JP5612611B2 - 抗癌剤としてのインドール誘導体 - Google Patents
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Description
アミン誘導体を開示する。
本発明は癌を処置するための化合物、組成物および方法を提供する。さらに、本発明の
化合物および組成物は化学療法および放射線療法の効果を高めることにおいて有用である。
R1はヒドロキシC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニルであり;ただし、R1置換基はインドール部分の6もしくは7位に位置し;
R2は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
Zは
R3は水素もしくはヒドロキシC1〜4アルキルであり;
R4はヒドロキシもしくはC1〜4アルキルオキシであり;
R5は水素もしくはC1〜4アルキルであり;または
R4およびR5は一緒になってオキソを形成する]
の化合物、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物に関する。
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。C2〜6アルケニルは、例えば、エテニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニルなどのような、二重結合を含有しそして2〜6個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義する。
許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフラート、サルフェート、スルホネートが包含される。最適な対イオンは、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。
(I−a)もしくは(I−b)の化合物または可能な場合はいつでも、上記に示した通りのその興味深い態様である。
本発明の好ましい化合物は、その任意の立体化学的異性体を包含する
な塩基の添加は、反応の経過中に遊離される酸を捕捉するために利用することができる。少量の適切な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムは、反応を促進するために加えることができる。攪拌は、反応の速度を上げることができる。反応は室温と反応混合物の還流温度との間である温度で都合良く実施することができ、そして所望に応じて、反応は上昇した圧力で実施することができる。
−上流もしくは下流標的、例えばキナーゼとの相互作用、またはユビキチン化もしくはSUMO修飾に関与する酵素活性、
−例えばそれをその機能的構造形態において維持することによるかもしくはミスフォールディングを防ぐことによる、p53タンパク質の直接的もしくは間接的安定化、
−p53発現もしくはp53ファミリーメンバー、例えばp63およびp73の発現を高めること、
−例えばその転写活性を高めること(しかしこれに限定されるものではない)により、p53活性を増加することならびに/または
−p53シグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質、例えばp21waf1、cip1、MIC−1(GDF−15)、PIG−3、Bax、Puma、NoxaおよびATF−3(しかしこれらに限定されるものではない)の発現を増加すること
の1つもしくはそれ以上により引き起こされる可能性があるが、これらに限定されるものではない。
移動、浸潤もしくは転移に影響を及ぼし得る。
コブ病(プリオン)、アルツハイマー病(ベータ−アミロイド)、家族性アミロイドーシス(リゾチーム)、白内障(クリスタリン)、家族性高コレステロール血症(LDL受容体)、αI−抗トリプシン欠乏症、テイ・サックス病(ベータ−ヘキソサミニダーゼ)、網膜色素変性症(ロドプシン)および妖精症(インシュリン受容体)が包含されるがこれらに限定されるものではない。
−白金配位化合物、例えば場合によりアミホスチンと組み合わせたシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン;
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサンTM)もしくはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンもしくはポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、場合によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、場合によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド(glucocorticoiden)、例えばプレドニソン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーターもしくはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンもしくはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDもしくはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)のような分化剤、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンもしくはデシタビン;
−抗葉酸剤、例えばプレメトレキセド2ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドもしくはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤のようなアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37もしくはデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒシンもしくはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(表皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲット型キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、2トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41もしくはボルテゾミブ;
