ES2363838T3 - Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53. - Google Patents

Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este, donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo; 10 s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, -C(=O)-NR17R18, carboxilo, arilC16alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo, y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C16alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo(C1-6alquil), o hidroxiC16alquilo( arilC1-6alquil); es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C16alquil) amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquil-piperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo; polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi; C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroaril-C1-6alquilo, C37cicloalquilC1- 6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, C16alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C3-7cicloalquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o (C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo y C1-6alquilcarboniloxi; y -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22 donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se propone un enlace directo; y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se propone un enlace directo; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilcarbonilo y arilC1-6alquilcarbonilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo, o R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilC1-6alquilo, arilC1-6alquilo y heteroarilC1-6alquilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo,C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; o R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C110 6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6hidroxi, arilo y heteroarilo; o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado entre donde R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1 6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilC2- 6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v( C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14, donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se propone un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se propone un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se propone un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo, C1 6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, ( CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1--6alquilo, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se propone un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1 6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C16alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi y etilenodioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo o C1-6alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, en particular moduladores de la interacción MDM2-proteasoma. La invención también estipula procesos para la preparación de los compuestos y las composiciones dados a conocer en este documento y métodos para usarlos, por ejemplo como un medicamento.
p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y el cese del crecimiento celular/la apoptosis. En condiciones normales la semivida de p53 es muy corta y consecuentemente el nivel de p53 en las células es bajo. Sin embargo, en respuesta al daño del ADN celular o estrés celular (por ej. activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia), los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 produce la activación de la transcripción de varios genes que conducen a la célula a un cese del crecimiento o a un proceso de apoptosis. Por lo tanto, una importante función de p53 es evitar la proliferación descontrolada de células dañadas y de ese modo proteger al organismo del desarrollo de cáncer.
MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. Forma un bucle autoregulador negativo uniéndose al dominio de transactivación amino terminal de p53 y así MDM2 inhibe la capacidad de p53 para activar la transcripción y señala a p53 para la degradación proteolítica. En condiciones normales este bucle regulador es responsable de mantener los bajos niveles de p53. Sin embargo, en tumores con p53 tipo silvestre, la concentración de equilibrio de p53 activo se puede aumentar antagonizando la interacción entre MDM2 y p53. Otras actividades de MDM2 también son necesarias para la degradación de p53, como demuestra la acumulación de p53 ubiquitilada cuando se anula la fosforilación en el dominio central de HDM2 (Blattner et al., Hypophosphorylation of Mdm2 augments p53 stability. (2002) Mol. Cell. Biol., 22, 6170-6182). La asociación de HDM2 con diferentes subunidades del proteasoma 26S como S4, S5a, S6a y S6b (3er taller sobre Mdm2, Sept. 2005 en Constance, Alemania) podría desempeñar un papel clave en este proceso. Por consiguiente, las concentraciones de p53 también se pueden aumentar modulando la interacción MDM2-proteasoma. Esto dará como resultado la restauración de los efectos proapoptóticos y antiproliferativos mediados por p53 en dichas células tumorales. Los antagonistas de MDM2 podrían incluso tener efectos antiproliferativos en células tumorales que están desprovistas de p53 funcional. Esto posiciona a la proteína HDM2 como un blanco atractivo para el desarrollo de una terapia contra el cáncer.
MDM2 es un proto-oncogén celular. Se observó sobreexpresión de MDM2 en varios tipos de cáncer. MDM2 se sobreexpresa en diversos tumores debido a la amplificación génica o una mayor transcripción o traducción. El mecanismo mediante el cual la amplificación de MDM2 promueve la oncogénesis está al menos en parte relacionado con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2 la función protectora de p53 está bloqueada y por consiguiente las células no son capaces de responder al daño del ADN o al estrés celular aumentando los niveles de p53, lo que deriva en el cese del crecimiento celular y/o la apoptosis. Por lo tanto después del daño del ADN y/o el estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar proliferando y asumir un fenotipo oncógeno. En esas condiciones la interrupción de la interacción entre p53 y MDM2 liberaría el p53 permitiendo así que funcionen las señales normales de cese del crecimiento y/o la apoptosis.
MDM2 también puede tener otras funciones además de la inhibición de p53. La cantidad de sustratos de MDM2 se está expandiendo rápidamente. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interactúa directamente con el factor de transcripción E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncógenas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una notable similitud con el dominio de unión a MDM2 de p53. Puesto que las interacciones de MDM2 tanto con p53 como con E2F1 se localizan en el mismo sitio de unión de MDM2, se puede esperar que los antagonistas de MDM2/p53 no sólo activarán el p53 celular sino que también modularán las actividades de E2F1, que están generalmente desreguladas en las células tumorales. Otros ejemplos clave de los sustratos de MDM2 incluyen p63, p73, p21waf1, cip1.
Asimismo la eficacia terapéutica de los agentes que dañan el ADN utilizados comúnmente (quimioterapia y radioterapia), puede ser limitada a través de la regulación negativa de p53 por MDM2. Por lo tanto si se interrumpe la inhibición retroalimentada de p53 por MDM2, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes restaurando la función de p53 de tipo silvestre que conduce a la apoptosis y/o revirtiendo la resistencia a los fármacos asociada con p53. Se demostró que combinando la inhibición de MDM2 con tratamientos in vivo de daño del ADN se obtienen efectos antitumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691-694, 2000).
Por lo tanto la interrupción de la interacción entre MDM2 y p53 ofrece un método para la intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo silvestre o mutante, podría incluso tener efectos antiproliferativos en células tumorales que están desprovistas de p53 funcional y además puede sensibilizar células oncógenas para la quimioterapia y la radioterapia.
Antecedentes de la invención
WO 2006/032631 da a conocer inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, útiles inter alia para tratar tumores y potenciar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.
5 Los compuestos de la invención actual difieren estructuralmente de los compuestos de WO 2006/032631 al comprender un sustituyente R20 adicional en el anillo fenilo central.
WO 2007/107543 también da a conocer inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53, útiles inter alia para tratar 10 tumores y potenciar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.
Inesperadamente, las modificaciones estructurales sustanciales en los presentes compuestos no deterioran la actividad de estos. Por consiguiente, la invención estipula otra serie útil de moléculas pequeñas eficaces y potentes que inhiben las interacciones entre MDM2 y p53 y que pueden ser convertidas en fármacos.
15 Descripción de la invención
La presente invención estipula compuestos, composiciones y métodos para inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 a fin de tratar una enfermedad proliferativa, inclusive tumores y cáncer. Además, los compuestos y las 20 composiciones de la invención son útiles para potenciar la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia
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25 que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este, donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo; s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo,
30 t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno; C1-8alquilo; C3-7cicloalquilo; -C(=O)-NR17R18; carboxilo; arilC1-6 alquiloxicarbonilo; heteroarilo; heteroarilcarbonilo; heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo; piperazinilcarbonilo; pirrolidinilo; piperidinilcarbonilo; C1-6alquiloxicarbonilo; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente
35 seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo; y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C1
40 6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquil(C1-6alquil), o hidroxiC1imagen2 6alquil(arilC1-6alquilo);
es -CR9=C<y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<, donde
45 cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno; arilo; heteroarilo; C1-6alquiloxicarbonilo; C1-12alquilo; o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C16alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo,
50 heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquilpiperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo; polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi;
C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroaril-C1-6alquilo, C37cicloalquilC1-6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, C16alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo,
5 C3-7cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C3-7cicloalquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxi,
10 C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo y C1-6alquilcarboniloxi; y -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22 donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se propone un enlace directo; y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se propone un enlace directo;
15 R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilcarbonilo y arilC1-6alquilcarbonilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;
20 o R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilC1-6alquilo, arilC1-6alquilo y heteroarilC1-6alquilo;
o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con
25 uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo
o R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C16alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;
30 o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno; C1-6alquilo; heteroarilo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo, ciano,
35 cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo, o C1-6alquilo; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi, o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado entre
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donde
R10
o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro,
45 polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC16alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC16alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1
50 6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14, donde
v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se propone un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se propone un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se propone un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilsulfonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; C3-7cicloalquilo; C3-7cicloalquilcarbonilo; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1-6alquilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo
o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo,
heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se propone un enlace directo;
R15
y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; arilC16alquiloxicarbonilo; C3-7cicloalquilo; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC1-6alquilo; o
R15
y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo
sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; R12 es hidrógeno; C1-6alquilo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi;
arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C16alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi y etilenodioxi;
heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o
tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxatiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC16alquilo o C1-6alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi;
una de sus formas N-óxido, una de sus sales de adición o uno de sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Se tiene la intención de incluir dichas formas dentro del alcance de la presente invención, aunque no estén explícitamente indicadas en la fórmula anterior.
Una serie de términos usados en las definiciones precedentes y de aquí en adelante se explican más adelante. Estos términos se pueden usar tal cual o en expresiones compuestas.
Según se usa en este documento el término halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. C1-6alquilo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo y análogos. C1-12alquilo incluye C1-6alquilo y los homólogos superiores de cadena lineal y ramificada que tienen 7 a 12 átomos de carbono como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y análogos. HidroxiC1-6alquilo se refiere a un C1-6alquilo según se definió en este documento, donde uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o más) hidrógenos de dicho C1-6alquilo son reemplazados por un sustituyente hidroxilo. PolihaloC1-6alquilo y polihalo-C1-6alquiloxi se refieren respectivamente a un C1-6alquilo o un C1-6alquiloxi según se definieron en este documento, donde uno, dos o más hidrógenos de dichos C1-6alquilo o C1-6alquiloxi son reemplazados por sustituyentes halo idénticos o diferentes; los respectivos términos polihaloC1-6alquilo y polihaloC1-6alquiloxi también abarcan perhaloC1-6alquilo y perhaloC16alquiloxi, es decir, C1-6alquilo y C1-6alquiloxi según se definieron en este documento, donde todos los hidrógenos de dichos C1-6alquilo o C1-6alquiloxi son reemplazados por sustituyentes halógeno idénticos o diferentes -por ejemplo, trihalometilo define un metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, como, por ejemplo, trifluorometilo, o por ejemplo, trihalometiloxi define un metiloxi que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, como, por ejemplo, trifluorometiloxi. C2-6alquenilo define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen uno o más dobles enlaces, preferentemente un doble enlace, y que tienen entre 2 y 6 átomos de carbono como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y análogos. C3-7cicloalquilo incluye grupos hidrocarburo alicíclicos saturados e insaturados que tienen entre 3 y 7 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y análogos.
Preferentemente C3-7cicloalquilo incluye grupos hidrocarburo alicíclicos saturados que tienen entre 3 y 7 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y análogos.
La expresión "sal de adición" comprende las sales que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar con bases orgánicas o inorgánicas como aminas, bases de metales alcalinos y bases de metales alcalinotérreos, o bases de amonio cuaternario; o con ácidos orgánicos o inorgánicos, como ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que contienen fósforo.
La expresión "sal de adición" comprende además sales farmacéuticamente aceptables, complejos metálicos y las sales de estos, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente, tienen la intención de comprender las sales de adición de ácido atóxicas y las sales de adición de base atóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma básica con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej. ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos análogos;
o ácidos orgánicos como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioco), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales básicas adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogos, sales con bases orgánicas, p. ej. las sales benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
Preferentemente, la expresión sal de adición significa una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable.
La expresión "complejos metálicos" significa un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas comprenden los halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, trifluoroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, por ejemplo, metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y análogos de los metales del segundo grupo principal del sistema periódico, por ejemplo, las sales de magnesio o calcio, o del tercer o cuarto grupo principal, por ejemplo, aluminio, estaño, plomo, así como del primer al octavo grupos de transición del sistema periódico como por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc y análogos.
La expresión "formas estéreoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I)", según se usa en este documento, define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se indique o se mencione algo diferente, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dichos compuestos puedan poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se tiene la intención de que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como mezcladas entre sí, estén comprendidas por el alcance de la presente invención.
Son de especial interés los compuestos de fórmula (I) que son estereoquímicamente puros.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y productos intermedios a los que se hace referencia en este documento se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoisoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o productos intermedios. En particular, la expresión “estereoquímicamente puro” se refiere a compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir un mínimo de 90% de un isómero y un máximo de 10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y nada del otro), más preferentemente, los compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100% aún más preferentemente los que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y muy preferentemente los que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100%. Las expresiones “enantioméricamente pura” y “diastereoisoméricamente pura” deben ser entendidas de manera semejante, pero con respecto al exceso enantiomérico y al exceso diastereoisomérico de la mezcla en cuestión, respectivamente.
Se tiene la intención de que las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprendan los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario se oxidan al denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en los que uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo son N-oxidados.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo procedimientos conocidos por los técnicos para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender inter alia peroxiácidos como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, p. ej. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de t-butilo. Son solventes adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos solventes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes por ejemplo alcoholes. Según se usa en este documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de fórmula (I) con una o más moléculas de solvente, así como las sales de estos. La asociación física implica diversos grados de enlace iónico y otro tipo de enlaces incluso enlaces de hidrógeno. En algunos casos el solvatos será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas del solvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" tiene la intención de abarcar tanto la fase solución como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y análogos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser amorfos o pueden tener una o más formas polimorfas cristalinas, puesto que se tiene la intención de que estas formas estén incluidas en el alcance de la invención.
La invención abarca todos los isótopos de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbón incluyen 13C y 14C.
Cada vez que se use de aquí en adelante, la expresión "compuesto de fórmula (I)" tiene la intención de incluir también las formas N-óxido, las sales de adición de ácido o base particularmente las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, los solvatos y todas las formas estereoisoméricas de dichos compuestos de fórmula (I).
Un primer grupo de compuestos interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G1") consiste en los compuestos de fórmula (I) en los que aplican una o más o todas las restricciones siguientes: a) X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno; C1-6alquilo; C3-7cicloalquilo; aminocarbonilo; mono- o di(C16alquil)aminocarbonilo; carboxilo; arilC1-6alquiloxicarbonilo; heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo; C16alquiloxicarbonilo; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; b) R1 es hidrógeno; arilo; heteroarilo; C1-12alquilo; o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C1-6alquil)amino,
morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo, heteroarilC1-2alquil
piperazinilo, C3-7cicloalquilpiperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo;
c) R3 es hidrógeno; C1-6alquilo; C3-7cicloalquilo; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
d) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihaloC16alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi;
e) R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi;
f) R6 es hidrógeno o C1-6alquilo;
g) cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo o heteroarilC1-6alquilo;
h) Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5);
i) R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno; hidroxilo; amino; C1-6alquilo; nitro; polihaloC1-6alquilo; ciano; cianoC1-6alquilo; tetrazoloC1-6alquilo; arilo; heteroarilo; arilC1-6alquilo; heteroarilC1-6alquilo; aril(hidroxi)C1-6alquilo; heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo; arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; heteroarilC1-6alquilcarbonilo; C1-6alquiloxi; C1-6alquiloxiC1-6alquilo; C1-6alquiloxicarbonilo; C1-6alquilcarboniloxi; aminocarbonilo;
hidroxiC1-6alquilo; aminoC1-6alquilo; hidroxi carbonilo;hidroxicarbonilC1-6alquilo y
-(CH2)v-(C(=O))r-(CH2)u-NR13R14;
j) R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; C3-7cicloalquilo; (CH2)k-NR15R16; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;
o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo;
k) R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC16alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo;
l) R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; C3-7cicloalquilo; C112alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi,
C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo; en particular R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-6alquilo; C3-7cicloalquilo; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo;
m) heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino,
polihaloC1-6alquilo y C1-6alcoxi; y n) cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi.
