JP5438007B2 - MDM2とp53の間の相互作用の阻害剤 - Google Patents
MDM2とp53の間の相互作用の阻害剤 Download PDFInfo
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Description
ンに対する顕著な類似性を示す。p53およびE2F1双方とのMDM2の相互作用はMDM2の同一の結合部位に位置するため、MDM2/p53アンタゴニストは細胞のp53を活性化するのみならず、しかしまた腫瘍細胞中で通常は調節解除されているE2F1活性も調節することができることが期待され得る。MDM2の基質の他の重要な例はp63、p73、p21waf1.cip1を包含する。
本発明は、腫瘍および癌を包含する増殖性疾患を処置するためのMDM2とp53の間
の相互作用を阻害するための化合物および組成物ならびにその方法を提供する。さらに、本発明の化合物および組成物は化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用である。
mは0、1若しくは2であり、かつ、mが0である場合には直接結合を意図しており;
nは0、1、2若しくは3であり、かつ、nが0である場合には直接結合を意図しており;
pは0若しくは1であり、かつ、pが0である場合には直接結合を意図しており;
sは0若しくは1であり、かつ、sが0である場合には直接結合を意図しており;
tは0若しくは1であり、かつ、tが0である場合には直接結合を意図しており;
XはC(=O)若しくはCHR8であり、ここで
R8は、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;−C(=O)−NR17R18;カルボキシル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールカルボニル;ヘテロアリールC1−6アルキルオキシカルボニル;ピペラジニルカルボニル;ピロリジニル;ピペリジニルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルカルボニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているピロリジニル;ならびにヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキル(ジヒドロキシ)C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で置換されているピペリジニルカルボニルから選択され;
R17およびR18は、水素、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)若しくはヒドロキシC1−6アルキル(アリールC1−6アルキル)からそれぞれ独立に選択され;
R1は、水素;アリール;ヘテロアリール;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−12アルキル;または、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、アリールC1−6アルキルピペラジニル、ヘテロアリールC1−6アルキルピペラジニル、C3−7シクロアルキルピペラジニルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルピペラジニルから独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−12アルキルであり;
R2およびR20は、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル;
ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ若しくはヘテロアリールカルボニルオキシ(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており);ならびに
−(CH2)w−(C(=O))yNR21R22[ここで
wは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、wが0である場合には直接結合を意図しており;
yは0若しくは1であり、かつ、yが0である場合には直接結合を意図しており;
R21およびR22は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびアリールC1−6アルキルカルボニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R21およびR22は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成し、前記基のいずれも、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており]
からそれぞれ独立に選択されるか;
あるいは、R2およびR20は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリー
ルからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル基を形成するか;
あるいは、R2およびR20は、一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されている、式−(CH2)b−[ここでbは3、4若しくは5である]の二価の基を形成するか;
あるいは、R2若しくはR20の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものはR9と一緒になって直接結合を形成し;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロアリール;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシであるか;または
R4およびR5は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R6は水素、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはC1−6アルキルであり;
pが1である場合には、R7は水素、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールC1−6アルキルであり;
Zは
ここで
R10若しくはR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6
アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され、
ここで
vは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を意図しており;
rは0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R19は水素若しくはC1−6アルキルであり;
R13およびR14は、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;あるいは
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R15およびR16は、水素;C1−12アルキル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R15およびR16は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R12は、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり;
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ;
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チ
エニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができるか;または、
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる]
の化合物;
そのN−オキシドの形態、その付加塩若しくはその溶媒和物
を提供する。
族飽和炭化水素基を包含する。
化合物のN−オキシドの形態、酸若しくは塩基付加塩、とりわけ製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、溶媒和物および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
a)XがC(=O)若しくはCHR8であり、ここで
R8が、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;アミノカルボニル;モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル;カルボキシル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;ヘテロアリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;または、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルから選択され;
b)R1が、水素;アリール;ヘテロアリール;C1−12アルキル;または、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、アリールC1−6アルキルピペラジニル、ヘテロアリールC1−6アルキルピペラジニル、C3−7シクロアルキルピペラジニルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルピペラジニルから独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−12アルキルであり;
c)R3が、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
d)R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシであり;とりわけ、R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
e)R4およびR5が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
f)R6が水素若しくはC1−6アルキルであり;
g)pが1である場合には、R7が水素、アリールC1−6アルキル若しくはヘテロアリールC1−6アルキルであり;
