。
g)中间体37的制备
将中间体36(1.60mmol)、2,3-二氟-6-硝基苯甲醚(1.76mmol)、碳酸钠盐(1.92毫mol)在DMSO(5ml)中的混合物在60℃下加热过夜。将混合物冷却至室温。加入冰水,加入CH2Cl2。对反应混合物进行萃取,分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过高效液相色谱(不规则的SiOH 15-40微米300g MERCK/流动相:环己烷70%EOAc30%)纯化残留物(0.8g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到450mg中间体37。
h)中间体38的制备
将在THF(20ml)中的中间体37(1.03mmol)、Pt/C 5%(0.1g)、V2O5(5mg)、4%噻吩的DIPE(30μl)溶液于室温,在大气压下氢化一夜。将反应混合物用硅藻土过滤,用CH2Cl2洗涤并蒸发滤液,得到0.33g中间体38。
B.最终产物的制备
实施例B1
化合物11的制备
将中间体2(0.0012mol)、4-溴吡啶盐酸盐(1∶1)(0.012mol)和DIPEA(0.001mol)在CH3CN(10ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2/CH3OH(少量)萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3到91/9/0.9;3.5微米)纯化残留物(0.47g)。收集纯级分并蒸发溶剂,将残留物从CH3CN中结晶。将沉淀物滤出并干燥,得到0.163g(36%)化合物11(M.P.:164℃)。
按照实施例B1制备化合物No.12、13和65。
实施例B2
a)化合物3的制备
将中间体4(0.0002mol)、4-溴吡啶盐酸盐(1∶1)(0.0002mol)和DIPEA(0.0002mol)在CH3CN(1ml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时。加入HCl(0.2当量)和4N二噁烷(14μl)。将混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,在CH2Cl2中稀释并用10%K2CO3水溶液洗涤。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。将通过Sunfire柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0到93/7/0.7;5微米)纯化残留物(0.24g)。收集纯级分并蒸发溶剂,将残留物(0.073g,57%)从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并干燥,得到0.039g(30%)化合物3(M.P.:187℃)。
按照实施例B2a)制备化合物No.4。
b)化合物5的制备
将中间体4(0.0002mol)和4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(0.0002mol)在HCl/4N二噁烷(14μl)、CH3CN(1ml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时。加入HCl(0.2当量)和4N二噁烷(14μl)。将混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,在CH2Cl2中稀释并用10%K2CO3水溶液洗涤。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干。通过Sunfire柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0到92/8/0.8;5微米)纯化残留物(0.14g)。收集纯级分并蒸发溶剂,将残留物(0.072g,50%)从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并且干燥,得到0.049g(30%)化合物5(M.P.:178℃)。
实施例B3
化合物14的制备
将中间体2(0.0012mol)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0012mol)和HCl/4N二噁烷(0.0002mol)在CH3CN(10ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2/CH3OH(少量)萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3到91/9/0.9;3-5微米)纯化残留物(0.52g)。收集纯级分并蒸发溶剂,将残留物(0.3g,60%)从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并干燥,得到0.292g(51%)呈盐酸盐的化合物14(.1.52HCl,M.P.:110C)。
按照实施例B3制备化合物No.15、16和60。请确认
实施例B4
化合物24的制备
将中间体6a(0.0007mol)和4-氯-2-吡啶甲醇(0.0007mol)在HCl/4N二噁烷(0.0001mol)、CH3CN(2.5ml)和EtOH(1ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温,用CH2Cl2稀释并用10%K2CO3水溶液洗涤。滗析有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至15ml。滤出残留物并干燥,得到0.168g(64%)化合物24(M.P.:115℃)。
b)化合物25的制备