Un segundo grupo de compuestos interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G2") consiste en los compuestos de fórmula (I) en los que aplican una o más o todas las restricciones siguientes:
a) n es 0, 1 o 2;
b) p es 0;
c) X es C(=O) o CHR8, preferentemente CHR8, donde
R8 es hidrógeno, aminocarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo sustituido con hidroxi;
es -CR9=C< o -CHR9-CH<;
e) R1 es hidrógeno, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con heteroarilo;
f) R3 es hidrógeno o C1-6alquilo;
g) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo o C1-6alquiloxi;
h) Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3) y (a-4);
i) R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, arilo, arilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo,
C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo,hidroxiC1-6alquilo, aminoC16alquilo, hidroxicarbonilo y -(CH2)v-(C(=O))r-(CH2)u-NR13R14;
j) v es 0 o 1;
k) r es 0 o 1;
l) u es 0;
m) R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, -(CH2)k-NR15R16 y C1-12alquilo sustituido con hidroxi;
n) R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un pirrolidinilo;
o) k es 2;
p) R15 y R16 son cada uno independientemente C1-6alquilo;
q) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y
r) heteroarilo es piridinilo o indolilo.
Un cuarto grupo de compuestos interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G4") consiste en los compuestos de fórmula (I) en los que aplican una o más o todas las restricciones siguientes: a) X es C(=O) o CHR8, preferentemente CHR8, donde R8 es hidrógeno, -C(=O)-NR17R18, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC1-6alquilo,
imagen4
hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C16alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo;
R18
b) R17 y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C16alquil)aminoC1-6alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquilo;
es -CR9=C<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<;
d) R1 es hidrógeno, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con heteroarilo;
e) R3 es hidrógeno, C1-6alquilo o heteroarilo;
f) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, ciano, cianoC16alquilo, hidroxilo, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular hidrógeno, halo, C1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi o C1-6alquiloxi;
g) cuando p es 1 entonces R7 es arilC1-6alquilo o hidroxi;
h) Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-7), (a-8) y (a-9);
i) R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC16alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-C1-6alquilo y
-(CH2)v-(C(=O)) r-(CHR19)u-NR13R14;
j) v es 0 o 1;
k) u es 0 o 1;
l) R12 es hidrógeno o C1-6alquilo;
m) R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; C1-6alquilcarbonilo; C1-6alquilsulfonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; C3-7cicloalquilcarbonilo; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo o arilo;
n) R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo;
o) k es 2;
p) R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo o arilC16alquiloxicarbonilo; en particular hidrógeno, C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo;
q) R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo;
r) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo;
s) heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y
t) cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilo o arilC1-6alquilo.
Un quinto grupo de compuestos interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G5") consiste en los compuestos de fórmula (I) en los que aplican una o más o todas, preferentemente todas las restricciones siguientes:
a) m es 0;
b) n es 1 o 2;
c) p es 0;
d) s es 0;
e) t es 0;
f) X es CHR8;
g) R8 es hidrógeno;
es -CR9=C<;
i) R9 es hidrógeno o C1-6alquilo;
j) R1 es hidrógeno;
k) R3 es hidrógeno;
l) R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C2-6alquenilo o C16alquiloxi;
m) R6 es hidrógeno;
n) Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) y (a-4); o) R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi o hidroxiC1-6alquilo;
imagen5
imagen6
p) R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo, morfolinilo, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, -NR21R22 donde R21 es hidrógeno y R22 es C1-6alquilcarbonilo; o
R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, o
uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo.
Un sexto grupo de compuestos interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G6") consiste en los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde: X es C(=O) o CHR8, preferentemente CHR8, y R8 es hidrógeno; -C(=O)-NR17R18; arilC1-6alquiloxicarbonilo; C1-6alquilo sustituido con hidroxilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxilo, hidroxiC1-6alquilo; hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo o hidroxiC1-6alquilo;
imagen2
es -CR9=C<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; R1 es hidrógeno, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo o heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxilo, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular hidrógeno, halo, C1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi o C16alquiloxi; cuando p es 1 entonces R7 es arilC1-6alquilo o hidroxi; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-7), (a-8) y (a-9);
R10
o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxilo, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C16alquilo, arilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC16alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC16alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-C1-6alquilo y
-(CH2)v(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14; v es 0 o 1; u es 0 o 1; R12 es hidrógeno o C1-6alquilo;
R13
y R14 se seleccionann cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; C1-6alquilcarbonilo; C16alquilsulfonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; C3-7cicloalquilcarbonilo; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo o arilo; o
R13
y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; k es 2; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; en particular hidrógeno, C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo; piperazinilo; o piperazinilo sustituido con C16alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilo o arilC1-6alquilo.
Un séptimo grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G7") consiste en los compuestos de fórmula (I), donde: m es 0; n es 1 o 2, en particular 1; p es 0; s es 0; t es 0; X es CH2;
imagen2
es -CR9=C< y R9 es hidrógeno o C1-6alquilo, preferentemente hidrógeno o metilo, más preferentemente hidrógeno, o R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.
Un octavo grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G8") consiste en los compuestos de fórmula (I), o compuestos del grupo "G7" según se definió antes, donde: R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi;
más preferentemente R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxil-C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi; aún más preferentemente R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxil-C1-6alquilo, hidroxilo, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular hidrógeno, halo, C1-6alquilo, hidroxi o C1-6alquiloxi; muy preferentemente R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C26alquenilo o C1-6alquiloxi (como, por ejemplo, R4 y R5 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, metilo o metiloxi).
Un noveno grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G9") consiste en los compuestos de fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los grupos "G7" o "G8" según se definieron antes, donde: Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5);
o preferentemente Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) y (a-4);
Un décimo grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G10") consiste en los compuestos de fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los grupos "G7", "G8" o "G9" según se definieron antes, donde:
R10
o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C16alquilo, arilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC16alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC16alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonil-C1-6alquilo y -(CH2)v-(C(=O))r-(CHR19)u-NR13R14;
v es 0 o 1; r es 0 o 1; u es 0 o 1; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno; C1-12alquilo; C1-6alquilcarbonilo; C16alquilsulfonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; C3-7cicloalquilcarbonilo; -(CH2)k-NR15R16; C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo o arilo; o
R13
y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo;
k es 2;
R15
y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo o arilC16alquiloxicarbonilo; en particular hidrógeno, C1-6alquilo o aril-C1-6alquiloxicarbonilo; o
R15
y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; R12 es hidrógeno o C1-6alquilo.
Un undécimo grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G11") consiste en los compuestos del grupo "G10" según se definió antes, donde: R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC16alquilo, ciano, arilo, arilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo y -(CH2)v-(C(=O))r-(CH2)u
NR13R14
; v es 0 o 1; r es 0 o 1; u es 0; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, -(CH2)k-NR15R16 y C1-12alquilo sustituido con hidroxi; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo;
k es 2; R15 y R16 son cada uno independientemente C1-6alquilo; R12 es hidrógeno o C1-6alquilo, preferentemente hidrógeno.
Un duodécimo grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G12") consiste en los compuestos del grupo "G10" según se definió antes, donde:
R10
y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi e hidroxiC1-6alquilo; y R12 es hidrógeno o C1-6alquilo, preferentemente hidrógeno (como, por ejemplo, R10 y R11 se pueden seleccionar cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi e hidroximetilo; y R12 puede ser hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno).
Un decimotercer grupo de compuestos más preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G13") consiste en los compuestos de fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los grupos "G7", "G8", "G9", "G10", "G11" o "G12" según se definieron antes, donde: arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilo y arilC1-6alquilo.
Un decimocuarto grupo de compuestos particularmente interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G14") consiste en los compuestos del grupo "G13" según se definió antes, donde: arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y heteroarilo es piridinilo o indolilo.
Un decimoquinto grupo de compuestos interesantes (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G15") consiste en los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde: m es 0; n es 1 o 2, en particular 1; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHimagen2 2;
es -CR9=C< y R9 es hidrógeno o C1-6alquilo, más preferentemente hidrógeno, o R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi; en particular hidrógeno, C1-6alquilo o C1-6alquiloxi; R6 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) y (a-4); y R10 o R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o hidroxiC1-6alquilo.
Un decimosexto grupo de compuestos particularmente preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G16") consiste en los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de estos, donde: m es 0; n es 1 o 2, en particular 1; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHimagen2 2;
es -CR9=C< y R9 es hidrógeno o metilo, o R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o metiloxi; R6 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) y (a-4); y R10 o R11 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o hidroximetilo.
Un decimoséptimo grupo de compuestos particularmente preferidos (a los que se hace referencia en este documento como grupo "G17") consiste en los compuestos de fórmula (I) o, siempre que sea posible cualquier subgrupo de estos según se definieron antes, donde: imagen2
es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH<, o - CHR9-N<, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; en particularimagen2
es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -CHR9-CH<, o -CHR9-N<, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; más en particularimagen2
es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo.
Preferentemente, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", los sustituyentes en el anillo fenilo central distintos de R2 y R20 pueden estar en la posición para (p-).
En una realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17" (la frase "cualquiera de los grupos 'G1' a 'G17'" según se usa en toda esta especificación incluye una referencia específica a cualquiera o cada uno de los grupos de compuestos "G1", "G2", "G4", "G5", "G6", "G7", "G8", "G9", "G10", "G11", "G12", "G13", "G14", "G15", "G16" o "G17" según se definieron en este documento), R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, amino, mono- o di(C16alquil)amino, C1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo preferentemente perhaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, polihaloC1-6alquiloxi preferentemente perhaloC1-6alquiloxi, arilC1-6alquiloxi, heteroarilC1-6alquiloxi, C1-6alquiltío, ariltio preferentemente feniltio, C1-6alquilcarbonilo, hidroxiC16alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquilcarbonilamino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
En otra realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre C1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, C16alquiloxi, arilC1-6alquiloxi, heteroarilC1-6alquiloxi, C1-6alquiltio, ariltio preferentemente feniltio, C1-6alquilcarbonilo, hidroxiC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C1-6alquilcarbonilamino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo, donde cualquiera de los grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno
o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, amino, mono-o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo,
polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo y 5 C1-6alquiloxi; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
En una realización particularmente preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo preferentemente perhalo-C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, C1
10 6alquilcarbonilamino y morfolinilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
En otra realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo preferentemente perhalo-C1-6alquilo y C1-6alquiloxi, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central
15 forman un naftalenilo.
En otra realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, C1-6alquilo y C1-6alquiloxi.
20 En otra realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, C1-6alquilo, C16alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
25 En otra realización particularmente preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, trihalometilo, preferentemente trifluorometilo, metiloxi, metilcarbonilamino y morfolinilo, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
30 En otra realización aún más preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metiloxi, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
En otra realización aún más preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de
35 cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, metilo y metiloxi.
En otra realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, bromo,
40 metilo, metiloxi, hidroximetilo, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo.
En otra realización preferida, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo, morfolinilo, C1-6alquiloxi, hidroxil-C1-6alquilo, -NR21R22 donde R21 es hidrógeno y R22 45 es C1-6alquilcarbonilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; en particular R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre cloro, fluoro, bromo, ciano, trifluorometilo, metilo, morfolinilo, metiloxi, hidroximetilo, -NH-C(=O)-CH3; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un
50 enlace directo.
Varias realizaciones preferidas aunque no limitantes de los compuestos de fórmula (I), en particular de los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", incluyen compuestos en los que combinaciones de los sustituyentes R2 y R20 son como las que se muestran en la tabla 1:
55 Tabla 1.
Combinación
R2 R20
1
C1-6alquilo C1-6alquilo
2
metilo metilo
3
perhaloC1-6alquilo perhaloC1-6alquilo
4
trifluorometilo trifluorometilo
5
halo C1-6alquilo
Combinación
R2 R20
6
cloro metilo
7
halo halo
8
fluoro fluoro
9
cloro cloro
10
halo C1-6alquiloxi
11
fluoro metiloxi
12
halo C1-6alquilcarbonilamino
13
fluoro acetilamino
14
halo hidroxiC1-6alquilo
15
bromo hidroximetilo
16
ciano morfolinilo
17
R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo
En una realización particularmente interesante las combinaciones de R2 y R20 incluyen combinaciones Nº 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 17 según se definen en la tabla 1, más particularmente combinaciones Nº 2, 4, 6, 8, 9, 11 y 17 según se definen en la tabla 1.
5 En otra realización particularmente interesante las combinaciones de R2 y R20 incluyen combinaciones Nº 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 11 según se definen en la tabla 1, más particularmente combinaciones Nº 10 y 11 según se definen en la tabla 1.
10 En otra realización particularmente interesante las combinaciones de R2 y R20 incluyen combinaciones Nº 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15 y 17 según se definen en la tabla 1, más particularmente combinaciones Nº 10 y 11 según se definen en la tabla 1.
Por lo tanto, los grupos de compuestos de ejemplo preferidos consisten en los compuestos de fórmula (I) o cualquier 15 subgrupo de estos, donde: m es 0; n es 1 o 2; p es 0; s es 0; t es 0; X es CH2;
es -CR9=C< y R9 es hidrógeno o C1-6alquilo, más preferentemente hidrógeno, R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C2-6alquenilo o C120 es hidrógeno; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) y (a-4); R10 o R11 son cada uno
o hidroxiC1-6alquilo; R12 es hidrógeno o C1-6alquilo, preferentemente
R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, polihaloC16alquilo, preferentemente perhaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquilcarbonilamino y morfolinilo; o
25 R2 y R20 junto con el anillo fenilo central al cual están unidos forman un naftalenilo, o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; más preferentemente R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, C1-6alquilo, polihalo-C16alquilo preferentemente perhaloC1-6alquilo y C1-6alquiloxi, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo;
30 también más preferentemente R2 y R20 se pueden seleccionar cada uno independientemente entre halo, C1-6alquilo y C1-6alquiloxi; aún más preferentemente R2 y R20 se pueden seleccionar cada uno independientemente entre halo, C1-6alquilo, C16alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo; aún más preferentemente R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, bromo, ciano,
35 metilo, hidroximetilo, trihalometilo, preferentemente trifluorometilo, metiloxi, metilcarbonilamino y morfolinilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo; o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2
o R20 junto con R9 forman un enlace directo; todavía más preferentemente R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo y metiloxi, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo;
40 incluso más preferentemente R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, metilo y metiloxi; también más preferentemente R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metiloxi, hidroximetilo, o R2 y R20 junto con el anillo fenilo central forman un naftalenilo; e incluso en particular, preferentemente R2 y R20 pueden ser como se indica en la tabla 1.
