TWI434841B - Ｍｄｍ２與ｐ５３間相互作用之抑制劑 - Google Patents

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Description

MDM2與P53間相互作用之抑制劑
本發明係關於化合物以及包含該等化合物之組成物，其係作用為MDM2和p53之間交互作用之抑制劑，尤其是MDM2-蛋白質體交互作用之調節劑。本發明亦提供用於製備所揭示之化合物和組成物的方法，以及其使用方法，例如做為醫藥品。
P53是一種腫瘤抑制蛋白，其在細胞增殖和細胞生長阻滯/凋亡之間的平衡調節上扮演了重要的角色。在正常的狀況下p53的半生期非常短並且p53的濃度經常很低。然而，在回應細胞之DNA破壞或細胞壓力(例如腫瘤基因活化、端粒體侵蝕、缺氧)下，p53的濃度會增加。p53的濃度增加會導致數種基因之轉錄被活化，該活化會驅動細胞進入生長阻滯或進入凋亡過程。因此，p53的一項重要功能是要防止受損細胞未經控制的增殖從而防止生物產生癌症。
MDM2是一種重要的p53功能之負向調節劑。其能藉著結合到p53之胺基端轉移活化區位形成負向的自動調節環，從而MDM2會抑制p53活化轉錄作用以及標靶p53之蛋白質水解破壞的能力。在正常條件下，這種調節環會負責維持低濃度之p53。然而在具有野生型p53的腫瘤細胞中，活性p53的平衡濃度可以藉由拮抗MDM2和p53之間的交互作用而增加。MDM2的其他活性對於p53的破壞也是需要的，這由HDM2之中央區位的磷酸化被廢除時經泛素化的p53之累積可以證實(Blattner等人，〈Mdm2的低度磷酸化會增加p53的穩定度)，(2002年)，《分子細胞生物學》，第22期，第6170-6182頁)。HDM2與26S蛋白質體之不同次單元如S4、S5a、S6a和S6b(第三屆Mdm2研習，2005年九月在德國的Constance市舉行)可能在此過程中扮演重要的角色。因此，p53的濃度亦可藉由調節MDM2-蛋白質體交互作用而增加。這會使此種腫瘤細胞中p53媒介的預先凋亡和抗增殖作用恢復。MDM2拮抗劑甚至可能在缺少有功能之p53的腫瘤細胞中展現增殖作用。
這點使得HDM2蛋白質居於研發抗癌療法之具吸引力的標靶地位。
MDM2是一種細胞的原癌基因。MDM2的過度表現已經在某一範圍的癌症中被觀察到。MDM2會因基因放大作用或轉錄作用或轉譯作用增加而在許多腫瘤中過度表現。MDM2放大作用會促進腫瘤生成的機制至少部份與其和p53的交互作用相關。在過度表現MDM2的細胞中，p53的保護功能被阻滯因此細胞無法藉由增加p53的濃度對於DNA受損或細胞受壓作出回應，導致細胞生長阻滯和/或凋亡。因此在DNA受損和/或細胞受壓之後，過度表現MDM2的細胞能自由的繼續增殖並且產生促成腫瘤的表現型。在這些條件下，阻斷p53和MDM2的交互作用會釋放出p53且因此容許正常細生長阻滯和/或凋亡信號作用。
MDM2除了抑制p53以外也具有其他作用。MDM2受質的數目正快速增加。例如研究已顯示MDM2會直接與pRb調節的轉錄因子E2F1/DP1交互作用。這種交互作用可能對於MDM2之p53相依的致癌基因活性非常重要。E2F1的一個區位顯示其與p53的MDM2結合區位之間有驚人的相似性。因為MDM2與p53和E2F1的交互作用均位於MDM2上的相同結合位置，因此吾人可預期MDM2/p53的拮抗劑將不僅活化細胞之p53且其能調節E2F1的活性，該活性經常在腫瘤細胞中是被去除管制的。其他重要之MDM2受質的實例包括p63、p73和p21 waf1,cip1 。
同時目前所使用的DNA破壞劑(化學療法和放射療法)的醫療效果也因MDM2對於p53之負向調節而受到限制。因此若是p53之MDM2回饋抑制作用被阻斷，則具功能之p53濃度增加會藉著恢復野生型p53功能導致凋亡和和逆轉p53關聯的藥物抗性而增加此種用劑的醫療效果。研究證明在細胞中合併MDM2抑制作用和DNA破壞治療會導致協同促進的抗癌效果(Vousden K.H.，《細胞》，第103卷，第691-694頁，2000年)。
因此MDM2和p53之交互作用破壞提供了一種在帶有野生型或突變p53之腫瘤中進行療育的方法，其甚至可在缺少功能性p53的腫瘤細胞中展現抗增殖作用並且可使腫瘤生成細胞致敏以進行化療和放療。
發明背景
WO2006/032631揭示MDM2和p53之間的交互作用抑制劑，尤其有用於治療腫瘤和促進化學療法和放射療法的效果。
本發明的化合物在結構上與WO2006/032631的化合物相異之處在於其在中央的苯環上含有一個另外的取代基R20 。
WO2007/107543亦揭示MDM2和p53之間的交互作用抑制劑，尤其有用於治療腫瘤和促進化學療法和放射療法的效果。
令人未預期到的是本發明化合物中之基本結構修飾並未損害本發明化合物的活性。因此本發明提供一系列更為有用之有效且效力強小分子，其能抑制MDM2和p53之間的交互作用並且其可作為藥物。
本發明提供用於抑制MDM2和p53之間的交互作用以治療增殖性疾病(包括腫瘤和癌症)的化合物和組合物以及方法。而且，本發明的化合物和組成物有用於增進化學療法和放射療法的效果。
因而，在一方面本發明提供一種式(I)之化合物：
包括任何其立體化學異構形式，其中m是0、1或2，且當m是0，即指一個直接的鍵結；n是0、1、2或3，且當n是0，即指一個直接的鍵結；p是0或1，且當p是0，即指一個直接的鍵結；s是0或1，且當s是0，即指一個直接的鍵結；t是0或1，且當t是0，即指一個直接的鍵結；X是C(=O)或CHR8 ，其中R8 係選自氫；C1-6 烷基；C3-7 環烷基；-C(=O)-NR17 R18 ；羧基；芳基C1-6 烷氧基羰基；雜芳基；雜芳基羰基；雜芳基C1-6 烷氧基羰基；哌嗪基羰基；吡咯啶基；哌啶基羰基；C1-6 烷氧基羰基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；經一個選自羥基、羥基C1-6 烷基和羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基之取代基取代的哌嗪基羰基；經羥基C1-6 烷基取代的吡咯啶基；和經一個或兩個選自羥基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基(二羥基)C1-6 烷基和C1-6 烷氧基(羥基)C1-6 烷基；R17 和R18 係每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基(C1-6 烷基)、或羥基C1-6 烷基(芳基C1-6 烷基)；是-CR9 =C<而該虛線是鍵結、-C(=O)-CH<、-C(=O)-N<、-CHR9 -CH<、或-CHR9 -N<，其中每一R9 獨立為氫或C1-6 烷基，或其中R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接的鍵結；R1 是氫；芳基；雜芳基；C1-6 烷氧基羰基；C1-12 烷基；經一個或兩個獨立選自羥基、芳基、雜芳基、胺基、C1-6 烷氧基、單或二(C1-6 烷基)胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷基哌嗪基、芳基C1-6 烷基哌嗪基、雜芳基C1-6 烷基哌嗪基、C3-7 環烷基哌嗪基和C3-7 環烷基C1-6 烷基哌嗪基之取代基取代的C1-12 烷基；R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基；多鹵基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷氧基；C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C2-6 烯基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6 烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-6 烷基羰基、C3-7 環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C3-7 環烷基氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C3-7 環烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或雜芳基羰基氧基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、雜芳基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基和C1-6 烷基羰基氧基的取代基所取代；以及-(CH2 )w -(C(=O))y NR21 R22 ，其中w是0、1、2、3、4、5或6且當w是0則意指一個直接的鍵結；y是0或1且當y是0則意指一個直接的鍵結；R21 和R22 每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基羰基及芳基C1-6 烷基羰基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自鹵基、羥基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基所取代；或R21 和R22 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌嗪基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基和雜芳基C1-6 烷基取代；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，視需要經一個或多於一個、較好是一個或兩個且獨立選自鹵基、羥基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代；或R2 和R20 一起形成式-(CH2 )b -之二價基團，其中b為3、4或5，其視需要經一或兩個、較好是一或兩個選自鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代；或R2 和R20 之一者如以上所定義且R2 和R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結；R3 是氫；C1-6 烷基；雜芳基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；或經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；或R4 和R5 共同形成一個選自亞甲基二氧基或伸乙基二氧基的二價基團；R6 是氫、C1-6 烷氧基羰基、或C1-6 烷基；當p是1則R7 是氫、芳基C1-6 烷基、羥基、或雜芳基C1-6 烷基；Z是選自以下的基團
其中R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、四唑并C1-6 烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、雜芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6 烷基羰基、芳基C1-6 烷基羰基、雜芳基C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基羰基、C3-7 環烷基(羥基)C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C2-6 烯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基羰基氧基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6 烷基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CHR19 )u-NR13 R14 、其中v是0、1、2、3、4、5或6且當v是0則意指一個直接的鍵結；r是0或1且當r是0則意指一個直接的鍵結；u是0、1、2、3、4、5或6且當u是0則意指一個直接的鍵結；R19 是氫或C1-6 烷基；R13 和R14 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基磺醯基；芳基C1-6 烷基羰基；C3-7 環烷基；C3-7 環烷基羰基；-(CH2 )k -NR15 R16 ；經一個選自羥基、羥基羰基、氰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基氧基、芳基或雜芳基之取代基取代的C1-12 烷基；或經一個選自羥基、C1-6 烷基氧基、芳基、胺基、芳基C1-6 烷基、雜芳基和雜芳基C1-6 烷基之取代基取代的C3-7 環烷基；或R13 和R14 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、或經一個選自C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基羰基、雜芳基C1-6 烷基、C3-7 環烷基和C3-7 環烷基C1-6 烷基的取代基取代之哌嗪基；其中k是0、1、2、3、4、5或6且當k是0則意指一個直接的鍵結；R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；芳基C1-6 烷氧基羰基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、C1-6 烷氧基、芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基和雜芳基C1-6 烷基之取代基取代的C1-12 烷基；或R15 和R16 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌嗪基、或經C1-6 烷氧基羰基取代之哌嗪基；R12 是氫；C1-6 烷基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、胺基、C1-6 烷氧基和芳基取代的C1-6 烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和C1-6 烷氧基取代的C3-7 環烷基；芳基是苯基或萘基；每一苯基或萘基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的取代基取代；並且每一苯基或萘基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和伸乙基二氧基的二價基團取代；雜芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基；每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、芳基C1-6 烷基或C1-6 烷氧基的取代基取代；或每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和伸乙基二氧基的二價基團取代；其N-氧化物形式、其加成鹽或其溶劑合物。
式(I)的化合物亦可以其互變異構物的形式存在。此種形式雖未被精確的指示在以上的化學式中但卻被有意的包括在本發明的範疇之中。
有數項用於先前定義和之後的專有名詞說明於下。這些專有名詞可以原型或以合成的專有名詞被使用。
在本說明書中所使用的鹵基一般係指氟、氯溴和碘。C1-6 烷基係定義具有1-6個碳原子之直鏈和分支的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基及類似者。C1-12 烷基包括C1-6 烷基和其具有7-12個碳原子之較高的直鏈和分支類似物，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、及類似者。羥基C1-6 烷基係指如本說明書中所定義的C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基一個或多於一個(一個、兩個、三個或更多)氫被羥基取代基所置換。多鹵基C1-6 烷基和多鹵基C1-6 烷氧基分別指如本說明書中所定義的C1-6 烷基和C1-6 烷氧基，其中該C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的一個、兩個或更多氫被完全相同的或是相異的取代基置換；個別的專有名詞多鹵基C1-6 烷基和多鹵基C1-6 烷氧基亦涵蓋過鹵基C1-6 烷基和過鹵基C1-6 烷氧基，亦即如本說明書中所定義的C1-6 烷基和C1-6 烷氧基，其中該C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的所有氫均被完全相同的或是相異的取代基置換，例如三氟甲氧基。C2-6 烯基係定義含有一個或多於一個雙鍵的直鏈和分支的烴基，其較好是具有一個雙鍵，並且具有2-6個碳原子，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基及類似者。C3-7 環烷基包括具有3到7個碳原子之脂肪環狀飽和或不飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及類似者。較好是C3-7 環烷基包括具有3到7個碳原子之脂肪環狀飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及類似者。
「加成鹽」一詞包括式(I)化合物能與有機或無機鹼如胺、鹼金屬鹼和鹼土金屬鹼或四級銨鹼，或與有機或無機酸如礦物酸、磺酸、羧酸或含磷酸形成的鹽。
「加成鹽」一詞尚包括式(I)化合物能形成之醫藥上可接受的鹽、金屬錯合物及其鹽。
「醫藥上可接受的鹽」一詞意指醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽。醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽如本說明書以上所提到者係特意包括式(I)化合物能形成之具有醫療活性的非毒性酸和非毒性鹼加成鹽形式。具有鹼性質的式(I)化合物可藉由適當酸處理該鹼形式而轉變成其醫藥上可接受的酸加成鹽。適當的酸包括例如無機酸如氫鹵酸例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲基苯磺酸、環磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴默酸及類似的酸。
具有酸性質的式(I)化合物可用適當的有機或無機鹼處理該酸的形式使其轉變成醫藥上可接受的鹼加成鹽。適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及類似者，與有機鹼例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海胺(hydrabamine)形成的鹽，以及與胺基酸例如精胺酸、離胺酸及類似者所形成的鹽。
較好是加成鹽一詞意指醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽。
「金屬錯合物」一詞意指式(I)化合物與一種或多於一種有機或無基金屬鹽之間形成的錯合物。該有機或無機鹽的實例包括鹵化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、磺酸鹽。例如甲基磺酸鹽、4-甲基苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽及週期系統中第二族金屬之類似鹽，例如鎂鹽或鈣鹽，第三或第四族之類似鹽，例如鋁、錫、鉛以及週期系統之第一到第八過渡金屬族，例如鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅及類似者。
本說明書中所使用的「式(I)化合物之立體化學異構形式」一詞定義式(I)化合物可能擁有之由被相同序列之鍵結所結合之相同原子所構成但卻具有無法交互變換之不同三維結構的所有可能化合物。除非另有提到或指明，一種化合物的化學表示法涵蓋該化合物可能擁有之所有可能的立體化學異構形式之混合物。該混合物可包含所有具有該化合物之基本分子結構的非鏡像異構物和/或鏡像異構物。以純粹形式或以相互混合形式存在的所有式(I)化合物之立體化學異構形式均被本發明之範疇所特意涵蓋。
吾人尤其有興趣的是立體化學純粹的式(I)化合物。
在本說明書中所提到知該化合物和中間體的純粹立體異構形式被定義為本質上不具該化合物或中間體之同樣基本分子結構之其他鏡像異構物或非鏡像異構物的形式。尤其，「立體異構上純粹的」一詞係指具有至少80%立體異構過量(亦即至少90%的一種異構物和最多10%的另一種可能異構物)之化合物或中間體。至高達100%的立體異構過量(亦即100%的一種異構物和沒有其他異構物)，更好是具有90%至高達100%之立體異構過量的化合物或中間體，甚至更好是具有94%至高達100%之立體異構過量而最好是97%至高達100%之立體異構過量。「在鏡像異構上純粹的」和「在非鏡像異構上純粹的」之詞應該以相似的方式被瞭解，但是分別關於該混合物的鏡像異構過量和非鏡像異構過量。
式(I)化合物的N-氧化物形式有意包括其中有一個或數個三級氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(I)化合物，尤其是那些其中有一個或多於一個哌啶、哌嗪、或嗒嗪的氮原子被N-氧化的N-氧化物。
式(I)化合物可以依照技藝上已知將三價氮轉變成N-氧化物形式的方法轉換成其對應的N-氧化物形式。該N-氧化作用反應一般而言可以藉著將式(I)的起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應來實行。適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫；鹼金屬或鹼土金屬的過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括尤其是過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵基取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸，例如過氧乙酸、烷基過氧化氫，例如三級丁基過氧化氫。適當的溶劑為水、碳數較低的醇類，例如乙醇及類似者、碳氫化合物，例如甲苯、酮類，例如2-丁酮、鹵化烴，例如二氯甲烷、以及此類溶劑的混合物。
式(I)化合物可形成溶劑合物，與例如與水(亦即水合物)或常見的有機溶劑例如醇類。本說明書所使用的「溶劑合物」一詞意指式(I)化合物，以及其鹽類與一種或多於一種溶劑分子之物理結合。這種物理結合涉及不同程度的離子和其他鍵結，包括氫鍵。在某些情形，該溶劑合物可被分離出來，例如當一種或多於一種溶劑分子被併入該結晶固體的晶格時。「溶劑合物」一詞有意涵蓋溶液-相和可分離的溶劑合物。適當溶劑合物之非限制性的實例包括水合物、乙醇鹽、甲醇鹽、及類似者。