将中间体6b(0.0007mol)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0007mol)在HCl/4N二噁烷(0.0001mol)、CH3CN(2ml)和EtOH(0.8ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。将沉淀物过滤,用CH3CN洗涤并干燥,得到0.155g(53%)化合物25(M.P.:186℃)。
按照实施例B4b)制备化合物No.26、27和28。
c)化合物31的制备
将中间体6c(0.0008mol)和4-氯喹啉(0.0009mol)在HCl/4N二噁烷(0.0001mol)、CH3CN(2.5ml)和EtOH(1ml)中的混合物在65℃下搅拌48小时。将混合物冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。将沉淀物过滤,用CH3CN洗涤并干燥,得到0.266g(71%)化合物31(M.P.:175℃)。
按照实施例B4c)制备化合物No.29、30和32。
实施例B5
化合物17的制备
将中间体2(0.0012mol)、4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(0.0012mol)和HCl/4N二噁烷(0.0025mol)在CH3CN(10ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2/CH3OH(少量)萃取。分离有机层、干燥(MgSO4)、过滤、并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3到88/12/1.2;3-5微米)纯化残留物(0.54g)。收集纯级分并蒸发溶剂。将残留物(0.14g,26%)从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并干燥,得到0.113g(21%)化合物17(M.P.:147℃)。
按照实施例B5制备化合物No.18、19、20、21、22、23、33、34、35、36、37和61。
实施例B6
a)化合物9的制备
将中间体8a(0.0006mol)和4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(0.006mol)在HCl/4N二噁烷(0.0001mol)、CH3CN(2ml)和CH3OH(0.8ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,然后在室温下冷却,加入3N HCl(0.0025mol)。将混合物在65C下搅拌18小时,在室温下冷却,用CH2Cl2稀释并用10%K2CO3水溶液洗涤。滗析有机层、干燥(MgSO4)、过滤、并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2到90/10/1;3.5微米)纯化残留物(0.36g)。将纯级分(0.14g)从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并干燥,得到0.120g(47%)化合物9(M.P.:207℃)。
按照实施例B6a)制备化合物No.7和8。
b)化合物10的制备
将中间体8b(0.0007mol)和4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(0.0008mol)在HCl/4N二噁烷(0.0001mol)、CH3CN(2ml)和CH3OH(0.8ml)中的混合物在65℃搅拌48小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2洗涤。分离有机层、干燥(MgSO4)、过滤、并蒸发溶剂。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2到90/10/1;3.5微米)纯化残留物。收集纯级分并将溶剂蒸发至干。将残留物从CH3CN中结晶。滤出沉淀物并干燥,得到0.055g(17%)化合物10(M.P.:237℃)。
实施例B7
化合物53的制备
将中间体11(0.0011mol)、4-氯喹啉(0.0012mol)和HCl/4N二噁烷(0.0002mol)在CH3CN(2.5ml)和EtOH(1ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并蒸发溶剂。滤出沉淀物并干燥,得到0.366g(66%)化合物53(M.P.:192℃)。
按照实施例B7制备化合物No.51、52、53和54。
实施例B8
化合物59的制备
将中间体14(0.0005mol)在3N HCl(5ml)和THF(1ml)中的溶液在100℃下搅拌10天。加入10%K2CO3水溶液和CH2Cl2。对混合物进行萃取。将有机层分离、干燥(MgSO4)、滤出并浓缩。通过柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.1)纯化残留物(0.2g)。通过柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7)纯化残留物(0.010g,5%)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到0.003g(1.5%)化合物59。
实施例B9
a)化合物1的制备
将中间体16(0.0005mol)、4-溴吡啶盐酸盐(1∶1)(0.0005mol)和DIPEA(0.0004mol)在CH3CN(1.5ml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,加入HCl(0.2eq)和4N二噁烷(29μl)。将混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5;10微米)纯化残留物(0.24g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到0.039g(19%)化合物1(M.P.:186℃)。