−ヨンデリス;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンディフティトックス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばアバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
−サリドマイド、レナリドミド;
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペグアデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
−BH3模倣物、例えばABT−737;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンもしくはそのアナログ(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイドシトクロムP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン
が包含されるがこれらに限定されるものではない。
光線力学的放射線増感剤の例には、以下のもの:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
の年齢、体重、性別、食事、投与時期および一般的な身体状態、投与の形態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、有効毎日量は処置した患者の反応によりそして/もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。式(I)の本発明の化合物および別の抗癌剤の特定の重量比は、1/10〜10/1、さらに特に1/5〜5/1、なおさらに特に1/3〜3/1であることができる。
以下、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドとして定義され、「DCM」はジクロロメタンとして定義され、「DIPE」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「DMSO」はジメチルスルホキシドとして定義され、「EtOAc」は酢酸エチルとして定義され、「EtOH」はエタノールとして定義され、「MeOH」はメタノールとして定義され、そして「THF」はテトラヒドロフランとして定義される。
実施例A1
a)中間体1の製造
a)中間体3の製造
a)中間体5の製造
の溶液に塩化メチルマグネシウム(0.058mol)を滴下して加えた。反応混合物を5℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウム10%を5℃で滴下して加えた。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、4gの中間体8を生成せしめた。
あるいはまた中間体7は下記の通り製造した。
中間体14を生成せしめた。
1000g MATREX)。移動相:シクロヘキサン70%/EtOAc30%)。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、11.8gの中間体15を生成せしめた。
リカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤 シクロヘキサン/EtOAc 60/40)。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、0.8gの中間体7を生成せしめた。
あるいはまた中間体15は下記の通り製造した。
中間体18、19および20の製造
中間体21の製造
ジメチルシリル]オキシ]エチル]−1H−インドール(0.0047mol)に塩化オキサリル(0.0079mol)を滴下して加えた。反応混合物を5℃で2時間攪拌した。NH4OH(濃、20ml)を5℃で溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水およびEtOAcを加えた。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、1.8gの中間体21を生成せしめた。
a)中間体23の製造
a)中間体28の製造
Mで洗浄し、そして残留物を蒸発させ、2.7gの中間体32を生成せしめた。
a)中間体36の製造
実施例B1
化合物1の製造
化合物2および3の製造
して溶媒を蒸発させて60mgの化合物3および80mgのF2を生成せしめた。残留物F2(80mg)を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した(AMINOカラム150x21.2mm 溶離剤:MeOH/CO2 30/70)。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、43mgの化合物2を生成せしめた。
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物6の製造
化合物7および8の製造
化合物9の製造
化合物24および25の製造
化合物の製造
融点:
値はピーク値もしくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
化合物4については、融点は直線温度勾配を有する加熱平板、スライディングポインタおよび摂氏温度単位の温度目盛りからなるコフラーホットベンチで得られた。
化合物11、24、25、26、27、28、29、30、31については、融点はShanghai Precision and Scientific Instrument Co.Ltdから購入したWRS−2A融点装置で決定した。融点は、0.2〜5.0℃/分の直線昇温速度で測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は300℃であった。