而且，本發明的化合物可為非結晶的或是可具有一種或多於一種結晶的多形體形式，此種形式被有意的包含在本發明的範疇之中。
本發明涵蓋存在於本發明之化合物中的任何原子之同位素。例如氫的同位素包括氚和氘而碳的同位素包括13 C和14 C。
當被用在本說明書之後的內容時，「式(I)化合物」亦有意包括該式(I)化合物的N-氧化物形式、酸或鹼的加成鹽尤其是醫藥上可接受的酸或鹼的加成鹽、溶劑合物和所有立體異構形式。
第一群吾人有興趣的化合物(在本說明書中以「G1」群表示)包含其中任何一個或多於一個或所有以下限制條件適用之式(I)化合物：
a)X是C(=O)或CHR8 ，其中R8 係選自氫；C1-6 烷基；C3-7 環烷基；胺基羰基；單-或二(C1-6 烷基)胺基羰基；羧基；芳基C1-6 烷氧基羰基；雜芳基C1-6 烷氧基羰基；C1-6 烷氧基羰基；經一個選自羥基、胺基、芳基、雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；或經一個選自羥基、胺基、芳基、雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；
b)R1 是氫；芳基；雜芳基；C1-12 烷基；經一個或兩個獨立選自羥基、芳基、雜芳基、胺基、C1-6 烷氧基、單或二(C1-6 烷基)胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷基哌嗪基、芳基C1-6 烷基哌嗪基、雜芳基C1-6 烷基哌嗪基、C3-7 環烷基哌嗪基和C3-7 環烷基C1-6 烷基哌嗪基之取代基取代的C1-12 烷基；
c)R3 是氫；C1-6 烷基；雜芳基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；或經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；
d)R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、羥基、胺基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；尤其是R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、羥基、胺基或C1-6 烷氧基；
e)R4 和R5 共同形成一個選自亞甲基二氧基或伸乙基二氧基的二價基團；
f)R6 是氫或C1-6 烷基；
g)當p是1則R7 是氫、芳基C1-6 烷基或雜芳基C1-6 烷基；
h)Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)的基團；
i)R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、四唑并C1-6 烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、雜芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6 烷基羰基、芳基C1-6 烷基羰基、雜芳基C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基羰基氧基；胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6 烷基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CH2 )u-NR13 R14 ；
j)R13 和R14 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C3-7 環烷基；C3-7 環烷基羰基；-(CH2 )k -NR15 R16 ；經一個選自羥基、C1-6 烷基氧基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；或經一個選自羥基、C1-6 烷基氧基、芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基和雜芳基C1-6 烷基之取代基取代的C3-7 環烷基；
k)R13 和R14 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、或經一個選自C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、C3-7 環烷基和C3-7 環烷基C1-6 烷基的取代基取代之哌嗪基；
l)R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、C1-6 烷氧基、芳基、和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；和經一個選自羥基、C1-6 烷氧基、芳基、和雜芳基C1-6 烷基之取代基取代的C3-7 環烷基；尤其是R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-6 烷基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、C1-6 烷氧基、芳基、和雜芳基之取代基取代的C1-12 烷基；經一個選自羥基、C1-6 烷氧基、芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基和雜芳基C1-6 烷基之取代基取代的C3-7 環烷基；
m)雜芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基；每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的取代基取代；且
n)每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和伸乙基二氧基的二價基團取代。
第二群吾人有興趣的化合物(在本說明書中以「G2」群表示)包含其中任何一個或多於一個或所有以下限制條件適用之式(I)化合物：
a)n是0、1或2；
b)p是0；
c)X是C(=O)或CHR8 ，較好是CHR8 ，其中R8 是氫，胺基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基或經羥基取代的C1-6 烷基；
d)是-CR9 =C<或-CHR9 -CH<；
e)R1 是氫，C1-12 烷基，或經雜芳基取代的C1-6 烷基；
f)R3 是氫或C1-6 烷基；
g)R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基或C1-6 烷氧基；
h)Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)的基團；
i)R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、芳基、芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CH2 )u-NR13 R14 ；
j)v是0或1；
k)r是0或1；
l)u是0；
m)R13 和R14 每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、-(CH2 )k -NR15 R16 、和經羥基取代的C1-12 烷基；
n)R13 和R14 與其所連接的氮共同形成一個吡咯啶基；
o)k是2；
p)R15 和R16 每一者獨立為C1-6 烷基；
q)芳基是苯基或經鹵基取代的苯基；且
r)雜芳基是吡啶基或吲哚基。
第三群吾人有興趣的化合物(在本說明書中以「G3」群表示)包含其中任何一個或多於一個或所有以下限制條件適用之式(I)化合物：
a)m是0或2；
b)n是0、2或3；
c)p是1；
d)s是1；
e)t是1；
f)X是C(=O)；
g)是-C(=O)-CH<、-C(=O)-N<、-CHR9 -CH<或-CHR9 -N<；
h)R1 是芳基；雜芳基；C1-6 烷氧基羰基；C1-12 烷基；經一個或兩個獨立選自羥基、芳基、雜芳基、胺基、C1-6 烷氧基、單或二(C1-6 烷基)胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷基哌嗪基、芳基C1-6 烷基哌嗪基、雜芳基C1-6 烷基哌嗪基、C3-7 環烷基哌嗪基和C3-7 環烷基C1-6 烷基哌嗪基之取代基取代的C1-12 烷基；i)R3 是C1-6 烷基；雜芳基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；或經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；
j)R4 和R5 每一者獨立為C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基、C2-6 烯基；尤其是C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基或胺基；
k)R4 和R5 共同形成一個選自亞甲基二氧基或伸乙基二氧基的二價基團；
l)R6 是C1-6 烷基氧基羰基或C1-6 烷基；
m)R7 是氫、芳基C1-6 烷基、羥基或雜芳基C1-6 烷基；和
n)Z是選自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)和(a-8)的基團。
第四群吾人有興趣的化合物(在本說明書中以「G4」群表示)包含其中任何一個或多於一個或所有以下限制條件適用之式(I)化合物：
a)X是C(=O)或CHR8 ，較好是CHR8 ，其中R8 係選自氫、-C(=O)-NR17 R18 、芳基C1-6 烷氧基羰基；經羥基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、經羥基C1-6 烷基取代的吡咯啶基或經一個或兩個選自羥基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基(二羥基)C1-6 烷基或C1-6 烷氧基(羥基)C1-6 烷基取代的哌啶基羰基；
b)R17 和R18 係每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基和羥基C1-6 烷基；
c)是-CR9 =C<、-CHR9 -CH<或-CHR9 -N<；
d)R1 是氫、雜芳基、C1-6 烷氧基羰基、C1-12 烷基或經雜芳基取代的C1-12 烷基；
e)R3 是氫，C1-6 烷基或雜芳基；
f)R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；尤其是氫、鹵基、C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、或C1-6 烷氧基；
g)當p是1則R7 是芳基C1-6 烷基或羥基；
h)Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-7)、(a-8)和(a-9)的基團；
i)R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、四唑并C1-6 烷基、芳基、雜芳基、雜芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、雜芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、C1-6 烷基羰基、C3-7 環烷基羰基、C3-7 環烷基(羥基)C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C2-6 烯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6 烷基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CHR19 )u -NR13 R14 、
j)v是0或1；
k)u是0或1；
l)R12 是氫或C1-6 烷基；
m)R13 和R14 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基磺醯基；芳基C1-6 烷基羰基；C3-7 環烷基羰基；-(CH2 )k -NR15 R16 ；經一個選自羥基、羥基羰基、氰基、C1-6 烷氧基羰基或芳基之取代基取代的C1-12 烷基；
n)R13 和R14 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、或經一個選自C1-6 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基的取代基取代之哌嗪基；
o)k是2；
p)R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基；尤其是氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基；
q)R15 和R16 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌嗪基、或經C1-6 烷氧基羰基取代之哌嗪基；
r)芳基是苯基或經鹵基取代的芳基；
s)雜芳基是吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；和
t)每一吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可視需要經一個選自C1-6 烷基、芳基或芳基C1-6 烷基。
第五群吾人有興趣的化合物(在本說明書中以「G5」群表示)包含其中任何一個或多於一個或所有以下限制條件適用之式(I)化合物：
a)m是0；
b)n是1或0；
c)p是0；
d)s是1；
e)t是0；
f)X是CHR8 ；
g)R8 是氫；
h)是-CR9 =C<；
i)R9 是氫或C1-6 烷基；
j)R1 是氫；
k)R3 是氫；
l)R4 和R5 每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C2-6 烯基C1-6 烷氧基；
m)R6 是氫；
n)Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-4)的基團；
o)R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基或羥基C1-6 烷基；
p)R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基、嗎啉基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、-NR21 R22 其中R21 是氫且R22 是C1-6 烷基羰基；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，或R2 和R20 之一者如以上所定義並且R2 和R20 之另一者與R9形成一個直接的鍵結。
第六群吾人有興趣的化合物(在本說明書中以「G6」群表示)包含式(I)化合物或任何其亞群，其中X是C(=O)或CHR8 ，較好是CHR8 ，其中R8 是氫、-C(=O)-NR17 R18 、芳基C1-6 烷氧基羰基；經羥基取代的C1-6 烷基；經羥基取代的哌嗪基羰基；羥基C1-6 烷基；羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基；經羥基C1-6 烷氧基取代的吡咯啶基；或經一個或兩個選自羥基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基(二羥基)C1-6 烷基或C1-6 烷氧基(羥基)C1-6 烷基取代的哌啶基羰基；R17 和R18 係每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基和羥基C1-6 烷基；-CR9 =C<、-CHR9 -CH<或-CHR9 -N<；R1 是氫、雜芳基、C1-6 烷氧基羰基、C1-12 烷基或經雜芳基取代的C1-12 烷基；R3 是氫，C1-6 烷基或雜芳基；R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基或C1-6 烷氧基；當p是1則R7 是芳基C1-6 烷基或羥基；Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-7)、(a-8)和(a-9)的基團；R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、四唑并C1-6 烷基、芳基、雜芳基、雜芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、雜芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、C1-6 烷基羰基、C3-7 環烷基羰基、C3-7 環烷基(羥基)C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C2-6 烯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6 烷基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CHR19 )u -NR13 R14 、v是0或1；u是0或1；R12 是氫或C1-6 烷基；R13 和R14 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基磺醯基；芳基C1-6 烷基羰基；C3-7 環烷基羰基；-(CH2 )k -NR15 R16 ；經一個選自羥基、羥基羰基、氰基、C1-6 烷氧基羰基或芳基之取代基取代的C1-12 烷基；R13 和R14 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、或經一個選自C1-6 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基的取代基取代之哌嗪基；k是2；R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基；尤其是氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基；或R15 和R16 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌嗪基、或經C1-6 烷氧基羰基取代之哌嗪基；芳基是苯基或經鹵基取代的芳基；雜芳基是吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；且每一吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可視需要經一個選自C1-6 烷基、芳基或芳基C1-6 烷基的取代基取代。
第七群更佳的化合物(在本說明書中以「G7」群表示)包含式(I)化合物，其中m是0；n是1或2；尤其是1；p是0；t是0；X是CH2 ；-CH9 =C<且R9 是氫或C1-6 烷基，較好是氫或甲基，更好是氫，或R9 與R2 或R20 之一者共同形成一個直接鍵結；R1 是氫；R3 是氫；且R6 是氫。
第八群更佳的化合物(在本說明書中以「G8」群表示)包含式(I)化合物或以上所定義的「G7」群化合物，其中：R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；尤其是氫、鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基或C1-6 烷氧基；更好是R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、羥基、胺基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；尤其是氫、鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、羥基、胺基或C1-6 烷氧基；還更好是R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、羥基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；尤其是氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基或C1-6 烷氧基；最好是R4 和R5 每一者獨立為氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基(例如R4 和R5 每一者獨立為氫、甲基或甲氧基)。
第九群更佳的化合物(在本說明書中以「G9」群表示)包含式(I)化合物或以上所定義的「G7」或「G8」群化合物，其中：Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)的基團；或較好Z是選自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基團。
第十群更佳的化合物(在本說明書中以「G10」群表示)包含式(I)化合物或以上所定義的「G7」、「G8」或「G9」群化合物，其中：R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、四唑并C1-6 烷基、芳基、雜芳基、雜芳基C1-6 烷基、芳基羰基、C1-6 烷基羰基、C3-7 環烷基羰基、C3-7 環烷基(羥基)C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C2-6 烯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6 烷基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CHR19 )u-NR13 R14 ；v是0或1；r是0或1；u是0或1；R12 是氫或C1-6 烷基；R13 和R14 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基磺醯基；芳基C1-6 烷基羰基；C3-7 環烷基羰基；-(CH2 )k -NR15 R16 ；經一個選自羥基、羥基羰基、氰基、C1-6 烷氧基羰基或芳基之取代基取代的C1-12 烷基；R13 和R14 與其所連接的氮形成嗎啉基、吡咯啶基、哌嗪基、或經一個選自C1-6 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基的取代基取代之哌嗪基；k是2；R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基；尤其是氫、C1-6 烷基或芳基C1-6 烷氧基羰基；或R15 和R16 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌嗪基、或經C1-6 烷氧基羰基取代之哌嗪基；R12 是氫或C1-6 烷基。
