RU2010115765A - Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53 - Google Patents

Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53 Download PDF

Info

Publication number
RU2010115765A
RU2010115765A RU2010115765/04A RU2010115765A RU2010115765A RU 2010115765 A RU2010115765 A RU 2010115765A RU 2010115765/04 A RU2010115765/04 A RU 2010115765/04A RU 2010115765 A RU2010115765 A RU 2010115765A RU 2010115765 A RU2010115765 A RU 2010115765A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
aryl
alkyloxy
heteroaryl
Prior art date
Application number
RU2010115765/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2477724C2 (ru
Inventor
Виржини Софи ПОНСЕЛЕ (FR)
Виржини Софи Понселе
Софи КУПА (FR)
Софи Купа
Пьер-Анри СТОРК (GB)
Пьер-Анри Сторк
Брюно СХУНТЬЕС (FR)
Брюно Схунтьес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв (Be)
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38910911&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2010115765(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв (Be), Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв (Be)
Publication of RU2010115765A publication Critical patent/RU2010115765A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2477724C2 publication Critical patent/RU2477724C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I) !! включая любую его стереохимически изомерную форму, где ! m равен 0, 1 или 2, и когда m равен 0, тогда подразумевается прямая связь; ! n равен 0, 1, 2 или 3, и когда n равен 0, тогда подразумевается прямая связь; ! р равен 0 или 1, и когда р равен 0, тогда подразумевается прямая связь; ! s равен 0 или 1, и когда s равен 0, тогда подразумевается прямая связь; ! t равен 0 или 1, и когда t равен 0, тогда подразумевается прямая связь; ! Х представляет собой С(=О) или CHR8, где ! R8 выбирают из водорода; С1-6-алкила; С3-7-циклоалкила; -C(=O)-NR17R18; карбоксила, арил-С1-6-алкилоксикарбонила; гетероарила; гетероарилкарбонила; гетероарил-С1-6-алкилоксикарбонила; пиперазинилкарбонила; пирролидинила; пиперидинилкарбонила; С1-6-алкилоксикарбонила; С1-6-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; С3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; пиперазинилкарбонила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила и гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила; пирролидинила, замещенного гидрокси-С1-6-алкилом; и пиперидинилкарбонила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкил(дигидрокси)-С1-6-алкила и С1-6-алкилокси(гидрокси)-С1-6-алкила; ! R17 и R18 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-6-алкила, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкил(С1-6-алкила) или гидрокси-С1-6-алкил(арил-С1-6-алкила); ! представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, -С(=О)-СН<, -CHR9-CH< или -CHR9-N<, где каждый R9 предст

Claims (14)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
включая любую его стереохимически изомерную форму, где
m равен 0, 1 или 2, и когда m равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
n равен 0, 1, 2 или 3, и когда n равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
р равен 0 или 1, и когда р равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
s равен 0 или 1, и когда s равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
t равен 0 или 1, и когда t равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
Х представляет собой С(=О) или CHR8, где
R8 выбирают из водорода; С1-6-алкила; С3-7-циклоалкила; -C(=O)-NR17R18; карбоксила, арил-С1-6-алкилоксикарбонила; гетероарила; гетероарилкарбонила; гетероарил-С1-6-алкилоксикарбонила; пиперазинилкарбонила; пирролидинила; пиперидинилкарбонила; С1-6-алкилоксикарбонила; С1-6-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; С3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; пиперазинилкарбонила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила и гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила; пирролидинила, замещенного гидрокси-С1-6-алкилом; и пиперидинилкарбонила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкил(дигидрокси)-С1-6-алкила и С1-6-алкилокси(гидрокси)-С1-6-алкила;
R17 и R18 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-6-алкила, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкил(С1-6-алкила) или гидрокси-С1-6-алкил(арил-С1-6-алкила);
Figure 00000002
представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, -С(=О)-СН<, -CHR9-CH< или -CHR9-N<, где каждый R9 представляет собой независимо водород или С1-6-алкил, или где R9 вместе с одним из R2 или R20 образует прямую связь;
R1 представляет собой водород; арил; гетероарил; С1-6-алкилоксикарбонил; С1-12-алкил или С1-12-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными независимо из гидрокси, арила, гетероарила, амино, С1-6-алкилокси, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, С1-6-алкилпиперазинила, арил-С1-6-алкилпиперазинила, гетероарил-С1-6-алкилпиперазинила, С3-7-циклоалкилпиперазинила и С3-7-циклоалкил-С1-6-алкилпиперазинила;
R2 и R20 выбирают, каждый независимо, из
галогена, гидрокси, циано, нитро, карбоксила;
полигалоген-С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкилокси;
С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила, С2-6-алкенила, арила, гетероарила, арил-С1-6-алкила, гетероарил-С1-6-алкила, С3-7-циклоалкил-С1-6-алкила, морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, С1-6-алкилокси, арилокси, гетероарилокси, С1-6-алкилтио, арилтио, гетероарилтио, С1-6-алкилкарбонила, С3-7-циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, С1-6-алкилоксикарбонила, С3-7-циклоалкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонилокси, С3-7-циклоалкилкарбонилокси, арилкарбонилокси или гетероарилкарбонилокси, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, карбоксила, амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, арила, гетероарила, С1-6-алкилокси, С1-6-алкилкарбонила, С1-6-алкилоксикарбонила и С1-6-алкилкарбонилокси; и
-(CH2)w-C(=O))yNR21R22, где
w равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда w равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
y равен 0 или 1, и когда y равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
R21 и R22 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила, С1-6-алкилкарбонила и арил-С1-6-алкилкарбонила, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, арила и гетероарила;
или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, С3-7-циклоалкила, С3-7-циклоалкил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила и гетероарил-С1-6-алкила;
или R2 и R20 вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, арила и гетероарила;
или R2 и R20 вместе образуют двухвалентный радикал формулы -(CH2)b-, где b равен 3, 4 или 5, необязательно замещенный одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, моно- или ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкила, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси, арила и гетероарила;
или один из R2 или R20 имеет значения, указанные выше, а другой из R2 или R20 вместе с R9 образует прямую связь;
R3 представляет собой водород; С1-6-алкил; гетероарил; С3-7-циклоалкил; С1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила; или С3-7-циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и гетероарила;
R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, С1-6-алкил, гидрокси-С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкил, циано, циано-С1-6-алкил, гидрокси, амино, С2-6-алкенил или С1-6-алкилокси; или
R4 и R5 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из метилендиокси или этилендиокси;
R6 представляет собой водород, С1-6-алкилоксикарбонил или С1-6-алкил;
когда р равен 1, тогда R7 представляет собой водород, арил-С1-6-алкил, гидрокси или гетероарил-С1-6-алкил;
Z представляет собой радикал, выбранный из
Figure 00000003
Figure 00000004
где R10 или R11 выбирают, каждый независимо, из водорода, галогена, гидрокси, амино, С1-6-алкила, нитро, полигалоген-С1-6-алкила, циано, циано-С1-6-алкила, тетразоло-С1-6-алкила, арила, гетероарила, арил-С1-6-алкила, гетероарил-С1-6-алкила, арил(гидрокси)-С1-6-алкила, гетероарил(гидрокси)-С1-6-алкила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, С1-6-алкилкарбонила, арил-С1-6-алкилкарбонила, гетероарил-С1-6-алкилкарбонила, С1-6-алкилокси, С3-7-циклоалкилкарбонила, С3-7-циклоалкил(гидрокси)-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбонилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонил-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонил-С2-6-алкенила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонила, С1-6-алкилкарбонилокси, аминокарбонила, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил-С1-6-алкила и -(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14, где
v равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда v равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
r равен 0 или 1, и когда r равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
u равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда u равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
R19 представляет собой водород или С1-6-алкил;
R13 и R14 выбирают, каждый независимо, из водорода; С1-12-алкила; С1-6-алкилкарбонила; С1-6-алкилсульфонила; арил-С1-6-алкилкарбонила; С3-7-циклоалкила; С3-7-циклоалкилкарбонила; -(CH2)k-NR15R16; С1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, гидроксикарбонила, циано, С1-6-алкилоксикарбонила, С1-6-алкилокси, арила или гетероарила; или С3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С1-6-алкилокси, арила, амино, арил-С1-6-алкила, гетероарила или гетероарил-С1-6-алкила; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилоксикарбонила, гетероарил-С1-6-алкила, С3-7-циклоалкила и С3-7-циклоалкил-С1-6-алкила; где
k равен 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда k равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
R15 и R16 выбирают, каждый независимо, из водорода; С1-12-алкила; арил-С1-6-алкилоксикарбонила; С3-7-циклоалкила; С1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С1-6-алкилокси, арила и гетероарила; и С3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С1-6-алкилокси, арила, арил-С1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С1-6-алкила; или
R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С1-6-алкилоксикарбонилом;
R12 представляет собой водород; С1-6-алкил; С3-7-циклоалкил; С1-6-алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, С1-6-алкилокси и арила; или С3-7-циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и С1-6-алкилокси;
арил представляет собой фенил или нафталинил;
каждый фенил или нафталинил может быть, необязательно, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, амино, полигалоген-С1-6-алкила и С1-6-алкилокси; и
каждый фенил или нафталинил может быть, необязательно, замещен двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси и этилендиокси;
гетероарил представляет собой пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, бензофуранил или тетрагидрофуранил;
каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, бензофуранил или тетрагидрофуранил может быть, необязательно, замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными, каждый независимо, из галогена, гидрокси, С1-6-алкила, амино, полигалоген-С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила или С1-6-алкилокси; или
каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, бензофуранил или тетрагидрофуранил может быть, необязательно, замещен двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси или этилендиокси;
его N-оксидная форма, его соль присоединения или его сольват.
2. Соединение по п.1, в котором
R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, С1-6-алкил, полигалоген-С1-6-алкил, циано, циано-С1-6-алкил, гидрокси, амино или С1-6-алкилокси, или
R4 и R5 вместе образуют двухвалентный радикал, выбранный из метилендиокси или этилендиокси;
R15 и R16 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилоксикарбонила, С3-7-циклоалкила, С1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С1-6-алкилокси, арила и гетероарила, и С3-7-циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, С1-6-алкилокси, арила, арил-С1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С1-6-алкила, или
R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С1-6-алкилоксикарбонилом.
3. Соединение по п.1, в котором
Figure 00000005
представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, -CHR9-CH< или -CHR9-N<.
4. Соединение по п.3, в котором
Figure 00000005
представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь.
5. Соединение по п.1, в котором
Х представляет собой С(=О) или CHR8, и R8 представляет собой водород; -C(=O)-NR17R18; арил-С1-6-алкилоксикарбонил; С1-6-алкил, замещенный гидроксилом; пиперазинилкарбонил, замещенный гидроксилом; гидрокси-С1-6-алкил; гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкил; пирролидинил, замещенный гидроксил-С1-6-алкилом; или пиперидинилкарбонил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкил(дигидрокси)-С1-6-алкила или С1-6-алкилокси(гидрокси)-С1-6-алкила;
