BRPI0817223B1 - inibidores da interação entre mdm2 e p53, seu processo de preparação e seu uso, composição farmacêutica que os compreende e combinação - Google Patents

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Abstract

inibidores da interação entre mdm2 e p53, seu processo de preparação e seu uso, composição farmacêutica que os compreende e combinação a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i), a seu uso como um inibidor de uma interação de p53-mdm2 bem como composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos: em que n, m, p, s, t, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r20, x, y, q e z têm significados definidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDORES DA INTERAÇÃO ENTRE MDM2 E P53, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E COMBINAÇÃO.
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a compostos e a composições contendo os referidos compostos que agem como inibidores da interação entre MDM2 e p53, em particular moduladores da interação de MDM2-proteassoma. A invenção também fornece processos para a preparação dos compostos e das composições descritos e métodos de uso dos mesmos, por exemplo, como um medicamento.
[002] p53 é uma proteína supressora de tumor que desempenha um papel essencial na regulação do equilíbrio entre proliferação celular e interrupção do desenvolvimento celular/apoptose. Sob condições normais a meia-vida de p53 é muito curta e consequentemente o nível de p53 nas células é baixo. Entretanto, em resposta ao dano de DNA celular ou estresse celular (por exemplo, ativação de oncogene, erosão do telômero, hipoxia), níveis de aumento de p53. Este aumento em níveis de p53 induz à ativação da transcrição de diversos genes que direcionam a célula para interrupção do desenvolvimento ou para os processos de apoptose. Desse modo, uma importante função de p53 é prevenir uma proliferação descontrolada de células danificadas, e desse modo proteger o organismo do desenvolvimento de câncer.
[003] MDM2 é um regulador negativo da função de p53. Ele forma uma alça autorreguladora negativa por ligação ao domínio de p53 de transativação de terminal amino e desse modo MDM2 tanto inibe a capacidade de p53 ativar a transcrição quanto alveja p53 para degradação proteolítica. Sob condições normais esta alça reguladora é
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2/130 responsável péla manutenção de baixos níveis de p53. Entretanto, em tumores com p53 do tipo selvagem, a concentração de equilíbrio de p53 ativa pode ser aumentada por antagonização da interação entre MDM2 e p53. Outras atividades de MDM2 são também requeridas para a degradação de p53, como evidenciado pelo acúmulo de p53 ubiquitilado quando a fosforilação do domínio central de HDM2 é abrogado (Blattner e outros, Hypophosphorylation of Mdm2 augments p53 stability. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 6170-6182). A associação de HDM2 com diferentes subunidades da proteassoma 26S tal como S4, S5a, S6a e S6b (3rd Mdm2 workshop, Setembro de 2005 em Constance, Alemanha) pode desempenhar um papel chave neste processo. Desse modo, as concentrações de p53 podem também ser aumentadas por modulação da interação de MDM2-proteassoma. Isto resultará na restauração dos efeitos pró-apoptóticos e antiproliferativos mediados por p53 em tais células de tumor. Antagonistas de MDM2 podem ainda exibir efeitos antiproliferativos em células de tumor que são desprovidas de p53 funcional.
[004] Isto posiciona a proteína de HDM2 como um alvo atrativo para o desenvolvimento de terapia anticâncer.
[005] MDM2 é um proto-oncogene celular. A superexpressão de
MDM2 foi observada em uma faixa de cânceres. MDM2 é superexpresso em uma variedade de tumores devido à amplificação de gene ou translação ou transcrição aumentada. O mecanismo pelo qual a amplificação de MDM2 promove a tumorigênese está pelo menos em parte relacionado com sua interação com p53. Em células superexpressando MDM2, a função protetora de p53 é bloqueada, e desse modo as células são incapazes de responder ao dano de DNA ou estresse celular aumentando os níveis de p53, induzindo à interrupção do desenvolvimento celular e/ou apoptose. Desse modo após o dano de DNA e/ou estresse celular, as células
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3/130 superexpressando MDM2 são liberadas para continuar a proliferar-se e assumem um fenótipo tumorigênico. Sob estas condições o rompimento da interação de p53 e MDM2 liberaria a p53 e, desse modo, permitiria sinais normais de interrupção do desenvolvimento e/ou apoptose para funcionar.
[006] MDM2 pode também ter funções separadas além da inibição de p53. O número de substratos de MDM2 é de rápida expansão. Por exemplo, foi mostrado que o MDM2 interage diretamente com o fator de transcrição regulado por pRb, E2F1/DP1. Esta interação pode ser crucial para as atividades oncogênicas de MDM2 independentes de p53. Um domínio de E2F1 mostra surpreendente similaridade com o domínio de p53 de ligação de MDM2. Visto que as interações de MDM2 com ambos p53 e E2F1 localizam-se no mesmo sítio de ligação em MDM2, pode-se esperar que os antagonistas MDM2/p53 não apenas ativarão a p53 celular, porém também modularão as atividades de E2F1, que são comumente desreguladas em células de tumor. Outros exemplos-chave de substratos de MDM2 incluem p63, p73, p21 waf1,ciP1.
[007] Também a eficácia terapêutica dos agentes de dano de
DNA normalmente empregados (quimioterapia e radioterapia), pode ser limitada através da regulação negativa de p53 por MDM2. Desse modo se a inibição da realimentação de MDM2 de p53 for interrompida, um aumento nos níveis funcionais de p53 aumentará a eficácia terapêutica de tais agentes restaurando-se a função de p53 de tipo selvagem, o que induz à apoptose e/ou invertendo-se a resistência da droga associada à p53. Foi demonstrado que a combinando-se a inibição de MDM2 e os tratamentos de dano de DNA in vivo induziu-se os efeitos antitumor sinergístico (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691694, 2000).
[008] Desse modo o rompimento da interação de MDM2 e p53
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4/130 oferece um método para intervenção terapêutica em tumores com p53 tipo selvagem ou mutante, pode ainda exibir efeitos anti-proliferativos em células de tumor que são desprovidas de p53 funcional e, além disso, pode sensibilizar células tumorigênicas para quimioterapia e radioterapia.
Antecedentes da Invenção [009] A WO 2006/032631 descreve inibidores da interação entre
MDM2 e p53, úteis entre outras coisas no tratamento de tumores e realce da eficácia de quimioterapia e radioterapia.
[0010] Os compostos da presente invenção diferem-se estruturalmente dos compostos de WO 2006/032631 compreendendo um substituinte adicional R20 no anel fenila central.
[0011] A WO 2007/107543 também descreve inibidores da interação entre MDM2 e p53, úteis entre outras coisas no tratamento de tumores e realce da eficácia de quimioterapia e radioterapia.
[0012] Inesperadamente, as modificações estruturais substanciais nos presentes compostos não prejudicam a atividade dos presentes compostos. Portanto, a invenção fornece uma outra série útil de moléculas pequenas efetivas e potentes que inibem as interações entre MDM2 e p53 e que podem ser usadas para fabricação de fármacos.
Descrição da Invenção [0013] A presente invenção fornece compostos e composições para, e métodos de, inibir as interações entre MDM2 e p53 para tratar doença proliferativa, incluindo tumores e câncer. Além disso, os compostos e composições da presente invenção são úteis no realce da eficácia de quimioterapia e radioterapia.
[0014] Consequentemente, em um aspecto a invenção fornece composto de acordo com a fórmula (I):
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5/130
Figure BRPI0817223B1_D0001
(I) [0015] incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que [0016] m é 0, 1 ou 2 e quando m é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0017] n é 0, 1, 2 ou 3 e quando n é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0018] p é 0 ou 1 e quando p é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0019] s é 0 ou 1 e quando s é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0020] t é 0 ou 1 e quando t é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0021] X é C(=O) ou CHR8, em que [0022] R8 é selecionado de hidrogênio; Ci-ealquila; Cs-ycidoalquila; -C(=O)-NR17R18; carboxila; arilCi-ealquiloxicarbonila; heteroarila; heteroarilcarbonila; heteroarilCi-ealquiloxicarbonila;
piperazinilcarbonila; pirrolidinila; piperidinilcarbonila; Ci6alquiloxicarbonila; Ci-ealquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila; Cs-ycicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila; piperazinilcarbonila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidróxiCi-salquila e hidróxiCi-ealquilóxiCi6alquila; pirrolidinila substituída com hidróxiCi-salquila; e piperidinilcarbonila substituída com um ou dois substitutes
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6/130 selecionados de hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, C1-6 alquilóxiCi6alquila, C1-6alquil(di-hidróxi)C1-6alquila e C1-6alquilóxi(hidróxi)C1-6 alquila;
[0023] R17 e R18 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C^alquila, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, arilC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6 alquila, hidróxiC1-6alquila, hidróxiC1-6alquil(C1-6alquila), ou hidróxiC1-6 alquil(arilC1-6alquila);
—q—ύ< é -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, C(=O)-CH<, -C(=O)-N<, [0024] -CHR9-CH<, ou -CHR9-N<, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, ou, em que R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta;
[0025] R1 é hidrogênio; arila; heteroarila; C1-6alquiloxicarbonila; Ci12alquila; ou C1-12 alquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidróxi, arila, heteroarila, amino, C1-6alquilóxi, mono- ou di(C1-6 alquil)amino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, C1-6 alquilpiperazinila, arilC1-6alquilpiperazinila, heteroarilC1-6alquilpiperazinila, C3-7cicloalquil-piperazinila e C37cicloalquilC1-6alquilpiperazinila;
[0026] R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, nitro, carboxila;
[0027] poli-haloC1-6alquila, poli-haloC1-6alquilóxi;
[0028] C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila, arilC1-6alquila, heteroaril-C1-6alquila, C3-7cicloalquilC1-6alquila, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, C1-6alquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, C1-6alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonila, C37cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, C16alquiloxicarbonila, C3-7cicloalquiloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C3-7cicloalquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi ou heteroarilcarbonilóxi, qualquer um dos referidos
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7/130 grupos sendo opcionalmente e independentemente substituídos com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, ciano, nitro, carboxila, amino, mono- ou di(C16alquil)amino, C^alquila, poli-haloC1-6 alquila, arila, heteroarila, Ci6alquilóxi, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquiloxicarbonila e C16alquilcarbonilóxi; e [0029] -(CH2)w-(C(=O))yNR21 R22, em que [0030] w é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando w é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0031] y é 0 ou 1 e quando y é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0032] R21 e R22 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, Cnealquila, C3-7cicloalquila, Cvealquilcarbonila e arilC16alquilcarbonila, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, Cvealquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
[0033] ou R21 e R22 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila ou piperazinila, qualquer dos referidos grupos sendo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de Cvealquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, C3-7cicloalquila, C3-7cicloalquilC1-6alquila, arilC1-6alquila e heteroarilC1-6alquila;
[0034] ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, Cvealquila, poli-halo-C1-6alquila, C1-6alquilóxi, arila
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8/130 e heteroarila;
[0035] ou R2 e R20 juntos formam um radical bivalente da fórmula (CH2)b-, em que b é 3, 4 ou 5, opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C1-6alquila, poli-haloC16alquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
[0036] ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta;
[0037] R3 é hidrogênio; C^alquila; heteroarila; C3-?cicloalquila; Ci6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila;
[0038] R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo,
C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-halo-C1-6alquila, ciano, cianoCv 6alquila, hidróxi, amino, C2-6alquenila ou C1-6alquilóxi; ou [0039] R4 e R5 juntos formam um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
[0040] R6 é hidrogênio, C1-6alquiloxicarbonila, ou C1-6alquila;
[0041] quando p é 1 então R7 é hidrogênio, arilC1-6alquila, hidróxi, ou heteroarilC1-6 alquila;
[0042] Z é um radical selecionado de
Figure BRPI0817223B1_D0002
N'
R10 —tR11
N R1
Figure BRPI0817223B1_D0003
R11
Figure BRPI0817223B1_D0004
N —i-R10
R—N
Figure BRPI0817223B1_D0005
—tR (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5)
Figure BRPI0817223B1_D0006
-X10
H
-Lr10
R-—!—
Figure BRPI0817223B1_D0007
R11
Figure BRPI0817223B1_D0008
—tR
N
H (a-6) (a-7) (a-8) (a-9) [0043] em que
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9/130 [0044] R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi, amino, C^alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, cianoC1-6 alquila, tetrazoloC1-6alquila, arila, heteroarila, arilC1-6alquila, heteroarilC1-6 alquila, aril(hidróxi)C1-6alquila, heteroaril(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, C16alquilcarbonila, arilC1-6alquilcarbonila, heteroarilC1-6al-quilcarbonila,
C1-6alquilóxi, C3-7cicloalquilcarbonila, C3-7cicloalquil(hidróxi)C1-6 alquila, arilC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquilóxiC1-6alquila, hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenila, Ci6alquilóxiC1-6 alquila, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, aminocarbonila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilC1-6alquila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14, em que [0045] v é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando v é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0046] r é 0 ou 1 e quando r é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0047] u é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando u é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0048] R19 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0049] R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C^alquila; C1-6alquilcarbonila; C1-6alquilsulfonila; arilC16alquilcarbonila; C3-7cicloalquila; C3-7cicloalquilcarbonila; -(CH2)kNR15R16; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, C1-6 alquiloxicarbonila, C1-6alquilóxi, arila ou heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, amino, arilC1-6 alquila, heteroarila ou heteroarilC1-6alquila; ou [0050] R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, ou
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10/130 piperazinila substituída com um substituinte selecionado de Ci-6alquila, arilCi-ealquila, arilC1-6alquiloxicar-bonila, heteroarilC1-6alquila, C37cicloalquila e C3-7CicloalquilC1-ealquila, em que [0051] k é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e quando k é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[0052] R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C^alquila; arilC1-6alquiloxicarbonila; C3-7cicloalquila; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1ealquilóxi, arila, e heteroarila; e C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6 alquilóxi, arila, arilC1-6alquila, heteroarila e heteroarilC1-6alquila; ou [0053] R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperazinila ou piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila;
[0054] R12 é hidrogênio; C1-6alquila; C3-7cicloalquila; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, C16alquilóxi e arila; ou C3-7 cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e C1-6alquilóxi;
[0055] arila é fenila ou naftalenila;
[0056] cada fenila ou naftalenila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6alquila, amino, poli-haloC1-6alquila e C1-6alquilóxi; e [0057] cada fenila ou naftalenila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi e etilenodióxi;
[0058] heteroarila é piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, tetrazolila, benzofuranila ou tetraidrofuranila;
[0059] cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila,
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11/130 tienila, oxadiazolila, tetrazolila, benzofuranila, ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, C^alquila, amino, poli-haloC1-6alquila, arila, arilC1-6alquila ou C1-6alquilóxi; ou [0060] cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, benzofuranila, ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
[0061] uma forma de N-óxido do mesmo, um sal de adição do mesmo ou um solvato do mesmo.
[0062] Os compostos da fórmula (I) podem também existir em suas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadas na fórmula acima são destinadas estar incluídas no escopo da presente invenção.
[0063] Diversos termos empregados nas definições anteriores e posteriormente são explicados abaixo. Estes termos podem ser usados como tal ou em termos compostos.
[0064] Como aqui usado, halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo; C1-6alquila define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, 1-metiletila, 2metilpropila, 2-metil-butila, 2-metilpentila e similares; C1-12 alquila inclui C1-6alquila e os homólogos de cadeia linear e ramificada superiores dos mesmos tendo 7 a 12 átomos de carbono tais como, por exemplo, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. HidróxiC16alquila refere-se a uma C^alquila como definida aqui, em que um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou mais) hidrogênios da referida C16alquila são substituídos com um substituinte hidroxila. Poli-haloC16alquila e poli-halo-C1-6alquilóxi referem-se respectivamente a uma Ci6alquila ou um C1-6alquilóxi como aqui definido, em que um, dois ou
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12/130 mais hidrogênios da referida Ci-6alquila ou Ci-6alquilóxi são substituídas com substituintes halo idênticos ou diferentes; os respectivos termos poli-haloC1-6 alquila e poli-haloC1-6alquilóxi também abrangem perhaloC1-6alquila e perhaloC1-6alquilóxi, isto é, C1-6alquila e C1-6alquilóxi como aqui definido, em que todos os hidrogênios da referida C1-6alquila ou C1-6alquilóxi são substituídos com substituintes halogênios idênticos ou diferentes - por exemplo, tri-halometila define metila contendo três substituintes halo idênticos ou diferentes, tais como, por exemplo, trifluorometila, ou por exemplo, tri-halometilóxi define metilóxi contendo três substituintes halo idênticos ou diferentes, tais como, por exemplo, trifluorometilóxi. C2-6alquenila define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ou mais ligações duplas, preferivelmente uma ligação dupla, e tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, etenila, 2-propenila, 3butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2-butenila, e similares. C37cicloalquila inclui grupos hidrocarboneto saturados e insaturados alicíclicos tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, cicloeptila e similares. Preferivelmente C3-7cicloalquila inclui grupo hidrocarboneto saturado alicíclico tendo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e similares.
[0065] O termo sal de adição compreende os sais que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar com bases orgânicas ou inorgânicas tais como aminas, bases de metal de álcali e bases de metal alcalino terroso, ou bases de amônio quaternário, ou com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácidos minerais, ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos ou ácidos contendo fósforo.
[0066] O termo sal de adição também compreende sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos de metal e os sais destes,
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13/130 que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar.
[0067] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis significa sais de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitáveis como mencionado acima são entendidos compreender as formas de sal de adição de base não tóxico e ácido não tóxico terapeuticamente ativas que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. Os compostos da fórmula (I) que possuem propriedades básicas podem ser convertidos em seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis tratando-se a referida forma de base com um ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidroálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e ácidos similares.
[0068] Os compostos da fórmula (I) que possuem propriedades acídicas podem ser convertidos em seus sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis tratando-se a referida forma ácida com uma base orgânica ou inorgânica adequada. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal alcalinoterroso e de álcali, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, os sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, M-metil-D-glucamina, hidrabamina, e os sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares.
[0069] Preferivelmente, o termo sal de adição significa um sal de
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14/130 adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
[0070] O termo complexos de metal significa um complexo formado entre um composto de acordo com a fórmula (I) e um ou mais sal ou sais de metal orgânico ou inorgânico. Exemplos dos referidos sais orgânicos ou inorgânicos compreendem os halogenetos, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartaratos, sulfonatos, por exemplo, metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos e similares dos metais do segundo grupo principal do sistema periódico, por exemplo, os sais de cálcio ou magnésio, do terceiro ou quarto grupo principal, por exemplo, alumínio, estanho, chumbo, bem como o primeiro ao oitavo grupos de transição do sistema periódico tais como, por exemplo, cromo, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco e similares.
[0071] O termo formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (I), como empregado acima, define todos os compostos possíveis preparados dos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações, porém tendo três diferentes estruturas tridimensionais que não são alternáveis, que os compostos da fórmula (I) podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis que o referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os diaestereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da fórmula (I) igualmente na forma pura ou em mistura de uma com outra destinam-se a ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
[0072] De especial interesse são aqueles compostos de fórmula (I) que são estereoquimicamente puros.
[0073] As formas estereoisoméricas dos compostos e
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15/130 intermediários como aqui mencionado são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo estereoisomericamente puro diz respeito a compostos ou intermediários que têm um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nenhum do outro), mais preferivelmente, compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais preferivelmente tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais preferivelmente tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos enantiomericamente puro e diastereomericamente puro devem ser entendidos de um modo similar, porém então levando em consideração o excesso enantiomérico respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.
[0074] As formas de N-óxido dos compostos da fórmula (I) são entendidas compreenderem aqueles compostos da fórmula (I) em que um ou vários átomos de nitrogênio terciário são oxidizados no assim chamado N-óxido, particularmente aqueles N-óxidos em que um ou mais dos piperidina-, piperazina ou piridazinil-nitrogênios são N-oxidados.