第十一群更佳的化合物(在本說明書中以「G11」群表示)包含以上所定義的「G10」化合物，其中：R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、芳基、芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、羥基羰基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CHR19 )u -NR13 R14 ；v是0或1；r是0或1；u是0；R13 和R14 與其所連接的氮形成吡咯啶基；k是2；R15 和R16 每一者獨立為C1-6 烷基；R12 是氫或C1-6 烷基，較好是氫。
第十二群更佳的化合物(在本說明書中以「G12」群表示)包含以上所定義的「G10」化合物，其中：R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基、和羥基C1-6 烷基；且R12 是氫或C1-6 烷基，較好是氫(例如R10 和R11 每一者可獨立選自氫、羥基和羥甲基；且R12 可為氫或甲基，較好是氫)。
第十三群更佳的化合物(在本說明書中以「G13」群表示)包含式(I)化合物或如以上所定義的「G7」、「G8」、「G9」、「G10」、「G11」或「G12」之任一群化合物，其中：芳基是苯基或經鹵基取代的苯基；且雜芳基是吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；且每一吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可視需要經一個選自C1-6 烷基、芳基和芳基C1-6 烷基的取代基取代。
第十四群更佳的化合物(在本說明書中以「G14」群表示)包含如以上所定義之「G13」群的化合物，其中：芳基是苯基或經鹵基取代的苯基；且雜芳基是吡啶基或吲哚基。
第十五群更佳的化合物(在本說明書中以「G15」群表示)包含式(I)化合物或任何其亞群，其中：m是0，n是1或2，尤其是1；p是0；s是0；t是0；X是CH2 ；是-CR9 =C<且R9 是氫或C1-6 烷基，更好是氫，或R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接鍵結；R1 是氫；R3 是氫；R4 和R5 每一者獨立為氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；尤其是氫、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；R6 是氫；Z是選自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基團，且R10 或R11 每一者獨立為氫、甲基或羥基C1-6 烷基。
第十六群尤佳的化合物(在本說明書中以「G16」群表示)包含式(I)化合物或任何其亞群，其中：m是0，n是1或2，尤其是1；p是0；s是0；t是0；X是CH2 ；是-CR9 =C<且R9 是氫或甲基，或R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接鍵結；R1 是氫；R3 是氫；R4 和R5 每一者獨立為氫、甲基或甲氧基；R6 是氫；Z是選自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基團，且R10 或R11 每一者獨立為氫、甲基或羥甲基。
第十七群尤佳的化合物(在本說明書中以「G17」群表示)包含式(I)化合物或當可行時任何如本說明書以上所定義之其亞群，其中：是-CR9 =C<而虛線是一個鍵、-C(=O)-CH<、CHR9 -CH<或-CHR9 -N<；其中每一R9 獨立為氫或C1-6 烷基，或其中R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接鍵結；更尤其是-CR9 =C<而虛線是一個鍵；其中每一R9 獨立為氫或C1-6 烷基，或其中R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接鍵結。
較好是在式(I)的化合物，尤其是以上「G1」到「G7」任一群的化合物中，中間苯環之取代基除R2 和R20 以外位在是在對位(p-)。
在一項具體實例中，當m是1，當苯基上之取代基除R2 或R20 之外均在間位時，當s是0且t是0；則Z可為選自(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)和(a-8)的基團。
在一項較佳的具體實例中，式(I)化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中(在本說明書中所通貫使用之「G1」到「G17」任一群」被再提出係涵蓋特定指出之如以上定義之「G1」、「G2」、「G3」、「G4」、「G5」、「G6」、「G7」、「G8」、「G9」、「G10」、「G11」、「G12」、「G13」、「G14」、「G15」、「G16」或「G17」之任一或每一化合物群組)，R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基較好是多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基，多鹵基C1-6 烷基較好是全鹵基C1-6 烷氧基、芳基C1-6 烷氧基、雜芳基C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、芳硫基較好是苯硫基、C1-6 烷基羰基、羥基C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C1-6 烷基羰基胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基，任何該基團可視需要並且獨立的經一個或多於一個選自、羥基、氰基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、雜芳基和C1-6 烷氧基；或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在一項尤佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基較好是全鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羰基胺基和嗎啉基，R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在另一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基較好是全鹵基C1-6 烷基和C1-6 烷氧基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在另一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、C1-6 烷基、和C1-6 烷氧基。
在另一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在另一項尤佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自氟基、氯基、溴基、羥基、甲基、羥甲基、三鹵甲基較好是三氟甲基、甲氧基、甲基羰基胺基和嗎啉基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在還有一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自氟基、氯基、甲基、三氟甲基和甲氧基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在還有一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自氟基、氯基、甲基和甲氧基。
在另一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自氟基、氯基、溴基、甲基、甲氧基、羥甲基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基。
在另一項較佳的具體實例中，式(I)的化合物尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物中，R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基、嗎啉基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、-NR21 R22 其中R21 是氫且R22 是C1- 6烷基羰基；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，或R2 和R20 之一者如以上所定義並且R2 和R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結，尤其R2 和R20 每一者獨立選自氯基、氟基、溴基、氰基、三氟甲基、甲基、嗎啉基、甲氧基、羥甲基、-NH-C(=O)-CH3 ，或R2 和R20 與其所接的苯環共同形成一個萘基，或者R2 或R20 之一如以上所定義且或R2 或R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結。
數個較佳之式(I)化合物的非限制實例，尤其是以上「G1」到「G17」任一群的化合物，包括其中R2 或R20 之取代基組合如表1所示的化合物：
在一項具體實例中，尤其有趣的R2 、R20 組合包括如表1所定義之組合#1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和17，更尤其是如表1所定義之組合#2、4、6、8、9、11和17。
在另一項具體實例中，尤其有趣的R2 、R20 組合包括如表1所定義之組合#5、6、7、8、9、10和11，更尤其是如表1所定義之組合10和11。
在還有一項具體實例中，尤其有趣的R2 、R20 組合包括如表1所定義之組合#1、2、5、6、7、8、9、10、11、14、15和17，更尤其是如表1所定義之組合#10和11。
因此，做為實例之較佳化合物群組包含式(1)化合物或其任何亞群，其中：m是0；n是1或2；尤其是1；p是0；t是0；X是CH2 ；是-CH9 =C<且R9 是氫或C1-6 烷基，較好是氫或甲基，更好是氫；R1 是氫；R3 是氫；R4 和R5 每一者獨立為氫、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；R6 是氫；Z是選自(a-1)、(a-2)和(a-4)的基團；R10 和R11 每一者獨立為氫、羥基或羥基C1-6 烷基；R12 是氫或C1-6 烷基，較好是氫；且R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基較好是全鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羰基胺基和嗎啉基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基；或者R2 或R20 之一如以上所定義且或R2 或R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結；更好是R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基較好是全鹵基C1-6 烷基和C1-6 烷氧基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基；還更好是R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、C1-6 烷基和C1-6 烷氧基；同時更好是R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基；甚至更好是R2 和R20 每一者獨立選自氟、氯、溴、氰基、甲基、羥甲基、三鹵甲基較好是三氟甲基、甲氧基、甲基羰基胺基和嗎啉基；或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基；或者R2 或R20 之一如以上所定義且或R2 或R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結；還更好是R2 和R20 每一者獨立選自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基；同時較好是R2 和R20 每一者獨立選自氟、氯、甲基和甲氧基；，同時更好是R2 和R20 每一者獨立選自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥甲基，或R2 和R20 與中間的苯環共同形成一個萘基；且亦尤佳的是R2 和R20 可如表1所示。
另一具體實例包含式(I)之化合物
N-氧化物形式、其加成鹽、其溶劑合物、或其立體化學異構物的形式，其中m是0、1或2，且當m是0，即指一個直接的鍵結；n是0、1、2或3，且當n是0，即指一個直接的鍵結；p是0或1，且當p是0，即指一個直接的鍵結；s是0或1，且當s是0，即指一個直接的鍵結；t是0或1，且當t是0，即指一個直接的鍵結；X是C(=O)或CHR8 ，其中R8 係選自氫；C1-6 烷基；C3-7 環烷基；-C(=O)-NR17 R18 ；羧基；芳基C1-6 烷氧基羰基；雜芳基；雜芳基羰基；雜芳基C1-6 烷氧基羰基；哌嗪基羰基；吡咯啶基；哌啶基羰基；C1-6 烷氧基羰基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；經一個選自羥基、羥基C1-6 烷基和羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基之取代基取代的哌嗪基羰基；經羥基C1-6 烷基取代的吡咯啶基；和經一個或兩個選自羥基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基(二羥基)C1-6 烷基和C1-6 烷氧基(羥基)C1-6 烷基；R17 和R18 係每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基(C1-6 烷基)、或羥基C1-6 烷基(芳基C1-6 烷基)；是-CR9 =C<而該虛線是鍵結、-C(=O)-CH<、-C(=O)-N<、-CHR9 -CH<、或-CHR9 -N<，其中每一R9 獨立為氫或C1-6 烷基，或其中R9 與R2 或R20 之一者形成一個獨立的鍵結；R1 是氫；芳基；雜芳基；C1-6 烷氧基羰基；C1-12 烷基；經一個或兩個獨立選自羥基、芳基、雜芳基、胺基、C1-6 烷氧基、單或二(C1-6 烷基)胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷基哌嗪基、芳基C1-6 烷基哌嗪基、雜芳基C1-6 烷基哌嗪基、C3-7 環烷基哌嗪基和C3-7 環烷基C1-6 烷基哌嗪基之取代基取代的C1-12 烷基；R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基；多鹵基C1-6 烷基、全鹵基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷氧基、全鹵基C1-6 烷氧基；C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C2-6 烯基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6 烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1- 6烷基羰基、C3-7 環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C3-7 環烷基氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C3-7 環烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或雜芳基羰基氧基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、雜芳基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羰基、C1- 6烷氧基羰基和C1-6 烷基羰基氧基的取代基所取代；以及-(CH2 )w-(C(=O))y NR21 R22 其中W是0、1、2、3、4、5或6且當W是0則意指一個直接的鍵結；y是0或1且當y是0則意指一個直接的鍵結；R21 和R22 每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基羰基及芳基C1-6 烷基羰基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自鹵基、羥基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基所取代；或R21 和R22 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌嗪基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基和雜芳基C1-6 烷基取代；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，視需要經一個或多於一個、較好是一個或兩個選自鹵基、羥基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代；或R2 和R20 一起形成式-(CH2 )b -之二價基團，其中b為3、4或5，其視需要經一或兩個、較好是一或兩個選自鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代；或R2 和R20 之一者如以上所定義且R2 和R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結；R3 是氫；C1-6 烷基；雜芳基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C1-6 烷基；或經一個選自羥基、胺基、芳基和雜芳基之取代基取代的C3-7 環烷基；R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基或C1-6 烷氧基；或R4 和R5 共同形成一個選自亞甲基二氧基或伸乙基二氧基的二價基團；R6 是氫、C1-6 烷氧基羰基、或C1-6 烷基；當p是1則R7 是氫、芳基C1-6 烷基、羥基、或雜芳基C1-6 烷基；Z是選自以下的基團
其中R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、四唑并C1-6 烷基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、芳基(羥基)C1-6 烷基、雜芳基(羥基)C1-6 烷基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6 烷基羰基、芳基C1-6 烷基羰基、雜芳基C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基羰基、C3-7 環烷基(羥基)C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C2-6 烯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基羰基氧基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、羥基羰基C1-6 烷基和-(CH2 )v -(C(=O))r -(CHR19 )u-NR13 R14 、其中v是0、1、2、3、4、5或6且當v是0則意指一個直接的鍵結；r是0或1且當r是0則意指一個直接的鍵結；u是0、1、2、3、4、5或6且當u是0則意指一個直接的鍵結；R19 是氫或C1-6 烷基；R13 和R14 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；C1-6 烷基羰基；C1-6 烷基磺醯基；芳基C1-6 烷基羰基；C3-7 環烷基；C3-7 環烷基羰基；-(CH2 )k -NR15 R16 ；經一個選自羥基、羥基羰基、氰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基氧基、芳基或雜芳基之取代基取代的C1-12 烷基；或經一個選自羥基、C1-6 烷基氧基、芳基、胺基、芳基C1- 6烷基、雜芳基和雜芳基C1- 6烷基之取代基取代的C3-7 環烷基；或R13 和R14 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、或經一個選自C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷氧基羰基、雜芳基C1-6 烷基、C3-7 環烷基和C3-7 環烷基C1-6 烷基的取代基取代之哌嗪基；其中k是0、1、2、3、4、5或6且當k是0則意指一個直接的鍵結；R15 和R16 每一者獨立選自氫；C1-12 烷基；芳基C1-6 烷氧基羰基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、C1-6 烷氧基、芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基和雜芳基C1-6 烷基之取代基取代的C1-12 烷基；或R15 和R16 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌嗪基、或經C1-6 烷氧基羰基取代之哌嗪基；R12 是氫；C1-6 烷基；C3-7 環烷基；經一個選自羥基、胺基、C1-6 烷氧基和芳基取代的C1-6 烷基；經一個選自羥基、胺基、C1-6 烷氧基和芳基取代的C3-7 環烷基；芳基是苯基或萘基；每一苯基或萘基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的取代基取代；並且每一苯基或萘基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和伸乙基二氧基的二價基團取代；雜芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基；每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、芳基C1-6 烷基或C1-6 烷氧基的取代基取代；或每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和伸乙基二氧基的二價基團取代。