h)Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であり;
i)R10若しくはR11が、水素;ヒドロキシル;アミノ;C1−6アルキル;ニトロ;ポリハロC1−6アルキル;シアノ;シアノC1−6アルキル;テトラゾロC1−6アルキル;アリール;ヘテロアリール;アリールC1−6アルキル;ヘテロアリールC1−6アルキル;アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル;ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル;アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アミノカルボニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アミノC1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CH2)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;
j)R13およびR14が、水素;C1−12アルキル;C3−7シクロアルキル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘ
テロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;若しくは、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
k)R13およびR14が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;
l)R15およびR16が、水素;C1−12アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびにヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され;とりわけ、R15およびR16が、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびにヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され;
m)ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;ならびに、各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されていることができ;ならびに
n)各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で場合によっては置換されていることができる、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)nが0、1若しくは2であり;
b)pが0であり;
c)XがC(=O)若しくはCHR8、好ましくはCHR8であり、ここで
R8が水素、アミノカルボニル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、若しくはヒドロキシで置換されているC1−6アルキルであり;
d)
e)R1が水素、C1−12アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−12アルキルであり;
f)R3が水素若しくはC1−6アルキルであり;
g)R4およびR5がそれぞれ独立に水素、ハロ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
h)Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)および(a−4)から選択される基であり;
i)R10若しくはR11が、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CH2)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;
j)vが0若しくは1であり;
k)rが0若しくは1であり;
l)uが0であり;
m)R13およびR14が、水素、C1−6アルキル、−(CH2)k−NR15R16、およびヒドロキシで置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択され;n)R13およびR14が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成することができ;
o)kが2であり;
p)R15およびR16がそれぞれ独立にC1−6アルキルであり;
q)アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
r)ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルである、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)mが0若しくは2であり;
b)nが0、2若しくは3であり;
c)pが1であり;
d)sが1であり;
e)tが1であり、
f)XがC(=O)であり;
g)
h)R1が、アリール;ヘテロアリール;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−12アルキル;または、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、アリールC1−6アルキルピペラジニル、ヘテロアリールC1−6アルキルピペラジニル、C3−7シクロアルキルピペラジニルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルピペラジニルから独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−12アルキルであり;
i)R3が、C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
j)R4およびR5が、それぞれ独立に、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル
、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、アミノ若しくはC2−6アルケニル;とりわけC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはアミノであり;
k)R4およびR5が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
l)R6がC1−6アルキルオキシカルボニル若しくはC1−6アルキルであり;
m)R7が水素、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールC1−6アルキルであり;ならびに
n)Zが(a−1)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)および(a−8)から選択される基である、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)XがC(=O)若しくはCHR8、好ましくはCHR8であり、ここで
R8が、水素、−C(=O)−NR17R18、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシで置換されているピペラジニルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているピロリジニル、またはヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキル(ジヒドロキシ)C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で置換されているピペリジニルカルボニルであり;
b)R17およびR18が、水素、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルおよびヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
c)
d)R1が水素、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−12アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−12アルキルであり;
e)R3が水素、C1−6アルキル若しくはヘテロアリールであり;
f)R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシ;とりわけ、水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
g)pが1である場合にはR7がアリールC1−6アルキル若しくはヒドロキシであり;h)Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−7)、(a−8)および(a−9)から選択される基であり;
i)R10若しくはR11が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アル
キル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;
j)vが0若しくは1であり;
k)uが0若しくは1であり;
l)R12が水素若しくはC1−6アルキルであり;
m)R13およびR14が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキルであり;
n)R13およびR14が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはC1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;
o)kが2であり;
p)R15およびR16が、水素、C1−12アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニル;とりわけ水素、C1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択され;
q)R15およびR16が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
r)アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;
s)ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり;ならびに