b)化合物2的制备
将中间体16(0.0005mol)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0005mol)和HCl/4N二噁烷(0.0001mol)在CH3CN(1.5ml)和EtOH(0.5ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,加入HCl(0.2eq)和4N二噁烷(29μl)。将混合物在65℃下搅拌18小时,然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用EtOAc萃取。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5;10微米)纯化残留物(0.18g)。收集纯级分并蒸发溶剂。将残留物(0.03g,14%)从CH3CN/DIPE中结晶。将沉淀物滤出并干燥,得到0.03g(9%)化合物2(M.P.:163℃)。
实施例B10
化合物55的制备
将中间体18(0.0008mol)和4-溴吡啶盐酸盐(1∶1)(0.0008mol)在DIPEA(0.0006mol)、CH3CN(2.5ml)和EtOH(1ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时然后在室温下冷却,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。滗析有机层,干燥(MgSO4)、过滤并且将溶剂蒸发至干。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5,15~40微米)纯化残留物(0.357g)。将纯级分的溶剂蒸发至干。将残留物(0.135g)从CH3CN/EtOH/DIPE中结晶,得到0.126g(35%)呈盐酸盐的化合物55(.0.99HCl,M.P.:245C)。
按照实施例B10制备化合物No.56、57和58。
实施例B11
化合物50的制备
将中间体20(0.001mol)、4-溴吡啶盐酸盐(1∶1)(0.001mol)和DIPEA(0.0008mol)在CH3CN(2.5ml)和EtOH(1ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时然后冷却至室温,倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。将有机层分离,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2至88/12/1.2,3.5微米)纯化残留物(0.37g)。收集纯级分并将溶剂蒸发至干。将残留物从CH3CN中结晶。将沉淀物滤出并干燥,得到0.095g(23%)化合物50(M.P.:241℃)。
实施例B12
化合物49的制备
将中间体22(0.0015mol)和4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7醇(0.0016mol)在HCl/4N二噁烷(0.0003mol)、CH3CN(3ml)和EtOH(1.2ml)中的混合物在65℃下搅拌18小时,然后在室温下冷却。倾入10%K2CO3水溶液中并用CH2Cl2萃取。滗析有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100至93/7/0.7,5微米)纯化残留物(0.74g)。将溶剂蒸发至干。将残留物(0.445g)从EtOH中结晶。将残留物滤出并干燥,得到0.244g(36%)化合物49(M.P.:123℃)。
按照实施例B12制备化合物No.38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48。
实施例B13
化合物6的制备
将中间体24(0.0008mol)和4-溴吡啶盐酸盐(1∶1)(0.0008mol)在DMF(3ml)中的混合物在105℃下搅拌1小时30分钟,然后冷却至室温,并倾入K2CO310%水溶液中。将沉淀物滤出,用水洗涤数次并溶于CH2Cl2/CH3OH(少量)中。分离有机层,干燥(MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干。通过kromasil柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至88/12/1.2,5微米)纯化残留物(0.38g)。收集纯级分并蒸发溶剂。将粗制油(0.09g,23%)溶解在异丙醇中并在冰浴中冷却。加入HCl/异丙醇5N(2当量)。将沉淀物滤出并干燥,得到0.063g(16%)化合物6(熔点:166℃)。
实施例B14
化合物62的制备
在5℃下将在1M THF(0.389mmol)中的氢化铝锂分批加入到中间体30的THF溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在5℃下小心加入水。加入EtOAc。反应混合物经硅藻土过滤并进行萃取。分离有机层,用MgSO4干燥,过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(洗脱剂:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5,30g,15~40微米)纯化粗制物(0.12g)。收集纯级分并蒸发溶剂,得到0.042g化合物62。
实施例B15
中间体63和64的制备
化合物63和化合物64