另一項尤佳化合物的具體實例包括式(I)的化合物，其中s是0；t是0；m是0；p是0；n是1或2；R1 是氫；R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基、嗎啉基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、-NR21 R22 其中R21 是氫且R22 是C1-6 烷基羰基；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，或R2 和R20 之一者如以上所定義並且R2 和R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結；R3 是氫；R4 和R5 每一者獨立為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、C2-6 烯基；R6 是氫；是-CR9 =C<而虛線是一個鍵；R9 是氫或C1-6 烷基；X是CH2 ；Z是選自(a-1)、(a-2)或(a-4)的基團；R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基和羥基C1-6 烷基。
吾人應當知道當式(I)化合物中，且尤其是在以上「G1」到「G17」群之任一群化合物中，R2 和R20 與其所連接的苯環共同形成一個如以上定義之視需要萘基時，則取代基
可以連接到該萘環之同依環上或連接到不同的環上。
在一項較佳的具體實例中，R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，可以用式(II-a)和(II-b)來表示，較好是以式(II-a)：
其中之取代基具有以上定義的意義。
在另一項具體實例中，式(I)化合物中，且尤其是在以上「Gl」到「G17」群之任一群化合物中，R2 和R20 之一者如先前所定義並且R2 和R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結。例如，式(I)化合物其中是-CR9 =C<且其中R20 與R9 形成一個直接的鍵結者可以用通式(III)表示：
其中取代基具有以上所定義的意義。
較好是當R2 和R20 之一與R9形成一個直接鍵結，該直接鍵結可以連接到中間苯環上的一個碳，而該碳係鄰接中央苯環上與-(CH2 )m -結合的碳(亦即在鄰位)。
吾人可知，在式(I)的化合物中，且尤其在以上「G1」到「G17」群之任一群化合物中，取代基R2 和R20 彼此可居於中間苯環上之鄰位(o-)、間位(m-)或對位(p-)。
當R2 和R20 共同形成一個式-(CH2 )b -之二價基團其中b是3、4或5，視需要如以上經過取代，則該二價基團的鍵較好是在中間苯環上以鄰位的相對位置連接。
吾人可知，在式(I)的化合物中，且尤其在以上「G1」到「G17」群之任一群化合物中，在中間苯環上的四個取代基可以在相對於彼此的各個位置上。例如且不受限制的，在中間苯環上除了R2 和R20 之外的取代基是在對位，亦即1和4的位置上，而R2 和R20 取代基可以在2-和3-的位置上；或在2-和5-的位置上，或在2-和6-的位置等。
表2列出在本發明中所製備之式(I)化合物之較佳非限制性實例。以下縮寫被用於該表中：.HCl代表鹽酸鹽，mp.代表熔點。
在一項具體實例中，尤佳的是化合物編號2、5、6、10、12、17、25、29、30、31、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49，甚至更佳者為化合物編號5、6、10、17、29、30、31、34、35、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48和49，而更佳的是化合物編號5、39、41、42、43和47；該化合物可達到尤其顯著之所希望的生物效果。
在另一項具體實例中，尤佳的是化合物編號7、9、17、29、30、31、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和49，甚至更好的是化合物編號42；該化合物可達到尤其顯著之所希望的生物效果。
在還有一項具體實例中，尤佳的是化合物編號2、6、8、10、11、12、13、15、17、18、19、22、29、30、31、32、38、39、40、41、43、44、45、46、47、48、51、52和53，甚至更好的是化合物編號38、39、42、44、45、46和47；該化合物可達到尤其顯著之所希望的生物效果。
在還有一項具體實例中，尤佳的是以下化合物：
包括其任何立體化學異構物的形式；其N-氧化物的形式，其加成鹽和溶劑合物。
在還有一項具體實例中，尤佳的是化合物編號39、41、42、47、49和63。
式(I)化合物、其N-氧化物、醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、和其立體化學異構形式可以用慣用的方法製備。
該起始原料和某些中間體是已知的化合物並且是可以購得的或可以根據如本技藝中一般已知的慣用的反應程序予以製備。
有數種此類製備方法將在本說明書之後更詳細的說明。其他獲得最終式(I)化合物的方法則說明在實例之中。
式(I)化合物可以藉著將式(IV)中間體與式(V)中間體反應來製備，其中W是一個適當的脫離基，例如鹵基，如氟、氯、溴或碘，或是磺醯基氧基如甲基磺醯基氧基，4-甲基苯基磺醯基氧基及類似者。該反應可在反應惰性之溶劑例如一種醇，如甲醇…、乙醇、2-甲氧基乙醇、丙醇、丁醇及類似者中進行；一種醚，如1,4-環氧己烷、鹽酸/1,4-環氧己烷的混合物、1,1’-氧二丙烷及類似者；一種酮，如4-甲基-2-戊酮；或N,N-二甲基甲醯胺、硝基苯、乙腈、乙酸及類似者或其混合物中進行。添加適當的鹼，例如一種鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽；或有機碳酸鹽或有機鹼，例如三乙胺或碳酸鈉或N，N-二異丙基乙胺可用於中和反應進行期間所釋放出來的酸。少量之適當金屬碘化物例如碘化鈉或碘化鉀可被添加以促進反應。攪拌可以增進反應速率。該反應可以很容易的在介於室溫和該反應混合物的迴流溫度之間進行，並且若需要該反應可以在增加的壓力下進行。
式(I)化合物，其中X是CH2 ，在本說明書中稱之為式(I-a)化合物者可以藉著將本說明書中稱為式(I-b)化合物之式(I)化合物其中X是C(=O)者與氫化鋁鋰或BH3 在適當的溶劑如四氫呋喃中反應而製得。
式(I-a)的化合物亦可藉著將適當之式(VI)的醛與式(VII)中間體在適當的試劑如硼氫化鈉例如四氫硼酸鈉或聚合物支撐的氰基三氫硼酸鹽存在下，於適當溶劑如一種醇例如甲醇中反應來製備。
以完全相同的方法，式(I)化合物其中t是1者[在本說明書中以式(I-c)化合物稱之)，可藉由式(IV)中間體與適當之式HC(=O)Z的醛反應來製備。
式(I)化合物其中s是1，在本說明書中以式(I-d)稱之者可藉由式(VIII)中間體與氫化鋁鋰在適當的溶劑如四氫呋喃中反應來製備。
式(I)化合物其中R4 是-CH2 -OH，在本說明書中以式(I-e)稱之者可藉式(XXIV)的中間體與氫化鋁鋰在適當的溶劑如四氫呋喃中反應來製備。
式(III)化合物可藉著在一種強酸例如HCl存在於適當的溶劑如四氫呋喃中下把式(XIX)的中間體加以轉變來製備。
式(III)化合物其中s是0且R3 是氫，本說明書中以式(III-a)稱之者，可以藉著將式(IV)的中間體其中s是0，R3 是氫，是-CR9 =C<且R9 與R20 共同形成一個直接鍵結，本說明書中以式(IV-c)的中間體稱之者，與式(V)中間體其中W是一個如以上所定義之適當的脫離基者在反應惰性的溶劑例如一種醇，如甲醇、乙醇、2-甲氧基乙醇、丙醇、丁醇及類似者；一種醚，如1,4-環氧己烷、1,1’-氧二丙烷及類似者；一種酮，如4-甲基-2-戊酮；或N,N-二甲基甲醯胺、硝基苯、乙腈、乙酸及類似者中反應來製備。添加適當的鹼例如鹼金屬或鹼土金屬的碳酸鹽和有機鹼例如三乙胺或碳酸鈉可用於中和反應進行期間釋放出來的酸。
式(III)化合物其中R6 是氫者，在本說明書中以式(III-b)化合物稱之者亦可藉由費雪(Fisher)吲哚合成法從式(XXII)和(XXIII)開始製備。
式(I)化合物及其中間體亦可藉由本技藝已知的反應或官能基轉型交互轉換。數個此類的轉型作用已經說明在本說明書以上的內容中。其他實例是將羧酸酯水解成對應的羧酸或醇；將醯胺水解成對應的羧酸或胺；腈水解成對應的醯胺；咪唑或苯基上的胺基可藉由本技藝已知的偶氮化反應和緊接著用氫置換偶氮基而被氫所置換；醇可被轉換成酯和醚；一級胺可被轉換成二級或三級胺；雙鍵可被氫化成對應的單鍵；苯基上的碘基可在適當的鈀催化劑存在下用一氧化碳插入法轉變成酯；以及等等。
式(IV)中間體其中X是CH2 ，m是0，s是0且R3 是氫，本說明書中以式(IV-a)中間體稱之者，可藉由硝基變成胺基的還原反應在適當的催化劑如Raney鎳或鈀炭以及適當的還原劑如氫氣存在下，於適當的溶劑如甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃或其混合物之中從式(IX)的中間體開始製備。對於帶有催化性氫化作用敏感之分子部分的化合物而言，可以使用視需要經噻吩毒化的Pt/C。V2 O5 可被用作為輔助催化劑。適當的反應溶劑是四氫啶喃或甲苯。
式(IV)中間體其中X是C(=O)，s是0且R3 是氫，本說明書以式(IV-b)中間體稱之者，可藉著將式(X)中間體與式(XI)中間體在適當的偶合劑如N’(乙基碳亞胺醯基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺單鹽酸鹽(EDC)和1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)存在下反應來置備。該反應可在一種鹼如三乙胺、一種適當的溶劑如二氯甲烷和四氫呋喃的混合物存在下進行。
式(VI)的中間體可藉著將式(XII)中間體與氫化鋁鋰在適當的溶劑如四氫呋喃中反應來製備。
式(VIII)的中間體可藉著將式(XIII)中間體與式(XIV)中間體在2-氯-1-甲基吡啶碘化物與三乙胺存在下於適當溶劑如乙腈中反應來製備。
式(IX)中間體可藉著將式(XV)中間體與式(XVI)中間體，其中A是一種適當的脫離基例如鹵基如氯、溴或碘或C1-6 烷氧基例如甲氧基，在適當的溶劑如二甲亞碸或甲苯中，較好是在一種鹼如NaHCO3或N,N-二異丙基乙胺存在下，視需要在提高的溫度如約60℃下反應來製備。
式(XIII)的中間體其中R20 代表-CH2-OH，在本說明書中以式(XVI-a)稱之者可藉著在適當的溶劑例如醇類如甲醇中以適當還原劑如NaBH4 還原式(XXV)的中間體來製備。
式(XIII)的中間體可藉著在氫氧化鈉和水存在下於適當溶劑如乙醇中將式(XVII)中間體轉換來製備。
式(XVII)中間體可藉著將式(XVIII)中間體其中A是如以上定義之適當的脫離基者與式(XV)的中間體在適當的溶劑如二異丙基乙胺中反應來製備。
式(XV)中間體其中R1 代表氫，在本說明書中以式(XV-a)稱之者可藉著將式(XXVI)中間體在適當催化劑如Raney鎳、氨和一種適當溶劑如醇類例如甲醇存在下反應來製備。
式(XXVI)中間體可藉著將式(XXVII)中間體其中C代表適當的對應離子例如碘者與氰化鈉在適當溶劑如N,N-二甲基甲醯胺中反應來製備。
式(XXVI)中間體其中R4 或R5 代表羥基C1-6烷基(例如-CH(CH3 )-OH或-CH(CH3 )2 -OH)者可從對應的醛或酮化合物(例如-C(=O)H或-C(=O)CH3 )藉著與甲基氯化鎂在適當溶劑如四氫呋喃中反應來製備。
式(XXVI)中間體其中R4 或R5 代表-C(=O)-CH3 者可從對應的-CH(CH3 )-OH化合物藉著與適當的氧化試劑如Dess Martin試劑反應來製備。
式(XXVII)中間體可從對應的二級胺藉著與適當的烷化劑如甲基碘在適當的溶劑如醇類例如乙醇中反應來製備。式(IV-c)的中間體可藉著硝基變成胺基的還原反應從式(XX)的中間體開始與式(XX)中間體在一種金屬催化劑如Raney鎳和一種適當的還原劑如氫氣存在下於適當的溶劑如甲醇或乙醇中反應來製備。
式(XX)中間體可從式(XXI)中間體其中D是適當的鹵素脫離基例如溴或碘者，藉著Heck氏環化反應於鹼例如MgO和一種有機鈀催化劑例如Pd(OAc)2 存在下在適當的惰性極性溶劑如醇類例如甲醇、乙腈或DMF中製備。
式(XIX)或(XXIV)的中間體可以根據以上說明用於從式(IV)和(V)的中間體製備式(I)化合物之反應製備
某些式(I)化合物和某些中間體在其結構中可具有至少一個立體中心。任何此種立體中心可以用R和S組態獨立代表。
本發明中之式(I)化合物和某些中間體可能含有一個不對稱碳原子。在本說明書之以上所製備的此種化合物一般而言可為鏡像異構物或非鏡像異構物的消旋混合物，其可利用以下本技藝已知的解析法彼此分離開來。例如，非鏡像異構物可以利用物理方法例如選擇性結晶法或色層分析技術，逆流分不法、液體色層分析法及類似方法加以分離。
鏡像異構物可以從消旋混合物中獲得，首先用適當的解析試劑例如不對稱酸將該消旋混合物轉變成非鏡像異構物的鹽或化合物之混合物；然後藉由選擇性結晶法、超臨界液相層析法或色層分析技術例如液相色層分析技術(例如液體層析法和類似方法將該非鏡像異構物的鹽或化合物之混合物以物理方式分離；且最後將該分離之非鏡像異構物的鹽或化合物轉變成對應的鏡像異構物。純粹的立體化學異構形式亦可得自純粹之適當中間體和起始原料的立體化學異構形式，若該中介反應是立體特定的。
式(I)化合物、醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽、溶劑合物、N-氧化物及其立體異構形式具有脆弱的藥理學性質因為其會抑制p53和MDM2之間的交互作用。
「MDM2」(鼠類雙微粒體基因2)一詞用於本說明書意指因為mdm2基因表現而獲得的蛋白質。在該名詞之中，MDM2涵蓋所有被mdm2編碼的蛋白質、其突變體、其另外的切片蛋白質、及其經過磷酸化的蛋白質。此外，如本說明書所使用的，「MDM2」包括MDM2類似物，例如MDM2X，亦以MDM4見知，以及其他動物的MDM2同源體和類似物，例如人類的同源體HDM2或人類的類似物HDMX。
「抑制交互作用」或「交互作用的抑制劑」之名詞在本說明書中係用於指防止或降低直接或非直接之一種或多種分子、肽、蛋白質、酵素或受體結合；或防止或降低一種或多種分子、肽、蛋白質、酵素或受體的正常活性。
「P53與MDM2之交互作用抑制劑」或是「p53-MDM2抑制劑」之名詞用於本說明書係說明能在C.1.中說明的檢驗中增加p53之表現。這種增加可以藉由但非限於一種或多於一種以下的作用機制來引起：■抑制p53和MDM2之間的交互作用，■直接與MDM2或p53蛋白質結合，■與上游或下游的標靶例如激酶或涉及泛素化或SUMO修飾的酵素活性交互作用，■將MDM2或p53集結或轉移進入不同的細胞小室中，■調節與MDM2關連的蛋白質，例如(但不限於)p63、p73、E2F-1、Rb、p21waf1或cip1、H1F1α、Foxo3A、p14ARF，■向下調節或干擾MDM2的表現和/或MDM2活性，例如(但不限於)影響其細胞之定位、轉譯作用後之修飾、核輸出、泛素連接酶活性或是干擾MDM2與蛋白體的結合、調節MDM2-蛋白體交互作用，■直接或間接使p53蛋白質穩定化，例如藉由保持其功能性結構或藉由防止錯誤摺疊，■促進p53或p53家族成員例如p63、p73的表現，■增加p53活性，例如藉由(但不限於)增進其轉錄活性和/或■增加p53示信途徑之基因與蛋白質，例如(但不限於)p21waf1、cip1、MIC-1(GDF-15)、PIG-3、Bax、Puma、Noxa和ATF-3的表現。
因此，本發明揭示式(I)化合物作為醫藥品的用途，尤其是用於治療癌症或相關疾病、用於抑制腫瘤生長、用於抑制MDM2和p53之間的交互作用、用於調節MDM2-蛋白質體之間的交互作用。
而且，本發明亦關於一種化合物用於製造一種治療經由p53-MDM2交互作用所調節的疾病之醫藥品，其中該化合物是式(I)化合物。
「治療」或「醫療」一詞用於本說明書中係涵蓋在動物尤其是人體內疾病和/或病症的任何治療，且其包括：(i)防止疾病和或病症在一名可能先前暴露於該疾病和/或病症但是尚未被診斷出有該疾病和/或病症之對象身上發生；(ii)抑制該疾病和/或病症，亦即攔截其發展；(iii)緩和該疾病和/或病症，亦即使得該疾病和/或病症消退。
「由p53-MDM2交互作用」一詞意指因為MDM2蛋白質和p53或其他誘發細胞凋亡、誘發細胞死亡、或調節細胞週期的細胞蛋白質之間交互作用所造成的任何部被希望的或有傷害性的病症。
本發明亦提供治療由p53-MDM2交互作用所調節的疾病之方法，其藉由向需要此種治療的對象例如哺乳動物(且更尤其是人類)施用有效量之本發明化合物。
本發明的化合物在腫瘤細胞中具有抗增殖效果，甚且當此種細胞缺乏功能性p53亦如此。更尤其是本發明的化合物在具有野生型或突變型p53的腫瘤中和/或在過度表現MDM2的腫瘤中具有抗增生的效果。
因此，本發明亦提供抑制腫瘤生長的方法，其藉由向需要此種治療的對象例如哺乳動物(更尤其是人類)施用有效量之本發明的化合物。
腫瘤的實例包括成人的和兒童的惡疾，該惡疾可被本發明的化合物所抑制，其包括但不限於肺癌包括小細胞肺炎和非小細胞肺癌(例如腺癌)、胰臟癌、結腸癌(例如結腸惡性腫瘤，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、食道癌、口腔鱗狀細胞癌、舌癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴系統之造血細胞腫瘤(例如急性淋巴細胞白血症、B-細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤)、非霍金氏[Hodgkin]淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤)、霍金氏症、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血症(AML)或慢性骨髓性白血症(CML)、急性淋巴細胞白血症(AML)或慢性淋巴細胞白血症(CLL)、甲狀腺濾泡癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、間葉組織來源的腫瘤、軟組織肉瘤、脂肪肉瘤、腸胃道間質瘤、惡性周圍神經鞘腫瘤(MPNST)、艾文氏(Ewing)肉瘤、平滑肌肉瘤、間葉性軟骨肉瘤、淋巴肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、黑色素瘤、畸形癌、神經母細胞瘤、腦瘤、膠質瘤、皮膚的良性腫瘤(例如角化棘皮瘤)、乳癌(例如末期乳癌)、腎臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、前列腺癌包括末期疾病和激素抵抗性前列腺癌、陰莖癌、骨肉瘤、頭頸癌、上皮細胞癌、多發性骨髓瘤(例如抵抗性多發性骨髓瘤)、惡性間皮癌。可以用本發明之化合物治療的特殊癌症是乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血症(AML)。
本發明的化合物亦可被用於治療和預防發炎性病症。
因此本發明亦提供治療和預防發炎性病症的方法，其乃藉由施用有效量之本發明的化合物至需要此種治療的對象例如哺乳動物(且尤其是人類)。
本發明的化合物亦可被用於治療自體免疫疾病和病症。「自體免疫」一詞意指其中動物之免疫系統反向地與自身抗原反應之任何疾病。「自身抗原」一詞意指通常在動物體內發現的任何抗原。代表性自體免疫疾病包括但不限於：橋本氏甲狀腺炎、葛瑞夫茲症、多發性硬化症、惡性貧血、愛迪生氏症、胰島素依賴型糖尿病、類風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡(SLE或狼瘡)、皮肌炎、克隆氏症、韋格納氏肉芽腫、腎絲球腎炎、膜狀腎絲球腎炎、Goodpasture綜合症、Lambert-Eaton、肌無力症候群、重症肌無力、類天泡瘡、多內分泌腺疾病、Reiter氏症和Stiff-man症候群。
因此，本發明亦提供治療自體免疫疾病和病症的方法，其藉由對需要此種治療的對象例如哺乳動物(且尤其是人類)施用有效量之本發明的化合物。
本發明的化合物亦有用於治療與結構不穩定或錯誤摺疊之蛋白質相關的疾病。
與結構不穩定或錯誤摺疊之蛋白質相關的疾病實例包括但不限於：細胞纖維化(CFTR)、Marfan氏症候群(結締組織蛋白fibrillin)、肌萎縮性脊椎側索硬化症(超氧化物歧化酵素)、壞血病(膠原蛋白)、楓糖糖漿尿液症(α酮酸去氫酶錯合物)、成骨不全症(第I型前膠原蛋白pro-α)、庫賈氏症(prion蛋白)、老年癡呆症(β-類澱粉)、家族性類澱粉症(溶小體)、白內障(水晶體蛋白)、家族性高膽固醇血症(LDL受體)、α-I抗胰蛋白酶缺乏症、Tay氏-Sach氏症(β-己糖胺解酶)、視網膜色素變性(視紫紅質)、和矮精靈貌症候群(胰島素受體)。
因此，本發明亦提供與結構不穩定或錯誤摺疊之蛋白質相關的疾病相關的治療方法，藉著對需要此種治療的對象例如哺乳動物(且尤其是人類)施用有效量之本發明的化合物。
鑒於其有用的藥理學性質，該化合物可以調配成各種醫藥形式以供施用的目的。
為了製備本發明的醫藥組成物，將有效量之本發明的化合物做為活性成分與一種醫藥上可接受的載劑密切混合，該載劑可採廣泛種的形式，視施用上所希望的製備物形式而定。這些醫藥組成物較好是呈適用於藉著口服、直腸、經皮或藉由非經腸注射的方式施用的單劑形式。例如，在製備口服劑型的製備物時，任何有用的醫藥基質均可採用，例如水、二醇、油、醇類及類似者在口服液體製備物的情形之中如懸浮液、糖漿、(酉也)劑和溶液；或固體載劑如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑、分散劑和類似者在粉末、藥丸、膠囊和藥片的情形之中。