t)各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、C1−6アルキル、アリール若しくはアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で置換されていることができる、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
a)mが0であり;
b)nが1若しくは2であり;
c)pが0であり;
d)sが0であり;
e)tが0であり;
f)XがCHR8であり;
g)R8が水素であり;
h)
i)R9が水素若しくはC1−6アルキルであり;
j)R1が水素であり;
k)R3が水素であり;
l)R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシであり;
m)R6が水素であり;
n)Zが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基であり;
o)R10およびR11が、水素、ヒドロキシ若しくはヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
p)R2およびR20が、ハロ、シアノ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキル、モルホリニル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、−NR21R22[ここでR21が水素でありかつR22がC1−6アルキルカルボニルである]からそれぞれ独立に選択されるか;または
R2およびR20が、それらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニル基を形成するか;または
R2若しくはR20の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものがR9と一緒になって直接結合を形成する、
のいずれか1種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式(I)の化合物よりなる。
XがC(=O)若しくはCHR8、好ましくはCHR8であり、および、R8が、水素;−C(=O)−NR17R18;アリールC1−6アルキルカルボニル;ヒドロキシルで置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシルで置換されているピペラジニルカルボニル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているピロリジニル;または、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキル(ジヒドロキシ)C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で置換されているピペリジニルカルボニルであり;
R17およびR18が、水素、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル若しくはヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
R1が、水素、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−12アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−12アルキルであり;
R3が水素、C1−6アルキル若しくはヘテロアリールであり;
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシ;とりわけ水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
pが1である場合には、R7がアリールC1−6アルキル若しくはヒドロキシであり;
Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−7)、(a−8)および(a−9)から選択される基であり;
R10若しくはR11が、水素;ハロ;ヒドロキシル;アミノ;C1−6アルキル;ニトロ;ポリハロC1−6アルキル;シアノ;シアノC1−6アルキル;テトラゾロC1−6アルキル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロアリールC1−6アルキル;アリール(ヒ
ドロキシ)C1−6アルキル;アリールカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル;アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル;C1−6アルキルオキシC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;ヒドロキシC1−6アルキル;アミノC1−6アルキル;ヒドロキシカルボニル;ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;vが0若しくは1であり;
uが0若しくは1であり;
R12が水素若しくはC1−6アルキルであり;
R13およびR14が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;あるいは
R13およびR14が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはC1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;
kが2であり;
R15およびR16が、水素、C1−12アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニル;とりわけ水素、C1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R15およびR16が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル;ピペラジニル;若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
アリールが、フェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり;および、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、C1−6アルキル、アリール若しくはアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で置換されていることができる、
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
mが0であり;nが1若しくは2、とりわけ1であり;pが0であり;sが0であり;tが0であり;XがCH2であり;
式(I)の化合物よりなる。
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシ;とりわけ、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
より好ましくは、R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシルC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノC2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシ;とりわけ水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
なおより好ましくは、R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシルC1−6アルキル、ヒドロキシル、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシ;とりわけ水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
最も好ましくは、R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシである(例えば、R4およびR5がそれぞれ独立に水素、メチル若しくはメチルオキシでありうるような)
上で定義されるところの式(I)の化合物若しくは群「G7」の化合物よりなる。
Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)および(a−5)から選択される基であるか;
若しくは、好ましくはZが(a−1)、(a−2)および(a−4)から選択される基である、
上で定義されるところの式(I)の化合物、または群「G7」若しくは「G8」のいずれかの化合物よりなる。
R10若しくはR11が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;
vが0若しくは1であり;
rが0若しくは1であり;
uが0若しくは1であり;
R13およびR14が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;あるいは
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはC1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;
kが2であり;
R15およびR16が、水素、C1−12アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニル;とりわけ水素、C1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R15およびR16が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R12が水素若しくはC1−6アルキルである、
上で定義されるところの式(I)の化合物または群「G7」、「G8」若しくは「G9」のいずれかの化合物よりなる。
R10若しくはR11が、水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、アリール、アリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CH2)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;
vが0若しくは1であり;
rが0若しくは1であり;
uが0であり;