[0075] Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo os procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode geralmente ser realizada reagindo o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio,
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16/130 peróxidos de metal de álcali ou metal alcalinoterroso, por exemplo, óxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender entre outras coisas ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halo, por exemplo, ácido 3clorobenzenocar-boperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t-butila. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanono, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
[0076] Os compostos de fórmula (I) podem formar solvatos, por exemplo, com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, por exemplo, álcoois. Como aqui usado, o termo solvato significa uma associação física dos compostos de fórmula (I) com uma ou mais moléculas de solvente, bem como os sais dos mesmos. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e outra, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma o u mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. O termo solvato destina-se a abranger ambos os solvatos de fase de solução e isoláveis. Exemplos não- limitantes de solvatos adequados incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e similares.
[0077] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser amorfos ou podem ter uma ou mais formas polimorfas cristalinas, como tal as formas destinam-se a ser incluídas no escopo da invenção.
[0078] A invenção abrange quaisquer isótopos de átomos presentes nos compostos da invenção. Por exemplo, isótopos de
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17/130 hidrogênio incluem trítio e deutério e os isótopos de carbono incluem 13C e 14C.
[0079] Onde quer que usado a seguir, o termo compostos de fórmula (I) destina-se a incluir também as formas de N-óxido, os sais de adição de ácido ou base particularmente os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, os solvatos e todas as formas estereoisoméricas dos referidos compostos de fórmula (I).
[0080] Um primeiro grupo de compostos interessantes (aqui referido como grupo G1) consiste naqueles compostos de fórmula (I), em que qualquer uma ou mais ou todas das seguintes restrições aplicam-se:
a) X é C(=O) ou CHR8, em que
R8 é selecionado de hidrogênio; C^alquila; C3-7cicloalquila; aminocarbonila; mono- ou di(C1-6alquil)aminocarbonila; carboxila; arilC1-6alquiloxicarbonila; heteroarilC1-6alquiloxicarbonila; Ci6alquiloxicarbonila; C^alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila, e heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila;
b) R1 é hidrogênio; arila; heteroarila; C^alquila; ou Ci-
12alquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidróxi, arila, heteroarila, amino, C^alquilóxi, monoou di(C1-6alquil)-amino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, C1-6alquilpiperazinila, arilC1-6alquilpiperazinila, heteroarilC16alquilpiperazinila, C3-7cicloalquilpipe-razinila e C3-7cicloalquilC16alquilpiperazinila;
c) R3 é hidrogênio; C^alquila; C3-7cicloalquila; C^alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila, e heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila;
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d) R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-haloC^alquila, hidróxi, amino, C2-6 alquenila ou C^alquilóxi; em particular, R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C^alquila, poli-haloC^alquila, hidróxi, amino ou C^alquilóxi;
e) R4 e R5 juntos formam um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
f) R6 é hidrogênio ou C^alquila;
g) quando p é 1 então R7 é hidrogênio, arilC^alquila ou heteroarilC1-6alquila;
h) Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) e (a-5);
i) R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; hidroxila; amino;
C1-6alquila; nitro; poli-haloC^alquila; ciano; cianoC^alquila; tetrazoloC1-6 alquila; arila; heteroarila; arilC^alquila; heteroarilC16alquila; aril(hidróxi)C1-6 alquila; heteroaril(hidróxi)C1-6alquila;
arilcarbonila; heteroarilcarbonila; arilC1-6 alquilcarbonila; heteroarilC16alquilcarbonila;
C1-6alquilóxi; C1-6alquilóxiC1-6alquila; C^alquiloxicarbonila;
C1-6alquilcar-bonilóxi; aminocarbonila;
hidróxiC1-6alquila; aminoC^alquila; hidroxicarbonila;
hidroxicarbonilC1-6al-quila e
-(CH2)v-(C(=O)) r-(CH2)u-NR13R14;
j) R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-12alquila;
C3-7cicloalquila; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, e heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, arilC1-6alquila, heteroarila e
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19/130 heteroarilCi-6alquila;
k) R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com um substituinte selecionado de C1-6alquila, arilC1-6alquila, heteroarilC1-6alquila, C3-7cicloalquila, e
C3-7cicloalquilC1-6alquila;
l) R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-12alquila;
C3-7cicloalquila; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, e heteroarila; e C37cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, arilC1-6 alquila, heteroarila e heteroarilC1-6alquila; em particular R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-6alquila; C3-7 cicloalquila; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, e heteroarila; e C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, arilC1-6alquila, heteroarila e heteroarilC1-6alquila;
m) heteroarila é piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, benzofuranila, ou tetraidrofuranila; e cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, benzofuranila, ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6alquila, amino, poli-haloC1-6alquila e C1-6alquilóxi; e
n) cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, benzofuranila ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi.
[0081] Um segundo grupo de compostos interessantes (aqui referido como grupo G2) consiste naqueles compostos de fórmula (I),
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20/130 em que qualquer uma ou mais ou todas das seguintes restrições aplica-se:
a) n é 0, 1 ou 2;
b) p é 0;
c) X é C(=O) ou CHR8, preferivelmente CHR8, em que
R8 é hidrogênio, aminocarbonila, arilC1-6alquiloxicarbonila ou C1-6alquila substituída com hidróxi;
d) — q—y< é -CR9=C< ou -CHR9-CH<;
e) R1 é hidrogênio, C^alquila, ou C^alquila substituída com heteroarila;
f) R3 é hidrogênio ou C^alquila;
g) R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo ou C1-6alquilóxi;
h) Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2), (a-3) e (a-4);
i) R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino, C1-6alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, arila, arilC1-6alquila, aril(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, C1-6alquilóxi, C1-6 alquilóxiC1-6alquila, C16alquiloxicarbonila, aminocarbonila, hidróxiC1-6alquila, aminoC^alquila, hidroxicarbonila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CH2)u-NR13R14;
j) v é 0 ou 1;
k) r é 0 ou 1;
l) u é 0;
m) R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, -(CH2)k-NR15R16 e C1-12alquila substituída com hidróxi;
n) R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar uma pirrolidinila;
o) k é 2;
p) R15 e R16 são cada qual independentemente C^alquila;
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q) arila é fenila ou fenila substituída com halo; e
r) heteroarila é piridinila ou indolila.
[0082] Um terceiro grupo de compostos interessantes (aqui referido como grupo G3) consiste naqueles compostos de fórmula (I), em que qualquer uma ou mais ou todas das seguintes restrições aplica-se:
a) m é 0 ou 2;
b) n é 0, 2 ou 3;
c) p é 1;
d) s é 1;
e) t é 1;
f) X é C(=O);
g) — q—y< é -C(=O)-CH<, -C(=O)-N<, -CHR9-CH< ou CHR9-N<;
h) R1 é arila; heteroarila; C1-6alquiloxicarbonila; C1-12alquila;
ou C1-12alquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidróxi, arila, heteroarila, amino, C1-6alquilóxi, mono- ou di(C1-6alquil)amino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, C1-6 alquilpiperazinila, arilC1-6alquilpiperazinila, heteroarilC1-6alquilpiperazinila, C3-7 cicloalquilpiperazinila e C37cicloalquilC1-6alquilpiperazinila;
i) R3 é C1-6alquila; C3-7cicloalquila; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila, e heteroarila; ou C3-7 cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila;
j) R4 e R5 são cada qual independentemente C^alquila, poli-haloC1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidroxila, amino ou C2-6alquenila; em particular, C1-6alquila, poli-halo-C1-6alquila, ciano, cianoC1-6 alquila, hidróxi ou amino;
k) R4 e R5 juntos formam um radical bivalente selecionado
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22/130 de metilenodióxi ou etilenodióxi;
l) R6 é Ci-6alquiloxicarbonila ou Ci-6alquila;
m) R7 é hidrogênio, arilC^alquila, hidróxi ou heteroarilC1-6 alquila; e
n) Z é um radical selecionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) e (a-8).
[0083] Um quarto grupo de compostos interessantes (aqui referido como grupo G4) consiste naqueles compostos de fórmula (I), em que qualquer uma ou mais ou todas das seguintes restrições aplica-se:
a) X é C(=O) ou CHR8, preferivelmente CHR8, em que
R8 é hidrogênio, -C(=O)-NR17R18, arilC1-6alquiloxicarbonila, C1-6 alquila substituída com hidróxi, piperazinilcarbonila substituída com hidróxi, hidróxiC1-6 alquila, hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, pirrolidinila substituída com hidróxiC1-6 alquila ou piperidinilcarbonila substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, C16alquila, hidróxiC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6 alquila, C1-6alquil(dihidróxi)C1-6alquila ou C1-6alquilóxi(hidróxi)C1-6alquila;
b) R17 e R18 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, arilC1-6alquila, C1-6 alquilóxiC1-6alquila e hidróxiC1-6alquila;
c) — q—y< é -CR9=C<, -CHR9-CH< ou -CHR9-N<;
d) R1 é hidrogênio, heteroarila, C1-6alquiloxicarbonila, C112alquila ou C1-12alquila substituída com heteroarila;
e) R3 é hidrogênio, C1-6alquila ou heteroarila;
f) R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidroxila, C2-6alquenila ou C1-6alquilóxi; em particular, hidrogênio, halo, C16alquila, ciano, cianoC1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alquilóxi;
g) quando p é 1 então R7 é arilC1-6alquila ou hidróxi;
h) Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-
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5), (a-7), (a-8) e (a-9);
i) R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi, amino, C^alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, cianoC^alquila, tetrazoloC1-6alquila, arila, heteroarila, heteroarilC1-6 alquila, aril(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, C1-6alquilcarbonila, C3-7 cicloalquilcarbonila, C3-7cicloalquil(hidróxi)C16alquila, arilC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonilóxiC1-6alquila, C1-6alqui-loxicarbonilC1-6alquilóxiC16alquila, hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilo-xicarbonilC26alquenila, C1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, hidroxicarbonila, hidroxicarbonil-C1-6alquila e
-(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14;
j) v é 0 ou 1;
k) u é 0 ou 1;
l) R12 é hidrogênio ou C^alquila;
m) R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C^alquila;
C1-6alquilcarbonila; C1-6alquilsulfonila; arilC1-6alquilcarbonila; C3-7 cicloalquilcarbonila; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, C16alquiloxicarbonila ou arila;
n) R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com um substituinte selecionado de C^alquila ou arilC16alquiloxicarbonila;
o) k é 2;
p) R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-12alquila ou arilC1-6alquiloxicarbonila; em particular hidrogênio, C1-6alquila ou arilC1-6alquiloxicarbonila;
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q) R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, uma piperazinila ou uma piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila;
r) arila é fenila ou fenila substituída com halo;
s) heteroarila é piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila; e
t) cada piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de C16alquila, arila ou arilC1-6alquila.
[0084] Um quinto grupo de compostos interessantes (aqui referido como grupo G5) consiste naqueles compostos de fórmula (I), em que qualquer uma ou mais ou todas, preferivelmente todas, das seguintes restrições aplica-se:
a) m é 0;
b) n é 1 ou 2;
c) p é 0;
d) s é 0;
e) t é 0;
f) X é CHR8;
g) R8 é hidrogênio;
h) -^-ύ< é -CR9=C<;
i) R9 é hidrogênio ou C^alquila;
j) R1 é hidrogênio;
k) R3 é hidrogênio;
l) R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, C1- alquila, hidróxiC1-6alquila, C2-6alquenila ou C1-6alquilóxi;
m) R6 é hidrogênio;
n) Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2) e (a-4);
o) R10 e R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi ou hidróxiC1-6alquila;
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p) R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, poli-haloC^alquila, C^alquila, morfolinila, C^alquilóxi, hidróxiC1-6alquila, -NR21R22, em que R21 é hidrogênio e R22 é C^alquilcarbonila; ou
R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, ou [0085] Um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou
R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta.
[0086] Um sexto grupo de compostos interessantes (aqui referido como grupo G6) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, em que:
X é C(=O) ou CHR8, preferivelmente CHR8, e R8 é hidrogênio; -C(=O)NR17R18; arilC1-6alquiloxicarbonila; C1-6alquila substituída com hidroxila; piperazinilcarbonila substituída com hidroxila; hidróxiC1-6alquila; hidróxiC1-6alquilóxiC1-6 alquila; pirrolidinila substituída com hidróxiC16alquila; ou piperidinilcarbonila substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, Ci6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquil(di-hidróxi)C1-6alquila ou Ci6alquilóxi(hid róxi)C1 -ealquila;
[0087] R17 e R18 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, arilC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6alquila ou hidróxiC1-6alquila;
-^-ύ< é -CR9=C<, -CHR9-CH< ou -CHR9-N<;
[0088] R1 é hidrogênio, heteroarila, C1-6alquiloxicarbonila, Ci12alquila ou C1-12alquila substituída com heteroarila;
R3 é hidrogênio, C1-6alquila ou heteroarila;
[0089] R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo,
C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, ciano, ciano-C1-6alquila, hidroxila, C2ealquenila ou C1-6 alquilóxi; em particular hidrogênio, halo, C1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidróxi ou C1-6alquilóxi;
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26/130 quando p é 1 então R7 é arilCi-6alquila ou hidróxi;
[0090] Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-7), (a-8) e (a-9);
[0091] R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; halo; hidroxila; amino; C1-6alquila; nitro; poli-haloC1-6alquila; ciano; cianoC1-6 alquila; tetrazoloC1-6alquila; arila; heteroarila; heteroarilC1-6alquila; aril-(hidróxi)C1-6alquila; arilcarbonila; C1-6alquilcarbonila; C3-7cicloalquilcarbonila; C3-7cicloalquil(hidróxi)C16alquila; arilC1-6alquilóxiC1-6alquila; C1-6alquilóxiC1-6 alquilóxiC1-6alquila; C1-6alquilcarbonilóxiC1-6alquila; C1-6alquiloxicarbonilC1-6 alquilóxiC16alquila; hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila; C1-6alquiloxicarbonilC2-6 alquenila; C1-6alquilóxiC1-6alquila; C1-6alquiloxicarbonila;
aminocarbonila; hidróxiC1-6alquila; aminoC1-6alquila; hidroxicarbonila; hidroxicarbonil-C1-6alquila e [0092] -(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14;
[0093] v é 0 ou 1;
[0094] u é 0 ou 1;
[0095] R12 é hidrogênio ou C^alquila;
[0096] R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-12alquila; C1-6alquilcarbonila;
[0097] C1-6alquilsulfonila; arilC1-6alquilcarbonila; C37cicloalquilcarbonila; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, C16alquiloxicarbonila ou arila; ou
R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperazinila substituída com um substituinte selecionado de C^alquila ou arilC1-6alquiloxicarbonila; [0098] k é 2;
[0099] R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-12alquila ou arilC1-6alquiloxicarbonila; em particular
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27/130 hidrogênio, Ci-6alquila ou arilCi-6alquiloxicarbonila; ou [00100] R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila; piperazinila; ou piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila;
[00101] arila é fenila ou fenila substituída com halo; e [00102] heteroarila é piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila; e cada piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de C16alquila, arila ou arilC1-6alquila.
[00103] Um sétimo grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G7) consiste naqueles compostos de fórmula (I), em que:
[00104] m é 0; n é 1 ou 2, em particular 1; p é 0; s é 0; t é 0; X é CH2; _é -CR9=C< e R9 é hidrogênio ou C^alquila, preferivelmente hidrogênio ou metila, mais preferivelmente hidrogênio, ou R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; e R6 é hidrogênio.
[00105] Um oitavo grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G8) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou compostos de grupo G7 como definido acima, em que:
R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C16alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-halo-C1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidróxi, amino, C2-6alquenila ou C1-6alquilóxi; em particular hidrogênio, halo, C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, ciano, cianoC^alquila, hidróxi, amino ou C1-6alquilóxi;
[00106] mais preferivelmente R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C^alquila, hidroxil-C1-6alquila poli-haloC1-6alquila, hidróxi, amino, C2-6 alquenila ou C1-6alquilóxi; em particular hidrogênio, halo, C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, hidróxi, amino, ou C1-6alquilóxi;
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28/130 ainda mais preferivelmente R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C^alquila, hidroxil-C1-6alquila, hidroxila, C2-6alquenila ou C1-6 alquilóxi; em particular hidrogênio, halo, C^alquila, hidróxi ou C1-6alquilóxi;
[00107] mais preferivelmente R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, C26alquenila ou C1-6alquilóxi (tal como, por exemplo, R4 e R5 podem cada independentemente ser hidrogênio, metila ou metilóxi).
[00108] Um nono grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G9) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou compostos de qualquer dos grupos G7 ou G8 como definido acima, em que:
[00109] Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) e (a5);
[00110] ou preferivelmente Z é um radical selecionado de (a-1), (a2) e (a-4).
[00111] Um décimo grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G10) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou compostos de qualquer dos grupos G7, G8 ou G9 como definido acima, em que:
[00112] R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi, amino, C1-6alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, cianoC1-6 alquila, tetrazoloC1-6alquila, arila, heteroarila, heteroarilC1-6alquila, aril-(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, C1-6alquilcarbonila, C3-7cicloalquilcarbonila, C3-7cicloalquil(hidróxi)C16alquila, arilC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6 alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC1-6 alquilóxiC16alquila, hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC2-6 alquenila, C1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, hidroxicarbonila,
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29/130 hidroxicarbonil-Ci-6alquila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14;
[00113] v é 0 ou 1;
[00114] r é 0 ou 1;
[00115] u é 0 ou 1;
[00116] R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C^alquila; C^alquilcarbonila; C1-6alquilsulfonila, arilC16alquilcarbonila; C3-7cicloalquil-carbonila; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, C1-6alquiloxicarbonila ou arila; or [00117] R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam a morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperazinila substituída com um substituinte selecionado de C1-6alquila ou arilC16alquiloxicarbonila;
[00118] k é 2;
[00119] R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-12alquila ou arilC1-6alquiloxicarbonila; em particular hidrogênio, C1-6alquila ou aril-C1-6alquiloxicarbonila; ou [00120] R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila;
[00121] R12 é hidrogênio ou C^alquila.
[00122] Um décimo primeiro grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G11) consiste naqueles compostos de grupo G10 como definido acima, em que:
[00123] R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi, amino, C1-6alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, arila, arilC1-6 alquila, aril(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, C1-6alquilóxi, C1-6alquilóxiC1-6 alquila, C16alquiloxicarbonila, aminocarbonila, hidróxiC1-6alquila, aminoC1-6alquila, hidroxicarbonila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CH2)u-NR13R14;
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30/130 [00124] v é 0 ou 1;
[00125] r é 0 ou 1;
[00126] u é 0;
[00127] R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C^alquila, -(CH2)k-NR15R16 e C^alquila substituída com hidróxi; ou [00128] R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidinila;
[00129] k é 2;
[00130] R15 e R16 são cada qual independentemente C1-6alquila;
[00131] R12 é hidrogênio ou C^alquila, preferivelmente hidrogênio.
[00132] Um décimo segundo grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G12) consiste naqueles compostos de grupo G10 como definido acima, em que:
[00133] R10 e R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi e hidróxiC1-6alquila; e R12 é hidrogênio ou C16alquila, preferivelmente hidrogênio (tal como, por exemplo, R10 e R11 podem, cada um, ser independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi e hidroximetila; e R12 pode ser hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio).
[00134] Um décimo terceiro grupo de compostos mais preferidos (aqui referido como grupo G13) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou compostos de qualquer dos grupos G7, G8, G9, G10, G11 ou G12 como definido acima, em que:
[00135] arila é fenila ou fenila substituída com halo; e [00136] heteroarila é piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila; e cada piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de C16alquila, arila e arilC^alquila.
[00137] Um décimo quarto grupo de compostos mais preferidos
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31/130 (aqui referido como grupo G14) consiste naqueles compostos de grupo G13 como definido acima, em que:
[00138] arila é fenila ou fenila substituída com halo; e [00139] heteroarila é piridinila ou indolila.