因為其易於施用，因此藥片和膠囊代表最為有利的口服藥劑單位形式，其中顯然採用固體的醫藥載劑。對於非經腸的組成物而言，該載劑通包含至少佔大部分的無菌水，雖然可包括其他幫助溶解的成分。注射用溶劑舉例而言可被製備，其中該載劑包含顏水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。可注射懸浮液亦可被製備，在該情形中可採用適當的液體載劑、懸浮劑及類似者。在適用於經皮施用的組成物中，該載劑視需要包含穿透促進劑和/或適當的濕潤劑，視需要與佔較小比率之任何性質之適當的添加物混合，而該添加物對於皮膚不會引起顯著之有害的作用。該添加物可以輔助施用到皮膚和/或可能有益於製備所需的組成物。這些組成物可以各種方式施用，例如呈透過皮膚的貼布、立可貼、油膏。尤其有利的是將先前提到的醫藥組成物調配成藥劑單位形式以便容易施用和各劑之一致性。在本說明書和專利申請範圍中所使用的劑量單位形式係指式合作為單位藥劑之物理上分開的單位，每一單位包含預先測定的活性成分量(其經計算能夠產生所希望的醫療效果)以及所需的醫藥載劑。此種劑量單位形式的實例為藥片(包括有截痕或是外層包覆的藥片)、膠囊、藥丸、藥粉包、威化劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑及類似者、及其相隔離的多重藥物形式。
本發明的化合物是以足夠億至MDM2與p53或其他能誘發細胞凋亡、誘發細胞死亡、調節細胞週期、調節腫瘤細胞遷移或侵犯或轉移之蛋白質之間交互作用的量施用，尤其是以足夠調節MDM2-蛋白質體交互作用的量來施用。
MDM2之致癌的潛能並不僅由其抑制p53能力來測定，並且也由其能調節其他腫瘤抑制蛋白的能力例如視網膜母細胞瘤蛋白pRb和密切關聯的E2F1轉錄因子p63、p73來測定。
因此，本發明的化合物係以足夠調節MDM2與E2F1轉錄因子之間交互作用的量來施用。
熟習本技藝者會很容易的從本說明書後面提出的試驗結果測定出有效量。醫療上有效量一般而言被認為是從0.005毫克/公斤到100毫克/公斤體重，尤其是從0.005毫克/公斤到10毫克/公斤體重。可能適當的是將該需要的藥劑以單劑、二劑、三劑、四劑或更多次單位劑在一天中適當的時間間隔施用。該次單位劑可以調配成單位藥劑的形式，例如其包含0.5到500毫克，尤其是1毫克到500毫克，更尤其是10毫克到500毫克活性成份/每單位藥劑形式。
視施用的方式而定，該醫藥組成物較好是包含0.05到99%重量比，更好是0.1倒70%重量比，甚至更好是0.1到50重量比之本發明化合物，以及1到99.95%重量比，更好是30到99.9%重量比，甚且更好是50到99.9%重量比之醫藥上可接受的載劑，所有百分比均係依照該組成物的總重而定。
本發明的另一方面，p53-MDM2抑制劑與另一抗癌劑的組合物被正視，尤其是用作為醫藥品，更特定而言是用於治療癌症和相關疾病。
對於以上病症的治療而言，本發明的化合物可以有利的與一種或多於一種其他醫藥用劑，更尤其是與其他抗癌劑或輔助劑合併被採用在癌症治療。抗癌劑或輔助劑(醫療中的支持劑)的實例包括但不限於：■鉑配位化合物例如視需要與阿米福汀(Amifostine)、碳鉑、或奧沙利鉑(Oxaliplatin)合併的順鉑；■紫杉烷類化合物例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白結合顆粒(AbraxaneTM )或歐洲紫杉醇；■拓樸異構酶I抑制劑如喜樹鹼化合物例如伊利諾提(irinotecan)、SN-38、拓樸提肯(topotecan)、拓樸提肯鹽酸鹽(topotecan.HCl)；■拓樸異構酶II抑制劑如抗腫瘤的表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)或鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物例如依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽或替尼泊苷(teniposide)；■抗腫瘤長春花生物鹼類例如長春花鹼、長春新鹼或溫諾平(vinorelbine)；■抗腫瘤核苷衍生物例如5-氟尿嘧啶、白葉素(leucovorin)、健擇(gemcitabine)、健擇鹽酸鹽(gemcitabine)、截瘤達(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氟達拉濱(fludarabine)、尼爾拉濱(nelarabine)、■烷化劑如氮芥和亞硝基脲例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥片、卡氮芥(carmustine)、三胺硫磷(thiotepa)、美法侖(mephalan)、洛莫斯汀(lomustine)、六甲密胺(altretamine)、白消安(busulfan)、達卡巴嗪(dacabazine)、艾查莫斯汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)視需要與美司鈉(mesna)、哌泊溴烷(pipobroman)、丙卡巴嗪(procarbazine)、鏈佐菌素(streptozocin)、替莫唑胺(telozolomide)、尿嘧啶合併；■抗腫瘤蒽環類衍生物例如柔紅黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)視需要與右雷佐生(dexrazoxane)、阿黴素脂質體(doxil)、依達比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、泛艾黴素(epirubicin)、泛艾黴素鹽酸鹽、戊柔比星(valrubicin)合併；■以IGF-1受體為標靶之分子例如鬼臼素(picropodophilin)■四卡抗生素(tetracarcin)衍生物例如四卡抗生素A；■糖皮質激素(glucocorticoiden)例如潑尼松(prednisone)；■抗體例如特拉祖馬(tratuzumab，HER2抗體)、立圖西馬(rituximab，CD20抗體)、占圖組馬(gemtuzumab)；滅髓瘤(gemtuzumab ozogamicin)、切圖西馬(cetuximab)、培圖組馬(pertuzumab)、貝華西組馬(bevacizumab)、艾勒組馬(alemtuzumab)、伊克立組馬(eculizumab)、立不圖馬(libritumomab tiuxetan)、諾費圖馬(nofetumomab)、盤尼圖馬(panitumumab)、托西圖馬(tositumomab)、CNTO 328；■雌激素受體拮抗劑或選擇性的雌激素受體調節劑或雌激素合成抑制劑，例如特莫希芬(tamoxifen)、氟維斯群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、卓洛希芬(droloxifene)、伐斯洛地(faslodex)、雷洛希芬(raloxifene)或來曲唑(letrozole)；■芳香化酶抑制劑如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、睾內酯(testolactone)和伏氯唑(vorozole)；■分化劑如視黃素、維生素D或維他命A酸和維他命A酸代謝阻斷劑(RAMBA)例如異維A酸口(accutane)；■DNA轉甲基酶抑制劑例如氮雜胞苷或地西他濱(decitabine)；■葉酸拮抗物例如培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)；■抗生素例如放線菌素D、博來霉素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、更生黴素(dactinomycin)、卡米諾黴素(carminomycin)、道諾黴素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡黴素(plicamycin)、光輝黴素(mithramycin)；■抗代謝劑例如克羅拉濱(clofarabine)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)或滅殺除癌錠(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、噴司他丁(pentostatin)、硫代鳥嘌呤(thioguanine)；■細胞凋亡誘發劑和抗血管生成劑如Bcl-2抑制劑，例如YC37、BH-312、ABT737、棉子酚(gossypol)、HA 14-1、TW 37或癸酸；■微管蛋白結合劑例如康比司達汀(combrestatin)、秋水仙鹼(colchicines)或諾考達唑(nocodazole)；■激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多重標靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)例如弗雷培多(flavoperidol)、伊馬替尼甲基磺酸鹽(imatinib mesylate)、爾羅替尼(erlotinib)、傑非替尼(gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、拉帕替尼二甲基苯磺酸鹽(lapatinib ditolylate)、索拉費尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib)、蘇尼替尼順丁烯二酸鹽(sunitinib maleate)、多你壽(temsirolimus)；■法尼基(farnesyl)轉移酵素抑制劑例如替匹法尼(tipifarnib)；■組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑例如丁酸鈉、辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、三氯司達汀A(trichostatin A)、佛利諾斯達(vorinostat)；■泛素-蛋白質體途徑的抑制劑，例如PS-341、MLN、41或波替佐米(bortezomib)■永得利(Yondelis)；■端粒酶抑制劑，例如：泰洛瑪司達汀(telomestatin)；■基質金屬蛋白酶抑制劑，例如：巴提瑪司達(batimastat)、馬利馬司達(marimastat)、普利諾司達(prinostat)或美塔斯達(metastat)；■重組介白素，例如普留淨注射液(aldesleukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、干擾素α2a、干擾素α2b、培格干擾素α2b(peginterferoneα2b)；■MAPK抑制劑；■視黃素例如9一順式視黃酸(alitretinoin)、蓓薩羅丁(bexarotene)、凡善能軟膠囊(tretinoin)；■四氧化砷；■天冬醯胺酶；■類固醇例如屈他雄酮(Dromostanolone)丙酸鹽、甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽、諾龍(nandrolone)(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松(dexamethasone)；■促性腺激素(Gonadotropin)釋放激素協同促進劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組氨瑞林(histrelin acetate)、柳培林(leuprolide acetate)；■沙利竇邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)；■巰基嘌呤、米托坦(mitotane)、帕米磷酸鹽(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)；■擬態BH3，例如ABT-737；■ MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；■群落促進因子類似物，例如惠爾血添(filgrastim)、培格惠爾血添(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；促紅細胞生成素及其類似物(例如達比波亭(darbipoetin)α)；介白素11；奧普瑞白介素(oprelvekin)；唑來磷酸鹽(zoledronate)；唑來磷酸；芬太奴(fentanyl)；雙磷酸鹽；重組人角化細胞生長因子(palifermin)。
如本說明書之前所陳述的，本發明化合物亦被醫療應用在腫瘤細胞致敏以俾進行放射療法與化學療法。
因此本發明的化合物亦可被用作為「放射致敏劑」和/或「化學致敏劑」或可與另一種「放射致敏劑」和/或「化學致敏劑」合併施予。
在本說明書中此用的「放射致敏劑」被定義為一種分子一較好是低分子量的分子，以醫療有效量施用於動物體以增加細胞對於離子化放射的敏感度和/或增進能被離子化放射法治療的疾病之治療。
在本說明書中此用的「化學致敏劑」被定義為一種分子一較好是低分子量的分子，以醫療有效量施用於動物體以增加細胞對於化學療法的敏感度和/或增進能被化學療法治療的疾病之治療。
放射治敏劑之作用方式的數種機制已在文獻中被提出，包括：缺氧細胞放射致敏劑(例如2-硝基咪唑化合物，以及苯并三嗪二氧化物化合物)其模擬氧氣或在缺氧狀態下表現如同生物還原劑；非缺氧細胞放射致敏劑(例如鹵化的之嘧啶類)可以相似於DNA鹼基並且優先被併入癌症細胞的DNA中且因而促進放射誘導之DNA分子斷裂和/或防止正常的DNA修補機制；以及各種其他可能之放射致敏劑用於治療疾病之作用機制的假說已被提出。
許多癌症治療方法目前採用放射致敏劑與X-射線結合使用。X-射線活化的放射致敏劑的實例包括但不限於以下的：(metronidazole)、(misonidazole)、(desmethyl misonidazole)、(pimonidazole)、(etanidazole)、(nimorazole)、(mitomycin C)、RSU 1069、SR 4233、EO9,RB 6145、菸鹼醯胺、5-溴去氧尿嘧啶核苷(BUdR)、5-碘去氧尿嘧啶核苷(IUdR)、溴去氧胞嘧啶核苷、氟去氧尿嘧啶核苷(FudR)、羥基尿素、順鉑、和醫療有效量的類似物及其衍生物。
癌症的光動力學療法(PDT)採用可見光作為致敏劑的放射活化劑。光動力學放射致敏劑的實例包括以下但不限於：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、錫初紫質、脫鎂葉綠酸-a、細菌葉綠素-a、萘酞菁素、酞菁素、鋅酞菁素、和其醫療上有效量的類似物和衍生物。
放射致敏劑可與醫療上有效量的一種或多於一種其他化合物結合施用，包括但不限於：能促進放射致敏素併入標靶細胞中的化合物；能控制治療劑、營養和或氧流向標靶細胞的化合物；作用在另外經放射或未經放射之腫瘤細胞上的化學治療劑；或治療癌症或其他疾病有效之其他醫療有效化合物。
化學治敏劑可與醫療上有效量的一種或多於一種其他化合物結合施用，包括但不限於：能促進化學放射致敏素併入標靶細胞中的化合物；能控制治療劑、營養和或氧流向標靶細胞的化合物；作用在腫瘤細胞上的化學治療劑或治療癌症或其他疾病之醫療上有效之化合物。鈣拮抗劑，例如佛拉帕米(verapamil)被發現有用於和抗腫瘤劑合併以在能對抗所接受之化療劑之腫瘤細胞中建立化學敏感性並且使此種化合物在對藥物敏感的惡疾中具有效力。
鑒於其有用的藥理性質，根據本發明之組合物的成分亦即一種或多於一種根據本發明的其他藥劑和p53-MDM2抑制劑可被調配成各種用於施用目的之醫藥形式。該成分可以個別的醫藥組成物分開調配或調配成含有所有成分之單位型醫藥組成物。
因此本發明亦關於包含一種或多於一種根據本發明的其他藥劑和p53-MDM2抑制劑與一種醫藥載劑的醫藥組成物。
本發明還關於根據本發明的組合物在製造能抑制腫瘤生長之醫藥組成物上的用途。
本發明還關於含有第一種根據本發明之活性成分p53-MDM2抑制劑以及做為另外活性成分的一種或多於一種抗癌劑的產物，其作為合併的製備物以供同時、分開或連續使用於治療罹患癌症的病患。
一種或多於一種藥劑和p53-MDM2抑制劑可以同時(亦即以分開的或單位組成物)施用或以任一順序連續施用。在後者的情形中，兩種或更多化合物可以在某一期間內和某一劑量和方式施用，其足以確保達到有利和協同的效果。吾人應知道較佳的方法和施用順序以及個別劑量和組合物中的每一成分之攝生法視被施用之特殊的其他藥劑和p53-MDM2抑制劑、其施用途徑、被治療之特殊腫瘤和被治療的特殊素主而定。施用的最佳方法和順序以及劑量和攝生法可以很容易被熟習本技藝者利用傳統的方法和鑑於本說明書中所列舉的資訊測定出來。
根據本發明之化合物和一種或多於一種其他抗癌劑當以組合物施用時其重量比率可經由熟習本技藝者來決定。該比率和確切劑量與施用頻率可視根據本發明的特殊化合物和所使用的其他抗癌劑、治療的特殊病狀、被治療之病狀的嚴重性、年齡、體重、性別、飲食、施用時間和某一病患之一般身體狀況、施用方式和其他個人可能服用的醫藥品而定，就如熟習本技藝者所詳知者。而且，顯然有效的每日用量可以視被療的對象之反應和/或視處方本發明之藥物的醫生之評估而降低或增加。一項本發明式(I)化合物和另一種抗癌劑的特殊比率範圍可從1/10到10/1，更由其是1//5到5/1，甚至更由其是1/3到3/1。
一項白金配位化合物在劑量為1到500毫克/每平方公尺體表面積(mg/m2 )被有利的施用，例如每一治療過程50到400mg/m2 ，尤其對順鉑而言劑量約為75mg/m2 ，而對碳鉑而言是300mg/m2 。
喜樹鹼化合物有利的以0.1到400毫克/每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量被施用，例如每一治療過程1到300mg/m2 ，尤其是對於愛萊諾迪肯(喜樹鹼的半合成衍生物)而言劑量大約為100到350mg/m2 ，並且對於拓樸提肯(topotecan)而言劑量大約為大約1到2mg/m2 。
該抗腫瘤鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物有利的以30到300毫克/每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量被施用，例如每一治療過程50到250mg/m2 ，尤其是對於依托泊苷(etoposide)而言是以大約35到100mg/m2 的劑量而對於替尼泊苷(teniposide)而言是以大約50到250mg/m2 的劑量。
該抗腫瘤長春花生物鹼有利的以每一治療過程2到30毫克/每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量被施用，尤其是對於長春花鹼(vinblastine)而言是以大約3到12mg/m2 的劑量，而對於長春新鹼(vincristine)而言是以大約1到2mg/m2 的劑量，而對於溫諾平(vinorelbine)而言是以大約10到30mg/m2 的劑量。
該抗腫瘤核苷衍生物有利的以每一治療過程200至2500毫克每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量施用，例如700到1500mg/m2 ，尤其對於5-FU而言是以大約200到500mg/m2 的劑量，健擇(gemcitabine)而言是以大約800到1200mg/m2 的劑量且對於截瘤達(capecitabine)而言是以大約1000到2500mg/m2 的劑量。
烷化劑如氮芥或亞硝基尿素有利的以每一治療過程100至500毫克每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量施用，例如120到200mg/m2 ，尤其對於環磷醯胺而言是以大約100到500mg/m2 的劑量，氯絲菌素(Chloramphenicol)而言是以大約0.1到0.2mg/m2 的劑量，對於卡氮芥(carmustine)而言是以大約150到200mg/m2 的劑量，而對於洛莫司汀(lomustine)而言是以大約150到200mg/m2 的劑量。
該抗腫瘤的蒽環類衍生物有利的以每一治療過程10至75毫克每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量施用，例如15到60mg/m2 ，尤其對於小紅莓(doxorubicin)而言是以大約40到75mg/m2 的劑量，對於柔紅黴素(daunorubicin)而言是以大約25到45mg/m2 的劑量，且對於依達比星(idarubicin)而言是以大約10到15mg/m2 的劑量。
抗雌激素藥劑有利的以大約1到100毫克每日施用，視特殊藥劑和治療病狀而定。特莫希芬(tamoxifen)有利的以5到50毫克的劑量口服施用，較好是10到20毫克，一日施用兩次，持續治療經過足夠的時間以達到並且維持治療效果。托瑞米芬(toremifene)有利的以大約每日60毫克的口服劑量施用。持續治療經過足夠的時間以達到並且維持治療效果。阿那曲唑(anastrozole)有利的以大約每日1毫克的口服劑量施用。卓洛希芬(droloxifene)有利的以大約每日20-100毫克的口服劑量施用。雷洛希芬(raloxifene)有利的以大約每日60毫克的口服劑量施用。依西美坦(exemestane)有利的以大約每日25毫克的口服劑量施用。
抗體有利的以每一治療過程大約1至5毫克每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量施用，或者若不同時如本技藝已知的劑量施用。查斯圖組馬(trastuzumab)有利的以每一治療過程大約1至5毫克每平方公尺體表面積(mg/m2 )的劑量施用，尤其2至4mg/m2 。
這些劑量在每一治療過程中可施用例如一次、兩次、或更多次，其可例如每7、14、21或28天重複施用。
式(I)化合物，其醫藥上可接受的酸加成鹽和立體異構形式可具有寶貴的診斷性質，在於其可被用於偵測或鑑認生物試樣中p53-MDM2的交互作用，其包括偵測和測量一種標記化合物和/或p53和/或MDM2和/或其他分子、肽、蛋白質、酵素或受體之間複合物的形成。
該偵測或測量方法可以使用經標示劑如放射性同位素、酵素、螢光物質、發光物質等標記的化合物。放射性同位素的實例包括125 I、131 I、3 H和14 C。酵素通常經與適當基質連接從而催化一種可被偵測的反應而能被偵測。其實例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、鹼性磷酸水解酶、過氧化物酶和蘋果酸去氫酶，較好是紅莧菜過氧化物酶。該發光物質包括例如魯米諾(luminol)、魯米諾衍生物、螢光素(luciferin)、水母發光蛋白(aequorin)和螢光素酶。
生物樣品可被定義為體組織或體液。體液的實例是腦脊髓液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液及類似者。
以下實例係對本發明進行說明。
實驗部份