R13およびR14が、水素、C1−6アルキル、−(CH2)k−NR15R16、およびヒドロキシで置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R13およびR14が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し;
kが2であり;
R15およびR16がそれぞれ独立にC1−6アルキルであり;
R12が水素若しくはC1−6アルキル、好ましくは水素である、
上で定義されるところの群「G10」の化合物よりなる。
R10およびR11が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;ならびに、R12が水素若しくはC1−6アルキル、好ましくは水素である(例えば、R10およびR11がそれぞれ水素、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから独立に選択されることができ;ならびに、R12が水素若しくはメチル、好ましくは水素でありうるような)、
上で定義されるところの群「G10」の化合物よりなる。
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり;ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、C1−6アルキル、アリールおよびアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で置換されていることができる、
上で定義されるところの式(I)の化合物または群「G7」、「G8」、「G9」、「G
10」、「G11」若しくは「G12」のいずれかの化合物よりなる。
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;および
ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルである、
上で定義されるところの群「G13」の化合物よりなる。
mが0であり;nが1若しくは2、とりわけ1であり;pが0であり;sが0であり;tが0であり;XがCH2であり;
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
mが0であり;nが1若しくは2、とりわけ1であり;pが0であり;sが0であり;tが0であり;XがCH2であり;
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
し;とりわけ、
上で定義されるところの式(I)の化合物、若しくは可能な場合はいつでもそれらのいずれかのサブグループよりなる。
ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルオキシ、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、C1−6アルキルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立に選択され、前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されているか;または、R2およびR20は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
mが0であり;nが1若しくは2であり;pが0であり;sが0であり;tが0であり;XがCH2であり;
R2およびR20が、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか、または、R2およびR20が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成するか;または、R2若しくはR20の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものがR9と一緒になって直接結合を形成し;
より好ましくは、R2およびR20が、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル好ましくはパーハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択されるか、または、R2およびR20が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し;
またより好ましくは、R2およびR20が、ハロ、C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択されることができ;
同様により好ましくは、R2およびR20が、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択されることができか、若しくは、R2およびR20が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し;
なおより好ましくは、R2およびR20が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリハロメチル好ましくはトリフルオロメチル、メチルオキシ、メチルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか;または、R2およびR20が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成するか;または、R2若しくはR20の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものがR9と一緒になって直接結合を形成し;
なおより好ましくは、R2およびR20が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオメチルおよびメチルオキシからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、R2およびR20が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し;
またより好ましくは、R2およびR20がフルオロ、クロロ、メチルおよびメチルオキシからそれぞれ独立に選択され;
同様により好ましくは、R2およびR20がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルオキシ、ヒドロキシメチルからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、R2およびR20が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し;
ならびに、またとりわけ好ましくは、R2およびR20が表1に示されるとおりでありうる、
式(I)の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
それらのN−オキシドの形態、付加塩、溶媒和物若しくは立体異性体よりなり、
ここで
mは0、1若しくは2であり、かつ、mが0である場合には直接結合を意図しており;
nは0、1、2若しくは3であり、かつ、nが0である場合には直接結合を意図しており;
pは0若しくは1であり、かつ、pが0である場合には直接結合を意図しており;
sは0若しくは1であり、かつ、sが0である場合には直接結合を意図しており;
tは0若しくは1であり、かつ、tが0である場合には直接結合を意図しており;
XはC(=O)若しくはCHR8であり、ここで
R8は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−C(=O)−NR17R18、カルボキシル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているピロリジニル、ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキル(ジヒドロキシ)C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で置換されているピペリジニルカルボニルから選択され;
R17およびR18は、水素、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)若しくはヒドロキシC1−6アルキル(アリールC1−6アルキル)からそれぞれ独立に選択され;
R1は、水素;アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−12アルキル、またはヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、アリールC1−6アルキルピペラジニル、ヘテロアリールC1−6アルキルピペラジニル、C3−7シクロアルキルピペラジニルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルピペラジニルから独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−12アルキルであり;
R2およびR20は、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル;
ポリハロC1−6アルキル、パーハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、パーハロC1−6アルキルオキシ;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ若しくはヘテロアリールカルボニルオキシ(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては独立に置換されており);ならびに
−(CH2)w−(C(=O))yNR21R22[ここで
wは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、wが0である場合には直接結合を意図しており;
yは0若しくは1であり、かつ、yが0である場合には直接結合を意図しており;
R21およびR22は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびアリールC1−6アルキルカルボニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては独立に置換されており)からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R21およびR22は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成し、前記基のいずれも、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1
若しくは2個の置換基で場合によっては独立に置換されており]
からそれぞれ独立に選択されるか;