[00140] Um décimo quinto grupo de compostos particularmente preferidos (aqui referido como grupo G15) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, em que: [00141] m é 0; n é 1 ou 2, em particular 1; p é 0; s é 0; t é 0; X é CH2; _é -CR9=C< e R9 é hidrogênio ou C^alquila, mais preferivelmente hidrogênio, ou R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, C1-6alquila, hidróxiC16alquila, C2-6alquenila ou C1-6alquilóxi; em particular hidrogênio, C16alquila ou C1-6alquilóxi; R6 é hidrogênio; Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2) e (a-4); e R10 ou R11 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi ou hidróxiC1-6alquila.
[00142] Um décimo sexto grupo de compostos particularmente preferidos (aqui referido como grupo G16) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, em que: [00143] m é 0; n é 1 ou 2, em particular 1; p é 0; s é 0; t é 0; X é CH2; _é -CR9=C< e R9 é hidrogênio ou metila, ou R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, metila ou metilóxi; R6 é hidrogênio; Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2) e (a-4); e R10 ou R11 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi ou hidroximetila.
[00144] Um décimo sétimo grupo de compostos particularmente preferidos (aqui referido como grupo G17) consiste naqueles compostos de fórmula (I) ou, quando possível qualquer subgrupo dos mesmos como definido acima, em que:
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32/130 [00145] Q'Y< θ -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH<, ou -CHR9-N<, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou C^alquila, ou, em que R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta; em particular —é -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, -CHR9-CH<, ou -CHR9-N<, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, ou, em que R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta; mais em particular _Q—ύ< é -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou C16alquila, ou, em que R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta.
[00146] Preferivelmente, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, os substituintes no anel fenila central exceto R2 e R20 podem estar na posição para (p-).
[00147] Em uma modalidade, quando m é 1, quando os substituintes no anel fenila exceto R2 e R20 estão na posição meta, quando s é 0 e t é 0; então Z pode ser um radical selecionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7) ou (a-8).
[00148] Em uma modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima (a menção qualquer um dos grupos ‘G1’ a ‘G17’ como usado em toda essa especificação abrange uma referência específica a qualquer um ou cada dos grupos de composto G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, G9, G10, G11, G12, G13, G14, G15, G16 ou G17 como definido aqui), R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C^alquila, arila, heteroarila, aril-C1-6alquila, heteroarilC1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-halo-C1-6alquila
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33/130 preferivelmente perhaloCi-ealquila, Ci-6alquilóxi, poli-haloCi-6alquilóxi preferivelmente perhaloC1-6alquilóxi, arilC1-6alquilóxi, heteroarilC1@alquilóxi, C1-6 alquiltio, ariltio preferivelmente feniltio, C1ealquilcarbonila, hidróxiC1-6 alquilcarbonila, C1-6alquiloxicarbonila, C1ealquilcarbonilóxi, C1-6alquilcarbonilamino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila e piperazinila; ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00149] Em outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de C1-6 alquila, arila, heteroarila, arilC1-6alquila, heteroarilC1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, poli-haloC1@alquilóxi, C1-6alquilóxi, arilC1-6alquilóxi, heteroarilC1-6alquilóxi, C1@alquiltio, ariltio preferivelmente feniltio, C1-6 alquilcarbonila, hidróxiC1ealquilcarbonila, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C1ealquilcarbonilamino morfolinila, piperidinila, pirrolidinila e piperazinila, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, ciano, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C1-6 alquila, poli-haloC1-6alquila, arila, heteroarila e C1-6alquilóxi; ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00150] Em uma modalidade particularmente preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, Cvealquila, hidróxiC1@alquila, poli-haloC1-6alquila preferivelmente perhalo-C1-6alquila, C1@alquilóxi, C1-6alquilcarbonilamino e morfolinila; ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00151] Em outra modalidade preferida, em compostos de fórmula
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34/130 (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, poli-haloC1-6alquila preferivelmente perhaloC1-6alquila, e C1-6alquilóxi, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00152] Em outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, e C1-6alquilóxi.
[00153] Em outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, C1-6 alquila, C1-6alquilóxi, hidróxiC1-6alquila, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00154] Em outra modalidade particularmente preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, metila, hidroximetila, tri-halometila preferivelmente trifluorometila, metilóxi, metilcarbonilamino e morfolinila, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00155] Em uma outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, metila, trifluorometila e metilóxi, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00156] Em uma outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, metila e metilóxi.
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35/130 [00157] Em outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, metila, metilóxi, hidroximetila, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila.
[00158] Em outra modalidade preferida, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, poli-haloC1-6alquila, C^alquila, morfolinila, C1-6alquilóxi, hidroxil-C1-6 alquila, -NR21R22, em que R21 é hidrogênio e R22 é C1-6alquilcarbonila; ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta; em particular R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de cloro, flúor, bromo, ciano, trifluorometila, metila, morfolinila, metilóxi, hidroximetila, -NH-C(=O)-CH3; ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta.
[00159] Diversas modalidades não limitantes embora preferidas de compostos de fórmula (I), em particular de compostos de qualquer um dos grupos G1 a G17 acima, incluem compostos, em que combinações de substituintes R2 e R20 são como mostradas na Tabela 1:
T abela 1.
Combinação R2 R20
1 C1-6alquila C1-6alquila
2 metila metila
3 perhaloC1-6alquila perhaloC1-6alquila
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4 trifluorometila trifluorometila
5 halo C1-6alquila
6 cloro metila
7 halo halo
8 flúor flúor
9 cloro cloro
10 halo C1-6alquilóxi
11 flúor metilóxi
12 halo C1-6alquilcarbonilamino
13 flúor acetilamino
14 halo hidróxiC1-6alquila
15 bromo hidroximetila
16 ciano morfolinila
17 R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila
[00160] Em uma modalidade, combinações R2, R20 particularmente interessantes incluem combinações no 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 17 como definidas na Tabela 1, mais particularmente combinações no 2, 4, 6, 8, 9, 11 e 17 como definidas na Tabela 1.
[00161] Em outra modalidade, combinações R2, R20 particularmente interessantes incluem combinações no 5, 6, 7, 8, 9, 10 e 11 como definidas na Tabela 1, mais particularmente combinações no 10 e 11 como definidas na Tabela 1.
[00162] Em uma outra modalidade, combinações R2, R20 particularmente interessantes incluem combinações no 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15 e 17 como definidas na Tabela 1, mais particularmente combinações no 10 e 11 como definidas na Tabela 1.
[00163] Desse modo, grupos preferidos exemplares de compostos consistem daqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, em que:
[00164] m é 0; n é 1 ou 2; p é 0; s é 0; t é 0; X é CH2; _é
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CR9=C< e R9 é hidrogênio ou Ci-6alquila, mais preferivelmente hidrogênio; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, hidróxiC1-6alquila, C2ealquenila ou C1-6alquilóxi; R6 é hidrogênio; Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2) e (a-4); R10 ou R11 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi ou hidróxiC1-6alquila; R12 é hidrogênio ou C16alquila, preferivelmente hidrogênio; e [00165] R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, C^alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-haloC1-6alquila preferivelmente perhaloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, C16alquilcarbonilamino e morfolinila, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila; ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta;
[00166] mais preferivelmente R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, C1-6alquila, poli-halo-C16alquila preferivelmente perhaloC1-6 alquila e C1-6alquilóxi, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila;
[00167] também mais preferivelmente R2 e R20 podem ser cada qual independentemente selecionado de halo, C^alquila, e C1-6alquilóxi;
[00168] igualmente mais preferivelmente R2 e R20 podem ser, cada qual, independentemente selecionados de halo, C^alquila, C16alquilóxi, hidróxiC1-6alquila, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila;
[00169] ainda mais preferivelmente R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, metila, hidroximetila, tri-halometila preferivelmente trifluorometila, metilóxi, metilcarbonilamino e morfolinila; ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila; ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma
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38/130 ligação direta;
[00170] ainda mais preferivelmente R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, metila, trifluorometila e metilóxi, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila;
[00171] também mais preferivelmente R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, metila e metilóxi;
[00172] também mais preferivelmente R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, metila, metilóxi, hidróximetila, ou R2 e R20 juntamente com o anel fenila central formam uma naftalenila;
[00173] e também particularmente preferivelmente R2 e R20 pode ser como mostrado na Tabela 1.
[00174] Outra modalidade consiste em compostos de fórmula (I)
Figure BRPI0817223B1_D0009
(i) [00175] Uma forma ΛΖ-óxido, um sal de adição, um solvato, ou uma formaestereoquimicamente isomérica do mesmo, em que [00176] m é 0, 1 ou 2 e quando m é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00177] n é 0, 1, 2 ou 3 e quando n é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00178] p é 0 ou 1 e quando p é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00179] s é 0 ou 1 e quando s é 0 então uma ligação direta é pretendida;
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39/130 [00180] t é 0 ou 1 e quando t é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00181] X é C(=O) ou CHR8, em que [00182] R8 é selecionado de hidrogênio, C^alquila, C3-7Cicloalquila,
-C(=O)-NR17R18, carboxila, arilC1-6alquiloxicarbonila, heteroarila, heteroarilcarbonila, heteroarilC1-6alquiloxicarbonila, piperazinilcarbonila, pirrolidinila, piperidinilcarbonila, C16alquiloxicarbonila, C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila, C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila, piperazinilcarbonila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidróxiC1-6 alquila e hidróxiC1-6alquilóxiC16alquila, pirrolidinila substituída com hidróxi-C1-6alquila, e piperidinilcarbonila substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6 alquila, C1-6alquil(di-hidróxi)C1-6alquila e C1-6alquilóxi(hidróxi)C1-6alquila; [00183] R17 e R18 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, arilC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6 alquila, hidróxiC1-6alquila, hidróxiC1-6alquil(C1-6alquila), ou hidróxiC1-6alquil-(arilC1-6alquila);
[00184] —é -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, -C(=O)-CH<, -C(=O)-N<, -CHR9-CH<, ou -CHR9-N<, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, ou, em que R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta;
[00185] R1 é hidrogênio, arila, heteroarila, C1-6alquiloxicarbonila, Ci12alquila, ou C1-12 alquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidróxi, arila, heteroarila, amino, C1-6alquilóxi, mono- ou di(C1-6 alquil)amino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, C1-6alquilpi-perazinila, arilC1-6alquilpiperazinila, heteroarilC1-6alquilpiperazinila, C3-7ci-cloalquil-piperazinila e C3
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40/130 ycicloalquilCi-ealquilpiperazinila;
[00186] R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, nitro, carboxila;
[00187] poli-haloC1-6alquila, perhaloC1-6alquila, poli-haloC1-6alquilóxi, perhaloC1-6 alquilóxi;
[00188] C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila, arilC1-6alquila, heteroaril-C1-6alquila, C3-7cicloalquilC1-6alquila, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, C1-6alquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, C1-6alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonila, C37cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, C16alquiloxicarbonila, C3-7cicloalquiloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, C3-7cicloalquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi ou heteroarilcarbonilóxi, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de halo, hidróxi, ciano, nitro, carboxila, amino, mono- ou di(C16alquil)amino, C1-6alquila, poli-haloC1-6 alquila, arila, heteroarila, C16alquilóxi, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquiloxicarbonila e C16alquilcarbonilóxi; e [00189] -(CH2)w-(C(=O))yNR21 R22, em que [00190] w é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando w é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00191] y é 0 ou 1 e quando y é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00192] R21 e R22 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C^alquila, C3-7cicloalquila, C1-6alquilcarbonila e arilC16alquilcarbonila, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C^alquila, poli-haloC1-6alquila,
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Ci-6alquilóxi, arila e heteroarila, [00193] ou R21 e R22 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila ou piperazinila, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, C3-7cicloalquila, C3-7cicloalquilC1-6alquila, arilC1-6alquila e heteroarilC1-6alquila;
[00194] ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C1-6alquila, polihalo-C1-6alquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
[00195] ou R2 e R20 juntos formam um radical bivalente da fórmula (CH2)b-, em que b é 3, 4 ou 5, opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C1-6alquila, poli-haloC1ealquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
[00196] ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta;
[00197] R3 é hidrogênio, C1-6alquila, heteroarila, C3-7cicloalquila, Ciealquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila, ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila;
[00198] R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo,
C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidróxi, amino, ou C1-6alquilóxi, ou [00199] R4 e R5 juntos formam um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
[00200] R6 é hidrogênio, C1-6alquiloxicarbonila, ou C1-6alquila;
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42/130 [00201] quando p é 1 então R7 é hidrogênio, arilC1-6alquila, hidróxi, ou heteroarilC1-6 alquila;
[00202]
Z é um radical selecionado de
Figure BRPI0817223B1_D0010
R10 (a-1)
Figure BRPI0817223B1_D0011
'Ν'\Π (a-2)
Figure BRPI0817223B1_D0012
R11
Figure BRPI0817223B1_D0013
—pR10
Ν'
R A
H (a-6)
R 1 tx10
H (a-7)
R
Figure BRPI0817223B1_D0014
(a-8) (a-9) (a-5) em que R10 ou
R11 são, cada qual, independentemente [00203] [00204] selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi, amino, C^alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, cianoC1-6 alquila, tetrazoloC^alquila, arila, heteroarila, arilC1-6alquila, heteroarilC1-6 alquila, aril(hidróxi)C1-6alquila, heteroaril(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, C16alquilcarbonila, arilC1-6alquilcarbonila, heteroarilC1-6 alquilcarbonila, C16alquilóxi, C3-7cicloalquilcarbonila, C3-7cicloalquil(hidróxi)C1-6 alquila, arilC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6 alquilcarbonilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquilóxiC1-6alquila, hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenila, C16alquilóxiC1-6 alquila, C1-6alquiloxicarbonila, C1-6alquilcarbonilóxi, aminocarbonila, hidróxiC1-6alquila, aminoC^alquila, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilC1-6alquila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14, em que [00205] v é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e quando v é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00206] r é 0 ou 1 e quando r é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00207] u é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e quando u é 0 então uma ligação direta é pretendida;
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43/130 [00208] R19 é hidrogênio ou Ci-salquila;
[00209] R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-12alquila, C1-salquilcarbonila, C1-salquilsulfonila, arilC1salquilcarbonila, C3-7 cicloalquila, C3-7Cicloalquilcarbonila, -(CH2)kNR15R16, C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, C1-6 alquiloxicarbonila, C1-salquilóxi, arila ou heteroarila, ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6alquilóxi, arila, amino, arilC1-6alquila, heteroarila ou heteroarilC1-6alquila, ou [00210] R13 e R14 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com um substituinte selecionado de Cvsalquila, arilC1-salquila, arilC1-6 alquiloxicarbonila, heteroarilC1-salquila, C37cicloalquila e C3-7cicloalquilC1-salquila;, em que [00211] k é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e quando k é 0 então uma ligação direta é pretendida;
[00212] R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, arilC1-6alquiloxicarbonila, C3-7cicloalquila, C112alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C16alquilóxi, arila, e heteroarila, e C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6 alquilóxi, arila, arilC1-6alquila, heteroarila, e heteroarilC1-6alquila, ou [00213] R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila;
[00214] R12 é hidrogênio, C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, C16alquilóxi e arila, ou C3-7 cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e C1-6alquilóxi;
[00215] arila é fenila ou naftalenila;
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44/130 [00216] cada fenila ou naftalenila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6alquila, amino, poli-haloC1-6alquila e C1-6alquilóxi; e [00217] cada fenila ou naftalenila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi e etilenodióxi;
[00218] heteroarila é piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, tetrazolila, benzofuranila ou tetraidrofuranila;
[00219] cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, tetrazolila, benzofuranila, ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6alquila, amino, poli-haloC1-6alquila, arila, arilC1-6alquila ou C1-6alquilóxi; e [00220] cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, benzofuranila, ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi.
[00221] Outra modalidade de compostos particularmente preferidos consiste naqueles compostos de fórmula (I), em que s é 0; t é 0; m é 0; p é 0; n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio; R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquila, morfolinila, C1-6alquilóxi, hidróxiC1-6alquila, -NR21R22, em que R21 é hidrogênio e R22 é C1-6alquilcarbonila; ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, Ci6alquila, C1-6alquilóxi, hidróxiC1-6alquila, C2-6alquenila; R6 é hidrogênio;
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45/130 —q—ύ< θ -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação; R9 é hidrogênio ou Ci-ealquila; X é CH2; Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2) ou (a-4); R10 e R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi e hidróxiCi-ealquila.
[00222] Deve ser apreciado que quando em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos acima G1 a G17, R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, opcionalmente substituído como acima definido, então os substituintes
Figure BRPI0817223B1_D0015
—(CH2)s
N---(CH2)t--Z
R3 [00223] podem ser ligados ao mesmo anel ou a diferentes anéis do referido grupo naftalenila.
[00224] Em uma modalidade preferida, R2 e R20 juntamente com ao anel fenila ao qual eles são ligados podem formar um grupo naftalenila, como pode ser representado pelas fórmulas (ll-a) e (ll-b), mais preferivelmente fórmula (ll-a):
Figure BRPI0817223B1_D0016
(Π-a)
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Figure BRPI0817223B1_D0017
(Π-b) [00225] em que os substitutes têm os significados como acima definido.
[00226] Em outra modalidade, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos acima G1 a G17, um de R2 ou R20 é como definido aqui anteriormente e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta. Por meio de exemplo, composto de fórmula (I), em que —Q~θ -CR9=C< e, em que R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta pode ser representado pela fórmula geral (III):
Figure BRPI0817223B1_D0018
[00227] em que substituintes têm os significados como acima definido.
[00228] Preferivelmente, onde um de R2 ou R20 juntamente com R9 forma uma ligação direta, a referidas ligação direta pode conectar-se a um carbono do anel fenila central fenila adjacente (isto é, posição-o) ao carbono do anel fenila central ao qual o grupo -(CH2)m- é ligado.
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47/130 [00229] Como pode ser apreciado, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos acima G1 a G17, os substituintes R2 e R20 podem estar nas posições orto (o-), meta (m-) ou para (p-) com relação um ao outro no anel fenila central.
[00230] Quando R2 e R20 juntos formam um radical bivalente da fórmula -(CH2)b-, em que b é 3, 4 ou 5, opcionalmente substituído como acima, então ligações do referido radical bivalente são preferivelmente ligados em posições orto (o-) com relação um ao outro no anel fenila central.
[00231] Como pode ser apreciado, em compostos de fórmula (I), e em particular em compostos de qualquer um dos grupos acima G1 a G17, os quatro substituintes no anel fenila central podem estar em várias posições com relação um ao outro. Por exemplo e sem limitação, em compostos onde os substituintes no anel fenila central exceto R2 e R20 estão na posição para, isto é, 1-, 4-, os substituintes R2 e R20 podem estar nas posições 2- e 3-, ou nas posições 2- e 5-, ou nas posições 2- e 6-, etc.
[00232] A tabela 2 lista exemplos não limitantes, embora preferidos de compostos de fórmula (I) que foram preparados na presente invenção. As seguintes abreviações foram usadas na tabela: HCl significa sal de ácido clorídrico, mp. significa ponto de fusão.
Tabela 2.
Figure BRPI0817223B1_D0019
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48/130
Figure BRPI0817223B1_D0020
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49/130
Figure BRPI0817223B1_D0021
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Figure BRPI0817223B1_D0022
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Figure BRPI0817223B1_D0023
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Figure BRPI0817223B1_D0025
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Figure BRPI0817223B1_D0026
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Figure BRPI0817223B1_D0027
[00233] Em uma modalidade, particularmente preferida, estão os compostos n° 2, 5, 6, 10, 12, 17, 25, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, ainda mais preferivelmente os compostos n° 5, 6, 10, 17, 29, 30, 31, 34, 35, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e ainda mais preferivelmente os compostos n° 5, 39, 41, 42, 43 e 47; cujos compostos podem obter efeitos biológicos desejados particularmente pronunciados .
[00234] Em outra modalidade, particularmente preferidos são os compostos n° 7, 9, 17, 29, 30, 31, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47 e 49, ainda mais preferivelmente composto N° 42; cujos compostos podem obter efeitos biológicos desejados particularmente pronunciados .