在本說明書之後，「DIPEA」意指N-乙基-(1-甲基以機)-2-丙胺，「K2 CO3 」意指碳酸鉀，「CH2 Cl2 」意指二氯甲烷，「CH3 OH」意指甲醇，「MgSO4 」意指硫酸鎂，「NaHCO3 」意指碳酸氫鈉鹽，「DMSO」意指二甲亞碸，「M.P.」意指熔點，「CH3 CN」意指乙腈，「EtOAc」意指乙酸乙酯，「DIPE」意指二丙醚，「DMF」意指N,N-二甲亞基甲醯胺，「THF」意指四氫呋喃，「V2 O5 」意指氧化釩，「NaBH4 」意指四氫硼酸鈉(-1)，「NaCl」意指氯化鈉，「EtOH」意指乙醇，「NH4 OH」意指氫氧化銨。經Sunfire之管柱層析法意指利用購自Waters公司(位於麻州的Milford市)之C18-結合的矽膠固定相管柱SunfireTM 進行逆向HPLC。
A.中間體的製備
實例A1
a)中間體1的製備
將1,2,3-三氟-5-硝基苯(0.0037莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0037莫耳)和DIPEA(0.0189莫耳)之混合物在120℃攪拌18小時，然後在室溫下冷卻，倒入K2 CO3 之10%水溶液中並且用CH2 Cl2 /CH3 OH(少量)進行萃取。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾，產生3.1公克(＞100%)的中間體1。
b)中間體2之製備
將中間體1(0.0037莫耳)和Pd/C10%(0.13公克)在甲苯中的混合物在室溫和大氣壓下氫化三天，然後用矽藻土濾出。將濾液蒸發至乾。使殘留物溶於CH2 Cl2 中。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾，產生1.2公克(>100%)的中間體2。
實例A2
a)中間體3的製備
將2-氯-5-硝基-1,3-雙(三氟甲基)苯(0.002莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0024莫耳)和NaHCO3 (0.0026莫耳)在DMSO(4毫升)之混合物在100oC攪拌48小時，然後在室溫下冷卻並且倒入H2 O中。將沉澱物濾出，用乙醚沖洗並且乾燥，產生0.41公克(49%)中間體3(M.P.152°C)。
a)中間體4的製備
將中間體3(0.0008莫耳)和Raney鎳(0.36公克)在CH3 OH(10毫升)之混合物在室溫於大氣壓下氫化18小時，然後用矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾，產生0.32公克(96%)的中間體4。
實例A3
a)中間體5a的製備
將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0048莫耳)和NaHCO3 (0.0057莫耳)在DMSO(10毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，冷卻至室溫。添加冰水。將混合物用EtOAc萃取。把有機層倒出，乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發至乾。使殘留物從CH3 CN/DIPE結晶。將沉澱物濾出並予乾燥，產生1.03公克(62%)的中間體5a(M.P. 98℃)。
b)中間體6a的製備
將中間體5a(0.0027莫耳)和Pt/C5%(0.1公克)在V2 O5 (0.01公克)中、4%噻吩溶液在DIPE(0.1毫升)和THF(20毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化18小時。用過濾法將催化劑移除掉。將濾液蒸發至乾，產生0.91公克(100%)中間體6a。
c)中間體5b的製備
將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048莫耳)、1H-吲哚-2-甲基-3-乙胺(0.004莫耳)和NaHCO3 (0.0048莫耳)在DMSO(10毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，冷卻至室溫。添加冰水。將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗並予乾燥，產生0.48公克(28%)的中間體5b(M.P. 147)。
d)中間體6b的製備
將中間體5b(0.0013莫耳)和Pt/C5%(0.05公克)在V2 O5 (0.005公克)中、4%噻吩溶液在DIPE(0.05毫升)和THF(10毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化18小時，然後過濾。將濾液蒸發至乾，產生0.48公克(100%)中間體6b。
e)中間體5c的製備
將1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.0048莫耳)、1H-吲哚-6-甲氧基-3-乙胺(0.0048莫耳)和NaHCO3 (0.0057莫耳)在DMSO(10毫升)之混合物在60。C攪拌至隔夜,冷卻至室溫。添加冰水。將沉澱物濾出,用CH3 CN沖洗並將溶劑蒸發至乾,產生1.2公克(66%)的中間體5c(M.P. 116℃)。
f)中間體6c的製備
將中間體5c(0.0031莫耳)和Pt/C5%(0.12公克)在V2 O5 (0.012公克)中、4%噻吩溶液在DIPE(0.12毫升)和THF(25毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化18小時,然後過濾。將濾液蒸發至乾,產生1.2公克(100%)中間體6c。
實例A4
a)中間體7a的製備
將1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.0026莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(0.0026莫耳)和NaHCO3 (0.0032莫耳)在DMSO(5毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，冷卻至室溫。添加冰水。將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗並予乾燥，產生0.54公克(62%)的中間體7a(M.P.146℃)。
b)中間體8a的製備
將中間體7a(0.0012莫耳)和Pt/C5%(0.049公克)在V2 O5 (0.005公克)中、4%噻吩溶液在DIPE(0.049毫升)和THF(10毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化18小時。用過濾法將催化劑移除。將濾液蒸發至乾，產生0.36公克(100%)的中間體8a。
c)中間體7b的製備
將1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.0026莫耳)、1H-吲哚-7-甲基-3-乙胺(0.0026莫耳)和NaHCO3 (0.0032莫耳)在DMSO(5毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，冷卻至室溫。添加冰水。將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗並予乾燥，產生053公克(58%)的中間體7b(M.P.171°C)。
d)中間體8b的製備
將中間體7b(0.0014莫耳)和Pt/C5%(0.05公克)在V2 O5 (0.005公克)中、4%噻吩溶液在DIPE(0.05毫升)和THF(15毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化18小時，然後用矽藻土予以過濾。將濾液蒸發至乾，產生0.49公克(100%)的中間體8b。
實例A5
a)中間體9的製備
在5°C以部分方式添加NaBH4 (0.024莫耳)到4-溴-5-氟-2-硝基苯甲醛(0.02莫耳)溶於CH3 OH(50毫升)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加飽和的NaCl水溶液。將混合物用CH2 Cl2 萃取。把有機層分出、乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。產生5公克(100%)中間體9。
b)中間體10的製備
將中間體9(0.01莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(0.01莫耳)和NaHCO3 (0.012莫耳)溶於DMSO(25毫升)的混合物在60℃攪拌至隔夜，然後冷卻至室溫。添加冰和水。將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗，產生1.77公克(45%)中間體10。
c)中間體11的製備
將中間體10(0.0045莫耳)、Pt/C5%(0.18公克)和V2 O5 (0.02公克)在4%噻吩溶液(0.18毫升)和THF(50毫升)中於45℃大氣壓下氫化48小時，然後用矽藻土過濾。將濾液蒸發直到乾燥，產生1.7公克(100%)中間體11。
實例A6
a)中間體12的製備
將1-氟-2-甲基-4-硝基苯(0.0103莫耳)、7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺(0.0103莫耳)和DIPEA(0.0515莫耳)之混合物在120℃ 攪拌18小時，然後冷卻至室溫，用CH2 C1l /CH3 OH(少量)稀釋並且用K2 CO3 的10%水溶液沖洗。把有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。用管柱層析法經矽膠純化該殘留物(4.1公克)(溶離劑：CH2 C12 /環己烷70/30；15-35微米)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生1.45公克(45%)中間體12。
將中間體12(0.0045莫耳)和Pt/C5%(0.15公克)溶於甲苯(40毫升)的混合物在室溫於3巴壓力下氫化，然後過濾。將濾液蒸發至乾，產生1.25公克(100%)的中間體13。
將中間體13(0.04莫耳)、(7S)-4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(0.0044莫耳)、HCl/環氧己烷4M(2毫升)在CH3 CN/EtOH(150毫升)的溶液在65℃攪拌經一個周末。添加K2 CO3 的10%水溶液和EtOAc。將混合物萃取。把有機層分開、乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發。用管柱層析法(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 93/7/1)純化殘留物。收集純的部分收集物並將溶劑蒸發掉。將殘留物(14.2公克，85%)從CH3 CN中結晶出來。將殘留物濾出並予乾燥，產生10.4公克(63%)的中間體14。
實例A7
a)中間體15的製備
將中間體15(0.0022莫耳)和Raney鎳(0.7公克)在CH3 OH/THF(90/10毫升)之混合物在室溫於大氣壓下氫化3小時，然後用矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾。把殘留物溶於乙醚。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾，產生0.64公克(100%)的中間體16(M.P.161℃)。
實例A8
將6-氟-2-(4-嗎啉基)-3-硝基苯甲腈(0.002莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(0.002莫耳)和NaHCO3 (0.0024莫耳)在DMSO(5毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，然後冷卻至室溫，添加水。將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗和乾燥，產生0.64公克(82%)的中間體17(M.P.205℃)。
將中間體17(0.0015莫耳)和Pt/C5%(0.06公克)在V2 O5 (0.01公克)中、4%噻吩溶液在DIPE(0.06毫升)和THF(15毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化18小時。用過濾法將催化劑移除掉。將濾液蒸發至乾，產生0.61公克(100%)中間體18。
實例A9
a)中間體19的製備
將N-(4,5-二氟-2-硝基苯基)-乙醯胺(00023莫耳)、1H-吲哚-3-乙胺(00023莫耳)和NaHCO3 (00028莫耳)在DMSO(5毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，然後冷卻至室溫，添加冰和水。將沉澱物濾出並予乾燥，產生073公克(88%)的中間體19(M.P.166℃)。
b)中間體20的製備
將中間體19(0002莫耳)和Raney鎳(08公克)在CH3 OH(15毫升)之混合物在室溫於大氣壓下氫化4小時，然後用矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾。將殘留物溶解在CH2 Cl2 中。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾，產生068公克(100%)的中間體20。
實例A10
a)中間體21的製備
將1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯(0.0074莫耳)、7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺(0.0074莫耳)和NaHCO3 (0.0088莫耳)在DMSO(15毫升)之混合物在60℃攪拌至隔夜，然後冷卻至室溫，添加冰和水。將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗並予乾燥，產生2.27公克(85%)的中間體21(M.P.164℃)。
b)中間體22的製備
將中間體21(0.0058莫耳)和Pt/C5%(0.21公克)和V2 O5 (0.021公克)於4%噻吩溶液中於DIPE(0.21毫升)和THF(30毫升)的混合物在室溫大氣壓下氫化48小時，然後用矽藻土過濾。將濾液蒸發至乾，產生2.1公克(100%)中間體22。
實例A11
在1H-吲哚-3-基上還包含取代基的中間體化合物可以用相似於以上的方法製備，而採用進一步取代的1H-吲哚-3-基，例如2-甲基-1H-吲哚-3-乙胺、7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺、6-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺、或7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺。
實例A12
將1-甲氧基-4-硝基-萘(0.0005莫耳)和1H-吲哚-3-乙胺(0.0005莫耳)在EtOH(3毫升)之混合物在100℃攪拌18小時，然後蒸發至乾。用管柱層基法經過矽膠純化殘留物(溶離劑：CH2 Cl2 100)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生0.03公克(10%)的中間體23(M.P.211℃)。
將中間體23(0.002莫耳)和Raney鎳(0.7公克)在EtOH(50毫升)之混合物在室溫於3巴壓力下氫化18小時，然後過濾。將濾液蒸發至乾。將殘留物(0.6公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH99/1/0.1到97/3/3/0.3；5微米)。收集純的部分收集物並將溶劑蒸發掉，產生0.32公克(53%)中間體24(熔點：148°C)。
實例A13
將甲基碘(0.0215莫耳)滴加在3-[(二甲基胺基)甲基]-1H-吲哚-7-羧酸的甲酯(0.0215莫耳)在EtOH(50毫升)的溶液。將混合物在室溫下攪拌24小時。把沉澱物濾出並且用EtOH沖洗，產生7.5公克中間體25。將此種產物直接用於接下來的反應步驟。
將中間體25(0.02莫耳)和氰化鈉(0.026莫耳)在DMF(75毫升)之混合物在100℃攪拌2小時。添加水。將沉澱物濾出，產生2.2公克中間體26。
將此產物直接用於接下來的反應步驟。
c)中間體27的製備
在氮氣下將Raney鎳(37.485莫耳)添加到中間體26和氨(7M,25毫升)的溶液中。將混合物在3巴壓力下於室溫氫化5小時。把粗產物晶矽藻土濾出並且將溶劑蒸發產生2.2公克中間體。
d)中間體28的製備
將中間體27(0.00504莫耳)、2,3-二氟-6-硝基苯甲醚(0.00504莫耳)和碳酸氫鈉(0.00605莫耳)在DMSO(110毫升)的混合物在60℃加熱至隔夜。將混合物冷卻至室溫，然後添加冰水並將沉澱物濾出，用CH3 CN沖洗並乾燥，產生0.0860公克中間體28。
e)中間體29的製備
將中間體28(0.0022莫耳)和Raney鎳(0.0147莫耳)在CH3 OH(25毫升)的混合物在室溫下於H2 之大氣壓氫化一個周末。用過濾法將催化劑濾掉並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物用CH2 Cl2 溶解，用MgSO4 使有機層乾燥、過濾並且蒸發至乾，產生0.6公克中間體29。將此種產物直接用於接下來的反應步驟。
f)中間體30的製備
製備一種中間體29(0.00168莫耳)、4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(0.00168莫耳)和氯化氫在環氧己烷4M(0.000336莫耳)在CH3CN/EtOH(25毫升)溶液中之混合物。將混合物在65℃攪拌至隔夜。添加K2 CO3 10%水溶液並且將有機層用CH2 C12 萃取、乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發掉。用管柱層析法經矽膠純化殘留物(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3OH/NH4 OH梯度97/3/0.5；90公克，15-40微米)。把純的部分收及物收集起來並且將溶劑蒸發掉，使殘留物在CH3OH中結晶，產生0.160公克中間體30。
實例14
a)中間體31的製備
將3-[(二甲基胺基)甲基]-H-吲哚-7-醛(0.13莫耳)、碘甲烷(0.14莫耳)在EtOH(300毫升)中在室溫下攪拌兩天，將沉澱物濾出並乾燥，產生47公克中間體31。
b)中間體32的製備
將中間體31(136.5毫莫耳)、氰化鈉(177.5莫耳)在DMF(400毫升)在室溫下攪拌兩小時。添加水，將反應混合物用EtOAc萃取，將有機層分開，以MgSO4 乾燥，過濾並予蒸發。用高性能液體色層分析法(不規則的SiOH20-45微米1000公克MATREX/移動相：環己烷70%EOAc30%)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生11.8公克中間體32。
c)中間體33的製備
將甲基氯化鎂(0.07莫耳)滴加到中間體32(0.022毫莫耳)溶於THF(50毫升)的溶液中。添加NH4 Cl%水溶液和EtOAc。對反應混合物進行萃取，將有機層分出，以MgSO4 乾燥之，過濾並且蒸發。用高性能液體色層分析法(不規則的SiOH20-45微米450公克MATREX/移動相：環己烷60%EOAc40%)純化殘留物(2.9公克)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生2公克中間體33。
d)中間體34的製備
在室溫下將戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane，24.9毫升)滴加到中間體33(10毫莫耳)在CH2 Cl2 (20毫升)的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，然後倒入冰水中，用矽藻土過濾並且將濾液用CH2 Cl2 萃取。把有機層分出，以MgSO4 乾燥之，過濾並將溶劑蒸發。藉由管柱層析法經矽膠將殘留物(2.8公克)純化(溶離劑：60/40環己烷/EtOAc)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生0.8公克中間體34。
在5℃氮氣下將甲基氯化鎂(129毫莫耳)滴加到中間體34(4毫莫耳)溶於THF(15毫升)的溶液。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。在5℃小心添加NH4 Cl 10%水溶液。添加EtOAc並且對反應混合物進行萃取。然後將有機層分出，用MgSO4 乾燥，過濾並予蒸發。用管柱層析法使殘留物(13公克)純化(溶離劑：70/30環己烷/EtOAc)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生0.8公克中間體35。
將中間體35(28毫莫耳)、Raney鎳(06公克)在CH3 OH/NH3 (10毫升)的混合物在室溫3巴壓力下氫化2小時。將殘留物經矽藻土過濾，用CH2 Cl2 沖洗，並且將溶劑蒸發掉，產生0.7公克中間體36。
g)中間體37的製備
將中間體36(1.60毫莫耳)、2,3-二氟-6-硝基苯甲醚(1.76毫莫耳)、碳酸鈉鹽(1.92毫莫耳)在DMSO(5毫升)的混合物在60℃加熱至隔夜。將混合物在室溫下冷卻。添加冰水，添加CH2 Cl2 。對反應混合物進行萃取，將有機層分出，用MgSO4 乾燥，過濾並予濃縮。
用高性能液體色層分析法(不規則的SiOH15-40微米300公克MAERCK/移動相：環己烷70%EOAc30%)純化殘留物(0.8公克)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生450毫克中間體37。
h)中間體38的製備
將中間體37(1.03毫莫耳)、Pt/C 5%(0.1公克)、V2 O5 (5毫克)、噻吩溶液4%在DIPE(30微升)中於THF(20毫升)在室溫於一大氣壓氫化一夜。將反應混合物用矽藻土過濾，以CH2 Cl2 沖洗並且將濾液蒸發掉，產生0.33公克中間體38。
B.最終產物的製備
實例B1
化合物11的製備