あるいは、R2およびR20は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル基を形成するか;
あるいは、R2およびR20は、一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上、好ましくは1若しくは2個の置換基で場合によっては置換されている式−(CH2)b−[ここでbは3、4若しくは5である]の二価の基を形成するか;
あるいは、R2若しくはR20の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものはR9と一緒になって直接結合を形成し;
R3は、水素、C1−6アルキル、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであるか、または
R4およびR5は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R6は水素、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはC1−6アルキルであり、
pが1である場合には、R7は水素、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールC1−6アルキルであり;
Zは
ここで
R10若しくはR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)
C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され、
ここで
vは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を意図しており;
rは0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R19は水素若しくはC1−6アルキルであり;
R13およびR14は、水素、C1−12アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルカルボニル、−(CH2)k−NR15R16、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル、または、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R15およびR16は、水素、C1−12アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル、ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または
R15およびR16は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R12は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル、若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり;
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アル
キル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ;
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;および
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる。
により描くことができるところのナフタレニル基を形成しうる。
により描くことができる。
48および49がなおより好ましく、ならびに化合物番号5、39、41、42、43および47がさらにより好ましく;これらの化合物はとりわけ顕著な所望の生物学的効果を達成しうる。
それらのN−オキシド、それらの酸付加塩若しくはそれらの溶媒和物を包含する以下の化合物がとりわけ好ましい:
パンなど;ケトン、例えば4−メチル−2−ペンタノン;若しくはN,N−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などのような反応不活性溶媒、またはそれらの混合物中で実施し得る。例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン若しくは炭酸ナトリウム若しくはN,N−ジイソプロピルエタンアミンのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。少量の適切な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム若しくはカリウムを添加して反応を促進しうる。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、便宜的に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる温度で実施することができ、また、所望の場合は、該反応は高圧で実施しうる。
,N−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などのような反応不活性溶媒中で、Wが上で定義されるところの適する脱離基である式(V)の中間体と反応させることにより製造し得る。例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン若しくは炭酸ナトリウムのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。
−p53とMDM2の間の相互作用を阻害すること、
−MDM2若しくはp53タンパク質のいずれかとの直接会合、
−上流若しくは下流の標的、例えばキナーゼ、またはユビキチン化若しくはSUMO修飾に関与する酵素活性との相互作用、
−MDM2およびp53の異なる細胞区画への隔絶若しくは輸送、
−MDM2と会合するタンパク質、例えば(限定されるものでないが)p63、p73、E2F−1、Rb、p21waf1若しくはcip1、HIF1α、Foxo3A、p14ARFの調節、
−MDM2発現および/若しくはMDM2活性の下方制御若しくは妨害、例えば(限定さ
れるものでないが)その細胞局在化、翻訳後修飾、核輸出、ユビキチンリガーゼ活性に影響すること、若しくはプロテアソームとのMDM2の結合の妨害、MDM2とプロテアソームの相互作用を調節すること、
−例えばそれをその機能的構造形態に保持することによる、若しくはミスフォールディングを予防することによる、p53タンパク質の直接若しくは間接的安定化、
−p53発現若しくはp53ファミリーメンバー、例えばp63およびp73の発現を高めること、
−例えば(限定されるものでないが)その転写活性を高めることによりp53活性を増大させること、ならびに/あるいは
−p53シグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質、例えば(限定されるものでないが)p21waf1、cip1、MIC−1(GDF−15)、PIG−3、Bax、Puma、NoxaおよびATF−3の発現を増大させること
の1種若しくはそれ以上により引き起こされうる。
癌、口腔扁平上皮癌、舌癌、胃癌、肝癌、上咽頭癌、リンパ系列の造血腫瘍(例えば急性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫)、非ホジキンリンパ腫(例えばマントル細胞リンパ腫)、ホジキン病、骨髄性白血病(例えば急性骨髄性白血病(AML)若しくは慢性骨髄性白血病(CML))、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群(MDS)、間葉起源の腫瘍、軟組織肉腫、脂肪肉腫、消化管間質肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、間葉軟骨肉腫、リンパ肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、脳腫瘍、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えば角化棘細胞腫)、乳癌(例えば進行乳癌)、腎癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、膀胱癌、進行性疾患およびホルモン難治性前立腺癌を包含する前立腺癌、精巣癌、骨肉腫、頭頚部癌、表皮癌、多発性骨髄腫(例えば難治性多発性骨髄腫)、中皮腫を挙げることができる。本発明の化合物で処置し得る特定の癌は、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病(AML)である。
る。
写因子、p63、p73を調節するその能力によっても決定される。
−場合によってはアミホスチン、カルボプラチン若しくはオキザリプラチンと組合せた白金配位化合物、例えばシスプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(AbraxaneTM)若しくはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカン塩酸塩のようなトポイソメラーゼI阻害剤;
−抗腫瘍エピポドフィロドキシン若しくはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩若しくはテニポシドのようなトポイソメラーゼII阻害剤;
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン若しくはビノレルビン;
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタード若しくはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、場合によってはメスナと組合せのイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルのようなアルキル化薬;
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、場合によってはデクスラゾキサンと組合せのドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲム
ツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン若しくはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンD若しくはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝阻害剤(RAMBA)のような分化剤、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンもしくはデシタビン;