45 Otra realización consiste en compuestos de fórmula (I)
imagen7
imagen2
imagen8
una forma N-óxido, una sal de adición, un solvato o una forma estereoquímicamente isomérica de estos, donde
m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo;
n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo;
p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo;
s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo;
t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo;
X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, -C(=O)-NR17R18, carboxilo, arilC16alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo, y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C16alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo(C1-6alquil), o hidroxiC1
es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH<, o -CHR9-N<, donde cada R9 es
independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo;
R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C1
6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo,
heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquil-piperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo;
R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo; polihaloC1-6alquilo, perhaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi, perhaloC1-6alquiloxi; C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroaril-C1-6alquilo, C37cicloalquilC1-6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, C16alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, C16alquilcarboniloxi, C3-7cicloalquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo y C16alquilcarboniloxi; y -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22 donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se propone un enlace directo; y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se propone un enlace directo; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilcarbonilo y arilC1-6alquilcarbonilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo,
o R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilC1-6alquilo, arilC1-6alquilo y heteroarilC1-6alquilo;
o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C16alquil)amino, C1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;
5 o R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C16alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;
o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre
10 hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi;
15 R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado entre R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi;
imagen9
donde
R10 o R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo,
nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo,
heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo,
25
C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo,
C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo,
arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilloxiC1-6alquilloxiC1-6alquilo, C1
6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1
6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo,
C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi,
30
aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v (C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14, donde
v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se propone un enlace directo;
r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se propone un enlace directo;
35
u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se propone un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo, C1
6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, (CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo,
ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un
40
sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1--6alquilo, o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1
6alquilo,
arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3
7cicloalquilC1-6alquilo; donde
45
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se propone un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1
6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con seleccionados entre hidroxi, C1
6alquiloxi, arilo y heteroarilo, y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre
hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo
50
sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o naftalenilo;
5 cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C16alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi y etilenodioxi;
10 heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o
tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo
15 o C1-6alquiloxi; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi.
Otra realización del compuesto particularmente preferida consiste en los compuestos de fórmula (I) en los que s es
20 0; t es 0; m es 0; p es 0; n es 1 o 2; R1 es hidrógeno; R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo, morfolinilo, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, -NR21 R22 donde R21 es hidrógeno y R22 es C1-6alquilcarbonilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo,
25 Cimagen2 2-6alquenilo; R6 es hidrógeno;
es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace; R9 es hidrógeno o C1-6alquilo; X es CH2; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-4); R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi e hidroxiC1
30 6alquilo.
Se entenderá que cuando en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo,
imagen10
y
imagen2
pueden estar unidos al mismo anillo o a anillos diferentes de dicho grupo naftalenilo.
40 En una realización preferida, R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos pueden formar un grupo naftalenilo, como puede ser representado por las fórmulas (II-a) y (II-b), más preferentemente la fórmula (II-a):
imagen2
donde los sustituyentes tienen los significados definidos antes.
5 En otra realización, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", uno de R2 o R20 es según se definió antes en este documento y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en el que
10 es -CR9=C< y en el que R20 junto con R9 forman un enlace directo puede ser representado mediante la
imagen11
donde los sustituyentes tienen los significados definidos antes. Preferentemente, cuando uno de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo, dicho enlace directo de conectarse 15 a un carbono del anillo fenilo central adyacente (es decir, posición orto) al carbono del anillo fenilo central al cual está unido el grupo -(CH2)m-.
Como se entenderá, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", los sustituyentes R2 y R20 pueden estar en las posiciones orto (o-), meta (m-) o para (p-) 20 uno con respecto al otro en el anillo fenilo central.
Cuando R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido según se indicó antes, entonces los enlaces de dicho radical bivalente están preferiblemente unidos en posición (o-) uno con respecto al otro en el anillo fenilo central.
25 Como se entenderá, en los compuestos de fórmula (I), y en particular en los compuestos de cualquiera de los grupos anteriores "G1" a "G17", los cuatro sustituyentes en el anillo fenilo central pueden estar en diversas posiciones uno respecto al otro. Por ejemplo y sin limitación, en los compuestos en los que los sustituyentes en el anillo fenilo central que no son R2 ni R20 están en posición para, es decir, 1-, 4-, los sustituyentes R2 y R20 pueden estar en las
5 posiciones 2- y 3-, o las posiciones 2- y 5-, o en las posiciones 2- y 6-, etc.
La tabla 2 lista los ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (I) que se prepararon en la presente invención. En los ejemplos se usaron las abreviaturas siguientes: .HCl significa sal del ácido clorhídrico, p.f. significa punto de fusión.
10 Tabla 2.
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imagen2
Comp. Nº 1; p.f. 186 °C
Comp. Nº 2; p.f. 163 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 3; p.f. 187 °C
Comp. Nº 4; p.f. 164 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 5; p.f. 178 °C
.1.5 HCl; Comp. Nº 6; p.f. 166 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 7; p.f. 205 °C
Comp. Nº 8; p.f. 163 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 9; p.f. 207 °C
Comp. Nº 10; p.f. 237 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 11; p.f. 164 °C
Comp. Nº 12; p.f. 80 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 13; p.f. 170 °C
.1.52 HCl; Comp. Nº 14; p.f. 110 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 15; p.f. 166 °C
Comp. Nº 16: p.f. 135 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 17; p.f. 147 °C
Comp. Nº 18: p.f. 200 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 19; p.f. 180 °C
Comp. Nº 20; p.f. 161 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 21; p.f. 132 °C
Comp. Nº 22; p.f. 154 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 23; p.f. 146 °C
Comp. Nº 24; p.f. 115 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 25; p.f. 186 °C
Comp. Nº 26: p.f. 170 °C
imagen2
imagen2
imagen2
Comp. Nº 27; p.f. 241 °C
Comp. Nº 28; p.f. 160 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 29; p.f. 158 °C
.0.97 HCl; Comp. Nº 30; p.f. 214 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 31: p.f. 175 °C
Comp. Nº 32: p.f. 203 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 33; p.f. 151 °C
.0.98 HCl; Comp. Nº 34; p.f. 260 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 35; p.f. 202 °C
Comp. Nº 36; p.f. 203 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 37; p.f. 196 °C
Comp. Nº 38; p.f. 90 °C
imagen2
imagen2
Comp. Nº 39; p.f. 124 °C
Comp. Nº 40; p.f. 93 °C
imagen2
imagen2
.1.31 HCl; Comp. Nº 41; p.f. 118 °C
Comp. Nº 42: p.f. 154 °C
imagen2
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.1.06 HCl; Comp. Nº 43; p.f. 152 °C
Comp. Nº 44; p.f. 121 °C
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.1.56 HCl; Comp. Nº 45; p.f. 175 °C
.1.2 HCl; Comp. Nº 46; p.f. 151 °C
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Comp. Nº 47; p.f. 196 °C
Comp. Nº 48; p.f. 194 °C
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Comp. Nº 49: p.f. 123 °C
Comp. Nº 50: p.f. 241 °C
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Comp. Nº 51; p.f. 230 °C
Comp. Nº 52: p.f. 198 °C
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Comp. Nº 53; p.f. 192 °C
Comp. Nº 54: p.f. 240 °C
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.0.99 HCl; Comp. Nº 55; p.f. 245 °C
.1.32 HCl; Comp. Nº 56; p.f. 211 °C
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.HCl; Comp. Nº 57; p.f. 155 °C
Comp. Nº 58; p.f. 168 °C
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Comp. Nº 59
.095 HCl; Comp. Nº 60, p.f. 162 °C
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Comp. Nº 61; p.f. 171 °C
Comp. Nº 62
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Comp. Nº 63
Comp. Nº 64
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.1.18 HCl; Comp. Nº 65; p.f. 167 °C
En una realización, son particularmente preferidos los compuestos Nº 2, 5, 6, 10, 12, 17, 25, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 y 49, aún más preferidos los compuestos Nº 5, 6, 10, 17, 29, 30, 31, 5 34, 35, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 y 49, y todavía más preferidos los compuestos Nº 5, 39, 41, 42, 43 y 47; los cuales pueden lograr los efectos biológicos deseados particularmente pronunciados.
En otra realización, los compuestos particularmente preferidos son Nº 7, 9, 17, 29, 30, 31, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 y 49, aún más preferidos del compuesto Nº 42; los cuales pueden lograr los efectos biológicos deseados
10 particularmente pronunciados.
En otra realización, los compuestos particularmente preferidos son Nº 2, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 18, 19, 22, 29, 30, 31, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 51, 52 y 53, aún más preferidos los compuestos Nº 38, 39, 42, 44, 45, 46, y 47; los cuales pueden lograr los efectos biológicos deseados particularmente pronunciados.
15 En otra realización, los compuestos siguientes son particularmente preferidos: que incluyen cualquier forma estereoquímicamente isomérica ; una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.
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En otra realización, los compuestos particularmente preferidos son Nº 39, 41, 42, 47, 49 y 63.
Los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y formas estereoquímicamente isoméricas se pueden preparar de manera convencional. Los materiales de partida y algunos de los productos intermedios son compuestos conocidos y se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales como los que se conocen generalmente en el área.
Varios de dichos métodos de preparación se describirán de aquí en adelante en más detalle. Otros métodos para obtener compuestos finales de fórmula (I) se describen en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) donde W es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halo, p. ej. fluoro, cloro, bromo o yodo, o un radical sulfoniloxi como metilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi y análogos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2metoxietanol, propanol, butanol y análogos; un éter, por ejemplo, 1,4-dioxano, mezcla de ácido clorhídrico/1,4dioxano, 1,1'-oxibispropano y análogos; una cetona, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona; o N,N-dimetilformamida, nitrobenceno, acetonitrilo, ácido acético y análogos o sus mezclas. Se puede utilizar la adición de una base adecuada como, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo o un carbonato orgánico o una base orgánica, por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio o N,N-diisopropiletanamina, para neutralizar el ácido que es liberado durante el transcurso de la reacción. Se puede agregar una pequeña cantidad de un yoduro metálico adecuado, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio para promover la reacción. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente a una temperatura que varíe entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción se puede llevar a cabo a una mayor presión.
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Los compuestos de fórmula (I), en los que X es CH2, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en los que X es C(=O), a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-b), con hidruro de litio y aluminio o BH3 en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I-a) también se pueden preparar haciendo reaccionar carboxaldehído adecuado de fórmula (VI), con un producto intermedio de fórmula (VII), en presencia de un reactivo adecuado como borohidruro de sodio, por ejemplo, borohidruro de sodio o cianoborohidruro soportado en polímero, en un solvente adecuado, como un alcohol, por ejemplo metanol.
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De manera idéntica los compuestos de fórmula (I) en los que t es 1, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV)
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10 Los compuestos de fórmula (I), en los que s es 1, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-d), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con hidruro de litio y aluminio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (I) en los que R4 es -CH2-OH, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-e), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXIV) con hidruro de litio y aluminio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
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10 Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar convirtiendo un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo HCl, en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (III) en los que s es 0 y R3 es hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (III-a), se pueden preparar haciendo reaccionar productos intermedios de fórmula (IV) en los que s es 0, R3 es hidrógeno,
es -CR9=C< y R9 junto con R20 forman un enlace directo, a los que se hace referencia en este documento como productos intermedios de fórmula (IV-c), con un producto intermedio de fórmula (V) en el que W es un grupo saliente adecuado según se definió antes, en un solvente inerte como, por ejemplo, un alcohol, p. ej.
10 metanol, etanol, 2-metoxietanol, propanol, butanol y análogos; un éter, p. ej. 1,4-dioxano, 1,1'-oxibispropano y análogos; una cetona, p. ej. 4-metil-2-pentanona; o N,N-dimetilformamida, nitrobenceno, acetonitrilo, ácido acético y análogos. Se puede utilizar la adición de una base adecuada como, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo o una base orgánica, por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio para neutralizar el ácido liberado durante el transcurso de la reacción.
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Los compuestos de fórmula (III) en los que R6 es hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (III-b), también se pueden preparar mediante la síntesis de indoles de Fisher partiendo de los productos intermedios de fórmulas (XXII) y (XXIII).
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Los compuestos de fórmula (I) y sus productos intermedios también se pueden convertir uno en el otro a través de
5 reacciones o transformaciones de grupos funcionales conocidas en el área. Varias de dichas transformaciones ya se describieron precedentemente. Otros ejemplos son la hidrólisis de ésteres carboxílico a los correspondientes ácidos carboxílicos o alcoholes; la hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; los grupos amino en un imidazol o fenilo pueden ser reemplazados por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en el área y el subsiguiente reemplazo del grupo diazo por
10 hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar al correspondiente enlace simple; un radical yodo en un grupo fenilo se puede convertir en un grupo éster por inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado, etc.
15 Los productos intermedios de fórmula (IV), en los que X es CH2, m es 0, s es 0 y R3 es hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como productos intermedios de fórmula (IV-a), se pueden preparar mediante una reacción de reducción de nitro a amina partiendo de un producto intermedio de fórmula (IX), en presencia de un catalizador adecuado como níquel Raney o paladio sobre carbón, y un reductor adecuado como hidrógeno, en un solvente adecuado como metanol, etanol, tolueno, tetrahidrofurano o sus mezclas. Para los compuestos que tienen
20 porciones sensibles a la hidrogenación catalítica, se puede usar Pt/C opcionalmente envenenado con tiofeno. Se puede usar V2O5 como un catalizador auxiliar. Los solventes adecuados para esta reacción son tetrahidrofurano o tolueno.
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Los productos intermedios de fórmula (IV), en los que X es C(=O), s es 0 y R3 es hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como productos intermedios de fórmula (IV-b), se pueden preparar haciendo 5 reaccionar un producto intermedio de fórmula (X) con un producto intermedio de fórmula (XI) en presencia de reactivos de acoplamiento adecuados como monoclorhidrato de N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3propanodiamina (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una
10 Los productos intermedios de fórmula (VI) se pueden preparar haciendo reaccionar productos intermedios de
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15 Los productos intermedios de fórmula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XIII) con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio y trietilamina en un solvente adecuado como acetonitrilo.