[00235] Em uma outra modalidade, particularmente preferidos são
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56/130 os compostos n° 2, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 18, 19, 22, 29, 30, 31, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 51, 52 e 53, ainda mais preferivelmente os compostos n° 38, 39, 42, 44, 45, 46, e 47; cujos compostos podem obter efeitos biológicos desejados particularmente pronunciados .
[00236] Em uma outra modalidade, particularmente preferidos são os seguintes compostos:
Figure BRPI0817223B1_D0028
[00237] incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo;
[00238] uma forma de N-óxido do mesmo, um sal de adição do mesmo ou um solvato do mesmo.
[00239] Em uma outra modalidade, particularmente preferidos são os compostos n° 39, 41,42, 47, 49 e 63.
[00240] Os compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais
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57/130 farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos podem ser preparados de maneira convencional. Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos conhecidos e são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais como geralmente conhecido na técnica .
[00241] Diversos dos tais métodos de preparação serão descritos a seguir em maiores detalhes. Outros métodos para obtenção dos compostos finais de fórmula (I) são descritos nos exemplos.
[00242] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (V), em que W é um grupo de saída apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou um radical sulfonilóxi tal como metilsulfonilóxi, 4-metilfenilsulfonilóxi e similares. A reação pode ser realizada em um solvente inerte de reação tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-metóxi-etanol, propanol, butanol e similares; um éter, por exemplo, 1, 4-dioxano, mistura de ácido clorídrico/1,4-dioxano, 1,1'-oxibispropano e similares; uma cetona, por exemplo, 4-metil-2-pentanona; ou N,Ndimetilformamida, nitrobenzeno, acetonitrila, ácido acético e similares ou misturas dos mesmos. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato de metal de álcali ou alcalino terroso ou carbonato orgânico ou base orgânica, por exemplo, trietilamina ou carbonato de sódio ou N,N-di-isopropiletanamina pode ser utilizada para neutralizar o ácido que é liberado durante o curso da reação. Uma pequena quantidade de um iodeto de metal apropriado, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio pode ser adicionada para promover a reação. A agitação pode realçar a taxa da reação. A reação pode convenientemente ser realizada em uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo de
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58/130 uma mistura reacional e, se desejado, a reação pode ser realizada em uma pressão aumentada.
Figure BRPI0817223B1_D0029
+ W-(CH2)-Z (V)
Figure BRPI0817223B1_D0030
[00243] Os compostos de fórmula (I), em que X é CH2, aqui referidos como compostos de fórmula (l-a), podem ser preparados reagindo-se os compostos de fórmula (I), em que X é C(=O), aqui referidos como compostos de fórmula (l-b), com hidreto de alumínio de lítio ou BH3 em um solvente adequado tal como tetraidrofurano.
Figure BRPI0817223B1_D0031
Figure BRPI0817223B1_D0032
[00244] Os compostos de fórmula (l-a) podem também ser preparados reagindo-se um carboxaldeído apropriado de fórmula (VI), com um intermediário de fórmula (VII), na presença de um reagente apropriado, tal como um boroidreto de sódio, por exemplo,
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59/130 tetraidroborato de sódio ou cianotri-hidroborato sustentado por polímero , em um solvente adequado, tal como um álcool, por exemplo, metanol.
Figure BRPI0817223B1_D0033
Figure BRPI0817223B1_D0034
Figure BRPI0817223B1_D0035
Figure BRPI0817223B1_D0036
[00245] De um modo idêntico os compostos de fórmula (I), em que t é 1, aqui referidos como compostos de fórmula (l-c), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (IV) com um carboxaldeído apropriado de fórmula HC(=O)Z.
Figure BRPI0817223B1_D0037
Figure BRPI0817223B1_D0038
R (I-c) [00246] Os compostos de fórmula (I), em que s é 1, aqui referidos como compostos de fórmula (l-d), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (VIII) com hidreto de alumínio de lítio em
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60/130 um solvente adequado tal como tetraidrofurano.
Figure BRPI0817223B1_D0039
[00247] Os compostos de fórmula (I), em que R4 é -CH2-OH, aqui referidos como compostos de fórmula (l-e), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XXIV) com hidreto de alumínio de lítio em um solvente adequado tal como tetraidrofurano.
Figure BRPI0817223B1_D0040
(XXIV)
Figure BRPI0817223B1_D0041
OH (I-e) [00248] Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por converter um intermediário de fórmula (XIX) na presença de um ácido forte, por exemplo HCI, em um solvente adequado tal como tetrai d rof urano.
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Figure BRPI0817223B1_D0042
Figure BRPI0817223B1_D0043
(XIX) (III) [00249] Os compostos de fórmula (III), em que s é 0 e R3 é hidrogênio, aqui referidos como compostos de fórmula (III-a), podem ser preparados reagindo-se intermediários de fórmula (IV), em que s é 0, R3 é hidrogênio, _Q—é -CR9=C< e R9 juntamente com R20 forma uma ligação direta, aqui referida como intermediários de fórmula (IV-c), com um intermediário de fórmula (V), em que W é um grupo de saída adequado como acima definido, em um solvente inerte de reação tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, etanol, 2-metóxi-etanol, propanol, butanol e similares; um éter, por exemplo, 1, 4-dioxano, 1,1'-oxibispropano e similares; uma cetona, por exemplo, 4-metil-2-pentanona; ou N,N-dimetilformamida, nitrobenzeno, acetonitrila, ácido acético e similares. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato de metal de álcali ou alcalino terroso ou base orgânica, por exemplo, trietilamina ou carbonato de sódio, pode ser utilizado para neutralizar o ácido que é liberado durante o curso da reação.
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Figure BRPI0817223B1_D0044
(IV-c) w—(CH2)t—Z (V)
Figure BRPI0817223B1_D0045
(IlI-a) [00250] Os compostos de fórmula (III), em que R6 é hidrogênio, aqui referidos como compostos de fórmula (III-b), podem também ser preparados por síntese indol Fisher iniciando de intermediários de fórmula (XXII) e (XXIII).
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63/130 7-CH2^° (CHR )p (
R2
R5 (CH2)n
X
N-----(CH2)m
R1
N-(CH2)t— Z
R3
I I
R^ H—NH I . \
NH2 HCl (XXII) (XXIII)
Figure BRPI0817223B1_D0046
(IlI-b) [00251] Os compostos de fórmula (I) e seus intermediários podem também ser convertidos em cada outro por meio de reações conhecidas na técnica ou transformações de grupo funcional. Várias de tais transformações já estão descritas acima. Outros exemplos são hidrólise de ésteres carboxílicos para o álcool ou ácido carboxílico correspondente; hidrólise de amidas para as aminas ou ácidos carboxílicos correspondentes; hidrólise de nitrilas para as amidas correspondentes; grupos amino em imidazol ou fenila podem ser substituídos por um hidrogênio por reações de diazotação conhecidas na técnica e subsequente substituição do grupo diazo por hidrogênio; álcoois podem ser convertidos em ésteres e éteres; aminas primárias podem ser convertidas em aminas secundárias ou terciárias; ligações duplas podem ser hidrogenadas para a ligação única correspondente; um radical de iodo em um grupo fenila pode ser convertido em um
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64/130 grupo éster por inserção de monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio adequado; etc.
[00252] Intermediários de fórmula (IV), em que X é CH2, m é 0, s é 0 e R3 é hidrogênio, aqui referidos como intermediários de fórmula (IV-
a), podem ser preparados por uma reação de redução de nitro em amina iniciando com um intermediário de fórmula (IX), na presença de um catalisador adequado tal como Níquel Raney ou paládio sobre carvão vegetal, e um redutor apropriado tal como hidrogênio, em um solvente adequado tal como metanol, etanol, tolueno, tetraidrofurano ou misturas dos mesmos. Para compostos transportando porções sensíveis à hidrogenação catalítica, Pt/C opcionalmente envenenado com tiofeno pode ser usado. V2O5 pode ser usado como um catalisador auxiliar. Solventes adequados para esta reação são tetraidrofurano ou tolueno.
Figure BRPI0817223B1_D0047
Figure BRPI0817223B1_D0048
[00253] Intermediários de fórmula (IV), em que X é C(=O), s é 0 e R3 é hidrogênio, aqui referidos como intermediários de fórmula (IV-b), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (X) com um intermediário de fórmula (XI) na presença de reagentes de acoplamento apropriados tal como N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetilPetição 870190090417, de 12/09/2019, pág. 70/157
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1,3-propanodiamina, mo no cio ri d rato (EDC) e 1-hidróxi-1H-benzotriazol (HOBT). A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como, a mistura de diclorometano e tetraidrof urano.
Figure BRPI0817223B1_D0049
Figure BRPI0817223B1_D0050
[00254] Os intermediários de fórmula (VI) podem ser preparados reagindo-se intermediários de fórmula (XII) com hidreto de alumínio de lítio em um solvente adequado tal como tetraidrofurano.
Figure BRPI0817223B1_D0051
[00255] Os intermediários de fórmula (VIII) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XIII) com um intermediário de fórmula (XIV) na presença de iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio e trietilamina em um solvente adequado tal como acetonitriIa.
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Figure BRPI0817223B1_D0052
+ HN-(CH2)t-Z (XIV)
Figure BRPI0817223B1_D0053
[00256] Os intermediários de fórmula (IX) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XV) com um intermediário de fórmula (XVI), em que A é um grupo de saída apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo, ou Ci6alquilóxi, por exemplo, metilóxi, em um solvente adequado tal como dimetilsulfóxido ou toluene, preferivelmente na presença de uma base tal como NaHCOs ou A/,/\/-di-isopropiletanamina, opcionalmente em temperaturas elevadas tal como em torno de 60°C.
Figure BRPI0817223B1_D0054
Figure BRPI0817223B1_D0055
[00257] Os intermediários de fórmula (XIII), em que R20 representa -CH2-OH, aqui referidos como intermediários de fórmula (XVI-a), podem ser preparados reduzindo um intermediário de fórmula (XXV)
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67/130 com um agente de redução adequado tal como NaBH4, em um solvente adequado tal como um álcool, por exemplo, metanol.
oh r>2
H
0^==/ R2
A—π· -j—NO2
A—p -pN02 (XXV) (XVI-a) [00258] Os intermediários de fórmula (XIII) podem ser preparados convertendo-se um intermediário de fórmula (XVII) na presença de hidróxido de sódio e água, em um solvente adequado, tal como etanol.
Figure BRPI0817223B1_D0056
Figure BRPI0817223B1_D0057
[00259] Os intermediários de fórmula (XVII) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XVIII), em que A é um grupo de saída adequado como acima definido, com um intermediário de fórmula (XV), em um solvente adequado tal como di-isopropiletil amina.
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Figure BRPI0817223B1_D0058
[00260] Os intermediários de fórmula (XV), em que R1 representa hidrogênio, aqui referidos como intermediários de fórmula (XV-a), podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XXVI) na presença de um catalisador adequado tal como níquel Raney, amônia, e um solvente adequado tal como um álcool, por exemplo, metanol.
Figure BRPI0817223B1_D0059
r6\n^q
I *Y-(CHR7)p—(CH2)n-CH2-NH2
R5 R‘ (XV-a) [00261] Intermediários de fórmula (XXVI) podem ser preparados reagindo-se um intermediário de fórmula (XXVII), em que C representa um contraíon adequado tal como, por exemplo, iodeto, com cianeto de sódio em um solvente adequado tal como A/,A/-dimetilformamida.
Figure BRPI0817223B1_D0060
Figure BRPI0817223B1_D0061
[00262] Intermediários de fórmula (XXVI), em que R4 ou R5 representa hidróxiCi-ealquila (por exemplo, -CH(CH3)-OH ou C(CH3)2-OH) podem ser preparados do composto de cetona ou
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69/130 aldeído correspondente (por exemplo, -C(=O)H ou -C(=O)-CH3) por reação com cloreto de metil magnésio em um solvente adequado tal como tetraidrofurano.
[00263] Intermediários de fórmula (XXVI), em que R4 ou R5 representa -C(=O)-CH3 podem ser preparados do composto CH(CH3)-OH correspondente por reação com um reagente oxidante adequado tal como reagente Dess Martin.
[00264] Intermediários de fórmula (XXVII) podem ser preparados da amina secundária correspondente por reação com um agente de alquilação adequado tal como iodeto de metila, em um solvente adequado tal como um álcool, por exemplo, etanol.
[00265] Intermediários de fórmula (IV-c) podem ser preparados por uma reação de redução de nitro em amina iniciando com um intermediário de fórmula (XX), na presença de um catalisador de metal tal como níquel Raney e um redutor apropriado tal como hidrogênio, em um solvente adequado tal como metanol ou etanol.
Figure BRPI0817223B1_D0062
Figure BRPI0817223B1_D0063
(XX) (IV-c) [00266] Intermediários de fórmula (XX) podem ser preparados de intermediários de fórmula (XXI), em que D é um grupo de saída de halogênio apropriado tal como, por exemplo, bromo ou iodo, por reação Heck cíclica na presença de uma base tal como, por exemplo, MgO e um catalisador de organopaládio tal como por exemplo
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Pd(OAc)2, em um solvente polar inerte adequado tal como um álcool, por exemplo, metanol, acetonitrila ou DMF.
R1
R2
Figure BRPI0817223B1_D0064
R5 1 I (CHR )p-(CH2)n—X-N-(CH2)m^ _Nl· (XXI)
Figure BRPI0817223B1_D0065
(XX) [00267] Os intermediários de fórmula (XIX) ou (XXIV) podem ser preparados de acordo com a reação descrita acima para a preparação de compostos de fórmula (I) de intermediários de fórmula (IV) e (V).
[00268] Alguns compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários podem ter pelo menos um centro estereogênico em suas estruturas. Qualquer tal centro estereogênico pode estar independentemente presente em uma configuração R ou S.
[00269] Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Tais compostos como preparados nos processos descritos acima podem geralmente ser misturas racêmicas de enantiômeros ou diastereoisômeros, que podem ser separadas de uma outra seguindo procedimentos de resolução conhecidos na
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71/130 técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos tal como cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contra corrente, cromatografia líquida e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturas racêmicas, primeiro convertendo referidas misturas racêmicas com agentes de resolução adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de compostos ou sais diastereoméricos; então separando fisicamente referidas misturas de compostos ou sais diastereoméricos, por exemplo, por cristalização seletiva, cromatografia de fluido supercrítica ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente convertendo referidos compostos separados ou sais diastereoméricos nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apropriados e materiais de partida, contanto que as reações intermediárias ocorram estereoespecificamente.
[00270] Os compostos de fórmula (I), ácido farmaceuticamente aceitável ou sais de adição de base, solvatos, N-óxidos e formas estereoisoméricas dos mesmos têm propriedades farmacológicas valiosas pelo fato de que elas inibem a interação entre p53 e MDM2. [00271] O termo MDM2 (Murine Double Minute2) é usado aqui para significar uma proteína obtida como um resultado de expressão do gene mdm2. Dentro do significado deste termo, MDM2 abrange todas as proteínas codificadas por mdm2, mutantes do mesmo, proteínas slice alternativas do mesmo, e proteínas fosforiladas do mesmo. Adicionalmente, como usado aqui, o termo MDM2 inclui análogos de MDM2, por exemplo, MDMX, também conhecido como MDM4, e homólogos e análogos de MDM2 de outros animais, por exemplo, o HDM2 homólogo humano ou o HDMX análogo humano.
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72/130 [00272] O termo inibir a interação ou inibidor da interação é usado aqui para significar a prevenção ou a redução da associação direta ou indireta de um ou mais dentre moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores; ou prevenção ou redução da atividade normal de uma ou mais moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas, ou receptores.
[00273] O termo inibidor da interação de p53 com MDM2 ou inibidor de p53-MDM2 é usado aqui para descrever um agente que aumenta a expressão de p53 no ensaio descrito em C.1. Este aumento pode ser causado por, porém não está limitado a, um ou mais dos seguintes mecanismos de ação:
- inibir a interação entre p53 e MDM2,
- associação direta com o MDM2 ou a proteína p53,
- interações com alvos a montante ou a jusante, por exemplo, atividades de cinases ou enzima envolvidas em ubiquitinação ou modificação SUMO,
- sequestro ou transporte de MDM2 e p53 em diferentes compartimentos celulares,
- modulação de proteínas em associação com MDM2, por exemplo (porém não limitado a), p63, p73, E2F-1, Rb, p21waf1 ou cip1, HIF1 alfa, Foxo3A, p14ARF,
- sub-regulação ou interferência com a expressão de MDM2 e/ou atividade de MDM2, por exemplo (porém não limitado a), impactando sobre sua localização celular, modificação póstranslacional, exportação nuclear, atividade de ubiquitina ligase ou interferência com a ligação de MDM2 com a proteassoma, modulando a interação de MDM2-proteassoma,
- estabilização direta ou indireta de uma proteína p53, por exemplo, mantendo-a em sua forma estrutural funcional, ou prevenindo a má duplicação,
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- realce da expressão de p53 ou expressão de membros da famíla p53, por exemplo, p63 e p73.
- aumento da atividade de p53, por exemplo (porém não limitado a), realce de sua atividade transcricional e/ou
- aumento da expressão de genes e proteínas da trilha de sinalização de p53, por exemplo (porém não limitado a) p21waf1, cip1, MIC-1 (GDF-15), PIG-3, Bax, Puma, Noxa, e ATF-3.
[00274] Portanto, a presente invenção descreve os compostos de fórmula (I) para uso como um medicamento, em particular para o tratamento de câncer ou doenças relacionadas, para inibir o desenvolvimento de tumor, para inibir a interação entre MDM2 e p53, para modular a interação de MDM2-proteassoma.
[00275] Além disso, a invenção também diz respeito ao uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por meio de uma interação de p53-MDM2, em que o referido composto é composto de acordo com a fórmula (I) [00276] O termo tratando ou tratamento como aqui usado abrange qualquer tratamento de uma doença e/ou condição de um animal, particularmente um ser humano, e inclui: (i) prevenir que uma doença e/ou condição ocorra em um indivíduo que pode estar predisposto à doença e/ou condição, porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a; (ii) inibir a doença e/ou condição, isto é, interrompendo seu desenvolvimento; (iii) aliviar a doença e/ou condição, isto é, causando a regressão da doença e/ou condição.
[00277] Com o termo um distúrbio mediado por meio de uma interação de p53-MDM2 é entendido qualquer condição indesejada ou prejudicial que resulte da interação entre a proteína MDM2 e p53 ou outras proteínas celulares que induzem a apoptose, induzem a morte celular ou regulam o ciclo celular.
[00278] Esta invenção também fornece um método para tratar um
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74/130 distúrbio mediado por meio de uma interação de p53-MDM2 administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, a um indivíduo, por exemplo, um mamífero (e mais particularmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento. [00279] Os compostos da invenção podem ter efeitos antiproliferativos em células de tumor, mesmo se tais células foram desprovidas de p53 funcional. Mais em particular, os compostos da invenção podem ter efeitos antiproliferativos em tumores com p53 do tipo selvagem ou mutante e/ou em tumores superexpressando MDM2. [00280] Desse modo, esta invenção também fornece um método para inibir o desenvolvimento de tumor administrando -se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, a um indivíduo, por exemplo, um mamífero (e mais particularmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento.