−葉酸代謝拮抗薬、例えばプレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;−抗生物質、例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド若しくはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤のようなアポトーシス誘導剤および抗血管新生剤、例えばYC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW37若しくはデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチン若しくはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(multi target kinase inhibitor)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸(hydroxamide acid)(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41若しくはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット若しくはメタスタット。
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b
−MAPK阻害剤
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−亜ヒ酸
−アスパラギナーゼ
−ステロイド、例えばドロモスタノロンプロピオン酸塩、メゲストロール酢酸塩、ナンドロロン(デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩)、デキサメサゾン
−性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロン酸、ペガデマ―ゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ
−BH3模倣物、例えばABT−737
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン若しくはそのアナログ(例えばダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドネート;ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン
を挙げることができる。
おより具体的には1/3から3/1までの範囲にわたることができる。
投薬量で1日1回経口投与し、治療効果を達成かつ維持するのに十分な時間該治療を継続する。アナストロゾールは、有利には約1mgの投薬量で1日1回経口投与する。ドロロキシフェンは、有利には約20〜100mgの投薬量で1日1回経口投与する。ラロキシフェンは、有利には約60mgの投薬量で1日1回経口投与する。エキセメスタンは、有利には、約25mgの投薬量で1日1回経口投与する。
下で、「DIPEA」という用語はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「CH2Cl2」はジクロロメタンを意味し、「CH3OH」はメタノールを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「NaHCO3」は炭酸一ナトリウム塩を意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「M.P.」は融点を意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「V2O5」は酸化バナジウムを意味し、「NaBH4」は水素化ホウ素ナトリウム(−1)を意味し、「NaCl」は塩化ナトリウムを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「NH4OH」は水酸化アンモニウムを意味している。Sunfireでのカラムクロマトグラフィーは、Waters Corp.(マサチューセッツ州ミルフォード)からのC18結合シリカ固定相カラムSunfireTMを使用する逆相HPLCを意味している。
実施例A1
a)中間体1の製造
b)中間体2の製造
a)中間体3の製造
b)中間体4の製造
a)中間体5aの製造
b)中間体6aの製造
c)中間体5bの製造
d)中間体6bの製造
e)中間体5cの製造
f)中間体6cの製造
a)中間体7aの製造
b)中間体8aの製造
c)中間体7bの製造
a)中間体9の製造
b)中間体10の製造
c)中間体11の製造
a)中間体12の製造
b)中間体13の製造
c)中間体14の製造
a)中間体15の製造
b)中間体16の製造
a)中間体17の製造
b)中間体18の製造
a)中間体19の製造
b)中間体20の製造
a)中間体21の製造
b)中間体22の製造
1H−インドル−3−イル環上にさらなる置換基(1個若しくは複数)を含んでなる中間体化合物を、さらに置換されている1H−インドール−3−エタンアミン、例えば2−メチル−1H−インドール−3−エタンアミン、7−メチル−1H−インドール−3−エタンアミン、6−メトキシ−1H−インドール−3−エタンアミン、若しくは7−メトキシ−1H−インドール−3−エタンアミンを使用して、上の反応に類似に製造しうる。
a)中間体23の製造
b)中間体24の製造
液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1ないし97/3/0.3;5μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて0.32g(53%)の中間体24(融点:148℃)を生じた。
a)中間体25の製造
b)中間体26の製造
c)中間体27の製造
d)中間体28の製造
e)中間体29の製造
f)中間体30の製造
して有機層をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣(0.9g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH勾配 97/3/0.5;90g 15〜40μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をCH3OH中で再結晶して0.160gの中間体30を生じた。
a)中間体31の製造
b)中間体32の製造
c)中間体33の製造
0%)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて2gの中間体33を生じた。
d)中間体34の製造
e)中間体35の製造
f)中間体36の製造
g)中間体37の製造
300g MERCK/移動相:シクロヘキサン70% EtOAc30%)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて450mgの中間体37を生じた。
h)中間体38の製造
実施例B1
化合物11の製造
.163g(36%)の化合物11(M.P.:164℃)を生じた。
a)化合物3の製造
b)化合物5の製造
化合物14の製造
a)化合物24の製造
b)実施例25の製造
c)化合物31の製造
化合物番号17の製造
a)化合物9の製造
b)化合物10の製造
化合物53の製造
化合物59の製造
7/0.7)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて0.003g(1.5%)の化合物59を生じた。
a)化合物1の製造
b)化合物2の製造
HCl(2等量)およびジオキサン(29μl)を添加した。混合物を65℃で18時間攪拌し、その後室温に冷却し、10%K2CO3水溶液中に注ぎかつEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣(0.18g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5;10μm)により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣(0.03g、14%)をCH3CN/DIPEから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して0.03g(9%)の化合物2(M.P.:163℃)を生じた。
化合物55の製造
化合物50の製造
化合物49の製造
化合物6の製造
化合物62の製造
化合物63および64の製造
A2780細胞は野生型p53をもつヒト卵巣癌細胞である。
「サンドイッチ」エンザイムイムノアッセイである。p53タンパク質に特異的なポリクローナル抗体をプラスチック製ウェルの表面に固定した。アッセイされるべきサンプルに存在するいかなるp53も該捕捉抗体に結合することができる。ビオチニル化検出体(detector)ポリクローナル抗体もまたp53タンパク質を認識し、そして捕捉抗体により保持されているいかなるp53にも結合することができる。検出体抗体は順にワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンにより結合される。ワサビペルオキシダーゼは発色基質o−フェニレンジアミンの転化を触媒し、その強度はプレートに結合されたp53タンパク質の量に比例する。着色反応生成物は分光光度計を使用して定量する。定量は、既知濃度の精製組換えHIS標識p53タンパク質を使用する標準曲線の作成により達成する(実施例C.1を参照されたい)。
A2780細胞(ATCC)を、37℃で5%CO2を含む加湿インキュベーター中、10%ウシ胎児血清(FCS)、2mM L−グルタミンおよびゲンタマイシンを補充したRPMI 1640中で培養した。
5ないし10分後に、ウェルあたり50μlの停止緩衝液(1M H2SO4)を添加することにより発色反応を停止した。490/655nmの二重波長での吸光度を、Bioradマイクロプレートリーダーを使用して測定し、そして結果をその後解析した。
ヒトU87MG神経膠腫細胞を、2mM L−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、1.5g/L重炭酸ナトリウム、50μg/mlゲンタマイシンおよび10%熱不活性化ウシ胎児血清を補充したDMEM培地で培養した。(U87MG細胞は野生型p53をもつヒト神経膠芽腫細胞である。この細胞株でMDM2はp53発現を厳格に制御する)。
レサズリンはAldrichから購入した(製品番号199303)。フェロシアン化カリウム、フェリシアン化カリウム、KH2PO4およびK2HPO4はSigmaから購入した(製品番号それぞれP9387、P8131、P5655およびP8281)。