R17 и R18 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-6-алкила, ди(С1-6-алкил)амино-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила или гидрокси-С1-6-алкила;
Figure 00000005
представляет собой -CR9=C<, -CHR9-CH< или -CHR9-N<;
R1 представляет собой водород, гетероарил, С1-6-алкилоксикарбонил, С1-12-алкил или С1-12-алкил, замещенный гетероарилом;
R3 представляет собой водород, С1-6-алкил или гетероарил;
R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, С1-6-алкил, циано, циано-С1-6-алкил, гидрокси или С1-6-алкилокси;
когда р равен 1, тогда R7 представляет собой арил-С1-6-алкил или гидрокси;
Z представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8) и (а-9);
R10 или R11 выбирают, каждый независимо, из водорода, галогена, гидрокси, амино, С1-6-алкила, нитро, полигалоген-С1-6-алкила, циано, циано-С1-6-алкила, тетразоло-С1-6-алкила, арила, гетероарила, гетероарил-С1-6-алкила, арил(гидрокси)-С1-6-алкила, арилкарбонила, С1-6-алкилкарбонила, С3-7-циклоалкилкарбонила, С3-7-циклоалкил(гидрокси)-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбонилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонил-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, гидрокси-С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонил-С2-6-алкенила, С1-6-алкилокси-С1-6-алкила, С1-6-алкилоксикарбонила, аминокарбонила, гидрокси-С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, гидроксикарбонила, гидроксикарбонил-С1-6-алкила и -(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14;
v равен 0 или 1;
u равен 0 или 1;
R12 представляет собой водород или С1-6-алкил;
R13 и R14 выбирают, каждый независимо, из водорода; С1-12-алкила; С1-6-алкилкарбонила; С1-6-алкилсульфонила; арил-С1-6-алкилкарбонила; С3-7-циклоалкилкарбонила; -(CH2)k-NR15R16; С1-12-алкила, замещенного заместителем, выбранным из гидрокси, гидроксикарбонила, циано, С1-6-алкилоксикарбонила или арила; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный заместителем, выбранным из С1-6-алкила или арил-С1-6-алкилоксикарбонила;
k равен 2;
R15 и R16 выбирают, каждый независимо, из водорода, С1-6-алкила или арил-С1-6-алкилоксикарбонила; или
R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или пиперазинил, или пиперазинил, замещенный С1-6-алкилоксикарбонилом;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном; и
гетероарил представляет собой пиридинил, индолил, оксадиазолил или тетразолил; и каждый пиридинил, индолил, оксадиазолил или тетразолил может быть, необязательно, замещен одним заместителем, выбранным из С1-6-алкила, арила или арил-С1-6-алкила.
6. Соединение по п.1, в котором
s равен 0; t равен 0; m равен 0; р равен 0; n равен 1 или 2; R1 представляет собой водород; R3 представляет собой водород; R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, гидрокси-С1-6-алкил, С2-6-алкенил; R6 представляет собой водород;
Figure 00000005
представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь; R9 представляет собой водород или С1-6-алкил; Х представляет собой СН2; Z представляет собой радикал, выбранный из (а-1), (а-2) или (а-4); R10 и R11 выбирают, каждый независимо, из водорода, гидрокси или гидрокси-С1-6-алкила.
7. Соединение по п.1, в котором R2 и R20 выбирают, каждый независимо, из галогена, циано, полигалоген-С1-6-алкила, С1-6-алкила, морфолинила, С1-6-алкилокси, гидроксил-С1-6-алкила, -NR21R22, где R21 представляет собой водород, и R22 представляет собой С1-6-алкилкарбонил; или R2 и R20 вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу, или один из R2 или R20 имеет значения, указанные выше, а другой из R2 или R20 вместе с R9 образует прямую связь.
8. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
в том числе, его любая стереохимически изомерная форма;
его N-оксидная форма, его соль присоединения или его сольват.
9. Соединение по любому из пп.1-8 для применения в качестве лекарственного средства.
10. Фармацевтическая композиция, включающая фрамацевтически приемлемые носители и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-8.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения рака.
12. Применение по п.11, где рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легких или острый миелоидный лейкоз.
13. Комбинация противоракового средства и соединения по любому из пп.1-8.
14. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся
а) взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V), в котором W представляет собой соответствующую удаляемую группу,
Figure 00000012
Figure 00000013
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
b) конверсией соединений формулы (I), в которых Х представляет собой С(=О), называемых в данном случае соединениями формулы (I-b), в соединения формулы (I), в которых Х представляет собой СН2, называемых в данном случае соединениями формулы (I-а), в присутствии алюмогидрида лития в подходящем растворителе
Figure 00000014
Figure 00000015
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
с) взаимодействием карбоксальдегида формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII)
Figure 00000016
Figure 00000017
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
d) взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с карбоксальдегидом формулы НС(=О)Z с образованием соединений формулы (I), где t равен 1, называемых в данном случае соединениями формулы (I-с),
Figure 00000018
Figure 00000019
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
е) взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) с алюмогидридом лития в подходящем растворителе с образованием соединений формулы (I), где s равен 1, называемых в данном случае соединениями формулы (I-d),
Figure 00000020
Figure 00000021
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
f) взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXIV) с алюмогидридом лития в подходящем растворителе с образованием соединений формулы (I), где R4 представляет собой -СН2-ОН, называемых в данном случае соединениями формулы (I-е),
Figure 00000022
Figure 00000023
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
g) конверсией промежуточного соединения формулы (XIX) в присутствии сильной кислоты в подходящем растворителе с образованием соединений формулы (III)
Figure 00000024
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
h) взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV), где s равен 0, R3 представляет собой водород,
Figure 00000025
представляет собой -CR9=C<, и R9 вместе с R20 образует прямую связь, называемого в данном случае промежуточным соединением формулы (IV-с), с промежуточным соединением формулы (V), где W представляет собой подходящую удаляемую группу, в растворителе, инертном для реакции, с образованием соединений формулы (III), где s равен 0, и R3 представляет собой водород, называемых в данном случае соединениями формулы (III-а),
Figure 00000026
Figure 00000027
где переменные имеют значения, указанные в п.1;
h) синтезом индолов по Фишеру, исходя из промежуточных соединений формулы (XXII) и (XXIII), с образованием соединений формулы (III), где R6 представляет собой водород, называемых в данном случае соединениями формулы (III-b),
Figure 00000028
Figure 00000029
где переменные имеют значения, указанные в п.1.
RU2010115765/04A 2007-09-21 2008-09-18 Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53 RU2477724C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07116889 2007-09-21
EP07116889.2 2007-09-21
PCT/EP2008/062433 WO2009037308A1 (en) 2007-09-21 2008-09-18 Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010115765A true RU2010115765A (ru) 2011-10-27
RU2477724C2 RU2477724C2 (ru) 2013-03-20

Family

ID=38910911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010115765/04A RU2477724C2 (ru) 2007-09-21 2008-09-18 Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9573933B2 (ru)
EP (1) EP2203440B1 (ru)
JP (1) JP5438007B2 (ru)
CN (2) CN101868453A (ru)
AR (1) AR068627A1 (ru)
AT (1) ATE502934T1 (ru)
AU (1) AU2008300527B2 (ru)
BR (1) BRPI0817223B8 (ru)
CA (1) CA2699849C (ru)
CL (1) CL2008002798A1 (ru)
DE (1) DE602008005784D1 (ru)
DK (1) DK2203440T3 (ru)
ES (1) ES2363838T3 (ru)
HR (1) HRP20110394T1 (ru)
JO (1) JO2704B1 (ru)
MX (1) MX2010003060A (ru)
PA (1) PA8796901A1 (ru)
PE (1) PE20090817A1 (ru)
RU (1) RU2477724C2 (ru)
SI (1) SI2203440T1 (ru)
TW (1) TWI434841B (ru)
UY (1) UY31349A1 (ru)
WO (1) WO2009037308A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2704B1 (en) 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
AR075235A1 (es) 2009-02-04 2011-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indol como agentes anticancer.
TW201139370A (en) * 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
CN102321034B (zh) * 2011-06-07 2014-08-13 中国人民解放军第二军医大学 硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途
EP2771341A4 (en) * 2011-10-28 2015-09-23 Univ Texas NEW COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
ES2410704B1 (es) * 2011-11-28 2014-04-29 Universitat De Barcelona Indoleninas fluoradas útiles para el tratamiento del cáncer.