[00281] Exemplos de tumores incluindo malignidades de adulto e pediátricas, que podem ser inibidos pelos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de célula pequena e câncer de pulmão de célula não pequena (por exemplo, adenocarcinoma), cânceres pancreáticos, cânceres de cólon (por exemplo, carcinomas colorretais, tais como, por exemplo, adenocarcinoma de cólon e adenoma de cólon), câncer esofágico, carcinoma escamoso oral, carcinoma da língua, carcinoma gástrico, câncer hepático, câncer nasofaríngeo, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, linfoma de célula-B, linfoma de Burkitt), linfoma de não-Hodgkin (por exemplo, linfoma de célula manto), doença de Hodgkin, leucemias mieloides (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML) ou leucemia mielogenosa crônica (CML)), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica (CLL), câncer folicular da tireoide, síndrome mielodisplásica (MDS), tumores de origem
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75/130 mesenquimatosa, sarcomas de tecido mole, lipossarcomas, sarcomas estromais gastrointestinais, tumores da bainha nervosa periférica malignos (MPNST), sarcomas de Ewing, leiomiossarcomas, condrossarcomas mesenquimatosos, linfossarcomas, fibrossarcomas, rabdomiossarcomas, melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, tumores cerebrais, gliomas, tumor benígno da pele (por exemplo, ceratoacantomas), carcinoma de mama (por exemplo, câncer de mama avançado), carcinoma renal, carcinoma de ovário, carcinoma cervical, carcinoma endometrial, carcinoma da bexiga, câncer de próstata incluindo a doença avançada e câncer de próstata refratário a hormônio, cânceres testiculares, osteossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma epidérmico, mieloma múltiplo (por exemplo, mieloma múltiplo refratário), mesotelioma. Cânceres particulares que podem ser tratados com os compostos da presente invenção são câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula nãopequena, leucemia mielogenosa aguda (AML).
[00282] Os compostos da presente invenção podem também ser usados para o tratamento e prevenção de condições inflamatórias.
[00283] Desse modo, esta invenção também fornece um método para o tratamento e prevenção de condições inflamatórias administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, a um indivíduo, por exemplo, um mamífero (e mais particularmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento.
[00284] Os compostos da presente invenção podem também ser usados para o tratamento de doenças e condições autoimunes. Com o termo doenças autoimunes pretende-se qualquer doença em que um sistema imune do animal reage adversamente para um autoantígeno. Com o termo autoantígeno pretende-se qualquer antígeno que é normalmente encontrado no corpo do animal. Doenças autoimunes representativas incluem, porém não estão limitadas a:
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76/130 tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, esclerose múltipla, anemia perniciosa, doença de Addison, diabetes melito dependente de insulina, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE ou lúpus), dermatomiosite, doença de Crohn, granulomatose de Wegener, Doença da Membrana de Base Anti-Glomerular, Síndrome Antifosfolipídeo, Dermatite Herpetiforme, Encefalomielite Alérgica, Glomerulonefrite, Glomerulonefrite Membranosa, Síndrome
Goodpasture, Lambert-Eaton, Síndrome Miastênica, Miastenia Grave, Penfigoide Bolhoso, Poliendocrinopatias, Doença de Reiter, e Síndrome Stiff-Man.
[00285] Desse modo, esta invenção também fornece um método para o tratamento de doenças e condições autoimunes administrandose uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, a um indivíduo, por exemplo, um mamífero (e mais particularmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento.
[00286] Os compostos da presente invenção podem também ser úteis para o tratamento de doenças associadas com proteínas instáveis ou mal duplicadas conformacionais.
[00287] Exemplos de doenças associadas a proteínas instáveis ou mal duplicadas conformacionais incluem, porém não estão limitados a: fibrose cística (CFTR), síndrome Marfan (fibrilina), esclerose lateral amiotrófica (superóxido dismutase), escorbuto (colágeno), doença da urina em xarope de bordo (completo de alfa-cetoácido desidrogenase), osteogênese imperfeita (procolágeno pró-alfa tipo 1), doença de Creutzfeldt-Jakob (priônio), doença de Alzheimer (beta-amiloide), amiloidose familiar (lisozima), cataratas (cristalinas), hipercolesterolemia familiar (receptor de LDL), deficiência de I antitripsina, doença Tay-Sachs (beta-hexosaminidase), retinite pigmentosa (rodopsina), e leprecaunismo (receptor de insulina).
[00288] Desse modo, esta invenção também fornece um método
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77/130 para o tratamento de doenças associadas com proteínas instáveis ou mal duplicadas conformacionais administrando-se uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, a um indivíduo, por exemplo, um mamífero (e mais particularmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento.
[00289] Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos objeto podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para os propósitos de administração.
[00290] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um co mposto da presente invenção, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para administração oral, retal, percutaneamente, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação de composições em forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no casso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos.
[00291] Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade, por exemplo,
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78/130 possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente de realce da penetração e/ou um agente umectante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em menores proporções, cujos aditivos não causam um efeito deletério significante à pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um manchamento, como um unguento. É é especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem como usado na especificação e reivindicações inclusas, refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unidade de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheradas e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.
[00292] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas em forma de unidade de
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79/130 dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem como usado na especificação e reivindicações inclusas refere-se às unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de unidade de dosagem são os comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheradas e similares, e os múltiplos segregados dos mesmos.
[00293] O composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para inibir a interação entre MDM2 e p53 ou outras proteínas celulares que induzem a apoptose, induzem a morte celular, regulam o ciclo celular, regulam a migração ou invasão ou metástase de célula de tumor, em particular, uma quanidade suficiente para modular a interação MDM2-proteassoma.
[00294] O potencial oncogênico de MDM2 não é apenas determinado por sua capacidade de suprimir p53, porém também por sua capacidade de regular outras proteínas supressoras de tumor, por exemplo, a proteína de retinoblastoma pRb e o fator de transcrição de E2F1 intimamente associado, p63, p73.
[00295] Desse modo, o composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para modular a interação entre MDM2 e os fatores de transcrição de E2F1.
[00296] Aqueles versados na técnica podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados de teste apresentados a seguir. Em geral é contemplado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser
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80/130 apropriado administrar a dose requerida como única, duas, três, quatro ou mais subdoses em intervalos apropriados durante todo o dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 0,5 a 500 mg, em particular 1 mg a 500 mg, mais em particular 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00297] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente invenção, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens sendo com base no peso total da composição.
[00298] Como outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um inibidor de p53-MDM2 com outro agente anticâncer é conjeturada, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[00299] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes ou adjuvantes anticâncer em terapia de câncer. Exemplos de agentes ou adjuvantes anticâncer (agentes de suporte na terapia) incluem, porém não estão limitados a:
- compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina, opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina;
- compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas à proteína de paclitaxel (Abraxane®) ou docetaxel;
- inibidores de topoisomerase I, tal como compostos de
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81/130 camptotecina, por exemplo, irinotecan, SN-38, topotecan, hcl de topotecan;
- inibidores de topoisomerase II, tais como derivados de epipodofilotoxinas ou podofilotoxina antitumor, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etoposida ou teniposídeo;
- alcaloides vinca antitumor, por exemplo, vimblastina, vincristina ou vinorrelbina;
- derivados de nucleosídeo antitumor, por exemplo, 5fluorouracila, leucovorina, gencitabina, hcl de gencitabina, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes de alquilação, tal como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila;
- derivados de antraciclina antitumor, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxana, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, hcl de epirrubicina, valrubicina;
- moléculas que alvejam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A;
- glucocorticoides, por exemplo, prednisona;
- anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo de HER2), rituximab (anticorpo de CD20), gentuzumab, ozogamicina de gentuzumab, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alentuzumab, eculizumab, tiuxetan de ibritumomab, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores
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82/130 de receptor de estrogênio seletivos ou inibidores de síntese de estrogênio, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol;
- inibidores de aromatase, tal como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol;
- agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido retinoico (RAMBA), por exemplo, accutano;
- inibidores de DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina;
- antifolatos, por exemplo, dissódio de premetrexed;
- antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos, tais como os inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;
- agentes de ligação de tubulina, por exemplo, combrestatina, colquicinas ou nocodazol;
- inibidores de cinase (por exemplo, EGFR (receptor de fator de desenvolvimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase de múltiplos alvos), inibidores de mTOR) por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, tensirolimus;
- inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib;
- inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoilanilida (SAHA),
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83/130 depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
- Inibidores da trilha de ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS-341, MLN .41 ou bortezomib;
- Yondelis;
- inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina;
- inibidores de metaloproteinase matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat.
- interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, diftitox de denileucina, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b
- inibidores de MAPK
- Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína
- trióxido arsénico
- Asparaginase
- Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona
- agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação da gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetao de leuprolida
- Talidomida, lenalidomida
- Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase
- miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737
- inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040
- análogos de fator de estimulação de colônia, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou
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84/130 análogos dos mesmos (por exemplo, darbepoeitina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermina.
[00300] Como estabelecido acima, os compostos da presente invenção também têm aplicações terapêuticas na sensibilização de células de tumor para radioterapia e quimioterapia.
[00301] Portanto, os compostos da presente invenção podem ser usados como radiossensibilizante e/ou quimiossensibilizante ou podem ser administrados em combinação com outro radiossensibilizante e/ou quimiossensibilizante.
[00302] O termo radiossensibilizante, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de baixo peso molecular, administrado a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação de ionização e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação de ionização.
[00303] O termo quimiossensibilizante, como aqui usado, é definido como a molécula, preferivelmente uma molécula de baixo peso molecular, administrado a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou promover o tratamento de doenças que são tratáveis com quimioterapêuticos.
[00304] Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizantes foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibilizantes de célula hipóxicas ( por exemplo, compostos de 2-nitroimidazol, e compostos de dióxido de benzotriazina) imitando oxigênio ou alternativamente que se comportam como agentes biorredutivos sob hipoxia; radiossensibilizantes de célula não -hipoica (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases
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85/130 de DNA e preferivelmente incorporam-se dentro do DNA de células de câncer e desse modo promovem o rompimento induzido por radiação de moléculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normais; e vários outros mecanismos potenciais de ação foram hipotetizadospara radiossensibilizantes no tratamento de doença. [00305] Muitos protocolos de tratamento de câncer atualmente empregam radiossensibilizantes em conjunto com radiação de raios-x. Exemplos de radiossensibilizantes de raio-x incluem, porém não estão limitados aos seguintes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5bromodeoxiuridina (BUdR), 5-iododeoxiuridina (IUdR), bromodeoxicitidina, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos terapeuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
[00306] Terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como ativador de radiação do agente sensibilizante. Exemplos de radiossensibilizantes fotodinâmicos incluem os seguintes, porém não estão limitados a: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco, e os análogos terapeuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
[00307] Os radiossensibilizantes podem ser administrados em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, porém não limitados a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizantes às células-alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células-alvo; agentes quimioterapêuticos que agem no tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.
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86/130 [00308] Os quimiossensibilizantes podem ser administrados em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo, porém não limitados a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizantes nas células-alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que agem no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outras doenças. Antagonistas de cálcio, por exemplo, verapamila, são descobertos úteis em combinação com agentes antineoplásicos para estabilizar a quimiossensibilidade em células de tumor resistentes aos agentes quimioterapêuticos adotados e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármaco.
[00309] Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os componentes das combinações de acordo com a invenção, isto é, um ou mais outros agentes medicinais e o inibidor de p53-MDM2 de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para os propósitos de administração. Os componentes podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária contendo todos os componentes.
[00310] A presente invenção, portanto, também se refere à composição farmacêutica compreendendo um ou mais outros agentes medicinais e o inibidor de p53-MDM2 de acordo com a presente invenção juntamente com um veículo farmacêutico.
[00311] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de composição farmacêutica para inibir o desenvolvimento de células de tumor.
[00312] A presente invenção também se refere a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um inibidor de p53-MDM2 de
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87/130 acordo com a invenção e como outro ingrediente ativo um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.
[00313] Um ou mais outros agentes medicinais e inibidor de p53MDM2 podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em outra ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período em em uma quantidade e maneira que seja suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinérgico seja obtido. Será apreciado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação dependa do outro agente medicinal particular e inibidor de p53-MDM2 que está sendo administrado, sua rotina de administração, o tumor particular que está sendo tratado e o hospedeiro particular que está sendo tratado. O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles versados na técnica usando os métodos convencionais e em vista da informação mencionada aqui.
[00314] A relação em peso do composto de acordo com a presente invenção e um ou mais outros agentes anticâncer quando administrados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa versada na técnica. A referida relação e a dosagem exta e frequência de administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e os outros agentes anticâncer usados, a condição particular que está sendo tratada, a severidade da condição que está sendo tratada, a idade, peso, sexo, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, o modo de administração, bem como outra medicação que o indivíduo pode estar
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88/130 tomando, como é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária efetiva pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevente dos compostos da presente invenção. Uma relação de peso particular para o presente composto de fórmula (I) e outro agente anticâncer pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[00315] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento.
[00316] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para o paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para o docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
[00317] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para o irinotecan em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para o topotecan em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamento.
[00318] O derivado de podofilotoxina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposida em cerca de 50 a 250 mg/m2 por curso
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89/130 de tratamento.
[00319] O alcalóide vinca antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 , e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamento.
[00320] O derivado de nucleosídeo antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
[00321] Os agentes de alquilação tal como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia é vantajosamente administrado em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
[00322] O derivado de antraciclina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45mg/m2 , e para idarubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamento.
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90/130 [00323] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e a condição que está sendo tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60mg uma vez ao dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[00324] Os anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamento.
[00325] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[00326] Os compostos de fórmula (I), os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoisoméricas dos mesmos podem ter propriedades diagnósticas valiosas, pelo fato de que eles podem ser usados para detectar ou identificar uma interação de p53-MDM2 em uma amostra biológica compreendendo detectar ou
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91/130 medir a formação de um complexo entre um composto rotulado e/ou p53 e/ou MDM2 e ou outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
[00327] Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulagem tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Exemplos dos radioisótopos incluem 125I, 131I, 3H e 14C. As enzimas são usualmente tornadas detectáveis por conjugação de um substrato apropriado que, por sua vez catalisa uma reação detectável. Exemplos dos mesmos incluem, por exemplo, betagalactosidase, beta-glucosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferivelmente rábano picante peroxidase. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, equorina e luciferase.
[00328] As amostras biológicas podem ser definidas como o tecido corporal ou fluidos corporais. Exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinhal, sangue, plasma, soro, urina, esputo, saliva e similares.
[00329] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção.
Parte Experimental [00330] A seguir, o termo ‘DIPEA’ significa M-etil-M-(1-metiletil)-2propanamina, ‘K2CO3’ significa carbonato de potássio, ‘CH2Ch’ significa diclorometano, ‘CH3OH’ significa metanol, ‘MgSÜ4’ significa sulfato de magnésio, ‘NaHCO3’ significa sal de monossódio de ácido carbônico, ’DMSO’ significa dimetilsulfóxido, ‘M.P.’ significa ponto de fusão, ‘CH3CN’ significa acetonitrila, ‘EtOAc’ significa acetato de etila, ‘DIPE’ significa diisopropil éter, ‘DMF’ significa M,M-dimetilformamida, ‘THF’ significa tetraidrofurano, ‘V2O5’ significa óxido de vanádio, ‘NaBH4’ significa tetraidroborato(-l) de sódio, ‘NaCl’ significa cloreto de sódio, ‘EtOH’ significa etanol, ‘NH4OH’ significa hidróxido de amônio.
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Cromatografia de coluna sobre Sunfire significa HPLC de fase reversa usando colunas de fase estacionária de sílica ligada a C18 Sunfire® de Waters Corp. (Milford, Massachusetts)
A. Preparação dos intermediários
Exemplo A1
a) Preparação de intermediário 1
Figure BRPI0817223B1_D0066
[00331] Uma mistura de 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenzeno (0,0037 mol),
1H-indol-3-etanamina (0,0037 mol) e DIPEA (0,0189 mol) foi agitada a
120°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em K2CO3 de solução aquosa a 10% e extraída com CH2Cl2/CH3OH (pouco). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 1,3g (>100%) de intermediário 1.
b) Preparação de intermediário 2
Figure BRPI0817223B1_D0067
[00332] Uma mistura de intermediário 1 (0,0037 mol) e Pd/C 10% (0,13g) em tolueno (50ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 3 dias sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi apreendido em CH2CU A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 1,2g (>100%) de intermediário 2.
Exemplo A2
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a) Preparação de intermediário 3
Figure BRPI0817223B1_D0068
[00333] Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-1,3bis(trifluorometil)benzeno (0,002 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,0024 mol) e NaHCO3 (0,0026 mol) em DMSO (4 ml) foi agitada a 100°C durante 48 horas, então resfriada à temperatura ambiente e vertida em H2O. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado, produzindo 0,41 g (49%) de intermediário 3 (P.F.: 152°C).
b) Preparação de intermediário 4
Figure BRPI0817223B1_D0069
[00334] Uma mistura de intermediário 3 (0,0008 mol) e níquel
Raney (0,36 g) em CH3OH (10 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 0,32 g (96%) de intermediário 4.
Exemplo A3
a) Preparação de intermediário 5a
Figure BRPI0817223B1_D0070
[00335] Uma mistura de 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenzeno (0,0048 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,0048 mol) e NaHCO3 (0,0057 mol) em
DMSO (10ml) foi agitada a 60°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada. A mistura foi
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94/130 extraída com EtOAc. A camada orgânica foi decantada, secada (MgSÜ4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado de CH3CN/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 1,03 g (62%) de intermediário 5a (P.F.: 98°C).
b) Preparação de intermediário 6a [00336] Uma mistura de intermediário 5a (0,0027 mol) e 5% de Pt/C (0,1 g) em V2O5 (0,01 g), uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,1 ml) e THF (20 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 0,91 g (100%) de intermediário 6a.
c) Preparação de intermediário 5b [00337] Uma mistura de 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenzeno (0,0048 mol), 1H-indol-2-metil-3-etanamina (0,004 mol) e NaHCOa (0,0048 mol) em DMSO (10ml) foi agitada a 60°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 0,48 g (28%) de intermediário 5b (P.F.: 147°C).
d) Preparação de intermediário 6b [00338] Uma mistura de intermediário 5b (0,0013 mol) e 5% de Pt/C (0,05 g) em V2O5 (0,005 g), uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,05 ml) e THF (10 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica, então filtrada. O
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95/130 filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 0,48 g (100%) de intermediário 6b.
e) Preparação de intermediário 5c
Figure BRPI0817223B1_D0071
II H
O [00339] Uma mistura de 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenzeno (0,0048 mol), 1H-indol-6-metóxi-3-etanamina (0,0048 mol) e NaHCO3 (0,0057 mol) em DMSO (10ml) foi agitada a 60°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 1,2 g (66%) de intermediário 5c (P.F.: 116°C).
f) Preparação de intermediário 6c
Figure BRPI0817223B1_D0072
[00340] Uma mistura de intermediário 5c (0,0031 mol) e 5% de
Pt/C (0,12 g) em V2O5 (0,012 g), uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,12 ml) e THF (25 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 1,2 g (100%) de intermediário 6c.
Exemplo A4
a) Preparação de intermediário 7a
-0 J T
II
O [00341] Uma mistura de 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno (0,0026 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,0026 mol) e NaHCOa (0,0032 mol) em DMSO (5ml) foi agitada a 60°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 0,54 g (62%) de
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96/130 intermediário 7a (P.F.: 146°C).
b) Preparação de intermediário 8a
Figure BRPI0817223B1_D0073
[00342] Uma mistura de intermediário 7a (0,0012 mol) e 5% de Pt/C (0,049 g) em V2O5 (0,005 g), uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,049 ml) e THF (10 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 0,36 g (100%) de intermediário 8a.
c) Preparação de intermediário 7b
Cl
Figure BRPI0817223B1_D0074
Figure BRPI0817223B1_D0075
H
N
II o
Uma mistura de 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno mol), 1H-indol-7-metil-3-etanamina (0,0026 mol), NaHCO3 mol) em DMSO (5ml) foi agitada a 60°C durante a noite, [00343] (0,0026 (0,0032 resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 0,53 g (58%) de intermediário 7b (P.F.:
171°C).
d) Preparação de intermediário 8b
Figure BRPI0817223B1_D0076
H [00344] Uma mistura de intermediário 7b (0,0014 mol) e 5% de
Pt/C (0,05 g) em V2O5 (0,005 g), uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,05 ml) e THF (15 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 0,49 g (100%) de intermediário 8b.