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Los productos intermedios de fórmula (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XV) con un producto intermedio de fórmula (XVI), en el que A es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, halo, p. ej., fluoro, cloro, bromo o yodo, o C1-6alquiloxi, p. ej., metiloxi, en un solvente adecuado como dimetilsulfóxido o tolueno, preferentemente en presencia de una base como NaHCO3 o N,N-diisopropiletanamina,
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10 Los productos intermedios de fórmula (XIII) en los que R20 representa -CH2-OH, a los que se hace referencia en este documento como productos intermedios de fórmula (XVI-a), se pueden preparar reduciendo un producto intermedio de fórmula (XXV) con un reductor adecuado como NaBH4, en un solvente adecuado como un alcohol, por ejemplo metanol.
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Los productos intermedios de fórmula (XIII) se pueden preparar convirtiendo un producto intermedio de fórmula
(XVII) en presencia de hidróxido de sodio y agua, en un solvente adecuado como etanol.
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Los productos intermedios de fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de fórmula (XVIII), en el que A es un grupo saliente adecuado como los definidos antes, con un producto intermedio de 5 fórmula (XV), en un solvente adecuado como diisopropiletilamina.
Los productos intermedios de fórmula (XV) en los que R1 representa hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como productos intermedios de fórmula (XV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto 10 intermedio de fórmula (XXVI) en presencia de un catalizador adecuado como níquel Raney, amoníaco, y un solvente
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Los productos intermedios de fórmula (XXVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de 15 fórmula (XXVII) en el que C representa un contraión adecuado como por ejemplo yoduro, con cianuro de sodio en un solvente adecuado como N,N-dimetilformamida.
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Los productos intermedios de fórmula (XXVI) en los que R4 o R5 representa hidroxiC1-6alquilo (p. ej., - CH(CH3)-OH o 5 -C(CH3)2-OH) se pueden preparar a partir del correspondiente aldehído o cetona (p. ej., -C(=O)H o -C(=O)-CH3) mediante reacción con cloruro de metilmagnesio en un solvente adecuado como tetrahidrofurano.
Los productos intermedios de fórmula (XXVI) en los que R4 o R5 representa -C(=O)-CH3 se pueden preparar a partir 10 del correspondiente compuesto -CH(CH3)-OH mediante reacción con un oxidante adecuado como el reactivos de Dess Martin.
Los productos intermedios de fórmula (XXVII) se pueden preparar a partir de la amina secundaria correspondiente mediante reacción con un agente alquilante adecuado como yoduro de metilo, en un solvente adecuado como un 15 alcohol, por ejemplo etanol.
Los productos intermedios de fórmula (IV-c) se pueden preparar mediante una reacción de reducción de nitro a amina partiendo de un producto intermedio de fórmula (XX), en presencia de un catalizador metálico como níquel
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Los productos intermedios de fórmula (XX) se pueden preparar a partir de productos intermedios de fórmula (XXI) en los que D es un grupo saliente halógeno adecuado como por ejemplo bromo o yodo, mediante la reacción cíclica de Heck en presencia de una base como por ejemplo MgO y un catalizador de órgano paladio como por ejemplo
25 Pd(OAc)2, en un solvente polar inerte adecuado como un alcohol, por ejemplo metanol, acetonitrilo o DMF.
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Los productos intermedios de fórmula (XIX) o (XXIV) se pueden preparar de acuerdo con la reacción descrita antes para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de productos intermedios de fórmulas (IV) y (V).
Algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios pueden tener al menos un centro estereogénico en su estructura. Cualquiera de esos centros estereogénicos puede estar presente independientemente en configuración R o S.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Dichos compuestos como los preparados en los procesos descritos precedentemente en este documento pueden ser generalmente mezclas racémica de enantiómeros o diastereoisómeros, que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el área. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos físicos como la cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, p. ej., distribución en contracorriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados como, por ejemplo, ácidos quirales, en las mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos; separando después físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisoméricos, por ejemplo, por cristalización selectiva, cromatografía de fluidos supercríticos o técnicas cromatográficas, p. ej., cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisoméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos intermedios y materiales de partida adecuados, siempre que las reacciones intervinientes se produzcan estereoespecíficamente.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, los solvatos, los N-óxidos y y las formas estereoisoméricas de estos tienen propiedades farmacológicas valiosas en cuanto a que inhiben la interacción entre p53 y MDM2.
El término "MDM2" (Doble Minuto2 Murino) se usa en este documento para dar a entender una proteína obtenida como resultado de la expresión del gen mdm2. El significado de este término, MDM2 abarca todas las proteínas codificadas por mdm2, las mutantes, las proteínas empalmadas alternativas y las proteínas fosforiladas de estas. Además, según se usa en este documento, el término "MDM2" incluye los análogos de MDM2, por ejemplo MDMX, también conocido como MDM4, y los homólogos y análogos de MDM2 de otros animales, por ejemplo el homólogo humano HDM2 o el análogo humano HDMX.
La expresión "que inhibe la interacción" o "inhibidor de la interacción" se usa en este documento para dar a entender que previene o reduce la asociación directa o indirecta de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores; o que previene o reduce la actividad normal de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
La expresión" inhibidor de la interacción de p53 con MDM2" o "inhibidor de p53-MDM2" se usa en este documento para describir un agente que aumenta la expresión de p53 en el ensayo descrito en C.1. Este aumento puede ser causado, pero no exclusivamente, por uno o más de los mecanismos de acción siguientes:
-
inhibición de la interacción entre p53 y MDM2,
-
asociación directa con MDM2 o con la proteína p53,
-
interacciones con blancos secuencia arriba o secuencia abajo, por ejemplo quinasas, o actividades enzimáticas involucradas en la ubiquitinación o la modificación por SUMO,
-
secuestro o transporte de MDM2 y p53 a diferentes compartimientos celulares,
-
modulación de las proteínas que se asocian con MDM2, por ejemplo (pero no exclusivamente), p63, p73, E2F-1, Rb, p21waf1 o cip1, HIF1alpha, Foxo3A, p14ARF,
-
descenso regulado o interferencia con la expresión de MDM2 y/o la actividad de MDM2, por ejemplo (pero no exclusivamente), impactando en su localización celular, modificación post-traducciónal, exportación nuclear, actividad de la ligasa ubiquitina o interferencia con la unión de MDM2 con el proteasoma, modulando la interacción MDM2-proteasoma,
-
estabilización directa o indirecta de la proteína p53, por ejemplo manteniéndola en su forma estructural funcional, o evitando un plegamiento anómalo,
-
potenciación de la expresión de p53 o de la expresión de miembros de la familia de p53, por ejemplo p63 y p73.
-
aumento de la actividad de p53, por ejemplo (pero no exclusivamente), potenciando su actividad transcripcional y/o
-
aumento de la expresión de genes y proteínas de la vía de señalización de p53, por ejemplo (pero no exclusivamente) p21waf1, cip1, MIC-1 (GDF-15), PIG-3, Bax, Puma, Noxa y ATF-3.
Por consiguiente, la presente invención da a conocer compuestos de fórmula (I) para usar como un medicamento, en particular para el tratamiento del cáncer o enfermedades relacionadas, para inhibir el crecimiento del tumor, para inhibir la interacción entre MDM2 y p53, para modular la interacción MDM2-proteasoma.
Además, la invención también se refiere al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado a través de la interacción p53-MDM2, donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I)
El término "tratar" o "tratamiento" según se usa en este documento cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o afección en un animal, particularmente un ser humano, e incluye: (i) prevenir que una enfermedad y/o afección ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o afección pero que aún no se había diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad y/o la afección, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad y/o afección, es decir, provocar una regresión de la enfermedad y/o afección.
Con la expresión "un trastorno mediado a través de la interacción p53-MDM2" se quiere dar a entender una enfermedad indeseada o perjudicial que resulta de la interacción entre la proteína MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen apoptosis, que inducen muerte celular, o que regulan el ciclo celular.
Los compuestos de la invención pueden tener efectos antiproliferativos en células tumorales, incluso si dichas células carecen de p53 funcional. Más en particular, los compuestos de la invención pueden tener efectos antiproliferativos en tumores con p53 tipo silvestre o mutante y/o en tumores que sobreexpresan MDM2.
Los ejemplos de tumores que incluyen neoplasias en adultos y pediátricas, que pueden ser inhibidos por los compuestos de la presente invención comprenden, pero no exclusivamente, cáncer de pulmón inclusive carcinoma pulmonar microcítico y carcinoma pulmonar no microcítico (p. ej. adenocarcinoma), cánceres pancreáticos, cánceres de colon (p. ej. carcinomas colorrectales, como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer esofágico, carcinoma escamoso oral, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico, cáncer de hígado, cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (p. ej. leucemia linfocítica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de Burkitt), linfoma no hodgkiniano (p. ej. linfoma de células del manto), enfermedad de Hodgkin, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML) o leucemia mielógena crónica (CML)), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplásico (MDS), tumores de origen mesenquimatoso, sarcomas de tejidos blandos, liposarcomas, sarcomas del estroma gastrointestinal, tumores malignos de vaina nerviosa periférica (MPNST), sarcomas de Ewing, leiomiosarcomas, condrosarcomas mesenquimatosos, linfosarcomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, tumores cerebrales, gliomas, tumor benigno de la piel (p. ej. queratoacantomas), carcinoma de mama (p. ej. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello de útero, carcinoma de endometrio, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata inclusive la enfermedad avanzada y el cáncer de próstata refractario al tratamiento hormonal, cánceres testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer epidérmico, mieloma múltiple (p. ej. mieloma múltiple refractario), mesotelioma. Los cánceres particulares que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención son cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar no microcítico y leucemia mielógena aguda (AML).
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento y la prevención de afecciones inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de enfermedades o afecciones autoinmunitarias. Con la expresión "enfermedades autoinmunitarias" se quiere dar a entender cualquier enfermedad en la cual el sistema inmunitario del animal reacciona adversamente a un autoantígeno. Con el término "autoantígeno" se quiere dar a entender cualquier antígeno que está presente normalmente en el organismo del animal. Las enfermedades autoinmunitarias representativas incluyen, pero no exclusivamente: tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener, enfermedad anti-membrana basal glomerular, síndrome antifosfolipídico, 25 dermatitis herpetiforme, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa, síndrome de Goodpasture, Lambert-Eaton, síndrome miasténico, miastenia grave, penfigoide ampolloso, poliendocrinopatías, enfermedad de Reiter y síndrome de la persona rígida.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas conformacionalmente inestables o anómalamente plegadas.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con proteínas conformacionalmente inestables o anómalamente plegadas incluyen, pero no exclusivamente: fibrosis quística (CFTR), síndrome de Marfan (fibrillina), esclerosis lateral amiotrófica (superóxido dismutasa), escorbuto (colágeno), enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa), osteogénesis imperfecta (pro-alfa1 colágeno tipo I), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (prión), enfermedad de Alzheimer (beta-amiloide), amiloidosis familiar (lisozima), cataratas (cristalinos), hipercolesterolemia familiar (receptor LDL), deficiencia de α-1 antitripsina, enfermedad de Tay-Sachs (beta-hexosaminidasa), retinitis pigmentosa (rodopsina) y leprechaunismo (receptor de insulina).
A la vista de sus útiles propiedades farmacológicas, los compuestos del tema se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a los efectos de su administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, como el principio activo se combina en mezcla íntima con un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual puede tomar una amplia gama de formas dependiendo del modo de preparación deseado para la administración. Es aconsejable que estas composiciones farmacéuticas estén en forma farmacéuticas unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en formas farmacéuticas orales, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de composiciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el excipiente incluirá generalmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, suspendentes y análogos, adecuados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no causen un efecto perjudicial importante en la piel, en menores proporciones. Dichos aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la elaboración de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en formas farmacéuticas, que faciliten la administración y la uniformidad de dosis. La expresión formas farmacéuticas como se usa en la especificación y las reivindicaciones de este documento se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, en las que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y análogos, y los múltiplos separados de éstos.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en formas farmacéuticas que faciliten la administración y la uniformidad de dosis. La expresión formas farmacéuticas como se usa en esta especificación y las reivindicaciones se refiere a las unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad de las cuales contiene una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos los comprimidos ranurados o recubiertos), las cápsulas, las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y análogos, y los múltiplos separados de éstos.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para inhibir la interacción entre MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen apoptosis, que inducen muerte celular, que regulan el ciclo celular, que regulan la migración de células tumorales o la invasión o las metástasis, en particular una cantidad suficiente para modular la interacción MDM2-proteasoma.
El potencial oncogéno de MDM2 no está determinado únicamente por su capacidad para suprimir a p53, sino también por su capacidad para regular otras proteínas supresoras tumorales, por ejemplo la proteína retinoblastoma pRb y los factores de transcripción íntimamente asociados a E2F1, p63, p73.
Por lo tanto, el compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para modular la interacción entre MDM2 y los factores de transcripción de E2F1.
Los expertos en el área podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan de aquí en adelante. En general se piensa que una cantidad terapéuticamente eficaz sería de 0.005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis necesaria como una, dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas, por ejemplo, que contengan de 0,5 a 500 mg, en particular 1 mg a 500 mg, más en particular 10 mg a 500 mg de principio activo por unidad de forma farmacéutica.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica contendrá preferentemente entre 0.05 y 99% en peso, más preferentemente entre 0.1 y 70% en peso, aún más preferentemente entre 0.1 y 50% en peso del compuesto de la presente invención, y, entre 1 y 99.95% en peso, más preferentemente entre 30 y 99.9% en peso, aún más preferentemente entre 50 y 99.9% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde todos los porcentajes se basan en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un inhibidor de p53-MDM2 con otro antineoplásico, especialmente para usar como un medicamento, más específicamente en el tratamiento del cáncer o enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o más de otros medicamentos, más particularmente, con otros antineoplásicos o auxiliares en la terapia del cáncer. Los ejemplos de antineoplásicos o auxiliares (agentes de respaldo en la terapia) incluyen, pero no exclusivamente:
- compuesto de coordinación de platino por ejemplo cisplatino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino o oxaliplatino;
-compuestos de taxano por ejemplo paclitaxel, particulas de paclitaxel unidas a proteína (Abraxane™) o docetaxel;
-
inhibidores de la topoisomerasa I como compuestos de camptotecina por ejemplo irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan hcl;
-
inhibidores de la topoisomerasa II como epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina por ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;
-
alcaloides de la vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
-
derivados de nucleósidos antitumorales por ejemplo 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
-
agentes alquilantes como mostaza de nitrógeno o nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalán (melfalan), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;
-
derivados de antraciclina antitumorales por ejemplo daunorubicina, doxorubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicina hcl, valrubicina;
-
moléculas que señalan al receptor de IGF-1 por ejemplo picropodofilina;
-
derivados de tetracarcin por ejemplo tetrocarcin A;
-
glucocorticoides por ejemplo prednisona,
-
anticuerpos por ejemplo trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetán, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
-antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos
o inhibidores de la síntesis de estrógenos por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
-inhibidores de la aromatasa como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes diferenciadores como retinoides, vitamina D ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo acutano;
-inhibidores de la ADN metiltransferasa por ejemplo azacitidina o decitabina;
-
antifolatos por ejemplo premetrexed disódico;
-
antibióticos por ejemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
-
antimetabolitos por ejemplo clofarabina, aminopterina, arabinósido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
-inductores de apoptosis y antiangiogénicos, inhibidores de Bcl-2 por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
-
agentes de unión de tubulina por ejemplo combrestatina, colchicinas o nocodazol;
-
inhibidores de la quinasa (p. ej. EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores de la quinasa multi diana), inhibidores de mTOR) por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
-
inhibidores de la farnesiltransferasa por ejemplo tipifarnib;
-
inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) por ejemplo butirato de sodio, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
-
inhibidores de la vía ubiquitina-proteasoma por ejemplo PS-341, MLN .41 o bortezomib;
-
Yondelis;
-
inhibidores de la telomerasa por ejemplo telomestatina;
-
inhibidores de la metaloproteinasa de matriz por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat.