將中間體2(0.0012莫耳)、4-溴吡啶、氯化氫(1:1)(0.012莫耳)和DIPEA(0.001莫耳)在CH3 CN(10毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用CH2 Cl2 /CH3 OH(少量)萃取。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.47公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH97/3/0.3到91/9/0.9；3.5微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，將殘留物從CH3 CN結晶。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.163公克(36%)的化合物11(M.P.164℃)。
化合物編號12、13和65係根據實例B1製備。
實例B2
a)化合物3的製備
將中間體4(0.0002莫耳)、、4-溴吡啶、氯化氫(1:1)(0.0002莫耳)和DIPEA(0.0002莫耳)在CH3 CN(1毫升)和EtOH(0.5毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時。添加HCl(2當量)和環氧己烷4N(14微升)。將混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋並且用K2 CO3 10%水溶液沖洗。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.24公克)用管柱層析法經Sunfire純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH100/0/0到93/7/0.7；5微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，將殘留物(0.073公克，57%)從CH3 CN結晶。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.039公克(30%)的化合物3(M.P.187℃)。
化合物編號4係根據實例B2a)製備。
b)化合物5的製備
將中間體4(0.0002莫耳)和4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(0.0002莫耳)在HCl/環氧己烷4N(14微升)、CH3 CN(1毫升)和EtOH(0.5毫升)的混合物在65℃攪拌18小時。添加HCl(2當量)和環氧己烷4N(14微升)。將混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋並且用K2 CO3 10%水溶液沖洗。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.14公克)用管柱層析法經Sunfire純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH100/0/0到92/8/0.8；5微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，將殘留物(0.072公克，50%)從CH3 CN結晶。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.049公克(30%)的化合物5(M.P.178℃)。
實例B3
化合物14的製備
將中間體2(0.0012莫耳)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0012莫耳)和HCl/環氧己烷4N(0.0002莫耳)在CH3 CN(10毫升)的混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液中並且用CH2 Cl2 /CH3 OH(少量)萃取。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.52公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.3到91/9/0.9；3-5微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，將殘留物(0.3公克，60%)從CH3 CN結晶。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.292公克(51%)呈鹽酸鹽的化合物14(1.52HCl，M.P.110℃)。
化合物編號15、16和60是根據實例B3製備的，請確認。
實例B4
化合物24的製備
將中間體6a(0.0007莫耳)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0007莫耳)在HCl/環氧己烷4N(0.0001莫耳)、CH3 CN(2.5毫升)和EtOH(1毫升)的混合物在65℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用CH2 Cl2 稀釋並且用K2 CO3 10%水溶液沖洗。將有機層倒出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至15毫升。將殘留物過濾並且乾燥，產生0.168公克(64%)的化合物24(M.P.115℃)。
b)化合物25的製備
將中間體6b(0.0007莫耳)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0007莫耳)在HCl/環氧己烷4N(0.0001莫耳)、CH3 CN(2毫升)和EtOH(0.8毫升)的混合物在65℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液中並且用CH2 Cl2 萃取。將殘留物過濾，用並且乾燥，CH3 CN沖洗並且乾燥，產生0.155公克(53%)的化合物25(M.P.186℃)。
化合物編號26、27和28是根據實例B4b)製備的。
c)化合物31的製備
將中間體6c(0.008莫耳)和4-氯喹啉(0.0009莫耳)在HCl/環氧己烷4N(0.0001莫耳)、CH3 CN(2.5毫升)和EtOH(1毫升)的混合物在65℃攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液中並且用CH2 Cl2 萃取。將殘留物過濾，CH3 CN沖洗並且乾燥，產生0.266公克(71%)的化合物31(M.P.175℃)。
化合物編號29、30和32是根據實例B4c)製備的。
實例B5
化合物17的製備
將中間體2(0.0012莫耳)、4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(0.0012莫耳)和HCl/環氧己烷4N(0.0025莫耳)在CH3 CN(10毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液中並且用CH2 Cl2 /CH3 OH(少量)萃取。將有機層分出、乾燥(MgSO4 )、過濾、並將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.54公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 97/3/0.3到88/12/1.2；3-5微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉。將殘留物(0.14公克，26%)從CH3 CN結晶出來。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.113公克(21%)的化合物17(M.P.147℃)。
化合物編號18、19、20、21、22、23、33、34、35、36、37和61是根據實例B5製備的。
實例B6
a)化合物9的製備
將中間體8a(0.0006莫耳)和4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(0.006莫耳)在HCl/環氧己烷4N(0.0001莫耳)、CH3 CN(2毫升)和CH3 OH(0.8毫升)的混合物在65℃攪拌18小時,在室溫冷卻,用CH2 Cl2 稀釋並且用K2 CO3 10%水溶液沖洗。將有機層分出、乾燥(MgSO4 )、過濾、並將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.36公克)用管柱層析法經kromasil 純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2到90/10/1；3.5微米)。將純的部份收集物(0.14公克)從CH3 CN結晶出來。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.120公克(47%)的化合物9(M.P.207℃)。
化合物編號7和8是根據實例B6a)製備的。
b)化合物10的製備
將中間體8b(0.0007莫耳)和4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-醇(0.0008莫耳)在HCl/環氧己烷4N(0.0001莫耳)、CH3 CN(2毫升)和CH3 OH(0.8毫升)的混合物在65℃攪拌48小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用CH2 Cl2 沖洗。將有機層分出、乾燥(MgSO4 )、過濾、並將溶劑蒸發至乾。將殘留物用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2到90/10/1；3.5微米)。將純的部份收集物收集起來並將溶劑蒸發至乾。將殘留物從CH3 CN結晶出來。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.055公克(17%)的化合物10(M.P.237℃)。
實例B7
化合物53的製備
將中間體11(00011莫耳)、4-氯喹啉(00012莫耳)和HCl/環氧己烷4N(00002莫耳)在CH3 CN(25毫升)和EtOH(1毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用CH2 Cl2 萃取。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發掉。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0366公克(66%)的化合物53(M.P.192℃)。
化
實例B8
化合物59的製備
將中間體14(0.0005莫耳)在3N HCl(5毫升)和THF(1毫升)的溶液在100℃攪拌十天。添加K2 CO3 10%水溶液和CH2 Cl2 。對混合物進行萃取。將有機層分出、乾燥(MgSO4 )、過濾、並將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.2公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 93/7/0.1)。將殘留物(0.010公克，5%)用管柱層析法(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 93/7/0.7)。將純的部份收集物收集起來並將溶劑蒸發至乾，產生0.003公克的化合物59。
實例B9
3)化合物1的製備
將中間體16(0.0005莫耳)、4-溴吡啶、氯化氫(1:1)(0.0005莫耳)和DIPEA(0.0004莫耳)在CH3 CN(1.5毫升)和EtOH(0.5毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用EtOAc萃取。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.24公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 93/7/0.5；10微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉，產生0.039公克(19%)的化合物1(M.P.186℃)。
b)化合物2的製備
將中間體16(0.0005莫耳)、4-氯-2-吡啶甲醇(0.0005莫耳)和HCl/環氧己烷4N(0.0001莫耳)在CH3 CN(1.5毫升)和EtOH(0.5毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時，然後冷卻至室溫，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用EtOAc萃取。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.18公克)用管柱層析法經矽膠純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 93/7/0.5；10微米)。將純的部份收集物收集起來並且將溶劑蒸發掉。將殘留物(0.03公克，14%)從CH3 CN/DIPE中結晶出來。將沉澱物過濾並且乾燥，產生0.03公克(9%)的化合物2(M.P.163℃ )。
實例B10
化合物55的製備
將中間體18(0.0008莫耳)和4-溴吡啶、氯化氫(1:1)(0.0008莫耳)在DIPEA(0.0006莫耳)、CH3 CN(2.5毫升)和EtOH(1毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時然後在室溫下冷卻，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用CH2 Cl2 萃取。將有機層倒出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.357公克)用管柱層析法經矽膠純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH95/5/0.5，15~40微米)。將純的部份收集物之溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.135公克)從CH3 CN/EtOH/DIPE結晶，產生0.126公克(35%)呈鹽酸鹽的化合物55(0.99HCl，M.P.187℃)。
化合物編號56、57和58係根據實例B10製備。
實例B11
化合物50之製備
吡啶、氯化氫(1:1)(0.001莫耳)和DIPEA(0.0008莫耳)在CH3 CN(2.5毫升)和EtOH(1毫升)中的混合物在65℃攪拌18小時然後在室溫下冷卻，倒入K2 CO3 10%水溶液並且用CH2 Cl2 萃取。將有機層倒出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.37公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2至88/12/1.2，3.5微米)。將純的部份收集物收集起來並將溶劑蒸發至乾。將殘留物從CH3 CN結晶。把沉澱物濾出並且乾燥，產生0.095公克(23%)的化合物50(M.P.241℃)。
實例B12
將中間體22(0.0015莫耳)和4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7醇(0.0016莫耳)在HCl/環氧己烷4N(0.0003莫耳)、CH3 CN(3毫升)和EtOH(1.2毫升)的混合物在65℃攪拌18小時。倒入K2 CO3 10%水溶液中並且用CH2 Cl2 沖洗。將有機層倒出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.74公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 100至93/7/0.7，5微米)。將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.445公克)從EtOH中結晶。把殘留物濾出並且乾燥，產生0.244公克(36%)的化合物49(M.P.123°C)。
化合物編號38、39、40、41、42、43、44、45、46、47和48係根據實例B12製備的。
實例B13
化合物6的製備
將中間體24(0.0008莫耳)和4-溴吡啶、氯化氫(1：1)(0.0008莫耳)在DMF(3毫升)的混合物在105°C攪拌1小時又30分鐘，然後冷卻至室溫，並且倒入K2 CO3 10%水溶液中。將沉澱物濾出用水沖洗數次並且溶在CH2 Cl2 /CH3 OH(少量)中。將有機層分出，乾燥(MgSO4 )、過濾並且將溶劑蒸發至乾。將殘留物(0.38公克)用管柱層析法經kromasil純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.4至88/12/1.2，5微米)。將純的部份收集物收集起來並將溶劑蒸發掉。將粗製油液(0.09公克，23%)溶解在異丙醇中並且在冰浴中冷卻。添加HCl/異丙醇5N(2當量)。將沉澱物濾出並且乾燥，產生0.063公克(16%)的化合物6(M.P.166℃)。
實例B14 化合物62之製備
在5℃將氫化鋁鋰在1MTHF(0.389毫莫耳)以部份方式添加到中間體30在THF的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在5℃小心添加水。添加EtOAc。用矽藻土過濾反應混合物並且萃取。將有機層分出，用MgSO4 乾燥，過濾並且濃縮。將粗製物(0.12公克)用管柱層析法經矽膠純化(溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.5，30公克，15~40微米)。收集純的部分收集物並且將溶劑蒸發掉，產生0.042公克化合物62。
實例B15 化合物63和64之製備
化合物63和化合物64
將中間體38(0.92毫莫耳)、4-氯-6,7-二氫-5H-環戊[b]1吡-7-醇(1毫莫耳)、氯化氫在環氧己烷4M(46微升)在CH3 CN(10毫升)的溶液在65℃加熱5小時。添加K2 CO3 10%水溶液和EtOAc。對反應混合物進行萃取，將有機層分出，用MgSO4 乾燥，過濾並與蒸發。將殘留物用高性能液體層析術(穩定性矽膠5微米150×30.0毫米)。移動相(NH4 OH0.2%；梯度CH2 Cl2 /CH3 OH從92/2到88/12)純化，產生49毫克化合物63和114毫克化合物64。
C.藥理學上的實例
A2780細胞是野生型p53的人類的卵巢瘤細胞
該化合物將p53保留在A2780細胞中的能力是用連接p53酵素的免疫吸附劑檢驗(ELISA)來測量的。p53檢驗是一種採用兩種多株抗體的「三明治」酵素免疫檢驗。一種特定於p53蛋白質的多株抗體已被固定在塑膠壁的表面上。任何存在於樣品的p53將與該捕獲抗體結合。將生物素連接之偵測者多株抗體也認得p53蛋白質，並且將與經捕獲抗體留住的任何p53結合。從而該偵測者抗體會與紅莧菜過氧化酶連接的鏈黴卵白素結合。紅莧菜過氧化酶催化能產生顏色的基質鄰苯二胺之轉換，其強度正比於p53蛋白結合至檢驗盤的量。該呈色反應產物係利用分光光度計定量的。定量是利用已知濃度之經純化重組HIS標記的p53蛋白質所建立的標準曲線來達成的(請參考實例C.1)。
式(I)化合物的細胞活性是在A2780腫瘤細胞上利用細胞毒性或存活率支呈色檢驗測定的(請參考實例C.2)。
C.1 p53ELISA
在37°C含有5%CO2 之溼氣化的培養箱中將A2780細胞(ATCC)培養在補充以10%胎牛血清(FCS)、2mM L-麩胺醯胺和健大黴素(gentamycin)之RPMI 1640中。
在96孔盤中以20000個細胞/每孔接種A2780細胞，培養24小時並且在37°C用化合物處理16小時。在培育之後，將細胞用麟酸鹽緩衝鹽水沖洗，並且每孔添加30微升低鹽RIPA緩衝液(20mM tris，pH7.0，0.5mM EDTA，1% Nonidet P40，0.5% DOC，0.05% SDS，1mM PMSF，1微克/毫升蛋白酶抑制劑抑肽酶(aprotinin)和0.5微升/毫升亮肽素(leupeptin))。將盤子放在冰上30分鐘以完成溶解作用。如以下說明利用三明治ELISA在溶解物中偵測p53蛋白質。
用濃度為1微克/毫升溶在包覆用緩衝液(0.1M NaHCO3 ，pH8.2)中之捕獲抗體p1801(Abcam ab28-100)包覆高度結合的聚苯乙烯EIA/RIA 96孔盤(Costar 9018)，50微升/每孔。使抗體在4oC黏附至隔夜。用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)/0.05%Tween2沖洗經包附的檢驗盤一次，並添加300微升阻斷緩充液(PBS，1%牛血清白蛋白(BSA))，在室溫下經過2小時的培育。製備經純化之重組HIS標記的p53蛋白溶於阻斷緩衝液中之稀釋液，範圍從3-200奈克/毫升，並且用其作為標準物。
用PBS/0.05% Tween20沖洗檢驗盤兩次並且以80微升/每孔添加阻斷緩衝液或標準物。對該標準物添加20微升溶解緩衝液。以20微升溶解物/每孔將標準物添加到其他的孔中。在4℃培育至隔夜以後，將培養盤用PBS/0.05% Tween20沖洗兩次。將濃度為1微克/毫升溶於阻斷緩衝液之100微升的小部分多株二級抗體p53(FL-393)(Tebubio，sc-6243)添加到每一孔中並且容許其在室溫下黏附2小時。將培養盤用PBS/0.05% Tween20沖洗三次。添加濃度為0.04微克/毫升在PBS/1% BSA的偵測用抗體抗兔HRP(sc-2004，Tebubio)，並且在室溫下培養1小時。將培養盤用PBS/0.05% Tween20沖洗三次並且添加100微升受質緩衝液(受質緩衝液是在使用前不久製備的，係藉著將1個藥片購自Sigma公司的10毫克鄰-苯二胺(OPD)和125微升3% H2 O2 添加到25毫升OPD緩衝液：35mM檸檬酸、66mM NaHPO4 ，pH6.5中)。5到10分鐘之後，藉由每孔添加50微升終止緩衝液(1M H2 SO4 )以使呈色反應終止。利用Biorad微盤讀取機測量雙波長490/665nm的吸收值然後分析結果。
對於每一實驗，對照組(不含藥物)和一種空白培育(不含細或藥物)都平行進行。將所有對照值和樣品值扣除空白值對於每一樣品，p53的值(吸光值單位)以存在於對照組之p值的百分率表示。高於140%的百分率保留被定義為顯著在本說明書中試驗化合物的效果被表示成能產生至少140之存在於對照組p53值的最低劑量(LAD)(請參考以下表3)
在某些實驗中該檢驗經修改而適用並且使用在384孔培養盤中。
表3.在以上p53 ELISA方法(A2780細胞)中試驗之化合物結果
C.2增殖檢驗