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Exemplo A5
a) Preparação de intermediário 9
OH
Figure BRPI0817223B1_D0077
O [00345] NaBH4 (0,024 mol) foi adicionado porção a porção a 5°C a uma solução de 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldeído (0,02 mol) em CH3OH (50ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Solução aquosa de NaCl saturada foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 5 g (100%) de intermediário 9.
b) Preparação de intermediário 10
O [00346] Uma mistura de intermediário 9 (0,01 mol), 1H-indol-3etanamina (0,01 mol) e NaHCO3 (0,012 mol) em DMSO (25 ml) foi agitada a 60°C durante a noite, então resfriada à temperatura ambiente. Gelo e água foram adicionados. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 1,77 g (45%) de intermediário 10.
c) Preparação de intermediário 11 [00347] Uma mistura de intermediário 10 (0,0045 mol), 5% de Pt/C (0,18g) e V2O5 (0,02g) em uma solução de tiofeno a 4 % (0,18ml) e THF (50ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 48 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado fo i evaporado até a secura, produzindo 1,7 g (100%) de intermediário 11.
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Exemplo A6
a) Preparação de intermediário 12
O’
Figure BRPI0817223B1_D0078
[00348] Uma mistura de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenzeno (0,0103 mol), 7-metil-1H-indol-3-etanamina (0,0103 mol) e DIPEA (0,0515 mol) foi agitada a 120°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, diluída em CH2WCH3OH (pouco) e lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3 . A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (4,1g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Wciclo-hexano 70/30; 15-35pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 1,45 g (45%) de intermediário 12.
b) Preparação de intermediário 13
Figure BRPI0817223B1_D0079
[00349] Uma mistura de intermediário 12 (0,0045 mol) e 5% de Pt/C (0,15g) em tolueno (40ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob uma pressão a 0,3 MPa (3 bars), então filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 1,25 g (100%) de intermediário 13.
c) Preparação de intermediário 14
Figure BRPI0817223B1_D0080
[00350] Uma solução de intermediário 13 (0,04 mol), (7S)-4-cloro-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[õ]piridin-7-ol (0,0044 mol), HCl/dioxano a
4M (2ml) em CHaCN/EtOH (150ml) foi agitada a 65°C durante um fim
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99/130 de semana. Solução aquosa a 10% de K2CO3 e EtOAc foram adicionados. A mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (23 g) foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 93/7/1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (14,2 g, 85%) foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 10,4 g (63%) de intermediário 14.
Exemplo A7
a) Preparação de intermediário 15
H [00351] Uma mistura de 1-fluoro-2,3-dimetil-4-nitrobenzeno (0,003 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,0036 mol) e NaHCOa (0,0039 mol) em DMSO (4ml) foi agitada a 100°C durante 3 dias, então resfriada à temperatura ambiente. H2O foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOH, então com éter dietílico e secado. Uma parte desta fração foi secada a 60°C durante 18 horas sob vácuo, produzindo 0,052 g de intermediário 15 (P.F.: 178°C).
b) Preparação de intermediário 16
H [00352] Uma mistura de intermediário 15 (0,0022 mol) e níquel Raney (0,7g) em CH3OH/THF (90/10) (20 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 3 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo fo i apreendido em éter dietílico. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 0,64 g (100%) de intermediário 16 (P.F.: 161°C).
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Exemplo A8
a) Preparação de intermediário 17
Figure BRPI0817223B1_D0081
[00353] Uma mistura de 6-fluoro-2-(4-morfolinil)-3-nitrobenzonitrilo (0,002 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,002 mol) e NaHCO3 (0,0024 mol) em DMSO (5ml) foi agitada a 60°C durante a noite, resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 0,64 g (82%) de intermediário 17 (P.F.: 205°C).
b) Preparação de intermediário 18
Figure BRPI0817223B1_D0082
[00354] Uma mistura de intermediário 17 (0,0015 mol) e 5% de Pt/C (0,06 g) em V2O5 (0,01 g), uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,06 ml) e THF (15 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob pressão atmosférica. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 0,61 g (100%) de intermediário 18.
Exemplo A9
a) Preparação de intermediário 19
Figure BRPI0817223B1_D0083
O [00355] Uma mistura de N-(4,5-difluoro-2-nitrofenil)-acetamida (0,0023 mol), 1H-indol-3-etanamina (0,0023 mol) e NaHCOa (0,0028 mol) em DMSO (5ml) foi agitada a 60°C durante a noite, então
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101/130 resfriada à temperatura ambiente. Gelo e água foram adicionados. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,73 g (88%) de intermediário 19 (P.F.: 166°C).
b) Preparação de intermediário 20
Figure BRPI0817223B1_D0084
O [00356] Uma mistura de intermediário 19 (0,002 mol) e níquel
Raney (0,8g) em CH3OH (15ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 4 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura, produzindo 0,68 g (100%) de intermediário 20.
Exemplo A10
a) Preparação de intermediário 21
Figure BRPI0817223B1_D0085
[00357] Uma mistura de 1,2-difluoro-3-metóxi-4-nitrobenzeno (0,0074 mol), 7-metóxi-1H-indol-3-etanamina (0,0074 mol) e NaHCOa (0,0088 mol) em DMSO (15 ml) foi agitada a 60°C durante a noite, então resfriada à temperatura ambiente. Gelo e água foram adicionados. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 2,27 g (85%) de intermediário 21 (P.F.: 164°C).
b) Preparação de intermediário 22
Figure BRPI0817223B1_D0086
[00358] Uma mistura de intermediário 21 (0,0058 mol), 5% de Pt/C
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102/130 (0,21g) e V2O5 (0,021g) em uma solução de tiofeno a 4 % em DIPE (0,21ml) e THF (30ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 48 horas sob pressão atmosférica, então filtrada sobre celite. O filtrado foi evaporado até a secura, produzindo 2,1 g (100%) de intermediário 22.
Exemplo A11 [00359] Compostos intermediários que compreendem outro(s) substituinte(s) no anel 1H-indol-3-ila podem ser preparados analogicamente às reações acima, empregando uma outra 1H-indol-3etanamina substituída, por exemplo, 2-metil-1H-indol-3-etanamina, 7metil-1H-indol-3-etanamina, 6-metóxi-1H-indol-3-etanamina, ou 7metóxi-1H-indol-3-etanamina.
Exemplo A12
a) Preparação de intermediário 23 [00360] Uma mistura de 1-metóxi-4-nitro-naftaleno (0,0005 mol) e 1H-indol-3-etanamina (0,0005 mol) em EtOH (3 ml) foi agitada a 100°C durante 18 horas, então evaporada até a secura. O resíduo (0,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2Cl2 100). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,03 g (10%) de intermediário 23 (ponto de fusão: 211°C).
b) Preparação de intermediário 24
H
NH2
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103/130 [00361] Uma mistura de intermediário 23 (0,002 mol) e níquel
Raney (0,7 g) em EtOH (50 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 18 horas sob uma pressão a 0,3 MPa (3 bars), então filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo (0,6 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 a 97/3/0,3; 5pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,32 g (53%) de intermediário 24 (ponto de fusão: 148°C).
Exemplo A13
a) Preparação de intermediário 25
Γ [00362] lodeto de metila (0,0215 mol) foi adicionado gota a gota em uma solução de ácido 3-[(dimetilamino)metil]-1H-Indol-7-carboxílico, metil éster (0,0215 mol) em EtOH (50 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOH, produzindo 7,5 g de intermediário 25.
[00363] Este produto foi usado diretamente na próxima etapa reacional.
b) Preparação de intermediário 26 [00364] Uma mistura de intermediário 25 (0,02 mol) e cianeto de sódio (0,026 mol) em DMF (75 ml) foi agitada a 100°C durante 2 horas. Água foi adicionada. O precipitado foi filtrado, produzindo 2,2 g de intermediário 26.
[00365] Este produto foi usado diretamente na próxima etapa reacional.
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104/130
c) Preparação de intermediário 27
Figure BRPI0817223B1_D0087
•O [00366] Níquel Raney (37,485 mmols) foi adicionado a uma solução de intermediário 26 e amônia (7M, 25 ml) sob nitrogênio. A mistura foi hidrogenada sob 3 bars em temperatura ambiente durante 5 horas. O bruto foi filtrado sobre celite e o solvente foi evaporado, produzindo 2,2 g de intermediário 27.
d) Preparação de intermediário 28
Figure BRPI0817223B1_D0088
[00367] Uma mistura de intermediário 27 (0,00504 mol), 2,3 difluoro-6-nitroanisol (0,00504 mol) e hidrogencarbonato de sódio (0,00605 mol) em DMSO (110 ml) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, então água gelada foi adicionada e o precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 0,860 g de intermediário 28.
e) Preparação de intermediário 29
Figure BRPI0817223B1_D0089
[00368] Uma mistura de intermediário 28 (0,0022 mol) e níquel Raney (0,0147 mol) em CH3OH (25 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente sob pressão atmosférica de H2 durante um fim de semana. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi dissolvido com CH2Cl2, a
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105/130 camada orgânica foi secada sobre MgSCU, filtrada e evaporada até a secura, produzindo 0,6 g de intermediário 29.
[00369] Este produto foi usado diretamente na próxima etapa reacional.
f) Preparação de intermediário 30
OH [00370] Uma mistura de intermediário 29 (0,00168 mol), 4-cloro6,7-di-hidro- 5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0,00168 mol) e cloreto de hidrogênio em dioxano a 4M (0,000336 mol) em uma solução de CH3CN/ EtOH (25 ml) foi preparada. A mistura foi agitada a 65°C durante a noite. Solução aquosa a 10% de K2CO3 foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com CH2CI2, secada (MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,9 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH gradiente 97/3/0,5; 90 g 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado em CH3OH, produzindo 0,160 g de intermediário 30.
Exemplo A14
a) Preparação de intermediário 31 [00371] 3-[(Dimetilamino)metil]-1/-/-lndol-7-carboxaldeído (0,13 mol), iodometano (0,14 mol) em EtOH (300 ml) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 dias. O precipitado foi filtrado e
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106/130 secado, produzindo 47g de intermediário 31.
b) Preparação de intermediário 32
Figure BRPI0817223B1_D0090
[00372] Intermediário 31 (136,5 mmols), cianeto de sódio (177,5 mmols) em DMF (400 ml) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada, a mistura reacional foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Irregular SiOH 20-45 pm 1000 g de MATREX/Fase móvel:ciclo-hexano 70% ETOAc 30%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 11,8 g de intermediário 32.
c) Preparação de intermediário 33
Figure BRPI0817223B1_D0091
[00373] Cloreto de metilmagnésio (0,07 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 32 (0,022 mol) em THF (50 ml). Solução aquosa a 10% de NH4Cl e EtOAc foram adicionados. A mistura reacional foi extraída, a camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (2,9 g) foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Irregular SiOH 20-45 pm 450 g de MATREX/ Fase Móvel:ciclo-hexano 60% EtOAc 40%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 2 g de intermediário 33.
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107/130
d) Preparação de intermediário 34
Figure BRPI0817223B1_D0092
[00374] Periodinano Dess-Martin (24,9 ml) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma solução de intermediário 33 (10 mmols) em CH2Cb (20 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, então vertida em água gelada, filtrada sobre celite e o filtrado foi extraído com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,8 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: 60/40 ciclo-hexano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,8 g de intermediário 34.
e) Preparação de intermediário 35
Figure BRPI0817223B1_D0093
[00375] Cloreto de metilmagnésio (12,9 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de intermediário 34 (4 mmols) em THF (15 ml) a 5°C sob N2. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Solução aquosa a 10% de NH4Cl foi adicionada cuidadosamente a 5°C. EtOAc foi adicionado e a mistura reacional foi extraída. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (1,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: 70/30 ciclo-hexano/EtOAc). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,8 g de intermediário 35.
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108/130
f) Preparação de intermediário 36
Figure BRPI0817223B1_D0094
N
H
NH2
HO' [00376] Uma mistura de intermediário 35 (2,8 mmols), níquel
Raney (0,6 g) em CH3OH/NH3 (10 ml) foi hidrogenada sob uma pressão a 0,3 MPa (3 bars) em temperatura ambiente durante duas horas. O resíduo foi filtrado sobre celite, lavado com CH2Cl2 e o solvente foi evaporado, produzindo 0,7 g de intermediário 36.
Figure BRPI0817223B1_D0095
Figure BRPI0817223B1_D0096
N
H
OH
g) Preparação de intermediário 37
F
H ^O N
Ό + N+
II O [00377] Uma mistura de intermediário 36 (1,60 mmol), 2,3-difluoro6-nitroanisol (1,76 mmol), sal de sódio de ácido carbônico (1,92 mmol) em DMSO (5ml) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Água gelada foi adicionada, CH2Cb foi adicionado. A mistura reacional foi extraída, a camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada.
[00378] O resíduo (0,8 g) foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Irregular SiOH 15-40 pm 300 g MERCK/ Fase
Móvel: ciclo-hexano 70% EtOAc 30%). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 450 mg de intermediário 37.
h) Preparação de intermediário 38
Figure BRPI0817223B1_D0097
[00379] Intermediário 37 (1,03 mmol), 5% de Pt/C (0,1 g), V2O5 (5mg), solução de tiofeno a 4% em DIPE (30 pL) em THF (20 ml)
Petição 870190090417, de 12/09/2019, pág. 114/157
109/130 foram hidrogenados em pressão atmosférica durante 1 noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada sobre celite, lavada com CH2Ch e o filtrado foi evaporado, produzindo 0,33 g de intermediário 38.
B. Preparação dos compostos finais
Exemplo B1
Preparação de composto 11
F
H
N
Figure BRPI0817223B1_D0098
F ’N' H
N [00380] Uma mistura de intermediário 2 (0,0012 mol), 4bromopiridina, cloridrato (1:1) (0,0012 mol) e DIPEA (0,001 mol) em CH3CN (10 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2/CH3OH (pouco). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,47 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 97/3/0,3 a 91/9/0,9; 3,5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,163 g (36%) de composto 11 (P.F.: 164°C).
[00381] Compostos N° 12, exemplo B1.
Exemplo B2 e
foram feitos de acordo com o
a) Preparação de composto 3
N [00382] Uma mistura de
Figure BRPI0817223B1_D0099
intermediário 4 (0,0002 mol), 4Petição 870190090417, de 12/09/2019, pág. 115/157
110/130 bromopiridina, cloridrato (1:1) (0,0002 mol) e DIPEA (0,0002 mol) em CH3CN (1 ml) e EtOH (0,5 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas. HCl (0,2 eq) e dioxano a 4N (14 pl) foram adicionados. A mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, diluída em CH2Cl2 e lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3 . A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,24 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre Sunfire (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 100/0/0 a 93/7/0,7; 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,073g, 57%) foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,039 g (30%) de composto 3 (P.F.: 187°C).
[00383] Composto N° 4 foi feito de acordo com o exemplo B2a).
b) Preparação de composto 5
HO[00384] Uma mistura de intermediário 4 (0,0002 mol) e 4-cloro-6,7di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0,0002 mol) em HCl/dioxano a 4N (14 pl), CH3CN (1 ml) e EtOH (0,5 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas. HCl (0,2 eq) e dioxano a 4N (14 pl) foram adicionados. A mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, diluída em CH2Cl2 e lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,14 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre Sunfire (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 100/0/0 a 92/8/0,8; 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,072 g, 50%) foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,049 g (30%) de composto 5 (P.F.: 178°C).
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111/130
Exemplo B3
Preparação de composto 14
F
Figure BRPI0817223B1_D0100
'N' ,1,52 HCl [00385] Uma mistura de intermediário 2 (0,0012 mol), 4-cloro-2piridinametanol (0,0012 mol) e HCl/dioxano a 4N (0,0002 mol) em CH3CN (10 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2WCH3OH (pouco). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,52 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 97/3/0,3 a 91/9/0,9; 35 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g, 60%) foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,292 g (51%) de composto 14 como um sal de ácido clorídrico (,1,52HCl, M.P.: 110°C).
[00386] Compostos N° 15, 16 e 60 foram feitos de acordo com o exemplo B3. favor confirmar
Exemplo B4
a) Preparação de composto 24 [00387] Uma mistura de intermediário 6a (0,0007 mol) e 4-cloro-2piridinametanol (0,0007 mol) em HCl/dioxano a 4N (0,0001 mol), CH3CN (2,5 ml) e EtOH (1 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 e lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi
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112/130 decantada, secada (MgSÜ4), filtrada e o solvente foi evaporado até 15 ml. O resíduo foi filtrado e secado, produzindo 0,168 g (64%) de composto 24 (P.F.: 115°C).
b) Preparação de composto 25
HO· [00388] Uma mistura de intermediário 6b (0,0007 mol) e 4-cloro-2piridinametanol (0,0007 mol) em HCl/dioxano a 4N (0,0001 mol), CH3CN (2 ml) e EtOH (0,8 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 0,155 g (53%) de composto 25 (P.F.: 186°C).
[00389] Compostos N° 26, 27 e 28 foram feitos de acordo com o exemplo B4b).
c) Preparação de composto 31 [00390] Uma mistura de intermediário 6c (0,0008 mol) e 4cloroquinolina (0,0009 mol) em HCl/dioxano a 4N (0,0001 mol), CH3CN (2,5 ml) e EtOH (1 ml) foi agitada a 65°C durante 48 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2. O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo 0,266 g (71%) de composto 31 (P.F.: 175°C).
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113/130 [00391]
Compostos N° 29, 30 e foram feitos de acordo com o exemplo B4c).
Exemplo B5
Preparação de composto 17
F
H
N
Figure BRPI0817223B1_D0101
F ’N'
H
OH [00392] Uma mistura de intermediário 2 (0,0012 mol), 4-cloro-6,7di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0,0012 mol) e HCl/dioxano a 4N (0,0025 mol) em CH3CN (10ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2/CH3OH (pouco). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,54 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente:
CH2WCH3OH/NH4OH 97/3/0,3 a 88/12/1,2; 3-5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14 g, 26%) foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,113 g (21%) de composto 17 (P.F.: 147°C).
[00393] Compostos N° 18, 19, 20, 21, 22, 23, 33, 34, 35, 36, 37 e 61 foram feitos de acordo com o exemplo B5.
Exemplo B6
a) Preparação de composto 9
Figure BRPI0817223B1_D0102
Figure BRPI0817223B1_D0103
OH [00394] Uma mistura de intermediário 8a (0,0006 mol) e 4-cloro-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0,006 mol) em HCl/dioxano a
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114/130
4N (0,0001 mol), CH3CN (2 ml) e CH3OH (0,8 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas então resfriada à temperatura ambiente. HCl a 3N (0,0025 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas, resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cl2 e lavada com solução aquosa a 10% de K2CO3. A camada orgânica foi decantada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,36 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 98/2/0,2 a 90/10/1; 3,5 pm). As frações puras (0,14 g) foram cristalizadas de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,120 g (47%) de composto 9 (P.F.: 207°C).
[00395] Compostos N° 7 e 8 foram feitos de acordo com o exemplo B6a).
b) Preparação de composto 10 •CH3
HO [00396] Uma mistura de intermediário 8b (0,0007 mol) e 4-cloro-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0,0008 mol) em HCl/dioxano a 4N (0,0001 mol), CH3CN (2 ml) e CH3OH (0,8 ml) foi agitada a 65°C durante 48 horas então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2CU A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 98/2/0,2 a 90/10/1; 3,5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,055 g (17%) de composto 10 (P.F.: 237°C).
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Exemplo B7
Preparação de composto 53
Figure BRPI0817223B1_D0104
’N' [00397] Uma mistura de intermediário 11 (0,0011 mol), 4cloroquinolina (0,0012 mol) e HCl/dioxano a 4N (0,0002 mol) em CH3CN (2,5 ml) e EtOH (1ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,366 g (66%) de composto 53 (P.F.: 192°C).
[00398] Compostos N° 51, 52, 53 e 54 foram feitos de acordo com o exemplo B7.