-
interleucinas recombinantes por ejemplo aldesleukina, denileukina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b
-inhibidores de MAPK -retinoides por ejemplo alitretinoína, bexaroteno, tretinoína -trióxido de arsénico
-
asparraginasa
-
esteroides por ejemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona
-
agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida
-
talidomida, lenalidomida
-
mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa
-
miméticos de BH3 por ejemplo ABT-737
-
inhibidores de MEK por ejemplo PD98059, AZD6244, CI-1040
-
análogos del factor estimulante de la colonia por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o sus análogos (p. ej. darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvekina; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina.
Como se indicó antes, los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células tumorales para la radioterapia y la quimioterapia
Por consiguiente los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radiosensibilizadores" y/o "quimiosensibilizadores" o se pueden administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", según se usa en este documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", según se usa en este documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con quimioterápicos.
Se han sugerido en la bibliografía varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (p. ej., compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan el oxígeno o que alternativamente se comportan como biorreductores en condiciones de hipoxia; radiosensibilizadores de células no hipóxicas (p. ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y preferentemente se incorporan en el ADN de células cancerígenas y de ese modo promueven la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han hecho hipótesis de otros diversos mecanismos de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean en la actualidad radiosensibilizadores conjuntamente con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no exclusivamente, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos y derivados de los mismos terapéuticamente eficaces. La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres emplea luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, pero no exclusivamente, los siguientes: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados de los mismos terapéuticamente eficaces. Los radiosensibilizadores se pueden administrar conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, incluidos pero no exclusivamente: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores en las células blanco, compuestos que controlan el flujo de productos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células blanco y, quimioterápicos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, incluidos pero no exclusivamente: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores en las células blanco; compuestos que controlan el flujo de productos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células blanco; quimioterápicos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades. Se encontró que los antagonistas del calcio, por ejemplo verapamil, son útiles en combinación con antineoplásicos para introducir quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a los quimioterápicos aceptados y para potenciar la eficacia de dichos compuestos en neoplasias sensibles a fármacos.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el uno o más medicamentos y el inhibidor de p53-MDM2 de acuerdo con la presente invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a efectos de su administración. Los componentes se pueden formular por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una única composición farmacéutica que contenga todos los componentes.
La presente invención también se refiere por consiguiente a una composición farmacéutica que comprende el uno o más medicamentos y el inhibidor de p53-MDM2 de acuerdo con la presente invención junto con un excipiente farmacéutico.
La presente invención se refiere además al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere además a un producto que contiene como primer principio activo un inhibidor de p53-MDM2 de acuerdo con la invención y como otro principio activo uno o más antineoplásicos, como una preparación combinada para el uso simultáneo, por separado o consecutivo en el tratamiento de pacientes que sufren de cáncer. El uno o más medicamentos y el inhibidor de p53-MDM2 se pueden administrar simultáneamente (por ejemplo en una composición unitaria o en composiciones separadas) o consecutivamente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se deben administrar dentro de un período y en una cantidad y de una manera que permitan asegurar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Se entenderá que el método preferido, el orden de administración y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerá del otro medicamento particular y del inhibidor de p53-MDM2 que están siendo administrados, de su vía de administración, del tumor particular que está siendo tratado y del huésped particular que está siendo tratado. El método, el orden de administración y las cantidades y regímenes de dosificación óptimos, pueden ser determinados fácilmente por los expertos en el área usando métodos convencionales y a la vista de la información proporcionada en este documento. La relación en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención y el uno o más de otros antineoplásicos cuando se administran como una combinación puede ser determinada por un experto en el área. Como bien saben los expertos dicha relación, la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro u otros antineoplásicos usados, de la afección particular que está siendo tratada, de la gravedad de la afección que está siendo tratada, de la edad, el peso, el género, la dieta, el tiempo de administración y el estado físico general del paciente particular y del modo de administración, así como de otra medicación que pueda estar recibiendo el individuo. Por otra parte, es evidente que la cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la invención actual. Una relación en peso particular para el compuesto de la presente invención de fórmula (I) y otro antineoplásico puede variar entre 1/10 y 10/1, más en particular entre 1/5 y 5/1, aún más en particular entre 1/3 y 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El alcaloide de la vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2.500 mg/m2 por tanda de tratamiento.
Los agentes alquilantes como mostaza de nitrógeno o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosis de 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2 y para idarubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por tanda de tratamiento.
El antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg por día dependiendo del antiestrógeno particular y de la afección que está siendo tratada. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferentemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando el tratamiento durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg al día, continuando el tratamiento durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, o como saben los expertos, si es diferente. El trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por tanda de tratamiento. Esas dosis se pueden administrar por ejemplo una vez, dos veces o más veces por tanda de tratamiento, las cuales se pueden repetir por ejemplo cada 7, 14, 21 o 28 días.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisoméricas pueden tener propiedades diagnósticas valiosas en cuanto que se pueden usar para detectar o identificar una interacción de p53-MDM2 en una muestra biológica que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto marcado y/o p53 y/o MDM2 y u otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o
5 receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos que estén marcados con marcadores como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Los ejemplos de radioisótopos incluyen 125I, 131I, 3H y 14C. Las enzimas se tornan generalmente detectables mediante conjugación de un sustrato adecuado el cual a su vez cataliza una reacción detectable. Los ejemplos de estas incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato deshidrogenasa, preferentemente peroxidasa de rábano. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aecuorina y luciferasa. Las muestras biológicas pueden ser definidas como tejidos corporales o líquidos corporales. Los ejemplos de líquidos corporales son líquido cefalorraquídeo, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y análogos.
15 Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
Ejemplos
De aquí en adelante, el término 'DIPEA' significa N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina, 'K2CO3' significa carbonato de potasio, 'CH2Cl2' significa diclorometano, 'CH3OH' significa metanol, 'MgSO4' significa sulfato de magnesio, 'NaHCO3' significa sal monosódica del ácido carbónico, 'DMSO' significa dimetilsulfóxido, 'p.f.' significa punto de fusión, 'CH3CN' significa acetonitrilo, `EtOAc' significa acetato de etilo, 'DIPE' significa diisopropil éter, 'DMF' significa N,Ndimetilformamida, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'V2O5' significa óxido de vanadio, 'NaBH4' significa borohidruro de
25 sodio (-1), 'NaCl' significa cloruro de sodio, 'EtOH' significa etanol, 'NH4OH' significa hidróxido de amonio. Cromatografía en columna en Sunfire significa HPLC de fase reversa usando columnas Sunfire™C18 rellenas de sílice con fase estacionaría enlazada de Waters Corp. (Milford, Massachusetts)
A. Preparación de los productos intermedios
Ejemplo A1
a) Preparación del producto intermedio 1
imagen20
Se agitó una mezcla de 1,2,3-trifluoro-5-nitrobenceno (0.0037 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0037 mol) y DIPEA (0.0189 mol) a 120 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/CH3OH (poco). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 1.3 g (> 100%) del producto intermedio 1.
b) Preparación del producto intermedio 2
imagen2
45
Una mezcla de producto intermedio 1 (0.0037 mol) y Pd/C al 10% (0.13 g) en tolueno (50 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 días a presión atmosférica y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 1.2 g (> 100%) del producto intermedio 2.
Ejemplo A2
55 a) Preparación del producto intermedio 3 Se agitó una mezcla de 2-cloro-5-nitro-1,3-bis(trifluorometil)benceno (0.002 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0024 mol) y NaHCO3 (0.0026 mol) en DMSO (4 ml) a 100 °C durante 48 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, produciéndose 0.41 g (49%) del producto intermedio 3 (p.f.: 152 °C).
imagen2
b) Preparación del producto intermedio 4
imagen21
Una mezcla de producto intermedio 3 (0.0008 mol) y níquel Raney (0.36 g) en CH3OH (10 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión atmosférica y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y
15 el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.32 g (96%) del producto intermedio 4.
Ejemplo A3
a) Preparación del producto intermedio 5a 20
imagen2
Se agitó una mezcla de 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenceno (0.0048 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0048 mol) y NaHCO3 (0.0057 mol) en DMSO (10 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura
25 ambiente. Se le agregó agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se dejó decantar, se secó (MgSO4), se separó por filtración y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 1.03 g (62%) del producto intermedio 5a (p.f.: 98 °C).
30 b) Preparación del producto intermedio 6a
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 5a (0.0027 mol) y Pt/C al 5% (0.1 g) en V2O5 (0.01 g), una solución de tiofeno 35 al 4% en DIPE (0.1 ml) y THF (20 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión atmosférica.
El catalizador se separó por filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0,91 g (100%) del
producto intermedio 6a.
c) Preparación del producto intermedio 5b 40
imagen2
Se agitó una mezcla de 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenceno (0.0048 mol), 1H-indol-2-metil-3-etanamina (0.004 mol) y NaHCO3 (0.0048 mol) en DMSO (10 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se le agregó agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 0.48 g (28%) del producto intermedio 5b (p.f.: 147 °C).
d) Preparación del producto intermedio 6b
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 5b (0.0013 mol) y Pt/C al 5% (0.05 g) en V2O5 (0.005 g), una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.05 ml) y THF (10 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión 10 atmosférica, y después se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.48 g (100%) del producto intermedio 6b.
e) Preparación del producto intermedio 5c
imagen14
Se agitó una mezcla de 1,3-dicloro-2-fluoro-5-nitrobenceno (0.0048 mol), 1H-indol-6-metoxi-3-etanamina (0.0048 mol) y NaHCO3 (0.0057 mol) en DMSO (10 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se le agregó agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y el solvente se evaporó hasta
20 sequedad, produciéndose 1.2 g (66%) del producto intermedio 5c (p.f.: 116 °C).
f) Preparación del producto intermedio 6c
imagen2
25 Una mezcla de producto intermedio 5c (0.0031 mol) y Pt/C al 5% (0.12 g) en V2O5 (0.012 g), una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.12 ml) y THF (25 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión atmosférica, y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 1.2 g (100%) del producto intermedio 6c.
30 Ejemplo A4
a) Preparación del producto intermedio 7a
imagen20
Se agitó una mezcla de 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (0.0026 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0026 mol) y NaHCO3 (0.0032 mol) en DMSO (5 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se le agregó agua con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH3CN y se secó,
40 produciéndose 0.54 g (62%) del producto intermedio 7a 146 °C (p.f.: 146Ԩ).
b) Preparación del producto intermedio 8a
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 7a (0.0012 mol) y Pt/C al 5% (0.049 g) en V2O5 (0.005 g), una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.049 ml) y THF (10 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión atmosférica. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.36 g (100%) del producto intermedio 8a.
c) Preparación del producto intermedio 7b
imagen2
Se agitó una mezcla de 1-cloro-5-fluoro-4-metil-2-nitrobenceno (0.0026 mol), 1H-indol-7-metil-3-etanamina (0.0026 mol) y NaHCO3 (0.0032 mol) en DMSO (5 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura 10 ambiente. Se le agregó agua con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH3CN y el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.53 g (58%) del producto intermedio 7b (p.f.: 171 °C).
d) Preparación del producto intermedio 8b
imagen14
Una mezcla de producto intermedio 7b (0.0014 mol) y Pt/C al 5% (0.05 g) en V2O5 (0.005 g), una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.05 ml) y THF (15 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión atmosférica, y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.49 g
20 (100%) del producto intermedio 8b.
Ejemplo A5
a) Preparación del producto intermedio 9 25
imagen2
Se agregó NaBH4 (0.024 mol) en porciones a 5 °C a una solución de 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldehído (0.02 mol) en CH3OH (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le agregó solución acuosa 30 saturada de NaCl. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 5 g (100%) del producto intermedio 9.
b) Preparación del producto intermedio 10
imagen20
Se agitó una mezcla de producto intermedio 9 (0.01 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.01 mol) y NaHCO3 (0.012 mol) en DMSO (25 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se le agregaron agua y hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 1.77 g (45%) del
40 producto intermedio 10.
c) Preparación del producto intermedio 11 Una mezcla de producto intermedio 10 (0.0045 mol) y Pt/C al 5% (0.18 g) en V2O5 (0.02 g) en una solución de tiofeno al 4% (0.18 ml) y THF (50 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 48 horas a presión atmosférica, y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 1.7 g (100%) del
imagen2
producto intermedio 11.
Ejemplo A6
a) Preparación del producto intermedio 12
imagen21
Se agitó una mezcla de 1-fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (0.0103 mol), 7-metil-1H-indol-3-etanamina (0.0103 mol) y DIPEA (0.0515 mol) a 120 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2/CH3OH (poco) y se lavó con solución acuosa de K2CO3 al 10%. La capa orgánica se separó, se secó
15 (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (4.1 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/ciclohexano 70/30; 15-35 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 1.45 g (45%) del producto intermedio 12.
b) Preparación del producto intermedio 13 20
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 12 (0.0045 mol) y Pt/C al 5% (0.15 g) en tolueno (40 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a 3 bar de presión y después se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, 25 produciéndose 1.25 g (100%) del producto intermedio 13.
c) Preparación del producto intermedio 14
imagen2
30 Se agitó una solución de producto intermedio 13 (0.04 mol), (7S)-4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0.0044 mol), HCl/dioxano 4M (2 ml) en CH3CN/EtOH (150 ml) a 65 °C durante un fin de semana. Se le agregaron solución acuosa de K2CO3 al 10% y EtOAc. La mezcla se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (23 g) se purificó por cromatografía en columna (eluyente:
35 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (14.2 g, 85%) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 10.4 g (63%) del producto intermedio 14.