将中间体38(0.92mmol)、4-氯-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-7-醇(1mmol)、4M盐酸的二噁烷(46μl)溶液在CH3CN(10ml)中的溶液在65℃下加热5小时。加入10%K2CO3水溶液和EtOAc。对反应混合物进行萃取,分离有机层,用MgSO4干燥,过滤并蒸发。通过高效液相色谱(稳定性硅胶5μm 150×30.0mm,流动相(NH4OH0.2%;梯度CH2Cl2/CH3OH从92/2到88/12)纯化残留物(0.4g),得到49mg化合物63和114mg化合物64。
C.药理学实施例
A2780细胞为带有野生型p53的人卵巢癌细胞
所述化合物将p53保持在A2780细胞中的能力用p53酶联免疫吸附分析(ELISA)来测量。p53分析为采用两种多克隆抗体的”三明治”酶免疫分析。将对p53蛋白质具有特异性的多克隆抗体固定在塑料孔的表面上。任何存在于待分析样品中的p53将结合至捕捉抗体上。生物素化的检测剂多株抗体也识别p53蛋白质,并将结合至任何p53,其通过捕捉抗体被保持。反之,所述检测剂抗体被辣根过氧化物酶-缀合(conjugated)的链霉抗生素蛋结合。所述辣根过氧化物酶催化显色底物邻-苯二胺的转化,其强度与结合至板上的p53蛋白的量成正比。使用分光光度计将显色反应产物定量。通过使用已知浓度的纯化的重组HIS标记的p53蛋白构建标准曲线来获得定量(参见实施例C.1)
式(I)化合物的细胞活性在A2780细胞肿瘤细胞上利用比色分析法对细胞毒性或存活率测定(参见实施例C.2)。
C.1p53ELISA
在37℃下,在润湿的含有5%CO2的培养箱中,在补充有10%胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺和庆大霉素的RPMI 1640中培养A2780细胞(ATCC)。
在96孔板中,以每孔20.000个细胞接种A2780细胞,培养24小时,并在37℃下于润湿的培养箱中用化合物处理16小时。在培养后,用磷酸缓冲盐水洗涤细胞一次,且每孔加入30μl的低盐RIPA缓冲液(20mM tris、pH7.0、0.5mM EDTA、1%Nonidet P40、0.5%DOC、0.05%SDS、1mM PMSF、1μg/ml抑蛋白酶肽和0.5μ/ml亮抑酶肽)。将板置于冰上30分钟,以完成裂解。通过使用如下所述的三明治ELISA检测在裂解物中的p53蛋白。
用在涂覆缓冲液(0.1M NaHCO3pH8.2)中浓度为1μg/ml的捕捉抗体pAb1801(Abcam ab28-100)涂覆高结合性聚苯乙烯EIA/RIA 96孔板(Costar 9018),每孔50μl。允许抗体在4℃下粘附过夜。用磷酸缓冲盐水(PBS)/0.05%吐温20洗涤涂覆的板一次,加入300μl的阻断缓冲液(PBS,1%牛血清白蛋白(BSA)),在室温下培养2小时。在阻断缓冲液中制备纯化的重组HIS标记的p53蛋白的稀释液(范围为3-200ng/ml)并用作标准品。
用PBS/0.05%吐温20洗涤板两次,并以80μl/孔加入阻断缓冲液或标准品。向标准品中加入20μl裂解缓冲液。将以20μl裂解物/孔将样品加入到其它孔中。在4℃下培养过夜后,用PBS/0.05%吐温20洗涤板两次。将100μl二次(secondary)多克隆抗体(secondary polyclonal antibody)p53(FL-393)(Tebubio,sc-6243)的等分试样以在阻断缓冲液中1μg/ml的浓度加入到各孔中,并允许在室温下粘附2小时。用PBS/0.05%吐温20洗涤板三次。以0.04μg/ml加入在PBS/1%BSA中的检测抗体抗兔HRP(sc-2004,Tebubio),并在室温下培养1小时。用PBS/0.05%吐温20洗涤板三次,并加入100μl底物缓冲液(底物缓冲液是在使用前不久通过将1片10mg来自Sigma的邻-苯二胺(OPD)和125μl的3%H2O2加入至25ml OPD缓冲液(35mM柠檬酸,66mM Na2HPO4,pH5.6)而制备的)。在5至10分钟后,通过每孔加入50μl终止缓冲液(1M H2SO4)来终止颜色反应。使用Biorad微板读数器测量在双波长490/655nm处的吸光度,然后分析结果。
对于每个试验,平行进行对照(不合药物)和空白培养(不含细胞或药物)。从所有的对照值和样品值减去空白值。对于每个样品,p53的值(吸光度单位)表示为存在于对照中的p53值的百分比。高于140%的百分比保持定义为显著。本文中,试验化合物的效果表示为提供至少140%的存在于对照中的p53的值的最低剂量(LAD)(参见下表3)。
在一些实验中,使所述分析适合于并在384孔培养板中使用。
表3.在以上p53ELISA规程(protocol)(A2780细胞)中试验的化合物的结果
C.2增殖分析
将人U87MG胶质瘤细胞在补充有2M L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、1.5g/L碳酸氢钠、50μg/ml庆大霉素和10%热失活胎牛血清的DMEM培养基中培养。(U87MG细胞为带有野生型p53的人胶质母细胞瘤细胞。在该细胞系中MDM2密切地控制p53表达)。
人A2780卵巢癌细胞为由T.C.Hamilton博士(Fox Chase癌症中心,Pennsylvania,U.S.A.)慷慨赠予。将所述细胞配培养在补充有2mM L-谷氨酰胺,50μg/ml健大霉素和10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中。
用于艾玛蓝(Alamar Blue)分析的试剂
刃天青(Resazurin)购自Aldrich(产品编号199303)。亚铁氰化钾、铁氰化钾、KH2PO4和K2HPO4购自Sigma(产品编号分别为P9387、P8131、P5655和P8281)。