化合物1については、融点はDSC(示差走査熱量測定)で決定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は350℃であった。値はピーク値である。
本発明の化合物のLCMS−特性化には、以下の方法を使用した。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAlliance HT 2795(Waters)システムを用いて行い、カラムは30℃の温度で保つ。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度をLCT(Watersからの飛行時間ZsprayTM質量分析計)上で100℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
LC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを用いて行い、カラムを40℃の温度で保つ。カラムからのフローは、MS検出器にもたらされた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源で設定された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度はQuattro(Watersからのトリプル四重極質量分析計)上で130℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用した波長220nm)、カラムヒーターおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAgilent 1100モジュールを用いて行った。カラムからのフローは、Agilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分けられた。MS検出器は、API−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)で設定された。質量スペクトルは、100〜1000を走査することにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは2500Vであり、そしてネガティブイオン化モードでは3000Vであった。フラグメンテーション電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は、10l/分の流速で350℃で維持した。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを1.0ml/分の流速でXterra−MS
C18カラム(5μm、4.6x150mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて85%A、15%B(3分間保持する)から5分で20%A、80%Bまでの勾配条件を行い20%Aおよび80%Bで6分間保持し、そして初期条件で3分間再平衡化した。20μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは20V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。質量スペクトルは、0.08秒の走査間遅延を用いて0.8秒で100〜900を走査することにより得られた。
一般的方法Bに加えて:逆相UPLCを0.35ml/分の流速でWaters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:95%の7mM酢酸アンモニウム/5%のアセトニトリル;移動相B:100%のアセトニトリル)を用いて90%Aおよび10%B(0.5分間保持する)から3.5分で8%Aおよび92%Bまでの勾配条件を行い、2分間保持し、そして0.5分で初期条件に戻し、1.5分間保持した。2μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を用いて0.2秒で100〜1000を走査することにより得られた。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラム上で実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%のTFAを有する水;移動相B:0.05%のTFAを有するアセトニトリル)を使用した。最初に、90%Aおよび10%Bを0.8分間保持した。次に、勾配を3.7分で20%Aおよび80%Bまで適用し、そして3分間保持した。2μlの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:プラス)。
旋光度は、偏光計を用いて測定した。[α]D 20は、20℃の温度でナトリウムのD線の波長(589nm)の光で測定される旋光度を示す。セル経路長は1dmである。実測値の後に旋光度を測定するために使用した溶液の濃度および溶媒を記載する。
A2780細胞においてp53を維持する本発明の化合物の能力は、p53酵素結合免疫吸着アッセイで測定した。p53アッセイは、2つのポリクローナル抗体を用いる「サンドイッチ」酵素免疫アッセイである。p53タンパク質に特異的なポリクローナル抗体は、プラスチックウェルの表面上に固定化されている。アッセイするサンプルに存在する任意のp53は、捕獲抗体に結合する。ビオチニル化された検出ポリクローナル抗体もまたp53タンパク質を認識し、そして捕獲抗体によって保持されている任意のp53に結合する。検出抗体には、次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンが結合する。西洋ワサビペルオキシダーゼは、発色基質o−フェニレンジアミンの転化を触媒し、その強度はプレートに結合したp53タンパク質の量に比例する。着色反応生成物は、分光光度計を用いて定量される。定量は、精製された組換えHIS標識p53タンパク質の既知の濃度を用いた標準曲線の構築により成し遂げられる(実施例C.1.参照)。
A2780細胞(ATCC)は、5%CO2を有する加湿インキュベーターにおいて37℃で10%ウシ胎仔血清(FCS)、2mMのL−グルタミンおよびゲンタマイシンを補足したRPMI 1640中で培養した。