Ejemplo A7 40 a) Preparación del producto intermedio 15
imagen2
45 Se agitó una mezcla de 1-fluoro-2,3-dimetil-4-nitrobenceno (0.003 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0036 mol) y NaHCO3 (0.0039 mol) en DMSO (4 ml) a 100 °C durante 3 días y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se le agregó H2O. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH, después con éter dietílico y se secó. Una parte de esta fracción se secó a 60 °C durante 18 horas al vacío, produciéndose 0.052 g del producto intermedio 15 (p.f.: 178 °C).
b) Preparación del producto intermedio 16
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 15 (0.0022 mol) y níquel Raney (0.7 g) en CH3OH/THF (90/10) (20 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas a presión atmosférica y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se tomó en éter dietílico. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.64 g (100%) del producto intermedio 16 (p.f.: 161 °C).
Ejemplo A8
a) Preparación del producto intermedio 17
imagen2
Se agitó una mezcla de 6-fluoro-2-(4-morfolinil)-3-nitrobenzonitrilo (0.002 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.002 mol) y NaHCO3 (0.0024 mol) en DMSO (5 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se le agregó agua con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 0.64 g (82%) del producto intermedio 17 (p.f.: 205 °C).
b) Preparación del producto intermedio 18
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 17 (0.0015 mol) y Pt/C al 5% (0.06 g) en V2O5 (0.01 g), una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.06 ml) y THF (15 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas a presión atmosférica. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.61 g (100%) del producto intermedio 18.
imagen22
Se agitó una mezcla de N-(4,5-difluoro-2-nitrofenil)-acetamida (0.0023 mol), 1H-indol-3-etanamina (0.0023 mol) y NaHCO3 (0.0028 mol) en DMSO (5 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura 10 ambiente. Se le agregaron agua y hielo. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.73 g (88%) del producto intermedio 19 (p.f.: 166 °C).
b) Preparación del producto intermedio 20
imagen14
Una mezcla de producto intermedio 19 (0.002 mol) y níquel Raney (0.8 g) en CH3OH (15 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas a presión atmosférica y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y
20 el solvente se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.68 g (100%) del producto intermedio 20.
Ejemplo A10
a) Preparación del producto intermedio 21 25
imagen2
Se agitó una mezcla de 1,2-difluoro-3-metoxi-4-nitrobenceno (0.0074 mol), 7-metoxi-1H-indol-3-etanamina (0.0074 mol) y NaHCO3 (0.0088 mol) en DMSO (15 ml) a 60 °C durante toda la noche y después se enfrió hasta temperatura 30 ambiente. Se le agregaron agua y hielo. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 2.27 g (85%) del producto intermedio 21 (p.f.: 164 °C).
b) Preparación del producto intermedio 22
imagen20
Una mezcla de producto intermedio 21 (0.0058 mol) y Pt/C al 5% (0.21 g) y V2O5 (0.021 g) en una solución de tiofeno al 4% en DIPE (0.21 ml) y THF (30 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 48 horas a presión atmosférica, y después se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad, produciéndose 2.1 g
40 (100%) del producto intermedio 22.
Ejemplo A11
Los productos intermedios que comprenden otro u otros sustituyentes en el anillo 1H-indol-3-ilo se pueden preparar
45 análogamente a las reacciones anteriores, empleando una 1H-indol-3-etanamina más sustituida, p. ej., 2-metil-1Hindol-3-etanamina, 7-metil-1H-indol-3-etanamina, 6-metoxi-1H-indol-3-etanamina o 7-metoxi-1H-indol-3-etanamina.
imagen23
Se agitó una mezcla de 1-metoxi-4-nitro-naftaleno (0.0005 mol) y 1H-indol-3-etanamina (0.0005 mol) en EtOH (3 ml) a 100 °C durante 18 horas y después se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía en 10 columna en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.03 g (10%) del producto intermedio 23 (punto de fusión: 211 °C).
b) Preparación del producto intermedio 24
imagen14
Una mezcla de producto intermedio 23 (0.002 mol) y níquel Raney (0.7 g) en EtOH (50 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 días a 3 bar de presión y después se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.6 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1 a
20 97/3/0.3; 5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.32 g (53%) del producto intermedio 24 (punto de fusión: 148 °C).
Ejemplo A13
25 a) Preparación del producto intermedio 25
imagen2
Se agregó yoduro de metilo (0.0215 mol) gota a gota en una solución de éster metílico del ácido 330 [(dimetilamino)metil]-1H-indol-7-carboxílico (0.0215 mol) en EtOH (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOH, produciéndose 7.5 g de
producto intermedio 25.
Este producto se usó directamente en el paso de reacción siguiente.
35 b) Preparación del producto intermedio 26
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 25 (0.02 mol) y cianuro de sodio (0.026 mol) en DMF (75 ml) a 100 °C 40 durante 2 horas. Se le agregó agua. El precipitado se separó por filtración, produciéndose 2.2 g de producto intermedio 26.
Este producto se usó directamente en el paso de reacción siguiente. c) Preparación del producto intermedio 27
imagen13
Se agregó níquel Raney (37.485 mmol) a una solución de producto intermedio 26 y amoníaco (7 M, 25 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrógeno a 3 bar de presión a temperatura ambiente durante 5 horas. El producto crudo se filtró a través de celite y se evaporó el solvente, produciéndose 2.2 g del producto intermedio
10 27.
d) Preparación del producto intermedio 28
imagen2
15 Una mezcla de producto intermedio 27 (0.00504 mol), 2,3-difluoro-6-nitroanisol (0.00504 mol) y sal monosódica del ácido carbónico (0.00605 mol) en DMSO (110 ml) se calentó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, después se le agregó agua con hielo y el precipitado se separó por filtración, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 0.860 g del producto intermedio 28.
20 e) Preparación del producto intermedio 29
imagen2
25 Una mezcla de producto intermedio 28 (0.0022 mol) y níquel Raney (0.0147 mol) en CH3OH (25 ml) se hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica de H2 durante un fin de semana. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió con CH2Cl2, la capa orgánica se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad, produciéndose 0.6 g del producto intermedio 29. Este producto se usó directamente en el paso de reacción siguiente.
30 f) Preparación del producto intermedio 30
imagen2
35 Se preparó una mezcla de producto intermedio 29 (0.00168 mol), 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0.00168 mol) y ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0.000336 mol) en una solución de CH3CN/EtOH (25 ml). La mezcla se agitó a 65 °C durante toda la noche. Se le agregó una solución acuosa de K2CO3 al 10% y la capa orgánica se extrajo con CH2Cl2, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (0.9 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH gradiente 97/3/0.5; 90 g 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó en CH3OH, produciéndose 0.160 g del producto intermedio 30.
Ejemplo A14
a) Preparación del producto intermedio 31
imagen2
10 Se agitaron 3-[(dimetilamino)metil]-1H-indol-7-carboxaldehído (0.13 mol) y yodometano (0.14 ml) en EtOH (300 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 47 g (63%) del producto intermedio 31.
15 b) Preparación del producto intermedio 32
imagen2
Se agitaron producto intermedio 31 (136.5 mmol) y cianuro de sodio (177.5 mmol) en DMF (400 ml) a temperatura
20 ambiente durante 2 horas. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 µm 1000 g MATREX/fase móvil: ciclohexano 70% EtOAc 30%). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 11.8 g del producto intermedio 32.
25 c) Preparación del producto intermedio 33
imagen2
Se agregó cloruro de metilmagnesio (0.07 mol) gota a gota a una solución de producto intermedio 32 (0.022 mol)
30 en THF (50 ml). Se le agregaron solución acuosa de NH4Cl al 10% y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo, la capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo (2.9 g) se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (SiOH irregular 20-45 µm 450 g MATREX/fase móvil: ciclohexano 60% EtOAc 40%). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 2 g del producto intermedio 33.
35 d) Preparación del producto intermedio 34
imagen2
Se agregó periodinano de Dess-Martin (24.9 ml) gota a gota a temperatura ambiente a una solución de producto
40 intermedio 33 (10 mmol) en CH2Cl2 (20 ml)). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en agua con hielo, se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.8 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: 60/40 ciclohexano/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.8 g del producto intermedio 34.
45 e) Preparación del producto intermedio 35
imagen2
Se agregó cloruro de metilmagnesio (12.9 mmol) gota a gota a una solución de producto intermedio 34 (4 mmol)
5 en THF (15 ml) a 5 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó con cuidado solución acuosa de NH4Cl al 10% a 5 °C. Se le agregó EtOAc y la mezcla de reacción se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo (1.3 g) se purificó por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano/EtOAc 70/30 ). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.8 g del producto intermedio 35.
10 f) Preparación del producto intermedio 36
imagen2
15 Una mezcla de producto intermedio 35 (2.8 mmol), níquel Raney (0.6 g) en CH3OH/NH3 (10 ml)) se hidrogenó a 3 bar de presión a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se filtró a través de celite, se lavó con CH2Cl2 y se evaporó el solvente, produciéndose 0.7 g del producto intermedio 36.
g) Preparación del producto intermedio 37 20
imagen2
Una mezcla de producto intermedio 36 (1.60 mmol), 2,3-difluoro-6-nitroanisol (1.76 mmol) y sal sódica del ácido carbónico (1.92 mmol) en DMSO (5 ml) se calentó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió hasta
25 temperatura ambiente. Se le agregó agua con hielo y CH2Cl2. La mezcla de reacción se extrajo, la capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo (0.8 g) se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (SiOH irregular 15-40 µm 300 g MRCK/fase móvil: ciclohexano 70% ETOAc 30%). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 450 mg del producto intermedio 37.
30 h) Preparación del producto intermedio 38
imagen2
35 El producto intermedio 37 (1.03 mmol), Pt/C al 5% (0.1 g), V2O5 (5 mg) y solución de tiofeno al 4% en DIPE (30 µL) en THF (20 ml) se hidrogenaron a presión atmosférica durante 1 noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2Cl2 y el filtrado se evaporó, produciéndose 0.33 g del producto intermedio 38.
40 B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 11 45
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 2 (0.0012 mol), clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0.0012 mol) y DIPEA (0.001 mol) en CH3CN (10 ml) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se
5 vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/CH3OH (poco). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.47g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 a 91/9/0.9; 3.5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.163 g (36%) del compuesto 11 (p.f.: 164Ԩ).
10 Los compuestos Nº 12, 13 y 65 se prepararon según el ejemplo B1.
Ejemplos B2
15 a) Preparación del compuesto 3
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0.0002 mol), clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0.0002 mol) y
20 DIPEA (0.0002 mol) en CH3CN (1 ml) y EtOH (0.5 ml) a 65 °C durante 18 horas. Se le agregaron HCl (0.2 eq) y dioxano 4 N (14 µl). La mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa de K2CO3 al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.24 g) se purificó por cromatografía en columna en Sunfire (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0 a 93/7/0.7; 5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó
25 el solvente. El residuo (0.073 g, 57%) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.039 g (30%) del compuesto 3 (p.f.: 187Ԩ).
El compuesto Nº 4 se preparó según el ejemplo B2a).
30 b) Preparación del compuesto 5
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 4 (0.0002 mol) y 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol
35 (0.0002 mol) en HCl/dioxano 4 N (14 µl), CH3CN (1 ml) y EtOH (0.5 ml) a 65 °C durante 18 horas. Se le agregaron HCl (0.2 eq) y dioxano 4 N (14 µl). La mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó en CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa de K2CO3 al 10%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.14 g) se purificó por cromatografía en columna en Sunfire (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0 a 92/8/0.8; 5 µm). Se recogieron las
40 fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.072 g, 50%) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.049 g (30%) del compuesto 5 (p.f.: 178 °C).
Ejemplo B3
45 Preparación del compuesto 14
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 2 (0.0012 mol), 4-cloro-2-piridinmetanol (0.0012 mol) y HCl/dioxano 4 N (0.0002 mol) en CH3CN (10 ml)) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se 5 vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/CH3OH (poco). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.52 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 a 91/9/0.9; 3-5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.3 g, 60%) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.292 g (51%) del compuesto 14 como una sal de ácido clorhídrico (1.52 HCl, p.f.: 110
10 °C).
Los compuestos Nº 15, 16 y 60 se prepararon según el ejemplo B3.
Ejemplo B4 15 a) Preparación del compuesto 24
imagen2
20 Se agitó una mezcla de producto intermedio 6a (0.0007 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (0.0007 mol) en HCl/dioxano 4 N (0.0001 mol), CH3CN (2.5 ml) y EtOH (1 ml) a 65 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa de K2CO3 al 10%. La capa orgánica se dejó decantar, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta 15 ml. El residuo se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.168 g (64%) del compuesto 24 (p.f.: 115 °C).
25 b) Preparación del compuesto 25
imagen2
30 Se agitó una mezcla de producto intermedio 6b (0.0007 mol) y 4-cloro-2-piridinmetanol (0.0007 mol) en HCl/dioxano 4 N (0.0001 mol), CH3CN (2 ml) y EtOH (0.8 ml) a 65 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 0.155 g (53%) del compuesto 25 (p.f.: 186 °C).
35 Los compuestos Nº 26, 27 y 28 se prepararon según el ejemplo B4b).
c) Preparación del compuesto 31
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 6c (0.0008 mol) y 4-cloroquinolina (0.0009 mol) en HCl/dioxano 4 N (0.0001 mol), CH3CN (2.5 ml) y EtOH (1 ml) a 65 °C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, 5 se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó, produciéndose 0.266 g (71%) del compuesto 31 (p.f.: 175 °C).
Los compuestos Nº 29, 30 y 32 se prepararon según el ejemplo B4c).
10 Ejemplo B5
Preparación del compuesto 17
imagen2
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 2 (0.0012 mol), 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0.0012 mol) y HCl/dioxano 4 N (0.0025 mol) en CH3CN (10 ml)) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2/CH3OH (poco). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.54 g) se
20 purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 a 88/12/1.2; 3-5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.14 g, 26%) se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.113 g (21%) del compuesto 17 (p.f.: 147 °C).
Los compuestos Nº 18, 19, 20, 21, 22, 23, 33, 34, 35, 36, 37 y 61 se prepararon según el ejemplo B5. 25 Ejemplo B6
a) Preparación del compuesto 9
imagen24
Se agitó una mezcla de producto intermedio 8a (0.0006) y 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0.006 mol) en HCl/dioxano 4 N (0.0001 mol), CH3CN (2 ml) y CH3OH (0.8 ml) a 65 °C durante 18 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se le agregó HCl 3 N (0.0025 mol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas,
35 después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa de K2CO3 al 10%. La capa orgánica se dejó decantar, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.36 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 90/10/1; 3.5 a µm). Las fracciones puras (0.14 g) se cristalizaron de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.120 g (47%) del compuesto 9 (p.f.: 207 °C).