384ウェル培養プレートでの実験のため、細胞を、透明底をもつ黒色Falcon 384ウェル培養プレート(Life Technologies、ベルギー・メーレルベーク)に45μl培地中5×103細胞/mlの密度で播種した。細胞をプラスチックに24時間付着させた。試験される化合物を前希釈し(培地で50倍)、そして5μlの前希釈した化合物をウェルに添加した。4日のインキュベーション後に、10μlのアラマーブルー溶液を各ウェルに添加し、そして細胞を37℃で5時間(A2780)若しくは6時間(U87MG)さらにインキュベートした。蛍光強度を蛍光プレートリーダー(Fluorskan、Labsystems、540nm励起および590nm測定)で各ウェルについて測定した。
液体クロマトグラフィー(LC)の全般的手順
LC測定は、脱気装置付きバイナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法で明記されるところのカラムを含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)装置を使用して実施し、カラムは40℃の温度に保持する。カラムからの流れをMS検出器にもたらした。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、また、イオン化源温度はQuattro(Watersからの三連四重極質量分析計)で130℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで実施した。
Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)で実施した。2移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、90%Aおよび10%B(0.5分間保持)から3.5分で8%Aおよび92%Bまでの勾配条件、2分間保持、ならびに0.5分で初期条件へ復帰、1.5分間保持を実施した。2μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。
錠剤核の製造
100gの式(I)の化合物、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、100gの結晶セルロースおよび15gの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮して、それぞれ10mgの式(I)の化合物を含んでなる10,000個の錠剤を生じる。
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加する。10gのポリエチレングリコールを溶融しかつ75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。コーティング装置中で、かように得られる混合物で錠剤核をコーティングする。
Claims (15)
- そのいかなる立体異性体も包含する、式(I):
mは0であり、かつ直接結合を意図しており;
nは0、1、2若しくは3であり、かつ、nが0である場合には直接結合を意図しており;
pは0若しくは1であり、かつ、pが0である場合には直接結合を意図しており;
sは0であり、かつ直接結合を意図しており;
tは0若しくは1であり、かつ、tが0である場合には直接結合を意図しており;
XはC(=O)若しくはCHR8であり、ここで
R8は、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;−C(=O)−NR17R18;カルボキシル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールカルボニル;ヘテロアリールC1−6アルキルオキシカルボニル;ピペラジニルカルボニル;ピロリジニル;ピペリジニルカルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキルおよびヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルカルボニル;ヒドロキシC1−6アルキルで置換されているピロリジニル;ならびにヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキル(ジヒドロキシ)C1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で置換されているピペリジニルカルボニルから選択され;
R17およびR18は、水素、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル(C1−6アルキル)若しくはヒドロキシC1−6アルキル(アリールC1−6アルキル)からそれぞれ独立に選択され;
R1は、水素;アリール;ヘテロアリール;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−12アルキル;またはヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキ
ルオキシ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、アリールC1−6アルキルピペラジニル、ヘテロアリールC1−6アルキルピペラジニル、C3−7シクロアルキルピペラジニルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルピペラジニルから独立に選択される1若しくは2置換基で置換されているC1−12アルキルであり;
R2およびR20は、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル;
ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ;
C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ若しくはヘテロアリールカルボニルオキシ(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニルおよびC1−6アルキルカルボニルオキシから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており);ならびに
−(CH2)w−(C(=O))yNR21R22[ここで
wは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、wが0である場合には直接結合を意図しており;
yは0若しくは1であり、かつ、yが0である場合には直接結合を意図しており;
R21およびR22は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルカルボニルおよびアリールC1−6アルキルカルボニル(前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており)からそれぞれ独立に選択されるか;
または、R21およびR22は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成し、前記基のいずれも、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており]
からそれぞれ独立に選択されるか;
あるいは、R2およびR20は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル基を形成するか;
あるいは、R2およびR20は、一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている、式−(CH2)b−[ここでbは3、4若しくは5である]の二価の基を形成するか;
あるいは、R2若しくはR20の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものはR9と一緒になって直接結合を形成し;
R3は、水素;C1−6アルキル;ヘテロアリール;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、C2−6アルケニル若しくはC1−6アルキルオキシであるか;または
R4およびR5は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R6は水素、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはC1−6アルキルであり;
pが1である場合には、R7は水素、アリールC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールC1−6アルキルであり;
Zは
ここで
R10若しくはR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、ヘテロアリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、アリールC1−6アルキルカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され、
ここで
vは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、vが0である場合には直接結合を
意図しており;
rは0若しくは1であり、かつ、rが0である場合には直接結合を意図しており;
uは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、uが0である場合には直接結合を意図しており;
R19は水素若しくはC1−6アルキルであり;
R13およびR14は、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;またはヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;あるいは
R13およびR14は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールC1−6アルキル、C3−7シクロアルキルおよびC3−7シクロアルキルC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;ここで
kは0、1、2、3、4、5若しくは6であり、かつ、kが0である場合には直接結合を意図しており;
R15およびR16は、水素;C1−12アルキル;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル;ならびに、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R15およびR16は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