AU2013361694B2 (en) 2012-12-20 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
US10765518B2 (en) 2016-12-21 2020-09-08 TriFlo Cardiovascular Inc. Heart valve support device and methods for making and using the same
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1734401A (en) 1999-12-09 2001-06-18 Mitsubishi Pharma Corporation Carboxyamido derivatives
ATE372768T1 (de) 2001-03-29 2007-09-15 Lilly Co Eli N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor- antagoniste
AU2002357728A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-19 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7540139B2 (en) * 2004-08-16 2009-06-02 Rowse Hydraulic Rakes Co., Inc. Foldable hay rake
EP1809622B1 (en) * 2004-09-22 2010-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
US20060217370A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-28 Ethan Burstein Compounds useful for the treatment and prevention of pain and screening methods therefor
US7576082B2 (en) * 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
CA2644643C (en) 2006-03-22 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
PA8792401A1 (es) * 2007-08-06 2009-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Fenilendiaminas
JO2704B1 (en) 2007-09-21 2013-03-03 جانسين فارماسوتيكا ان في Interference inhibition factors between MD2 and B53

Also Published As

Publication number Publication date
CA2699849C (en) 2015-10-27
WO2009037308A1 (en) 2009-03-26
US20200121667A1 (en) 2020-04-23
CL2008002798A1 (es) 2009-06-05
MX2010003060A (es) 2010-04-07
EP2203440B1 (en) 2011-03-23
JO2704B1 (en) 2013-03-03
ATE502934T1 (de) 2011-04-15
AU2008300527B2 (en) 2013-08-29
JP5438007B2 (ja) 2014-03-12
HRP20110394T1 (hr) 2011-06-30
US20100240637A1 (en) 2010-09-23
CN101868453A (zh) 2010-10-20
AR068627A1 (es) 2009-11-25
AU2008300527A1 (en) 2009-03-26
JP2010539220A (ja) 2010-12-16
CN104761541A (zh) 2015-07-08
US9573933B2 (en) 2017-02-21
ES2363838T3 (es) 2011-08-17
US20170112818A1 (en) 2017-04-27
RU2477724C2 (ru) 2013-03-20
PA8796901A1 (es) 2009-05-15
EP2203440A1 (en) 2010-07-07
SI2203440T1 (sl) 2011-07-29
DK2203440T3 (da) 2011-06-20
BRPI0817223B1 (pt) 2020-04-07
UY31349A1 (es) 2009-03-31
BRPI0817223A2 (pt) 2015-03-10
CA2699849A1 (en) 2009-03-26
US11583524B2 (en) 2023-02-21
PE20090817A1 (es) 2009-07-02
TWI434841B (zh) 2014-04-21
US20180263966A1 (en) 2018-09-20
DE602008005784D1 (de) 2011-05-05
TW200930709A (en) 2009-07-16
BRPI0817223B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010115765A (ru) Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53
AU2022215260B2 (en) Novel 6-6 bicyclic aromatic ring substituted nucleoside analogues for use as PRMT5 inhibitors
ES2963695T3 (es) Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (ikzf2)
CA3113233A1 (en) Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA005027B1 (ru) Ингибиторы репликации респираторно-синцитиального вируса
PH12015500780B1 (en) Rsv antiviral compounds
AR046394A1 (es) Derivados de quinolinas y quinazolinas, metodo de preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AR086357A1 (es) Derivados de indazol sustituidos activos como inhibidores de quinasas
JP7365332B2 (ja) Ｃｄｋ８／１９阻害薬としての新規ヘテロ環式化合物
AU2015362089B2 (en) Dislodgement and release of HSC using alpha 9 integrin antagonist and CXCR4 antagonist
HRP20100561T1 (hr) Inhibitori interakcije između mdm2 i p53
AR086143A1 (es) Derivados de imidazopiridina como inhibidores de pi3k
RU2014130129A (ru) Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JPWO2021081212A5 (ru)
EP4247369A1 (en) Spirocyclic-substituted 6,7-dihydro-pyrano[2,3-d]pyrimidine inhibitors of kras g12c mutant
CN113121574A (zh) 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
AU2017269726A1 (en) Tricyclic heterocylic derivatives
AR086554A1 (es) Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
JP2022547777A (ja) ヒダントイン誘導体
JP6271091B2 (ja) 新規シチジン誘導体二量体およびその応用
EP3546463A1 (en) Sulfonamide derivative having coumarin skeleton
AU2014413901B2 (en) Dislodgement and release of HSC from the bone marrow stem cell niche using alpha9 integrin antagonists
RU2008141770A (ru) Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и р53
RU2008141764A (ru) Производные циклических алкиламинов в качестве ингибиторов взаимодействия между mdm2 и р53