40 Los compuestos Nº 7 y 8 se prepararon según el ejemplo B6a).
b) Preparación del compuesto 10 Se agitó una mezcla de producto intermedio 8b (0.0007 mol) y 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0.0008 mol) en HCl/dioxano 4 N (0.0001 mol), CH3CN (2 ml)) y CH3OH (0.8 ml) a 65 °C durante 48 horas, después
imagen2
5 se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 90/10/1; 3.5 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.055 g (17%) del compuesto 10 (p.f.: 237 °C).
10 Ejemplo B7
Preparación del compuesto 53
imagen14
Se agitó una mezcla de producto intermedio 11 (0.0011 mol), 4- cloroquinolina (0.0012 mol) y HCl/dioxano 4 N (0.0002 mol) en CH3CN (2.5 ml) y EtOH (1 ml) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, 20 se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó solvente. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose
0.366 g (66%) del compuesto 53 (p.f.: 192 °C).
Los compuestos Nº 51, 52, 53 y 54 se prepararon según el ejemplo B7.
25 Ejemplo B8
Preparación del compuesto 59
imagen2
30 Se agitó una solución de producto intermedio 14 (0.0005 mol) en HCl 3 N (5 ml) y THF (1 ml) a 100 °C durante 10 días. Se le agregaron solución acuosa de K2CO3 al 10% y CH2Cl2. La mezcla se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo (0.2 g) se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.1). El residuo (0.010 g, 5%) se purificó por cromatografía en columna
35 (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.003 g (1.5%) del compuesto 59.
Ejemplo B9
40 a) Preparación del compuesto 1 Se agitó una mezcla de producto intermedio 16 (0.0005 mol), clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0.0005 mol) y DIPEA (0.0004 mol) en CH3CN (1.5 ml) y EtOH (0.5 ml) a 65 °C durante 18 horas. Se le agregaron HCl (0.2 eq) y
imagen2
5 dioxano 4 N (29 µl). La mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.24 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.039 g (19%) del compuesto 1 (p.f.: 186 °C).
10 b) Preparación del compuesto 2
imagen2
15 Se agitó una mezcla de producto intermedio 16 (0.0005 mol), 4-cloro-2-piridinmetanol (0.0005 mol) y HCl/dioxano 4 N (0.0001 mol) en CH3CN (1.5 ml) y EtOH (0.5 ml) a 65 °C durante 18 horas. Se le agregaron HCl (0.2 eq) y dioxano 4 N (29 µl). La mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.18 g) se purificó por cromatografía en
20 columna en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.03 g, 14%) se cristalizó de CH3CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.03 g (9%) del compuesto 2 (p.f.: 163 °C).
Ejemplo B10
25 Preparación del compuesto 55
imagen2
30 Se agitó una mezcla de producto intermedio 18 (0.0008 mol) y clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0.0008 mol) en DIPEA (0.0006 mol), CH3CN (2.5 ml) y EtOH (1 ml) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se dejó decantar, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.357 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 15-40 µm). El solvente de las
35 fracciones puras se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.135 g) se cristalizó de CH3CN/EtOH/DIPE, produciéndose 0.126 g (35%) de compuesto 55 como una sal del ácido clorhídrico (.0.99 HCl, p.f.: 245 °C).
Los compuestos Nº 56, 57 y 58 se prepararon según el ejemplo B10.
40 Ejemplo B11
Preparación del compuesto 50 Se agitó una mezcla de producto intermedio 20 (0.001 mol), clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0.001 mol) y DIPEA (0.0008 mol) en CH3CN (2.5 ml) y EtOH (1 ml) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió hasta
imagen2
5 temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.37 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 a 88/12/1.2; 3.5 µm). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó de CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.095 g (23%) del compuesto 50 (p.f.: 241 °C).
10 Ejemplo B12
Preparación del compuesto 49
imagen14
Se agitó una mezcla de producto intermedio 22 (0.0015 mol) y 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (0.0016 mol) en HCl/dioxano 4 N (0.0003 mol), CH3CN (3 ml)) y EtOH (1.2 ml) a 65 °C durante 18 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de K2CO3 al 10% y se extrajo con CH2Cl2. La capa
20 orgánica se dejó decantar, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.74 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100 a 93/7/0.7; 5 µm). El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (0.445 g) se cristalizó de EtOH. El residuo se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.244 g (36%) del compuesto 49 (p.f.: 123 °C).
25 Los compuestos Nº 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 y 48 se prepararon según el ejemplo B12.
Ejemplo B13
Preparación del compuesto 6 30
imagen2
Se agitó una mezcla de producto intermedio 24 (0.0008 mol) y clorhidrato de 4-bromopiridina (1:1) (0.0008 mol) en
DMF (3 ml) a 105 °C durante 1 hora y 30 minutos, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una 35 solución acuosa de K2CO3 al 10%. El precipitado se filtró, se lavó varias veces con agua y se tomó en
CH2Cl2/CH3OH (poco). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta
sequedad. El residuo (0.38 g) se purificó por cromatografía en columna en kromasil (eluyente:
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 a 88/12/1.2; 5 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El
aceite crudo (0.09 g, 23%) se disolvió en isopropanol y se enfrió en un baño de hielo. Se le agregó HCl/isopropanol 5 40 N (2 eq). El precipitado se separó por filtración y se secó, produciéndose 0.063 g (16%) del compuesto 6 (p.f.: 166
°C).
imagen25
Se agregó en porciones hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (0.398 mmol) a una solución de producto intermedio 30 en THF a 5 °C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se le agregó agua a 5 °C con mucho
10 cuidado. Se le agregó EtOAc. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se concentró. El crudo (0.12 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5; 30 g 15-40 µm). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciéndose 0.042 g del compuesto 62.
15 Ejemplo B15
Preparación de los compuestos 63 y 64
imagen2
compuesto 63 y compuesto 64
20 Una solución de producto intermedio 38 (0.92 mmol), 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-ol (1 mmol) y ácido clorhídrico 4 M en dioxano (46 µl) en CH3CN (10 ml) se calentó a 65 °C durante 5 horas. Se le agregaron solución acuosa de K2CO3 al 10% y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo, la capa orgánica se separó, se secó en MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo (0.4 g) se purificó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento
25 (sílice de estabilidad 5 µm 150 x 30.0 mm). Fase móvil (NH4OH al 0.2%; gradiente CH2Cl2/CH3OH de 98/2 a 88/12), produjo 49 mg del compuesto 63 y 114 mg del compuesto 64.
C. Ejemplo farmacológico
30 Las células A2780 son células de carcinoma de ovario humano con p53 tipo silvestre.
La capacidad de los compuestos para conservar a p53 en las células A2780 se midió con un ensayo enzimoinmunoanálisis de adsorción p53-ELISA. El ensayo p53 es un enzimoinmunoanálisis de adsorción "sandwich" que emplea dos anticuerpos policlonales. Se inmovilizó un anticuerpo policlonal, específico para la proteína p53, 35 sobre la superficie de pocillos de plástico. Toda la p53 presente en la muestra que se va a analizar se unirá al anticuerpo de captura. El anticuerpo policlonal detector biotinilado también reconoce a la proteína p53, y se unirá a cualquier p53 que haya sido retenida por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, se une mediante estreptavidina conjugada a peroxidasa de rábano. La peroxidasa de rábano cataliza la conversión del sustrato cromogénico o- fenilenodiamina, cuya intensidad es proporcional a la cantidad de proteína p53 unida a la placa. El
40 producto de reacción coloreado se cuantifica usando un espectrofotómetro. La cuantificación se logra mediante la construcción de una curva estándar usando concentraciones conocidas de la proteína p53 etiquetada con HIS recombinante purificada (véase el ejemplo C.1).
Se determinó la actividad celular de los compuestos de fórmula (I) en células tumorales A2780 usando un ensayo 45 colorimétrico para toxicidad celular o supervivencia (véase el ejemplo C.2).
C.1 p53-ELISA
Se cultivaron células A2780 (ATCC) en medio RPMI 1640 complementado con 10% de suero de feto de ternero (FCS), L-glutamina 2 mM y gentamicina, a 37 °C en una estufa de incubación humedecida con 5% de CO2.
5 Se sembraron células A2780 a una concentración de 20 000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos, se cultivaron durante 24 horas y se trataron con el compuesto durante 16 horas a 37 °C en una estufa de incubación humedecida. Después de la incubación, las células se lavaron una vez con solución salina amortiguada con fosfato y se le agregaron 30 µl, por pocillo, de tampón RIPA con bajo contenido de sal (tris 20 mM de pH7, EDTA 0, 0.5 mM,
10 1% de Nonidet P40, 0.5% de DOC, 0.05% de SDS, PMSF 1 mM, 1 µg/ml de aprotinina y 0.5 µ/ml de leupeptina). Las placas se colocaron sobre hielo durante 30 minutos para completar la lisis. Se detectó la proteína p53 en los lisados usando el método de ELISA sandwich, que se describe a continuación.
Se recubrieron placas de poliestireno de 96 pocillos de alta afinidad EIA/RIA (Costar 9018) con el anticuerpo de
15 captura pAb1801 (Abcam ab28-100) a una concentración de 1 µg/ml en el tampón de recubrimiento (NaHCO3 0.1 M pH 8.2), 50 µl por pocillo. El anticuerpo se dejó adherir durante toda la noche a 4 °C. Las placas recubiertas se lavaron una vez con solución salina amortiguada con fosfato (PBS)/Tween 20 al 0.05% y se agregaron 300 µl de tampón de bloqueo (PBS, 1% de albúmina de suero bovino (BSA)), durante un período de incubación de 2 horas a temperatura ambiente. Se prepararon diluciones de la proteína p53 marcada con HIS recombinante purificada en
20 tampón de bloqueo, que variaron entre 3-200 ng/ml, y se usaron como estándares. Las placas se lavaron 2 veces con PBS/Tween 20 al 0.05% y se agregaron 80 µl/pocillo de tampón de bloqueo o de los estándares. A los estándares, se les agregaron 20 µl de tampón de lisis. Las muestras se agregaron a los otros pocillos a razón de 20 µl de lisado/pocillo. Después de una incubación durante toda la noche a 4 °C, las placas se lavaron 2 veces con PBS/Tween 20 al 0.05%. Se agregaron alícuotas de 100 µl de anticuerpo policlonal secundario
25 p53(FL-393) (Tebubio, sc-6243) a una concentración de 1 µg/ml en tampón de bloqueo, a cada pocillo, y se dejaron adherir durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron tres veces con PBS/Tween 20 al 0.05%. Se agregó anticuerpo de detección anti-conejo HRP (sc-2004, Tebubio) a una concentración de 0.04 µg/ml en PBS/BSA al 1% y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 3 veces con PBS/Tween 20 al 0.05% y se les agregaron 100 µl de tampón de sustrato (el tampón de sustrato se preparó poco antes agregando 1
30 comprimido de 10 mg de o-fenilenodiamina (OPD) de Sigma y 125 µl de H2O2 al 3% a 25 ml de tampón OPD: ácido cítrico 35 mM, Na2HPO4 66 mM, pH 5.6). Después de 5 a 10 minutos, se detuvo la reacción de color agregando 50 µl de tampón de detención (H2SO4 1 M) por pocillo. La absorbancia a dos longitudes de onda de 490/655 nm se midió usando un lector de microplacas Biorad y después se analizaron los resultados. Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (no contenían fármaco) y un blanco de incubación (no
35 contenía células ni fármaco). El valor del blanco se sustrajo de todos los valores del control y de las muestras. Para cada muestra, el valor de p53 (en unidades de absorbancia) se expresó como el porcentaje del valor de p53 presente en el control. Una conservación del porcentaje superior a 140% se definió como significativa. En este documento los efectos de los compuestos de prueba se expresan como la menor dosis que da al menos 140% del valor de p53 presente en el control (LAD) (véase la tabla 3 a continuación).
40 En algunos de los experimentos el ensayo se adaptó para usar placas de cultivo de 384 pocillos. Tabla 3. Resultados de los compuestos que fueron analizados en el protocolo de p53-ELISA (células A2780)
Comp. Nº
p53-ELISA LAD [microM] Comp. Nº p53-ELISA LAD [microM]
1
>10.0 33 3.0
2
3.0 34 1.0
3
>10.0 35 1.0
4
>10.0 36 10.0
5
0.3 37 3.0
6
1.0 38 3.0
7
>10.0 39 0.1
8
>10.0 40 1.0
9
>10.0 41 0.3
10
1.0 42 0.1
11
>10.0 43 0.3
12
10.0 44 1.0
13
>10.0 45 1.0
Comp. Nº
p53-ELISA LAD [microM] Comp. Nº p53-ELISA LAD [microM]
14
>10.0 46 1.0
15
>10.0 47 0.1
16
>10.0 48 1.0
17
1.0 49 1.0
18
>10.0 50 >10.0
19
>10.0 51 >10.0
20
>10.0 52 >10.0
21
>10.0 53 >10.0
22
>10.0 54 >10.0
23
>10.0 55 >10.0
24
>10.0 56 >10.0
25
3.0 57 >10.0
26
>10.0 58 >10.0
27
>10.0 59 -
28
>10.0 60 >10.0
29
1.0 61 0.3
30
1.0 62 3.0
31
1.0 63 1.0
32
>10.0 64 0.3
65
>10.0
C.2 Ensayo de proliferación
Se cultivaron células de gliomas humanos U87MG en medio DMEM complementado con L-Glutamina 2 mM,
5 piruvato de sodio 1 mM, bicarbonato de sodio 1.5 g/L, gentamicina 50 µg/ml y 10% de suero de feto de ternero inactivado por calor. (Las células U87MG son células de glioblastoma humano con p53 tipo silvestre. En esta línea celular MDM2 controla fuertemente la expresión de p53).
Las células A2780 de cáncer de ovario humano fueron un gentil regalo del Dr. T.C. Hamilton (Fox Chase Cancer
10 Centre, Pennsylvania, EE.UU.). Las células se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con L-Glutamina 2 mM, gentamicina 50 µg/ml y 10% de suero de feto de ternero.
Reactivos usados en el ensayo de azul de Alamar
15 Se adquirió resazurina de Aldrich (Prod. Nº 199303). Se adquirieron ferrocianuro de potasio, ferricianuro de potasio, KH2PO4 y K2HPO4 de Sigma (Prod. Nº P9387, P8131, P5655 y P8281, respectivamente).
Se preparó tampón de fosfato de potasio 0.1 M (PPB) de la manera siguiente: 2.72 gramos de KH2PO4 y 13.86 gramos de K2HPO4 se disolvieron en 500 ml de H2O milli-Q, el pH se ajustó a pH 7.4 y el volumen se llevó a 1 litro
20 con H2O milli-Q; el tampón se esterilizó por filtración y se almacenó a temperatura ambiente. La solución madre de resazurina (PPB-A) se preparó en el momento disolviendo 45 mg de resazurina en 15 ml de PBS. El ferricianuro de potasio 30 mM (PPB-B) se preparó disolviendo 0.987 gramos de ferricianuro de potasio en 100 ml de PPB. El ferrocianuro de potasio 30 mM (PPB-C) se preparó disolviendo 1.266 gramos de ferrocianuro de potasio en 100 ml de PPB.