μl中1μg/mlの濃度で捕獲抗体pAb1801(Abcam ab28−100)でコーティングした。抗体を4℃で一晩接着させた。コーティングしたプレートをリン酸緩衝食塩水(PBS)/0.05% Tween 20で1回洗浄し、そして室温で2時間のインキュベーション期間にわたって、300μlのブロッキングバッファー(PBS、1%ウシ血清アルブミン(BSA))を加えた。3〜200ng/mlにわたる精製された組換えHIS標識p53タンパク質の希釈物をブロッキングバッファーにおいて作製し、そして基準として使用した。
ヒトA2780卵巣癌細胞は、T.C.Hamilton博士(Fox Chase Cancer Centre、Pennsylvania、U.S.A.)の好意により提供を受けた。細胞は、2mM L−グルタミン、50μg/mlゲンタマイシンおよび10%ウシ胎仔血清を補足したRPMI 1640培地中で培養した。
レザズリンは、Aldrichから購入した(製品番号199303)。フェロシアン化カリウム、フェリシアン化カリウム、KH2PO4およびK2HPO4は、Sigmaから購入した(それぞれ、製品番号P9387、P8131、P5655およびP8281)。
−A)は、45mgのレザズリンを15mlのPBSに溶解することにより新たに調製した。30mMのフェリシアン化カリウム(PPB−B)は、0.987グラムのフェリシアン化カリウムを100mlのPPBに溶解することにより調製した。30mMのフェロシアン化カリウム(PPB−C)は、1.266グラムのフェロシアン化カリウムを100mlのPPBに溶解することにより調製した。
384ウェルプレートにおける実験には、45μlの培養培地において、ファルコン384ウェル培養プレート(Life Technologies、Merelbeke、Belgium)、透明底を有する黒色に細胞を5x103細胞/mlの密度で接種した。細胞をプラスチックに24hr接着させた。試験化合物をあらかじめ希釈し(培養培地において1/50)、そして5μlのあらかじめ希釈した化合物をウェルに加えた。4日のインキュベーション後に、10μlのアラマーブルー溶液を各ウェルに加え、そして細胞を37℃で5hr(A2780)さらにインキュベーションした。蛍光プレートリーダー(Fluorskan、Labsystems、540nmの励起および590nmの発光)で各ウェルについて蛍光強度を測定した。
CYP P450(エシェリキア・コリ(E.coli)発現)タンパク質(3A4、2D6、2C9、1A2および2C19)は、それらの特異的基質を蛍光分子に転化する12。蛍光分子は、蛍光プレートリーダーを用いて測定される。酵素反応を阻害する化合物は、蛍光シグナルの減少をもたらす。
CEC:7−エトキシ−3−シアノクマリン;CHC:3−シアノ−7−ヒドロキシクマリン、
MFC:7−メトキシ−4−トリフルオロメチルクマリン;7−HFC:7−ヒドロキシ−トリフルオロメチルクマリン、
CEC:7−エトキシ−3−シアノクマリン;CHC:3−シアノ−7−ヒドロキシクマリン、
AMMC:3−[2−(N,N−ジエチル−N−メチルアミノ)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリン;
AHMC:3−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]−7−ヒドロキシ−4−メチルクマリン塩酸塩、
BFC:7−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン;
DBF:ジベンジルフルオレセイン、7−BQ:ベンジルオキシキノリン。
化合物および対照阻害剤は、DMSO中の5mM溶液として部署に送られた。アセトニトリルを用いた連続希釈により5.10−4Mの希釈標準溶液を作製した。最終化合物濃度は一次スクリーニングには10−5Mであり、そして最終溶媒濃度は2%であった。10−5Mの濃度での一次スクリーニングの後に、選択した強力な阻害剤のIC50値を3.10−9〜10−5Mの濃度範囲で試験した。一次スクリーニングにおいて、全ての化合物は三重反復で試験した。対照阻害剤は、10−9〜10−4Mの濃度範囲で試験した。
プレート調製、データ連結、データ解析、結果検証および承認ならびにデータアップロードは、Lexis−Laplaceソフトウェア(Laplace−DLM−RVAM)により半自動的に行った。
%活性=(100/(平均ポジティブコントロール−平均ネガティブコントロール)x(平均サンプル−平均ネガティブコントロール)
%抑制=100−%活性
である。
アッセイは、黒色96ウェルCostarプレートにおいて行った。ウェル当たりアッセイは:40μlのCYP P450酵素溶液(ネガティブコントロールサンプルでは酵素なしの40μlの0.1M Na−K−リン酸バッファーpH7.4を加えた);40μlの補因子ミックス;2μlの化合物もしくはネガティブコントロールサンプルには対照阻害剤もしくはポジティブコントロールサンプルには溶媒を含んでなる。振盪インキュベーターにおいて37℃で5分のプレインキュベーション後に、20μlの基質溶液を加えた。プレートを37℃で10分(CYP3A4/DBF)、15分(CYP1A2)、30分(CYP2C9、CYP3A4/BFCおよびCYP3A4/7−BQおよびCYP2C19)および45分(CYP2D6)間インキュベーションした。200μlのアセトニトリルの添加により反応を止めた。CYP3A4/DBFでは、200μlの2M
NaOHの添加により反応を止めた。CYP3A4/7−BQでは、40μlのトリス/アセトニトリル(1:5)(V:V)の添加により反応を止め、続いて2000rpmで10分遠心分離した。蛍光シグナルは、蛍光Victor2(Wallac)もしくはFluoroskan(Labsystems)リーダーにより検出した。異なる酵素およびそれらの特異的基質の励起および発光波長を表6に記載する。
[1]Microtiter Plate Assays for Inhibition of Human,Drug−Metabolizing Cytochromes
P450
Charles L.Crespi,Vaughn P.Miller,Bruce W.Penman(Gentest)
Analytical Biochemistry 248,188−190(1997)Article no AB972145
[2]Novel High Throughput fluorescent P450 assays
V.P.Miller,J.Ackermann,D.M.Stresser,C.L.Crespi
Gentest Internet site.