如下制备磷酸钾缓冲液0.1M(PPB):将2.72g KH2PO4和13.86g K2HPO4溶解在500ml milli-Q水中,将pH调节至pH7.4,并用milli-Q水使体积达到1升;将缓冲液过滤灭菌,并贮存在室温下。通过将45mg刃天青溶解在15ml PBS中新鲜制备刃天青母液(PPB-A)。通过将0.987g亚铁氰化钾溶解在100ml PPB中制备30mM亚铁氰化钾(PPB-B)。通过将1.266g铁氰化钾溶解在100ml PPB中制备30mM铁氰化钾(PPB-C)。
通过将等体积的各自溶液混合来制备PPB-A、PPB-B和PPB-C的混合物。通过将所述混合物在PPB中稀释20倍(体积/体积)并且过滤灭菌来制备刃天青工作溶液(本文中称为“艾玛蓝”溶液);所述艾玛蓝溶液可以在4℃下保存最多两周。
艾玛蓝分析程序
为了在384孔板中实验,将细胞以5×103个细胞/ml的密度接种在Falcon 384孔培养板中(Life Technologies,Merelbeke,Belgium),所述板呈黑色而具有透明底部,于45μl培养基中。允许细胞粘附至塑料孔,保持24小时。将试验化合物预稀释(1/50于培养基中),并将5μl预稀释的化合物加入到孔中。4天培养之后,向各孔中加入10μl艾玛蓝溶液,并将细胞在37℃下进一步培养5小时(A2780)或6小时(U87MG)。用荧光读板仪(Fluorskan,Labsystems,540nm激发波长和590nm发射波长)测量各孔的荧光强度。
抗增殖活性计算为在处理对对照(未处理细胞)条件下保持存活的细胞的百分比。在实验中,各个试验条件的结果为3个重复孔的平均值。适当时,重复实验直至建立完整的浓度反应曲线。适当时,使用分级数据的概率单位分析计算IC50-值(降低细胞生长至对照的50%所需的药物的浓度)(Finney,D.J.,Probit Analyses,第2版,第10章,Graded Responses,Cambridge University Press,Cambridge 1962)。本文中,试验化合物的效果表示为pIC50(IC50-值的负对数值)(参见表4)。
表4.以上细胞增殖规程中试验的化合物的结果
~:表示大约
D.分析数据
液相色谱(LC)的一般程序
使用UPLC(超高效液相色谱)Acquity(Waters)系统进行LC测量,所述系统包含:具有脱气装置的二元泵、自动取样器、二极管阵列检测器(DAD)和在以下各自方法中指明的柱,所述柱保持在40℃的温度下。来自柱的流被带到MS检测器。所述MS检测器配置有电喷雾电离源。毛细管针电压为3kV,且于Quattro(购自Water的三重四极质谱仪)上,该电离源的温度保持在130℃。氮气用作为喷雾器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据获得。
除了以上的一般程序,在Waters Acquity BEH(桥连的乙基硅氧烷/硅杂交体)C18柱(1.7微米,2.1×100mm)上以0.35ml/分钟的流速进行反相UPLC。采用两种流动相(流动相A:95%7mM乙酸铵/5%乙腈;流动相B:100%乙腈)来运行以下梯度条件:在3.5分钟内从90%A和10%B(保持0.5分钟)至8%A和92%B,保持2分钟,在0.5分钟内回到初始条件,保持1.5分钟。使用2微升的注射体积。正和负离子化模式的锥电压为20V。通过使用0.1秒的间隔扫描延迟在0.2秒钟内从100至1000进行扫描来获得质谱。
表5:分析的LCMS数据:Rt为以分钟计的保留时间;[MH+]表示化合物的质子化质量;
化合物编号 | Rt | [MH]+ |
59 | 9.28 | 411 |
62 | 2.91 | 463 |
63 | 3.23 | 491 |
64 | 3.72 | 473 |
E.组合物实施例:薄膜包衣片
片芯的制备
将100g式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合,然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯-吡咯烷酮在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉末混合物过筛,干燥并再次过筛。然后,加入100g的微晶纤维素和15g的氢化植物油。将全部物质充分混合并压制成片,得到10.000片,每片包含10mg式(I)化合物。
包衣
将5g的乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液加入到10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中。然后,加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1,2,3-丙三醇。使10g聚乙二醇熔融并将其溶于75ml的二氯甲烷中。将后者溶液加入到前者中,然后加入2.5g十八酸镁、5g的聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的有色混悬液,并将全部物质均质化。在包衣装置中,用如此得到的混合物包衣所述片芯。
Claims (7)
1.一种化合物或其加成盐,所述化合物选自:
2.根据权利要求1的化合物;或其加成盐,其中所述化合物选自:
3.根据权利要求1~2中任一项的化合物在制备药物中的用途。
4.药物组合物,其包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1~2所要求保护的化合物。
5.权利要求1~2中任一项的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途,其中所述癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌或急性髓细胞源性白血病。
7.抗癌药和权利要求1~2中任一项的化合物的组合。
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