25 La mezcla de PPB-A, PPB-B y PPB-C se preparó mezclando volúmenes iguales de las soluciones respectivas. La
solución de trabajo de resazurina (denominada en este documento solución "Azul de Alamar") se preparó diluyendo dicha mezcla 20x (vol/vol) en PPB y esterilizando por filtración; la solución de azul de Alamar se pudo conservar a 4
30 °C durante un máximo de 2 semanas.
Procedimiento del ensayo de azul de alamar
Para los experimentos en placas de 384 pocillos las células se sembraron a una densidad de 5 x 103 células/ml en placas de cultivo de 384 pocillos Falcon (Life Technologies, Merelbeke, Bélgica), negras con fondo transparente, en 5 45 µl de medio de cultivo. Se permitió que las células se adhirieran al plástico durante 24 h. El compuesto ensayado se diluyó previamente (1/50 en medio de cultivo) y se agregaron 5 µl del compuesto diluido previamente a los pocillos. Después de 4 días de incubación, se agregaron 10 µl de la solución de azul de Alamar a cada pocillo y las células se volvieron a incubar durante 5 h (A2780) o 6 h (U87MG) a 37 °C. Se midió la intensidad de la fluorescencia para cada pocillo con un lector de fluorescencia para placas (Fluorskan, Labsystems, 540 nm de excitación y 590 nm
10 de emisión)
La actividad antiproliferativa se calculó como un porcentaje de las células viables remanentes en las condiciones de tratamiento versus las condiciones del control (células sin tratar). Dentro del experimento, el resultado para cada condición experimental es la media de 3 pocillos repetidos.
15 Cuando procedió, los experimentos se repitieron para establecer curvas de concentración-respuesta completas. Cuando procedió, se calcularon los valores de CI50 (concentración del fármaco, necesaria para reducir el crecimiento celular al 50% del del control) usando análisis de datos por el método probit (unidades probabilísticas) (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª Ed. Capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En este documento los efectos de los compuestos de prueba se expresan como pCI50 (valor del logaritmo negativo del valor
20 de CI50) (véase la Tabla 4).
Tabla 4. Resultados de los compuestos que fueron ensayados en el protocolo de proliferación celular anterior
Comp. Nº
inhibición de la proliferación de células A2780 pCI50 inhibición de la proliferación de células U87MG pCI50 Comp. Nº inhibición de la proliferación de células A2780 pCI50 inhibición de la proliferación de células U87MG pCI50
1
<5 <5 33 <5 <5
2
<5 5.11 34 5.67 5.14
3
<5 <5 35 <5 <5
4
<5 <5 36 <5 5.08
5
<5 <5 37 <5 <5
6
<5 5.80 38 5.23׽ 6.06
7
5.08 <5 39 5.59׽ 6.07
8
<5 5.41 40 5.19׽ 5.86
9
5.38 <5 41 5.38 5.83
10
5.45 5.55 42 6.15 6.75
11
<5 5.31 43 5.56 5.81
12
<5 5.62 44 5.96׽ 6.56
13
<5 5.18 45 6.39 6.14
14
<5 <5 46 5.46׽ 6.08
15
<5 5.23׽ 47 5.74׽ 6.35
16
<5 <5 48 <5 5.26
17
5.08 5.16 49 6.30 6.19
18
<5 5.17 50 <5 <5
19
<5 5.15 51 <5 5.20
20
<5 <5 52 <5 5.33
21
<5 <5 53 <5 5.40
22
<5 5.29 54 <5 -
23
<5 <5 55 <5 <5
24
<5 <5 56 <5 -
Comp. Nº
inhibición de la proliferación de células A2780 pCI50 inhibición de la proliferación de células U87MG pCI50 imagen2 Comp. Nº inhibición deproliferacióncélulas A2780 pCI50 la de inhibición de la proliferación de células U87MG pCI50
25
<5 <5 imagen2 57 <5 imagen2 <5
26
<5 <5 imagen2 58 <5 imagen2 <5
27
<5 <5 imagen2 59 - imagen2 -
28
<5 <5 imagen2 60 <5 imagen2 5.18
29
5.58 <5 imagen2 61 <5 imagen2 5.23
30
5.08 5.06 imagen2 62 6.04 imagen2 5.89
31
imagen2 5.59׽ 5.88 imagen2 63 7.13 imagen2 6.33
32
<5 5.48 imagen2 64 7.07 imagen2 6.47
imagen2
imagen2
imagen2
imagen2
65 <5 5.26
: significa aproximado ׽
D. Datos analíticos
Procedimiento general de la cromatografía de líquidos (LC)
5 La medición por LC se realizó usando un sistema de UPLC (cromatografía de líquidos de ultra rendimiento) Acquity (Waters) que tiene una bomba binaria con desgasificador, un muestreador automático, un detector de arreglo de iodos (DAD) y una columna según se especifica en los métodos respectivos más adelante, la columna se mantiene a una temperatura de 40 °C. El flujo desde la columna se llevó a un detector de MS. El detector de MS se configuró
10 con una fuente de ionización por electronebulización. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C en el Quattro (espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La obtención de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
15 Además del procedimiento general anterior: Se llevó a cabo una UPLC de fase reversa en un equipo Waters Acquity BEH (etilsiloxano puenteado/híbrido de sílice) columna C18 (1.7 µm, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de
0.35 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para establecer una condición de gradiente entre 90% de A y 10% de B (mantenida durante
0.5 minutos) a 8% de A y 92% de B en 3.5 minutos, mantenida durante 2 min y luego se retornó a las condiciones
20 iniciales en 0.5 min, mantenidas durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 µl. El voltaje del cono fue de 20 V para el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se obtuvieron barriendo desde 100 a 1000 en 0.2 segundos usando un intervalo entre barridos de 0.1 segundos.
Tabla 5: Datos analíticos de LCMS: Rt es el tiempo de retención en minutos; [MH]+ significa la masa protonada del 25 compuesto:
Compuesto Nº
Rt [MH]+
59
9.28 411
62
2.91 463
63
3.23 491
64
3.72 473
E. Ejemplo de composición: Comprimidos recubiertos con película
30 Preparación del núcleo del comprimido
Se mezcló bien una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después de eso se humedeció con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. Después
35 se le agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo y se comprimió, obteniéndose 10 000 comprimidos que cada uno contenía 10 mg de compuesto de fórmula (I).
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le agregó una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se le agregaron 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3
5 propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. La última solución se agregó a la anterior y después se le agregaron 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y se homogeneizó todo. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla obtenida de este modo en un equipo para recubrimiento.
10

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    5 que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de este, donde m es 0 y cuando m es 0 entonces se propone un enlace directo; n es 0, 1, 2 o 3 y cuando n es 0 entonces se propone un enlace directo; p es 0 o 1 y cuando p es 0 entonces se propone un enlace directo;
    10 s es 0 y cuando s es 0 entonces se propone un enlace directo; t es 0 o 1 y cuando t es 0 entonces se propone un enlace directo; X es C(=O) o CHR8, donde R8 se selecciona entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, -C(=O)-NR17R18, carboxilo, arilC16alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo,
    15 pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxiC1-6alquilo e hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo, y piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi,
    20 C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo y C1-6alquiloxi(hidroxi)C16alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC16alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo(C1-6alquil), o hidroxiC1imagen1 6alquilo(arilC1-6alquil);
    25 es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -C(=O)-CH<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<, donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo, o donde R9 junto con uno de R2 o R20 forman un enlace directo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con uno o dos
    30 sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C16alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquilpiperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquil-piperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo;
    35 polihaloC1-6alquilo, polihaloC1-6alquiloxi; C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alquenilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroaril-C1-6alquilo, C37cicloalquilC1-6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, C16alquiltio, ariltio, heteroariltio, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo,
    40 C3-7cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, C3-7cicloalquilcarboniloxi, arilcarboniloxi o heteroarilcarboniloxi, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, amino, mono- o (C1-6alquil)amino, C1-6alquilo,
    45 polihaloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxi, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo y C1-6alquilcarboniloxi; y -(CH2)w-(C(=O))yNR21R22 donde w es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando w es 0 entonces se propone un enlace directo;
    50 y es 0 o 1 y cuando y es 0 entonces se propone un enlace directo; R21 y R22 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilcarbonilo y arilC1-6alquilcarbonilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o
    55 di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo, o R21 y R22 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo, donde cualquiera de dichos grupos está opcional e independientemente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre C1-6alquilo, polihaloC16alquilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilC1-6alquilo, arilC1-6alquilo y heteroarilC1-6alquilo;
    5 o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C1-6alquil)amino, C1-6alquilo, polihalo-C1-6alquilo,C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo;
    o R2 y R20 forman juntos un radical bivalente de fórmula -(CH2)b- donde b es 3, 4 o 5, opcionalmente sustituido con
    uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, amino, mono- o di(C110 6alquil)amino, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, C1-6hidroxi, arilo y heteroarilo;
    o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
    15 R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, C2-6alquenilo o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1 entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo;
    20 Z es un radical seleccionado entre
    imagen1
    donde
    25 R10 o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1
    30 6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v(C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14, donde
    35 v es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando v es 0 entonces se propone un enlace directo; r es 0 o 1 y cuando r es 0 entonces se propone un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando u es 0 entonces se propone un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo;
    R13R14
    y se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo, C1
    40 6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, (CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1--6alquilo, o
    R13
    45 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y cuando k es 0 entonces se propone un enlace directo;
    R15
    y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC150 6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo;
    R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi;
    arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C16alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi y etilenodioxi;
    heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o
    tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo
    o C1-6alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo puede estar opcionalmente sustituido con un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi
    una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi, amino, o C1-6alquiloxi, o R4 y R5 forman juntos un radical bivalente seleccionado entre metilenodioxi o etilenodioxi; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C37cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo y heteroarilC1-6alquilo, o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C16alquiloxicarbonilo.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde
    es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace, -CHR9-CH<, o -CHR9-N<.
    imagen1 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 donde
    es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace.
  3. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde X es C(=O) o CHR8 y R8 es hidrógeno, -C(=O)-NR17R18, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxilC1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, C16alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilCimagen1 1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo o hidroxiC1-6alquilo
    es-CR9=C<, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; R1 es hidrógeno, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo o C1-12alquilo sustituido con heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo o heteroarilo; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, C1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, hidroxi o C1-6alquiloxi; cuando p es 1 entonces R7 es arilC1-6alquilo o hidroxi; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) y (a-9);
    R10
    o R11 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C16alquilo, arilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC16alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC16alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C16alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-(C(=O))r,-(CHR19)u-NR13R14 v es 0 o 1;
    imagen2
    u es 0 o 1; R12 es hidrógeno o C1-6alquilo;
    R13
    y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-12alquilo; C1-6alquilcarbonilo; C16alquilsulfonilo; arilC1-6alquilcarbonilo; C3-7cicloalquilcarbonilo; -(CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo o arilo; o
    R13
    y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; k es 2; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, C1-6alquilo o arilC1-6alquiloxicarbonilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con C16alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede opcionalmente estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-6alquilo, arilo o arilC1-6alquilo.
  4. 6.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, donde s es 0; t es 0; m es 0; p es 0; n es 1 o 2; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno imagen1 independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, C2-6alquenilo; R6 es hidrógeno;
    es -CR9=C< y entonces la línea punteada es un enlace; R9 es hidrógeno o C1-6alquilo; X es CH2; Z es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-4); R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, hidroxi e hidroxiC1-6alquilo.
  5. 7.
    El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R2 y R20 se seleccionan cada uno independientemente entre halo, ciano, polihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo, morfolinilo, C1-6alquiloxi, hidroxiC1-6alquilo, NR21R22 donde R21 es hidrógeno y R22 es C1-6alquilcarbonilo; o R2 y R20 junto con el anillo fenilo al cual están unidos forman un grupo naftalenilo, o uno de R2 o R20 es según se definió antes y el otro de R2 o R20 junto con R9 forman un enlace directo.
  6. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona del grupo siguiente
    imagen1
    que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica de estos; una forma N-óxido, una sal de adición o un solvato de estos.
    5 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar como un medicamento.
  7. 10. Una composición farmacéutica que contiene excipientes farmacéuticamente aceptables y como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 8.
    10 11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
  8. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer
    pulmonar no microcítico o leucemia mielógena aguda. 15
  9. 13.
    Una combinación de un antineoplásico y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  10. 14.
    Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por
    20 a) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) donde W es un grupo saliente adecuado
    imagen1
    con las variables definidas en la reivindicación 1;
    b) convertir los compuestos de fórmula (I) donde X es C(=O), a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-b), en compuestos de fórmula (I) donde X es CH2, a los que se hace referencia en este
    imagen3
    10 c) hacer reaccionar un carboxaldehído de fórmula (VI), con un producto intermedio de fórmula (VII)
    imagen1
    con las variables definidas en la reivindicación 1;
    d) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un carboxaldehído de fórmula HC(=O)Z para obtener compuestos de fórmula (I) en los que t es 1, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula
    imagen4
    con las variables definidas en la reivindicación 1;
    e) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VIII) con hidruro de litio y aluminio en un solvente adecuado, para obtener compuestos de fórmula (I) en los que s es 1, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (I-d),
    imagen1
    con las variables definidas en la reivindicación 1;
    f) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (XXIV) con hidruro de litio y aluminio en un solvente adecuado, para obtener compuestos de fórmula (I) en los que R4 es –CH2-OH, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula
    imagen5
    con las variables definidas en la reivindicación 1;
    g) convertir un producto intermedio de fórmula (XIX) en presencia de un ácido fuerte en un solvente adecuado para obtener compuestos de fórmula (III)
    imagen1
    con las variables definidas en la reivindicación 1;
    imagen1 h) hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) en el que s es 0, R3 es hidrógeno, 5
    imagen1 es 9=C< y R9 junto con R20 forman un enlace directo, a los que se hace referencia en este documento como productos intermedios de fórmula (IV-c), con un producto intermedio de fórmula (V) en el que W es un grupo saliente adecuado, en un solvente inerte para obtener compuestos de fórmula (III) en los que s es 0 y R3 es
    10 hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (III-a),
    imagen1
    con las variables definidas en la reivindicación 1; i) síntesis de indoles de Fisher partiendo de productos intermedios de fórmulas (XXII) y (XXIII) para obtener compuestos de fórmula (III) en los que R6 es hidrógeno, a los que se hace referencia en este documento como compuestos de fórmula (III-b),
    imagen1
    con las variables definidas en la reivindicación 1.
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