試験は、Colpaert et al.(1975)3により記述される方法の改変である。オスNMRIマウス(22±3g)をmacrolon観察ケージ(LxWxH:11x12x17cm;n=ケージ当たり3匹)において飼育した。試験化合物投与の直前の実験の開始時に、安定な読み取りが得られるまで食道に3cmの一定の深さまで電気式温度計(Comark)の感熱性探針(1.0mm直径)を挿入することによりマウスの初期体温を0.1℃の精度で測定した。右眼瞳孔径を目盛り付き顕微鏡で測定し、そして1/24mm単位で表した。試験化合物投与後15分で、マウスにRo−4−1284(10mg/kg、s.c.)を投与した。Ro−4−1284は、分泌小胞を迅速に枯渇させる3,4、レセルピン様小胞モノアミン輸送(VMAT−2)阻害剤である。投与後15、30および60分で、マウスを眼瞼開口(0、1、2、3、4、5)および自発運動(−1、0、1、2、3)について評点した。60分間隔で、顕在行動の評点直後に、右眼瞳孔径および食道温度を再び測定した。激しくにおいをかぐこと、咀嚼、立ち上がり、充血、立毛、唾液分泌、振戦、痙攣および死亡のような異常現象を記載した(後者の現象はまた、Ro−4−1284投与前に起こる場合にも記載した)。薬剤誘発性作用の基準:下垂の逆転(reversal):15、30もしくは60分で眼瞼開口スコア>1(それぞれ、2.7、0.5および0%偽陽性コントロール;n>350);衰弱の誘発:15、30もしくは60分で運動についてスコア−1(コントロールにおいて決して観察されない);運動低下の逆転:15、30および60分で運動についてスコア>0(それぞれ、2.2、0.8および0%偽陽性コントロール);縮瞳の逆転:60分で瞳孔径>5単位(0.8%偽陽性);低体温の増強:温度低下(1hの時間間隔にわたって)>9.0℃(1.4%偽陽性);低体温の逆転:温度低下<3.0℃(1.8%偽陽性)。
に示す。
[3]Colpaert,F.C.,Lenaerts,F.M.,Niemegeers,C.J.E.,Janssen,P.A.J.:“A critical study on Ro−4−1284 antagonism in mice.”,Arch. Int.Pharmacodyn.215 40−90(1975).
[4]Colzi,A.,D’Agostini,R.,Cesura,A.M.,Borroni,E.,Da Prada,M.:“Monoamine oxidase−A inhibitors and dopamine metabolism in rat caudatus:evidence that an increased cytosolic level of dopamine displaces reversible monoamine oxidase−A inhibitors in vivo.”,J.Pharmacol.Exp.Ther.265 103−111(1993).
[5]Filinger,E.J.:“Effect of a reserpine−
like agent on the release and metabolism
of [3H]NA in cell bodies and terminals.”,Gen.Pharmacol.25 1039−1043(1994).