Exemplo B8
Preparação de composto 59
OH [00399] Uma solução de intermediário 14 (0,0005 mol) em HCl a 3N (5 ml) e THF (1 ml) foi agitada a 100°C durante 10 dias. Solução aquosa a 10% de K2CO3 e CH2Cl2 foram adicionados. A mistura foi extraída. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo (0,2 g) foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 93/7/0,1). O resíduo (0,010 g, 5%) foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 93/7/0,7). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,003 g (1,5%) de composto 59.
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Exemplo B9
a) Preparação de composto 1
H
Figure BRPI0817223B1_D0105
[00400] Uma mistura de intermediário 16 (0,0005 mol), 4bromopiridina, cloridrato (1:1) (0,0005 mol) e DIPEA (0,0004 mol) em CH3CN (1,5 ml) e EtOH (0,5ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas. HCl (0,2 eq) e dioxano a 4N (29 pl) foram adicionados. A mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,24 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,039 g (19%) de composto 1 (P.F.: 186°C).
b) Preparação de composto 2
Figure BRPI0817223B1_D0106
[00401] Uma mistura de intermediário 16 (0,0005 mol), 4-cloro-2piridinametanol (0,0005 mol) e HCl/dioxano a 4N (0,0001 mol) em CH3CN (1,5 ml) e EtOH (0,5ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas. HCl (0,2 eq) e dioxano a 4N (29 pl) foram adicionados. A mistura foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,18 g) foi purificado
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117/130 por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5; 10 μm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,03 g, 14%) foi cristalizado de CH3CN/DIPE. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,03 g (9%) de composto 2 (P.F.: 163°C).
Exemplo B10
Preparação de composto 55
N .HCl [00402] Uma mistura de intermediário 18 (0,0008 mol) e 4bromopiridina, cloridrato (1:1) (0,0008 mol) em DIPEA (0,0006 mol), CH3CN (2,5 ml) e EtOH (1 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi decantada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,357 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 15-40 μιτ). O solvente de frações puras foi evaporado até a secura. O resíduo (0,135 g) foi cristalizado de CH3CN/EtOH/DIPE, produzindo 0,126 g (35%) de composto 55 como um sal de ácido clorídrico (,0,99HCl, P.F.: 245°C).
[00403] Compostos N° 56, 57 e 58 foram feitos de acordo com o exemplo B10.
Exemplo B11
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Preparação de composto 50
H H
O^N^-Z^ >s/NXzX' J
HN^^* 'j·' II / ^-NH
ò
[00404] Uma mistura de intermediário 20 (0,001 mol), 4bromopiridina, cloridrato (1:1) (0,001 mol) e DIPEA (0,0008 mol) em CH3CN (2,5 ml) e EtOH (1ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas, então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,37g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 98/2/0,2 a 88/12/1,2; 3,5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado de CH3CN. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,095 g (23%) de composto 50 (P.F.: 241°C).
Exemplo B12
Preparação de composto 49
Figure BRPI0817223B1_D0107
[00405] Uma mistura de intermediário 22 (0,0015 mol) e 4-cloro-
6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0,0016 mol) em HCl/dioxano a 4N (0,0003 mol), CH3CN (3 ml) e EtOH (1,2 ml) foi agitada a 65°C durante 18 horas então resfriada à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com CH2CU A camada orgânica foi decantada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,74 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente:
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CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100 a 93/7/0,7; 5 pm). O solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,445 g) foi cristalizado de EtOH. O resíduo foi filtrado e secado, produzindo 0,244 g (36%) de composto 49 (P.F.: 123°C).
[00406] Compostos N° 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 e 48 foram feitos de acordo com o exemplo B12.
Exemplo B13
Preparação de composto 6
H ,1,5 HCl [00407] Uma mistura de intermediário 24 (0,0008 mol) e 4-bromopiridina, cloridrato (1:1) (0,0008 mol) em DMF (3 ml) foi agitada a 105°C durante 1 hora e 30 minutos, então resfriada à temperatura ambiente e vertida em solução aquosa a 10% de K2CO3. O precipitado foi filtrado, lavado com água diversas vezes e apreendido em CH2WCH3OH (pouco). A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secura. O resíduo (0,38 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre kromasil (eluente: CH2WCH3OH/NH4OH 96/4/0,4 a 88/12/1,2; 5 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O óleo cru (0,09 g, 23%) foi dissolvido em isopropanol e resfriado em um banho de gelo. HCl/isopropanol a 5N (2 eq) foi adicionado. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo 0,063 g (16%) de composto 6 (ponto de fusão: 166°C).
Exemplo B14
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Preparação de composto 62
Figure BRPI0817223B1_D0108
[00408] Hidreto de alumínio de lítio em THF a 1M (0,398 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de intermediário 30 em THF a 5°C. A mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada cuidadosamente a 5°C. EtOAc foi adicionado. A mistura reacional foi filtrada sobre celite e extraída. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O cru (0,12 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2Cb/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 30 g 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,042 g de composto 62.
Exemplo B15
Figure BRPI0817223B1_D0109
composto 63 e composto 64 [00409] Uma solução de intermediário 38 (0,92 mmol), 4-cloro-6,7di-hidro- 5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (1 mmol), cloreto de hidrogênio em dioxano a 4M (46 pl) em CH3CN (10 ml) foi aquecida a 65°C durante 5 horas. Solução aquosa a 10% de K2CO3 e EtOAc foram adicionados. A mistura reacional foi extraída, a camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo (0,4
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g) foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho (Sílica de Estabilidade 5 μιτι 150x30,0 mm). Fase Móvel (NH4OH 0,2%; gradiente CH2WCH3OH de 98/2 a 88/12), produzindo 49 mg de composto 63 e 114 mg de composto 64.
C. Exemplo farmacológico [00410] As células A2780 são células de carcinoma de ovário humano com p53 do tipo selvagem.
[00411] A capacidade dos compostos conservar p53 em células
A2780 foi medida com o ensaio imunossorvente ligado à enzima p53 (ELISA). O ensaio de p53 é um imunoensaio de enzima sanduíche empregando dois anticorpos policlonais. Um anticorpo policlonal, específico para a proteína p53, foi imobilizado sobre a superfície das cavidades plásticas. Qualquer p53 presente na amostra a ser ensaiada ligar-se-á ao anticorpo de captura. O anticorpo policlonal detector biotinilado também reconhece a proteína p53, e ligar-se-á a qualquer p53, que foi retido pelo anticorpo de captura. O anticorpo detector, sucessivamente, é ligado por estreptavidina conjugada por rábano picante peroxidase. A peroxidase de rábano silvestre catalisa a conversão da diamina de o-fenileno de substrato cromogênico, a intensidade da qual é proporcional à quantidade de proteína p53 ligada à placa. O produto de reação da cor é quantificado usando um espectrofotômetro. A quantificação é alcançada pela construção de uma curva padrão usando concentrações de proteína p53 rotulada por HIS recombinante purificado (veja o exemplo C.1).
[00412] A atividade celular dos compostos da fórmula (I) foi determinada sobre células de tumor A2780 empregando-se um ensaio colorimétrico para sobrevivência ou toxicidade celular (veja o exemplo C.2).
C.1 ELISA de p53 [00413] As células A2780 (ATCC) foram cultivadas em RPMI 1640
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122/130 suplementado com 10% de soro de bezerro fetal (FCS), 2 mM de Lglutamina e gentamicina a 37°C em uma incubadora umidificada com CO2 a 5%.
[00414] As células A2780 foram semeadas a 30.000 células por cavidade em uma placa de 96 cavidades, cultivadas durante 24 horas e tratadas com o composto durante 16 horas a 37°C em uma incubadora umidificada. Após a incubação, as células foram lavadas uma vez com solução salina tamponada por fosfato e 30 pl, por cavidade, de tampão de RIPA com baixo teor de sal (T ris a 20 mM, pH 7,0, EDTA a 0,5 mM, Nonidet P40 a 1%, DOC a 0,5%, SDS 0,05%, PMSF a 1mM, 1 pg/ml de aprotinina e 0,5 pg/ml de leupeptina) foi adicionado. As placas foram colocadas sobre gelo durante 30 minutos para concluir a lise. A proteína p53 foi detectada nos lisados usando o ELISA sanduíche, descrito abaixo.
[00415] Placas de 96 cavidades EIA/RIA de poliestireno de ligação elevada (Costar 9018) foram revestidas com o anticorpo de captura pAb1801 (Abcan ab28-100) em uma concentração de 1 pg/ml em tampão de revestimento (NaHCOa a 0,1 M pH 8,2), 50 pl por cavidade. O anticorpo foi deixado aderir durante a noite a 4 °C. As placas revestidas foram lavadas uma vez com salina tamponada por fosfato (PBS)/Tween 20 a 0,05% e 300 pl de tampão de bloqueio (PBS, 1% de albuminas de soro bovino (BSA)) foram adicionados, durante um período de incubação de 2 horas em temperatura ambiente. As diluições da proteína p53 rotulada por HIS recombinante purificado, variando de 3-200 ng/ml, foram feitas no tampão de bloqueio e usadas como padrões.
[00416] As placas foram lavadas duas vezes com PBS/Tween 20 a 0,05% e tampão de bloqueio ou padrões foram adicionados em 80 pl/cavidade. Aos padrões, 20 pl de tampão de lise foram adicionados. As amostras foram adicionadas às outras cavidades em 20 pl de
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123/130 lisado/cavidade. Após a incubação durante a noite a 4°C, as placas foram lavadas duas vezes com PBS/Tween 20 a 0,05%. As alíquotas de 100 pl de p53 de anticorpo policlonal secundário (FL-393) (Tebubio, sc-6243) em uma concentração de 1 pg/ml em tampão de bloqueio foram adicionadas em cada cavidade e deixadas aderir durante 2 horas em temperatura ambiente. As placas foram lavadas três vezes com PBS/Tween 20 a 0,05%. Anticorpo de detecção HRP anticoelho (sc-2004, Tebubio) em 0,04 pg/ml em PBS/ BSA a 1% foi adicionado e incubado durante 1 hora em temperatura ambiente. As placas foram lavadas três vezes com PBS/Tween 20 a 0,05% e 100 pl de tampão de substrato foram adicionados (o tampão de substrato foi preparado rispidamente antes do emprego adicionando-se 1 comprimido de 10 mg de diamina de o-fenileno (OPD) de Sigma e 125 pl de H2O2 a 3% para 25 ml de tampão de OPD: ácido cítrico a 35 mM, Na2HPO4 a 66 mM, pH 5,6). Após 5 a 10 minutos, a reação da cor foi interrompida adicionando-se 50 pl de tampão de interrupção (H2SO4 a 1 M) por cavidade. A absorvência em comprimentos de onda de 450/655 nm foi medida usando uma leitora de microplaca Biorad e os resultados foram em seguida analisados.
[00417] Para cada experimento, os controles (não contendo nenhum fármaco) e uma incubação vazia (não contendo fármacos ou células) foram realizados em paralelo. O valor em branco foi subtraído de todos os valores de amostra e controle. Para cada amostra, o valor de p53 (em unidades de absorvência) foi expresso como a porcentagem do valor para p53 presente no controle. A percentagem de conservação maior do que 140% foi definida como significante. Aqui os efeitos dos compostos de teste são expressos como a menor dose fornecendo pelo menos 140% do valor para p53 presente no controle (LAD) (veja a tabela 3 abaixo).
[00418] Em alguns dos experimentos o ensaio foi adaptado para, e
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124/130 usado em placas de cultura de 384 cavidades
Tabela 3. Resultados dos compostos que foram testados no protocolo
ELISA de p53 acima (células A2780)
Comp. n° ELISA de p53 LAD [microM]
1 >10,0
2 3,0
3 >10,0
4 >10,0
5 0,3
6 1,0
7 >10,0
8 >10,0
9 >10,0
10 1,0
11 >10,0
12 10,0
13 >10,0
14 >10,0
15 >10,0
16 >10,0
17 1,0
18 >10,0
19 >10,0
20 >10,0
21 >10,0
22 >10,0
23 >10,0
24 >10,0
25 3,0
26 >10,0
Comp. ELISA de p53
n° LAD [microM]
33 3,0
34 1,0
35 1,0
36 10,0
37 3,0
38 3,0
39 0,1
40 1,0
41 0,3
42 0,1
43 0,3
44 1,0
45 1,0
46 1,0
47 0,1
48 1,0
49 1,0
50 >10,0
51 >10,0
52 >10,0
53 >10,0
54 >10,0
55 >10,0
56 >10,0
57 >10,0
58 >10,0
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125/130
Comp. ELISA de p53
n° LAD [microM]
27 >10,0
28 >10,0
29 1,0
30 1,0
31 1,0
32 >10,0
C.2 Ensaio de proliferação
Comp. ELISA de p53
n° LAD [microM]
59 -
60 >10,0
61 0,3
62 3,0
63 1,0
64 0,3
65 >10,0
[00419] As células de glioma U87MG humanas foram cultivadas em meio DMEM suplementado com L-Glutamina a 2 mM, Piruvato de Sódio a 1 mM, 1,5 g/L de Bicarbonato de Sódio, 50 pg/ml de gentamicina e 10% de soro de bezerro fetal inativado por calor. (as células U87MG são células de glioblastoma humanas com p53 do tipo selvagem. Nesta linhagem celular MDM2 controla firmemente a expressão de p53).
[00420] As células de câncer ovariano A2780 humanas foram uma doação da espécie de Dr. T.C. Hamilton (Fox Chase câncer Centre, Pensilvânia, U.S.A.). As células foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado dom L-Glutamina a 2 mM, 50 pg/ml de gentamicina e 10% de soro de bezerro fetal.
Reagentes usados no ensaio de Alamar Blue [00421] Resazurina foi adquirida de Aldrich (Prod. n° 199303). Ferrocianeto de potássio, ferricianeto de potássio, KH2PO4 e K2HPO4 foram adquiridos de Sigma (Prod. Nos. P9387, P8131, P5655 e
P8281, respectivamente).
[00422] Tampão de Fosfato de Potássio a 0,1 M (PPB) foi preparado como segue: 2,72 gramas de KH2PO4 e 13,86 gramas de K2HPO4 foram dissolvidos em 500 ml de milli-Q H2O, o pH foi ajustado para pH 7,4 e o volume foi trazido para 1 litro com milli-Q H2O; o
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126/130 tampão foi filtrado esterilizado e armazenado em temperatura ambiente. Solução de matéria prima de resazurina (PPB-A) foi preparada dissolvendo-se 45 mg de resazurina em 15 ml de PBS. ferricianeto de potássio a 30 mM (PPB-B) foi preparado dissolvendo-se 0,987 grama de ferricianeto de potássio em 100 ml de PPB. Ferrocianeto de potássio a 30 mM (PPB-C) foi preparado dissolvendose 1,266 grama de ferrocianeto de potássio em 100 ml PPB.
[00423] Mistura de PPB-A, PPB-B e PPB-C foi preparada misturando-se volumes iguais das respectivas soluções. Solução de trabalho de resazurina (aqui denominada solução Alamar Blue) foi preparada diluindo-se a referida mistura 20x (vol/vol) em PPB e esterilização por filtro; a solução Alamar Blue pode ser mantida a 4°C durante um máximo de 2 semanas.
Procedimento do ensaio AlamarBlue [00424] Para experimentos em placas de 384 as células foram semeadas em uma densiade de 5 x 103 células/ml em placas Falcon de cultura de 384 cavidades (Life Technologies, Merelbeke, Belgium), pretas com base transparente, em 45 pl de meio de cultura. As células forma deixadas adserir ao plástico durante 24 horas. O composto testado foi pré -diluído (1/50 em meio de cultura) e 5 pl de composto pré-diluído foram adicionados às cavidades. Seguindo incubação de 4 dias, 10 pl da solução Alamar Blue foram adicionados a cada cavidade e as células foram ainda incubadas durante 5 horas (A2780) ou 6 horas (U87MG) a 37 °C. A intensidade de fluorescência foi medida para cada cavidade com uma leitora de placa de fluorescência (Fluorskan, Labsystems, 540 nm de excitação e 590 nm de emissão) [00425] A atividade antiproliferativa foi calculada como percentagem de células viáveis restantes em condições de tratadas versus controle (células não tratadas). Dentro de um experimento, o resultado para cada condição experimental é a média de 3 cavidades replicadas.
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Quando apropriado, os experimentos foram repetidos para estabelecer as curvas de concentração-resposta totais. Quando apropriado, os valores de IC50 (concentração do fármaco, necessária para reduzir o desenvolvimento celular para 50% do controle) fo ram computados usando análise probit para os dados classificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2a Ed. Capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). Aqui os efeitos dos compostos teste são expressos como pIC50 (o valor log negativo do valor IC50) (veja a tabela 4).
Tabela 4. Resultados dos compostos que foram testados no protocolo de proliferação celular acima
Comp. n° pIC50 de Inibição da proliferação de célula A2780 pIC50 de Inibição da proliferação de célula U87MG
1 <5 <5
2 <5 5,11
3 <5 <5
4 <5 <5
5 <5 <5
6 <5 5,80
7 5,08 <5
8 <5 5,41
9 5,38 <5
10 5,45 5,55
11 <5 5,31
12 <5 5,62
13 <5 5,18
14 <5 <5
15 <5 ~5,23
16 <5 <5
Comp. n° pIC50 de Inibição da proliferação de célula A2780 pIC50 de Inibição da proliferação de célula U87MG
33 <5 <5
34 5,67 5.14
35 <5 <5
36 <5 5.08
37 <5 <5
38 ~5,23 6,06
39 ~5,59 6,07
40 ~5,19 5,86
41 5,38 5,83
42 6,15 6,75
43 5,56 5,81
44 ~5,96 6,56
45 6,39 6,14
46 ~5,46 6,08
47 ~5,74 6,35
48 <5 5,26
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128/130
Comp. n° pIC50 de Inibição da proliferação de célula A2780 pIC50 de Inibição da proliferação de célula U87MG
17 5,08 5,16
18 <5 5,17
19 <5 5,15
20 <5 <5
21 <5 <5
22 <5 5,29
23 <5 <5
24 <5 <5
25 <5 <5
26 <5 <5
27 <5 <5
28 <5 <5
29 5.58 <5
30 5,08 5,06
31 ~5,59 5,88
32 <5 5,48
Comp. n° pIC50 de Inibição da proliferação de célula A2780 pIC50 de Inibição da proliferação de célula U87MG
49 6,30 6,19
50 <5 <5
51 <5 5,20
52 <5 5,33
53 <5 5,40
54 <5 -
55 <5 <5
56 <5 -
57 <5 <5
58 <5 <5
59 - -
60 <5 5,18
61 <5 5,23
62 6,04 5,89
63 7,13 6,33
64 7,07 6,47
65 <5 5,26
significa aproximado
D. Dados analíticos
Procedimento geral de cromatografia líquida (LC) [00426] A medição de LC foi realizada usando um sistema Acquity UPLC (Cromatografia Líquida de Ultradesempenho) (Waters) compreendendo uma bomba binária como um desgaseificante, um autoamostrador, um detector de disposição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura de 40OC. O fluxo da coluna foi trazido para um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma
Petição 870190090417, de 12/09/2019, pág. 134/157
129/130 fonte de ionização de eletrovaporização. A voltagem da agulha capitar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quattro (espectrômetro de massa quadrupolo triplo de Waters). Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
[00427] Além do procedimento geral: UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna C18 Waters Acquity BEH (etilsiloxano/híbrido de sílica em ponte) (1,7 pm, 2,1 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,35 ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 95% acetato de amônio a 7 mM/5% acetonitrila; Fase Móvel B: 100% de acetonitrila) foram empregadas para realizar uma condição gradiente de 90% de A e 10% de B (mantida durante 0,5 minutos) a 8% de A e 92% de B em 3,5 minutos, mantida durante 2 minutos e novamente para as condições iniciais em 0,5 minuto, mantida durante 1,5 minuto. Um volume de injeção de 2 ql foi usado. A voltagem de cone foi de 20 V para modo de ionização positiva e negativa. Os espectrômetros de massa foram adquiridos por varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando um retardo entre as varreduras de 0,1 segundo.