R12は、水素;C1−6アルキル;C3−7シクロアルキル;ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているC1−6アルキル;若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびC1−6アルキルオキシから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルであり;
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり;
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキルおよびC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができ;ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ;
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり;
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、ポリハロC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される1、2若しくは3置換基で置換されていることができるか;または、
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエ
チレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる]
の化合物;
そのN−オキシド、その付加塩若しくはその溶媒和物。 - R4およびR5がそれぞれ独立に水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはC1−6アルキルオキシであるか、または
R4およびR5が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し;
R15およびR16が、水素、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシカルボニル、C3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキル、ならびにヒドロキシ、C1−6アルキルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC1−6アルキルから選択される置換基で置換されているC3−7シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または
R15およびR16が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成する、
請求項1に記載の化合物。 - XがC(=O)若しくはCHR8であり、かつ、R8が、水素;−C(=O)−NR17R18;アリールC1−6アルキルオキシカルボニル;ヒドロキシで置換されているC1−6アルキル;ヒドロキシで置換されているピペラジニルカルボニル;ヒドロキシC1−6アルキル;ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ヒドロキシルC1−6アルキルで置換されているピロリジニル;またはヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキル(ジヒドロキシ)C1−6アルキル若しくはC1−6アルキルオキシ(ヒドロキシ)C1−6アルキルから選択される1若しくは2置換基で置換されているピペリジニルカルボニルであり;
R17およびR18が、水素、C1−6アルキル、ジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル若し
くはヒドロキシC1−6アルキルからそれぞれ独立に選択され;
R1が水素、ヘテロアリール、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−12アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているC1−12アルキルであり;
R3が水素、C1−6アルキル若しくはヘテロアリールであり;
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシ若しくはC1−6アルキルオキシであり;
pが1である場合にはR7がアリールC1−6アルキル若しくはヒドロキシであり;
Zが(a−1)、(a−2)、(a−3)、(a−4)、(a−5)、(a−6)、(a−7)、(a−8)および(a−9)から選択される基であり;
R10若しくはR11が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6アルキル、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、シアノ、シアノC1−6アルキル、テトラゾロC1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−6アルキル、アリール(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールカルボニル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル(ヒドロキシ)C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルおよび−(CH2)v−(C(=O))r−(CHR19)u−NR13R14からそれぞれ独立に選択され;
vが0若しくは1であり;
uが0若しくは1であり;
R12が水素若しくはC1−6アルキルであり;
R13およびR14が、水素;C1−12アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;アリールC1−6アルキルカルボニル;C3−7シクロアルキルカルボニル;−(CH2)k−NR15R16;ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、C1−6アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているC1−12アルキルからそれぞれ独立に選択されるか;または
R13およびR14が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはC1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し;
kが2であり;
R15およびR16が、水素、C1−6アルキル若しくはアリールC1−6アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか;あるいは、
R15およびR16が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル若しくはピペラジニル、またはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し;
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり;ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり;ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、C1−6アルキル、アリール若しくはアリールC1−6アルキルから選択される1置換基で置換されていることができる、
請求項1若しくは2に記載の化合物。 - R2およびR20が、ハロ、シアノ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキル、モルホリニル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、−NR21R22[ここでR21は水素でありかつR22はC1−6アルキルカルボニルである]からそれぞれ独立に選択されるか;または、R2およびR20がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニル基を形成するか、または、R2若しくはR20の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、R2若しくはR20の他のものがR9と一緒になって直接結合を形成する、請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項1ないし8に記載の化合物の治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品の製造のための、請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 癌の処置のための医薬品の製造のための請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌若しくは急性骨髄性白血病である、請求項12に記載の使用。
- 抗癌剤および請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物の組合せ剤。
- a)式(IV)の中間体を、Wが適切な脱離基である式(V)の中間体と反応させること
b)式(I−b)の化合物を、適する溶媒中、水素化アルミニウムリチウムの存在下に、式(I−a)の化合物に転化すること
c)式(VI)のカルボキシアルデヒドを、式(VII)の中間体と反応させること
d)式(IV)の中間体を、式HC(=O)Zのカルボキシアルデヒドと反応させて、式(I−c)の化合物を得ること
e)式(VIII)の中間体を、適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式(I−d)の化合物を得ること
f)式(XXIV)の化合物を、適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式(I−e)の化合物を得ること
g)適する溶媒中、強酸の存在下で式(XIX)の中間体を転化して式(III)の化合物を得ること
h)式(IV−c)の中間体を、反応不活性溶媒中で、Wが適する脱離基である式(V)の中間体と反応させて、式(III−a)の化合物を得ること
i)式(III−b)の化合物を得るための、式(XXII)および(XXIII)の中間体から出発するフィッシャーインドール合成
を特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造方法。
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