実験は、HERGカリウムチャンネルを安定に発現するHEK293細胞を用いて行った。細胞は、10%熱不活性化ウシ胎仔血清、1%L−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、1%非必須アミノ酸(100x)、1%ピルビン酸ナトリウム(100mM)および0.8%ジェネティシン(50mg/ml)を補足したMEM培地中培養フラスコにおいて37℃および5%CO2で培養した。使用前に5mlのL−グルタミン−ペニシリン−ストレプトマイシンを欠くMEM培地において細胞を継代培養した。自動化パッチクランプシステムPatchXpress 7000A(Axon Instruments)における使用のために細胞を採取して単細胞の細胞懸濁液を得た。細胞外溶液は:150NaCl、4KCl、1MgCl2、1.8CaCl2、10HEPES、5グルコース(NaOHでpH7.4)を含有した(mM)。ピペット溶液は:120KCl、10HEPES、5EGTA、4ATP−Mg2、2MgCl2、0.5CaCl2(KOHでpH7.2)を含有した(mM)。パッチクランプ実験は電圧固定モードで行い、そしてPatchXpress 7000Aシステム(Axon Instruments)を利用した自動化パッチクランプアッセイで全細胞電流を記録した。Multiclamp増幅器により電流シグナルを増幅しそしてデジタル化し、PatchXpress,DataXpressソフトウェアおよびIgor5.0(Wavemetrics)を用いることにより保存しそして解析した。
インビボ抗腫瘍活性は、下記の通り試験することができる:
Bissery,M−C.,and Chabot,G.G.History and new development of screening and evaluation methods of anticancer drugs used in vivo and in vitro.Bull.Cancer.1991,78:587−602。
免疫不全(無胸腺)オスNMRIヌード(Nu/Nu)マウス(Janvier,Franceから入手した20〜25g)をこれらの研究に使用した。初期体重は約23〜34gであった。全ての動物は、餌および水ヘの自由なアクセスを有してSPF「フルバリア」条件下で維持した。マウスは、Techniplastタイプ−3 IVCケージにおいて19〜22℃の温度および35〜40%の湿度で12hの明暗サイクル(06:00hに明かりをつける)下で集団飼育した。マウスには標準的な研究用の餌を与えた。全ての実験は欧州共同体理事会指令(86/609/EEC)に従って実施し、そして地方倫理委員会により承認されなければならなかった。樹立した腫瘍異種移植片モデル(腫瘍体積〜200mm3)には、処置群当たり5匹のマウスで、腫瘍体積に従ってマウスを任意抽出した。
ヒトU87神経膠腫腫瘍細胞系は、44歳の女性白人患者由来であった。2mM L−グルタミン、2.0mMピルビン酸ナトリウム、25ユニット/mlペニシリン/25μg/mlストレプトマイシンおよび10%ウシ胎仔血清を補足したDMEM培地中、加湿大気(5%CO2、95%空気)において37℃で細胞を培養した。細胞は細胞単層培養として維持し、以下の方法を用いてT175フラスコ当たり3x106細胞で週に2回継代した。簡潔に言えば、細胞をPBS(Mg2+、Ca2+なしの)で洗浄し、その後で細胞フラスコにトリプシン−EDTAを加えた。細胞の剥離後に完全培地の添加によりトリプシン−EDTAを不活性化した。次に、細胞懸濁液を50mlのファルコンチューブに移し、そして1200rpmで3分間遠心分離した。培地を吸引し、細胞を適切な容量の完全培地に再懸濁した。細胞を血球計算盤において計数し、そして0.25%トリパンブルー排除によりそれらの生存能力を評価した。次に、新鮮培地を含有する新しいT175培養フラスコ(1つもしくは複数)もしくはローラーボトルのいずれかに適切な容量の
細胞懸濁液を加えた。U87腫瘍細胞の大スケールアップ培養には、マウスの接種の1週前に適切な数のローラーボトルに0.5〜1x107細胞を接種した。この期間中に培地を2回交換し、最後の交換は細胞注入の前日であった。遠心分離後に、細胞を冷(4℃)無血清培地に再懸濁したことを除いて、細胞を上記の通り集めた。マウスに200μlの容量において合計1x107細胞を鼠径部に注入した。