Tabela 5: Dados de LCMS analítica: Tr é tempo de retenção em minutos; [MH]+ significa a massa protonada do composto;
Composto n° Tr [MH]+
59 9,28 411
62 2,91 463
63 3,23 491
64 3,72 473
E. Exemplo de composição: Comprimidos revestidos de película
Preparação de núcleo de comprimido [00428] A mistura de 100 g de composto de acordo com a fórmula (I), 570 g de lactose e 200 g de amido é bem misturada e a seguir umidificada com uma solução de 5 g de sulfato de sulfato de dodecila
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130/130 de sódio e 10 g de polivinil-pirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura de pó úmido é peneirada, secada e peneirada novamente. Em seguida foram adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é misturado bem e prensado em comprimidos, fornecendo 10.000 comprimidos, cada qual compreendendo 10 mg de composto de acordo com a fórmula (I). Revestimento [00429] A uma solução de 10 g de metil celulose em 75 ml de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etil celulose em 150 ml de diclorometano. Em seguida ali são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol são derretidos e dissolvidos em 75 ml de diclorometano. A última solução é adicionada à primeira e em seguida são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 ml de suspensão de cor concentrada e o todo é homogeneizado. Os núcleos de comprimido são revestidos com a mistura desse modo obtida em um aparelho de revestimento.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que fórmula (I):
    Figure BRPI0817223B1_C0001
    (i) incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que m é 0 e quando m é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    n é 0, 1, 2 ou 3 e quando n é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    p é 0 ou 1 e quando p é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    s é 0 e quando s é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    t é 0 ou 1 e quando t é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    X é C(=O) ou CHR8, em que
    R8 é selecionado de hidrogênio; Ci-ealquila; Cs-zcicloalquila; -C(=O)-NR17R18; carboxila; arilCi-ealquiloxicarbonila; heteroarila; heteroarilcarbonila;
    heteroarilCi-ealquiloxicarbonila; piperazinilcarbonila; pirrolidinila; piperidinilcarbonila; Ci-ealquiloxicarbonila; Ci-ealquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila; C3ycicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila; piperazinilcarbonila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidróxiCi-ealquila e hidróxiCiealquilóxiCi-ealquila; pirrolidinila substituída com hidróxiCi-ealquila; e
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 4/25
  2. 2/17 piperidinilcarbonila substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi-ealquila, Ci-6alquilóxiCi-6 alquila, Ci-6alquil(di-hidróxi)Ci-6alquila e Ci-6alquilóxi(hidróxi)Ci-6alquila;
    R17 e Ri8 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6alquila, di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, arilCi-6alquila, Ci-6alquilóxiCi-6 alquila, hidróxiCi-6alquila, hidróxiCi-6alquil(Ci-6alquila), ou hidróxiCi-6 alquil(arilCi-6alquila);
    —^-ύ< θ -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH<, ou -CHR9-N<, em que cada R9 é independentemente hidrogênio ou Ci-6alquila, ou, em que R9 juntamente com um de R2 ou R20 formam uma ligação direta;
    Ri é hidrogênio; arila; heteroarila; Ci-6alquiloxicarbonila; Cii2alquila; ou Ci-i2 alquila substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de hidróxi, arila, heteroarila, amino, Ci-6alquilóxi, mono- ou di(Ci-6 alquil)amino, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, Ci-6 alquilpiperazinila, arilCi-6alquilpiperazinila, heteroarilCi-6alquilpiperazinila, C3-7cicloalquil-piperazinila e C37cicloalquilCi-6alquilpiperazinila;
    R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano, nitro, carboxila;
    poli-haloCi-6alquila, poli-haloCi-6alquilóxi;
    Ci-6alquila, C3-7cicloalquila, C2-6alquenila, arila, heteroarila, arilCi-6alquila, heteroaril-Ci-6alquila, C3-7cicloalquilCi-6alquila, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, Ci-6alquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, Ci-6alquiltio, ariltio, heteroariltio, Ci-6alquilcarbonila, C37cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, Ci6alquiloxicarbonila, C3-7cicloalquiloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, C3-7cicloalquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi ou heteroarilcarbonilóxi, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente e independentemente substituído com
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 5/25
  3. 3/17 um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, ciano, nitro, carboxila, amino, mono- ou di(C16alquil)amino, C1-6alquila, poli-haloC1-6 alquila, arila, heteroarila, Ci6alquilóxi, C1-6alquilcarbonila, C1-6alquiloxicarbonila e Ci6alquilcarbonilóxi; e
    -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22, em que w é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando w é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    y é 0 ou 1 e quando y é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    R21 e R22 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila,
    C3-7cicloalquila, C1-6alquilcarbonila e arilC1-6alquilcarbonila, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, Ci6alquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
    ou R21 e R22 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila ou piperazinila, qualquer um dos referidos grupos sendo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes selecionados de C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, C1-6alquilóxi, C3-7cicloalquila, C3-7cicloalquilC1-6alquila, arilC1-6alquila e heteroarilC1-6alquila;
    ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C1-6alquila, poli-halo-C1-6alquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 6/25
  4. 4/17 ou R2 e R20 juntos formam um radical bivalente da fórmula (CH2)b-, em que b é 3, 4 ou 5, opcionalmente substituído com um ou mais, preferivelmente um ou dois, substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(C1-6alquil)amino, C1-6alquila, poli-haloC16alquila, C1-6alquilóxi, arila e heteroarila;
    ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta;
    R3 é hidrogênio; C1-6alquila; heteroarila; Cs-7cicloalquila; Ci6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e heteroarila;
    R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, poli-halo-C1-6alquila, ciano, cianoCv 6alquila, hidróxi, amino, C2-6alquenila ou C1-6alquilóxi; ou
    R4 e R5 juntos formam um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
    R6 é hidrogênio, C1-6alquiloxicarbonila, ou C1-6alquila; quando p é 1 então R7 é hidrogênio, arilC1-6alquila, hidróxi ou heteroarilC1-6 alquila;
    Z é um radical selecionado de
    Figure BRPI0817223B1_C0002
    N
    10 R
    ---tR11
    Figure BRPI0817223B1_C0003
    R11
    Figure BRPI0817223B1_C0004
    N —i“R10 —tR •N' (a-1) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) R11
    Figure BRPI0817223B1_C0005
    N 10 —pR
    H
    R
    Figure BRPI0817223B1_C0006
    —Hr
    R—
    Figure BRPI0817223B1_C0007
    N H —tR (a-6) (a-7) (a-8) (a-9) em que
    R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi, amino, C1-6alquila, nitro, poliPetição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 7/25
  5. 5/17 haloCi-ealquila, ciano, cianoCi-6 alquila, tetrazoloCi-ealquila, arila, heteroarila, arilCi-ealquila, heteroarilCi-6 alquila, aril(hidróxi)Ci-6alquila, heteroaril(hidróxi)Ci-6alquila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, Ciealquilcarbonila, arilCi-6alquilcarbonila, heteroarilCi-6 alquilcarbonila, Ci6alquilóxi, Cs-7cicloalquilcarbonila, C3-7cicloalquil(hidróxi)Ci-6 alquila, arilCi-6alquilóxiCi-6alquila, Ci-6alquilóxiCi-6alquilóxiCi-6alquila, Ci-6 alquilcarbonilóxiCi-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquilóxiCi-6alquila, hidróxiCi-6alquilóxiCi-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonilC2-6alquenila, Ci6alquilóxiCi-6 alquila, Ci-6alquiloxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, aminocarbonila, hidróxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilCi-6alquila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CHRi9)u-NRi3Ri4, em que v é 0, i, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando v é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    ré 0 ou i e quando ré 0 então uma ligação direta é pretendida;
    u é 0, i, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando u é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    Ri9 é hidrogênio ou Ci-6alquila;
    Ri3 e Ri4 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; Ci-i2alquila; Ci-6alquilcarbonila; Ci-6alquilsulfonila; arilCi6alquilcarbonila; C3-7cicloalquila; C3-7cicloalquilcarbonila; -(CH2)kNRi5Ri6; Ci-i2alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, Ci-6alquiloxi-carbonila, Ci-6alquilóxi, arila ou heteroarila; ou C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, Ci-6alquilóxi, arila, amino, aril-Ci-6alquila, heteroarila ou heteroarilCi-6alquila; ou
    Ri3 e Ri4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperazinila substituída com um substituinte selecionado de Ci-6alquila, arilCi-6alquila, arilCi-6alquiloxi-carbonila, heteroarilCi-6alquila, C3
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 8/25
  6. 6/17 ycicloalquila e C3-7CicloalquilCi-6alquila, em que k é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e quando k é 0 então uma ligação direta é pretendida;
    R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; C1-12alquila; arilC1-6alquiloxicarbonila; C3-7cicloalquila; C1-12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, Ci6alquilóxi, arila, e heteroarila; e C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6 alquilóxi, arila, arilC1-6alquila, heteroarila, e heteroarilC1-6alquila; ou
    R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila;
    R12 é hidrogênio; C1-6alquila; C3-7cicloalquila; C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, C16alquilóxi e arila; ou C3-7 cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, amino, arila e C1-6alquilóxi;
    arila é fenila ou naftalenila;
    cada fenila ou naftalenila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, C1-6alquila, amino, poli-haloC1-6alquila e C1-6alquilóxi; e cada fenila ou naftalenila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi e etilenodióxi;
    heteroarila é piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, tetrazolila, benzofuranila ou tetraidrofuranila;
    cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, tetrazolila, benzofuranila ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, cada
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 9/25
  7. 7/17 qual, independentemente selecionados de halo, hidróxi, Ci-6alquila, amino, poli-haloC1-6alquila, arila, arilC1-6alquila ou C1-6alquilóxi; ou cada piridinila, indolila, quinolinila, imidazolila, furanila, tienila, benzofuranila ou tetraidrofuranila pode ser opcionalmente substituída com um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
    uma forma de N-óxido dos mesmos ou um sal de adição dos mesmos.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, poli-haloC1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidróxi, amino ou C1-6alquilóxi, ou
    R4 e R5 juntos formam um radical bivalente selecionado de metilenodióxi ou etilenodióxi;
    R15 e R16 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, arilC1-6alquiloxicarbonila, C3-7cicloalquila, Ci12alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, Ci6alquilóxi, arila, e heteroarila, e C3-7cicloalquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, C1-6 alquilóxi, arila, arilC1-6alquila, heteroarila, e heteroarilC1-6alquila, ou
    R15 e R16 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, piperazinila, ou piperazinila substituída com C1-6alquiloxicarbonila.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que _Q—ύ< é -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação, -CHR9-CH<, ou -CHR9-N<.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que _Q—ύ< é -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação.
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 10/25
  8. 8/17
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
    X é C(=O) ou CHR8 e R8 é hidrogênio; -C(=O)-NR17R18; arilC1-6alquiloxicarbonila; C1-6alquila substituída com hidroxila;
    piperazinilcarbonila substituída com hidroxila; hidróxiC1-6alquila; hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila; pirrolidinila substituída com hidroxil-C16alquila; ou piperidinilcarbonila substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, C1-6alquila, hidróxiC1-6alquila, C16alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquil(di-hidróxi)C1-6alquila ou
    C1-6alquilóxi(hidróxi)C1-6alquila;
    R17 e R18 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6alquila, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquila, arilC1-6alquila, C1-6alquilóxiC1-6 alquila ou hidróxiC1-6alquila;
    -Q^y< é -CR9=C<, -CHR9-CH< ou -CHR9-N<;
    R1 é hidrogênio, heteroarila, C1-6alquiloxicarbonila, Ci12alquila ou C1-12alquila substituída com heteroarila;
    R3 é hidrogênio, C1-6alquila ou heteroarila;
    R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ciano, cianoC1-6alquila, hidróxi ou C1-6alquilóxi;
    quando p é 1 então R7 é arilC1-6alquila ou hidróxi;
    Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) e (a-9);
    R10 ou R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, halo, hidróxi, amino, C1-6alquila, nitro, polihaloC1-6alquila, ciano, cianoC1-6 alquila, tetrazoloC1-6alquila, arila, heteroarila, heteroarilC1-6alquila, aril(hidróxi)C1-6alquila, arilcarbonila, C1-6alquilcarbonila, C3-7cicloalquilcar-bonila, C3-7cicloalquil(hidróxi)C16alquila, arilC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alqui-lóxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquilcarbonilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbo-nilC1-6alquilóxiC16alquila, hidróxiC1-6alquilóxiC1-6alquila, C1-6alquiloxicarbo-nilC2Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 11/25
  9. 9/17 ealquenila, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, hidróxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilCi-6 alquila e -(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14;
    v é 0 ou 1;
    u é 0 ou 1;
    R12 é hidrogênio ou Ci-6alquila;
    R13 e R14 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio; Ci-i2alquila; Ci-6alquilcarbonila; Ci-6alquilsulfonila; arilCi6alquilcarbonila; C3-7 cicloalquilcarbonila; -(CH2)k-NR15R16; Ci-i2alquila substituída com um substituinte selecionado de hidróxi, hidroxicarbonila, ciano, Ci-6alquiloxicarbonila ou arila; ou
    Ri3 e Ri4 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperazinila substituída com um substi-tuinte selecionado de Ci-6alquila ou arilCi6alquiloxicarbonila;
    k é 2;
    Ri5 e Ri6 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, Ci-6alquila ou arilCi-6alquiloxicarbonila; ou
    Ri5 e Ri6 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam morfolinila ou piperazinila, ou piperazinila substituída com Ci-6alquiloxicarbonila;
    arila é fenila ou fenila substituída com halo; e heteroarila é piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila; e cada piridinila, indolila, oxadiazolila ou tetrazolila pode ser opcionalmente substituída com um substituinte selecionado de Ci6alquila, arila ou arilCi-6alquila.
    6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 5, caracterizado pelo fato de que s é 0; t é 0; m é 0; p é 0; n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada qual independentemente hidrogênio, CiPetição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 12/25
  10. 10/17 ealquila, C1-6 alquilóxi, hidróxiCi-ealquila, C2-6alkenila; R6 é hidrogênio; -Q^y< é
    -CR9=C< e então a linha pontilhada é uma ligação; R9 é hidrogênio ou C1-6 alquila; X é CH2; Z é um radical selecionado de (a-1), (a-2) ou (a4); R10 e R11 são, cada qual, independentemente selecionados de hidrogênio, hidróxi e hidróxiC1-6alquila.
    7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 e R20 são, cada qual, independentemente selecionados de halo, ciano, poli-haloC16alquila, C1-6alquila, morfolinila, C1-6alquilóxi, hidróxiC1-6alquila, NR21R22, em que R21 é hidrogênio e R22 é C1-6alquilcarbonila; ou R2 e R20 juntamente como o anel fenila ao qual eles são ligados formam um grupo naftalenila, ou um de R2 ou R20 é como definido acima e o outro de R2 ou R20 juntamente com R9 formam uma ligação direta.
    8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do seguinte grupo
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 13/25
  11. 11/17
    Figure BRPI0817223B1_C0008
    incluindo qualquer forma estereoquimicamente isomérica do mesmo; uma forma de N-óxido do mesmo ou um sal de adição do mesmo.
    9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende veículos farmaceuticamente aceitáveis e como um ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
    10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento câncer.
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 14/25
  12. 12/17
    11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não-pequena ou leucemia mielogenosa aguda.
    12. Processo para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de
    a) reagir um intermediário de fórmula (IV) com um intermediário de fórmula (V), em que W é um grupo de saída apropriado
    7.
    Y-(CHR )p-(CH2)n-X-N-(CH2)m^ ^(ÇH2)S
    I + W-(CH2)-Z
    Figure BRPI0817223B1_C0009
    (IV) (V)
    Figure BRPI0817223B1_C0010
    R5 (I) com as variáveis como definido na reivindicação 1;
    b) converter compostos de fórmula (I), em que X é C(=O), aqui referidos como compostos de fórmula (l-b), em compostos de fórmula (I), em que X é Chh, aqui referidos como compostos de fórmula (l-a), na presença de hidreto de alumínio de lítio em um solvente adequado
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 15/25
  13. 13/17
    Figure BRPI0817223B1_C0011
    Figure BRPI0817223B1_C0012
    Figure BRPI0817223B1_C0013
    com as variáveis como definidos na reivindicação 1;
    c) reagir um carboxaldeído de fórmula (VI), com um intermediário de fórmula (VII)
    Figure BRPI0817223B1_C0014
    Figure BRPI0817223B1_C0015
    (vii)
    Figure BRPI0817223B1_C0016
    com as variáveis como definidos na reivindicação 1;
    d) reagir um intermediário de fórmula (IV) com um carboxaldeído de fórmula HC(=O)Z para obter compostos de fórmula (I), em que t é 1, aqui referidos como compostos de fórmula (l-c),
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 16/25
  14. 14/17
    Figure BRPI0817223B1_C0017
    Figure BRPI0817223B1_C0018
    RJ (I-c) com as variáveis como definidos na reivindicação 1;
    e) reagir um intermediário de fórmula (VIII) com hidreto de alumínio de lítio em um solvente adequado, para obter compostos de fórmula (I), em que s é 1, aqui referidos como compostos de fórmula (Id)
    Figure BRPI0817223B1_C0019
    Figure BRPI0817223B1_C0020
    com as variáveis como definido na reivindicação 1;
    f) reagir um intermediário de fórmula (XXIV) com hidreto de alumínio de lítio em um solvente adequado, para obter compostos de fórmula (I), em que R4 é -CH2-OH, aqui referidos como compostos de
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 17/25
  15. 15/17 fórmula (I-e),
    R\ í Q R1 N^Q 7 1 /\ . Y-(CHR7)p—(CH2)—X-N-(CH2)m^^^(CH2:)s \ N—(CH2)—z R5 <XyO R3 OCH3 (XXIV)
    R1 ' 7 I / ,Y-(CHR7)P—(CH2)—X-N-(CH2)m-/r „r·’
    J- (^2)s
    N—(CH2)—z R3
    R5 I
    OH (I-e) com as variáveis como definido na reivindicação 1;
    g) converter um intermediário de fórmula (XIX) na presença de um ácido forte em um solvente adequado para obter compostos de fórmula (III)
    Figure BRPI0817223B1_C0021
    Figure BRPI0817223B1_C0022
    com as variáveis como definido na reivindicação 1;
    h) reagir um intermediário de fórmula (IV), em que s é 0, R3 é hidrogênio, _Q—ύ< é -CR9=C< e R9 juntamente com R20 forma uma ligação direta, aqui referida como intermediários de fórmula (IV-c), com um intermediário de fórmula (V), em que W é um grupo de saída adequado em um solvente inerte de reação para obter compostos de
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 18/25
  16. 16/17 fórmula (III), em que s é 0 e R3 é hidrogênio, aqui referidos como compostos de fórmula (III-a),
    Figure BRPI0817223B1_C0023
    (IV-c) w—(CH2)t—Z (V)
    Figure BRPI0817223B1_C0024
    (III-a) com as variáveis como definidos na reivindicação 1;
    i) síntese indol Fisher iniciando de intermediários de fórmula (XXII) e (XXIII) para obter compostos de fórmula (III), em que R6 é hidrogênio, aqui referidos como compostos de fórmula (III-b),
    Petição 870200002684, de 07/01/2020, pág. 19/25
  17. 17/17 7-CH2^° (CHR )p γ
    R5 (CHOn
    X.
    N-----(CH2)m
    R1
    N—(CH2)— z
    R3
    NH2
    HCl (XXII) (XXIII)
    Figure BRPI0817223B1_C0025
    (IlI-b) com as variáveis como definidos na reivindicação 1
BRPI0817223A 2007-09-21 2008-09-18 inibidores da interação entre mdm2 e p53, seu processo de preparação e seu uso, composição farmacêutica que os compreende e combinação BRPI0817223B8 (pt)

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