將人類U87MG膠質瘤細胞培養在補充以2M L-麩胺醯胺1mM丙酮酸鈉、1.5公克/公升碳酸氫鈉、50微克/毫升健大黴素和10%熱失活胎牛血清之DMEM培養基中。(U87MG細胞是具有野生型p53之人類膠質母細胞瘤細胞。在此細胞株中MDM2緊緊控制p53的表現)。
人類A2780卵巢癌細胞係由Hamilton博士(美國賓州Fox Chase癌症中心)慷慨贈予。該細胞配培養在補充以2mM L-麩胺醯胺，50微克/毫升健大黴素和10%胎牛血清之RPMI1640培養基中。
用於艾瑪藍(Alamar Blue)檢驗中的試劑
雷莎哲林(Resazurin)係購自Aldrich公司(產品編號199303)。亞鐵氰化鉀、鐵氰化鉀、KH2 PO4 、和K2 HPO4 係購自Sigma公司(產品編號分別為P9387、P8131、P5655和P8281)。
如下配製磷酸鉀緩衝液0.1M(PPB)：將2.72公克KH2 PO4 和13.86公克K2 HPO4 溶解在500毫升milli-Q水中，將pH值調整成pH7.4並用milli-Q水將體積加到1公升；將緩衝液過氯殺菌並且主存在室溫。雷莎哲林(Resazurin)貯存液(PPB-A)是將45毫克雷莎哲林溶解在15毫升PBS新鮮製備的。30mM亞鐵氰化鉀(PPB-B)是將0.987公克亞鐵氰化鉀溶解在100毫升PPB所製備的。30mM鐵氰化鉀(PPB-C)是將1.266公克鐵氰化鉀溶解在100毫升PPB所製備的。
PPB-A、PPB-B和PPB-C的混合物係將等量的個別溶液混合而製備的。雷莎哲林工作溶液(在本說明書中稱為「艾瑪藍(Almar Blue)」)是將該混合物在PPB中稀釋20倍(體積/體積)並且過濾殺菌；該艾瑪藍溶液可以保存在4℃經最多兩週。
艾瑪藍(Alamar Blue)檢驗之方法
為了實驗進行在384孔盤中將細胞以5×103 個細胞/毫升的密度接種在Falcon公司的384孔培養盤中(Life Technologies公司出品，位於比利時的Merelbeke市)，該盤呈黑色而具有透明底部，於45微升的培養基中。使細胞經24小時黏附至培養盤。將試驗化合物預先稀釋(1/50於培養基中)並將5微升預先稀釋的化合物添加到該孔中。在4天的培育之後，添加10微升艾瑪藍溶液至每一孔中並將細胞在37℃另外培育5小時(A2780)或6小時(U87MG)。用螢光培養盤讀取機(Fluorskan，Labsystems，540nm激發波長和590nm放射波長)測量每孔的螢光強度。
以處理過相對於對照(未經處理)條件下保持存活之細胞的百分率計算抗增殖活性。在本實驗中，每一實驗條件的結果是三個複製孔的平均值。在適當時，重複實驗以建立完整的濃度-反應曲線。在適當時，用分級數據之概率分析(Finney,D.J.，《概率分析》，第二版，第十章〈分級反應〉，劍橋大學出版社，位於英國劍橋，1962年)計算IC50 -值(使細胞生長降低至對找組的50%所需的藥物濃度)。在本說明書中化合物的效果被表示成pIC50 (即IC50 數值得負log值)(請見表4)。
表4.以上細胞增殖方法中試驗之化合物結果
~：亦指大約
D.分析的數據
液體色層分析法(LC)之一般方法
LC測量是利用UPLC(超高性能液體色層分析術)Acquity(Waters公司出品)系統進行的，該系統包括一個具有除氣裝置的二重幫浦、一個自動取樣機、一個雙極-矩陣偵測器(DAD)和一根在以下個別方法中指明的管柱，該管柱係保持在40℃的溫度。從管柱流出者被帶到一個MS偵測器。該MS偵測器係由電噴霧離子化源所構成。毛細針頭電壓是3kV且離子化來源的溫度被保持在130℃於Quattro(Water公司出品的三重四級質譜儀)上。氮氣被用作為噴霧器的氣體。數據採集是用Waters-Micromass Mass-Lynx-Openlynx數據系統進行的。
除了以上的一般方法，逆向UPLC是在Waters Acquity BEH(橋接的乙基矽氧烷/矽雜交體)C18管柱(1.7微米，2.1×100mm)以0.35毫升/分鐘的速度進行的。兩個移動相(移動相A：95%7mM乙酸銨/5%乙腈；移動相B：100%乙腈)被採用於進行梯度條件：在3.5分鐘內從90%A和10%B(保持0.5分鐘)至8%A和92%B，保持2分鐘再於0.5分鐘內回到原初的條件，保持1.5分鐘。使用2微升的注射體積。正和負離子化模式之錐電壓是20V。質譜是利用0.1秒的間隔掃描延遲在0.2秒鐘內從100至1000進行掃描而獲得的。
表5：分析之LCMS數據：Rt是以分鐘表示的滯留時間；[MH+]亦指該化合物的質子化質量；
E.組成物的實例：薄膜包覆的藥片
藥片核心的製備
將100公克式(I)化合物、570公克乳糖和200公克澱粉之混合物均勻混合而後用5公克的十二烷基硫酸鈉和10公克聚乙烯-吡咯酮溶於大約200毫升水中的溶液使其濕潤。將濕的粉末混合物過篩、乾燥並且再次過篩。然後添加100公克微晶狀纖維素和15公克氫化的植物油。將整個均勻混合並且壓縮成藥片，產生10,000片藥片，每片含有10毫克式(I)化合物。
包覆外層
對10公克甲基纖維素溶於75毫升變性酒精的溶液添加5公克乙基纖維素溶於150毫升二氯甲烷的溶液。然後添加75毫升二氯甲烷和2.5毫升1,2,3-丙三醇。將10公克聚乙二醇熔化並且溶解在75毫升二氯甲烷中。將後一溶液添加到前一溶液中然後添加2.5公克十八酸鎂、5公克聚乙烯-吡咯酮和30毫升濃縮的顏色懸浮液，並將整體均質化。在一台包覆用裝置中將藥片核心用以此獲得的混合物加以包覆外層。

Claims (16)

  1. 一種式(I)的化合物， 包括任何其立體化學異構形式，其中m是0、1或2，且當m是0，即指一個直接的鍵結；n是0、1、2或3，且當n是0，即指一個直接的鍵結；p是0或1，且當p是0，即指一個直接的鍵結；s是0或1，且當s是0，即指一個直接的鍵結；t是0或1，且當t是0，即指一個直接的鍵結；X是C(=O)或CHR8 ，其中R8 係選自氫；或C1-6 烷基；是-CR9 =C<而該虛線是鍵結、-C(=O)-CH<、-C(=O)-N<、-CHR9 -CH<、或-CHR9 -N<，其中每一R9 獨立為氫或C1-6 烷基，或其中R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接的鍵結；R1 是氫；或C1-12 烷基；R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基； 多鹵基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷氧基；C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C2-6 烯基、芳基、雜芳基、芳基C1-6 烷基、雜芳基C1-6 烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、C1-6 烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、C1-6 烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-6 烷基羰基、C3-7 環烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C3-7 環烷基氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、C1-6 烷基羰基氧基、C3-7 環烷基羰基氧基、芳基羰基氧基或雜芳基羰基氧基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個選自鹵基、羥基、氰基、硝基、羧基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、雜芳基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基和C1-6 烷基羰基氧基的取代基所取代；以及-(CH2 )w -(C(=O))y NR21 R22 ，其中w是0、1、2、3、4、5或6且當w是0則意指一個直接的鍵結；y是0或1且當y是0則意指一個直接的鍵結；R21 和R22 每一者獨立選自氫、C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基羰基及芳基C1-6 烷基羰基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個選自鹵基、羥基、胺基、單或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基所取代； 或R21 和R22 與其所連接的氮形成嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或哌嗪基，該基團之任一者視需要且獨立地經一個或多於一個選自C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、芳基C1-6 烷基和雜芳基C1-6 烷基取代；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，視需要經一個或多於一個且獨立選自鹵基、羥基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代；或R2 和R20 一起形成式-(CH2 )b -之二價基團，其中b為3、4或5，其視需要經一個或多於一個選自鹵基、羥基、胺基、單-或二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、芳基和雜芳基的取代基取代；或R2 和R20 之一者如以上所定義且R2 和R20 之另一者與R9 形成一個直接的鍵結；R3 是氫；或C1-6 烷基；R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基、C2-6 烯基或C1-6 烷氧基；或R4 和R5 共同形成一個選自亞甲基二氧基或伸乙基二氧基的二價基團；R6 是氫、或C1-6 烷基；當p是1則R7 是氫、或羥基； Z是選自以下的基團 其中R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1 -6 烷基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷氧基羰基氧基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、及羥基羰基C1-6 烷基，芳基是苯基或萘基；每一苯基或萘基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基和C1-6 烷氧基的取代基取代；並且每一苯基或萘基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和 伸乙基二氧基的二價基團取代；雜芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基；每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個、兩個或三個個別獨立選自鹵基、羥基、C1-6 烷基、胺基、多鹵基C1-6 烷基、芳基、芳基C1-6 烷基或C1-6 烷氧基的取代基取代；或每一吡啶基、吲哚基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、或四氫呋喃基可視需要經一個選自亞甲基二氧基和伸乙基二氧基的二價基團取代；其N-氧化物形式、其加成鹽或其溶劑合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、胺基或C1-6 烷氧基；或R4 和R5 共同形成一個選自亞甲基二氧基或伸乙基二氧基的二價基團。
  3. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中是-CR9 =C<而虛線是一個鍵、-C(=O)-CH<、-CHR9 -CH<或-CHR9 -N<；其中每一R9 獨立為氫或C1-6 烷基，或其中R9 與R2 或R20 之一者形成一個直接鍵結。
  4. 根據申請專利範圍第3項的化合物，其中是-CR9 =C<而虛線是一個鍵、-CHR9 -CH<或-CHR9 -N<。
  5. 根據申請專利範圍第4項的化合物，其中是-CR9 =C<而虛線是一個鍵。
  6. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X是CHR8 且R8 是氫；是-CR9 =C<、-CHR9 -CH<或-CHR9 -N<；R1 是氫、或C1-12 烷基；R3 是氫，或C1-6 烷基；R4 和R5 每一者獨立為氫、鹵基、C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、羥基、或C1-6 烷氧基；p是1且R7 是羥基；Z是選自(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)和(a-9)的基團；R10 和R11 每一者獨立選自氫、鹵基、羥基、胺基、C1-6 烷基、硝基、多鹵基C1-6 烷基、氰基、氰基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基C2-6 烯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、羥基C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、羥基羰基、及羥基羰基C1-6 烷基；芳基是苯基或經鹵基取代的苯基；且雜芳基是吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基；而且每一吡啶基、吲哚基、噁二唑基或四唑基可視需要經一個選自C1-6 烷基、芳基或芳基C1-6 烷基的取代基取代。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 s是0；t是0；p是0；n是1或2；R1 是氫；R3 是氫；R4 和R5 每一者獨立為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、C2-6 烯基；R6 是氫；是-CR9 =C<而虛線是一個鍵；R9 是氫或C1-6 烷基；X是CH2 ；Z是選自(a-1)、(a-2)或(a-4)的基團；R10 和R11 每一者獨立選自氫、羥基和羥基C1-6 烷基。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 和R20 每一者獨立選自鹵基、氰基、多鹵基C1-6 烷基、C1-6 烷基、嗎啉基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、-NR21 R22 其中R21 是氫且R22 是C1-6 烷基羰基；或R2 和R20 與其所連接的苯環形成一個萘基，或R2 和R20 之一者如以上所定義並且R2 和R20 之另一者與R9形成一個直接的鍵結。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自以下基團：
  10. 根據申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物，其作為用於治療P53-MDM2交互作用媒介的疾病之醫藥。
  11. 一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受載劑和一種作為活性成分之醫療有效量的根據申請專利範圍第1項至第9項之化合物。
  12. 一種根據申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物用於製造治療p53-MDM2交互作用媒介之疾病的醫藥品之用途。
  13. 一種根據申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物用於製造治療癌症的醫藥品之用途。
  14. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該癌症是乳癌、大腸直腸癌、非小細胞肺癌或急性骨髓性白血症。
  15. 一種抗癌劑和根據申請專利範圍第1項至第9項中任一項之化合物的組合物。
  16. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其特徵在於a)將式(IV)的中間體與式(V)的中間體反應，其中W是一種 脫離基 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；b)在氫化鋁鋰存在下於溶劑中將式(I-b)化合物轉變成式(I-a)化合物， 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；c)將式(VI)的醛與式(VII)的中間體反應 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；d)將式(IV)的中間體與式HC(=O)Z的醛反應，以獲得式(I-c)化合物， 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；e)將式(VIII)的中間體與氫化鋁鋰在溶劑中反應，以獲得式(I-d)化合物 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；f)將式(XXIV)的中間體與氫化鋁鋰在溶劑中反應，以獲得式(I-e)化合物， 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；g)在一種強酸存在下於溶劑中使式(XIX)的中間體轉換以獲得式(III)的化合物， 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；h)將式(IV-c)中間體與其中W是脫離基之式(V)中間體在一種反應惰性的溶劑中反應，以獲得式(III-a)化合物， 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數；i)從式(XXII)和(XXIII)中間體開始進行費雪吲哚合成，以獲得其中R6 是氫的式(III)化合物，本說明書稱為式(III-b)化合物， 具有如申請專利範圍第1項中定義的變數。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2704B1 (en) 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
AR075235A1 (es) 2009-02-04 2011-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indol como agentes anticancer.
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
CN102321034B (zh) * 2011-06-07 2014-08-13 中国人民解放军第二军医大学 硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途
CA2853729A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel compositions and methods for treating cancer
ES2410704B1 (es) * 2011-11-28 2014-04-29 Universitat De Barcelona Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer.
AR094116A1 (es) 2012-12-20 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de hdm2
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
CN110290764B (zh) 2016-12-21 2022-04-29 特里弗洛心血管公司 心脏瓣膜支撑装置及用于制造和使用该装置的方法
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042224A1 (en) 1999-12-09 2001-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
ES2566056T3 (es) * 2001-03-29 2016-04-08 Eli Lilly And Company N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT6
WO2003040402A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
SE0400284D0 (sv) 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7540139B2 (en) * 2004-08-16 2009-06-02 Rowse Hydraulic Rakes Co., Inc. Foldable hay rake
EP1809622B1 (en) * 2004-09-22 2010-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP1865963A2 (en) * 2005-02-18 2007-12-19 Acadia Pharmaceuticals Inc. Triazadibenzoazulene compounds useful for the treatment and prevention of pain and screening methods therefor
US7576082B2 (en) * 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
EP2001868B1 (en) 2006-03-22 2013-07-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
TW200922557A (en) * 2007-08-06 2009-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenylenediamines as inhibitors of the interaction between MDM2 and p53
JO2704B1 (en) 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53

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