ヒトU87神経膠腫細胞を0日(D0)にオスNMRIヌードマウスの鼠径部に直接注入した(1x107細胞/200μl/動物)。7〜10日(細胞バッチ間の腫瘍取得/成長によって異なり得る)に腫瘍体積がおおよそ平均200mm3に到達すると、処置群当たり5匹のマウスで、腫瘍体積に従ってマウスを任意抽出した。次に、5日間10mg/kg体重の容量において投与する強制飼養(p.o.)により賦形剤(10%HP−β−CD)もしくは試験化合物(20mg/kg)を含有する賦形剤のいずれかでマウスを毎日1回(QD)処置した。特定の腫瘍測定は6日(5回目の投与後24時間)にそして次に再び10日に行った。2000mm3の体積に到達する時間(TTR2000)を記録することができるように腫瘍再成長(投与を停止した後)をモニターした。これは、腫瘍成長への薬剤作用の期間に関する追加情報を与える。一般に、腫瘍サイズおよび体重を週に2回測定し、処置の期間にわたって毒性の臨床兆候についてマウスを毎日モニターした。毒性の臨床兆候には、持続的食欲不振もしくは脱水、姿勢、瀕死、昏睡、低体温および/もしくは努力性呼吸が包含された(がこれらに限定されるものではない)(実験新生物における動物の保護に関するUKCCCRガイドラインに従う(実験新生物における動物の保護に関するUKCCCR(英国癌研究調整委員会)ガイドライン(1997年7月);およびWorkman,P.et al.UKCCCR guideline.Br.J.Cancer.1998,77:1−10)。
各個々の動物について、体重および腫瘍サイズ[一般に認められている式:腫瘍体積(mm3)=(axb2/2)を用いて;ここで、「a」はカリパス測定により決定した場合の腫瘍の長さを表し、そして「b」は幅を表す]を研究を通して週に2回モニターした。初期体重の15%より大きい持続的体重減少は臨床毒性と見なし、該動物を研究から除き、そして殺した。腫瘍成長の時間経過は中央値として表すか、もしくは処置開始日の初期腫瘍体積に正規化しそして平均±平均の標準誤差(SEM)として表すことができる(群当たり5匹の動物)。あらかじめ樹立した腫瘍について、相対腫瘍体積を各マウスについて計算し(処置腫瘍体積/0日の腫瘍体積)そして各処置群について平均±SEMとして表すことができる。統計的有意性は、ウイルコクソン−マン−ホイットニー解析(ウイルコクソン順位和検定)から片側p値により示され、そしてp<0.05は統計的に有意であると考えられる。6および10日(1日=処置の開始、いったんマウスが任意抽出されそして適切な処置群に割り当てられている)にNCI基準を用いて、最終相対腫瘍体積に基づいて処置/コントロール(T/C)比を計算する。T/C比の有効基準は42%である。
錠剤コアの製造
100gの式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約200mlの水中5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々10mgの式(I)の化合物を含んでなる10.000個の錠剤を生成せしめる。
75mlの変性エタノール中10gのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中5gのエチルセルロースの溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加え、10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
Claims (19)
- R1がヒドロキシC1〜6アルキルである請求項1もしくは2に記載の化合物。
- R2がC1〜4アルキルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが式(z−1)の基である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが式(z−2)の基である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がヒドロキシルであり、そしてR5が水素である請求項6に記載の化合物。
- R4がヒドロキシルであり、そしてR5がC1〜4アルキルである請求項6に記載の化合物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 癌の処置用の薬剤の製造のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 1種もしくはそれ以上の抗癌剤および請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の組み合わせ物を含んでなる製品。
- 式(I)の化合物を、酸での処理により治療的に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療的に有効な無毒の塩基付加塩に転化すること、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化すること、または酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること
を特徴とする請求項1に記載の化合物の製造方法。
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