ES2349358T3 - Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53. - Google Patents

Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53. Download PDF

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Muriel Joubert
Jean Fernand Armand Lacrampe
Camille Georges Wermuth
Yannick Aime Eddy Ligny
Christophe Meyer
Imre Christian Francis Csoka
Luc Van Hijfte
Bruno Schoentjes
Janine Arts
Jean-Marie Contreras
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), **(Ver fórmula)** una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; X es C(=O) o CHR8; en donde R8 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C(=O)-NR17R18, hidroxicarbonilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC1-6alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC1-6alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil(dihidroxi)C1-6alquilo o C1-6alquiloxi(hidroxi)C1-6alquilo; R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, di(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, arilC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquil(C1-6alquilo) o hidroxiC1-6alquil(arilC1-6alquilo); **(Ver fórmula)** es -CR9=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR9-CH< o -CHR9-N<; en donde cada R9 es independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-12alquilo, o C1-12alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C1-6alquiloxi, mono- o di(C1-6alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C1-6alquilpiperazinilo, arilC1-6alquil- piperazinilo, heteroarilC1-6alquilpiperazinilo, C3-7cicloalquilpiperazinilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilpiperazinilo; R2 es hidrógeno, halo, C1-6alquilo, C1-6alquiloxi, arilC1-6alquiloxi, heteroarilC1-6alquiloxi, feniltio, hidroxi C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C3-7 cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; R3 es hidrógeno, C1-6alquilo, heteroarilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C1-6alquilo, polihaloC1-6alquilo, ciano, ciano C1-6alquilo, hidroxi, amino o C1-6alquiloxi; o R4 y R5 pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; R6 es hidrógeno, C1-6alquiloxicarbonilo o C1-6alquilo; cuando p es 1, entonces R7 es hidrógeno, arilC1-6alquilo, hidroxi o heteroarilC1-6alquilo; Z es un radical seleccionado de **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R10 o R11 se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C1-6alquilo, nitro, polihaloC1-6alquilo, ciano, cianoC1-6alquilo, tetrazoloC1-6alquilo, arilo, heteroarilo, arilC1-6alquilo, heteroarilC1-6alquilo, aril(hidroxi)C1-6alquilo, heteroaril(hidroxi)C1-6alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C1-6alquilcarbonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, heteroarilC1-6alquilcarbonilo, C1-6alquiloxi, C3-7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil(hidroxi)C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquil- carboniloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilC1-6alquiloxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxi- carbonilC2-6alquenilo, C1-6alquiloxiC1-6alquilo, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC1-6alquilo, aminoC1-6alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC1-6alquilo y -(CH2)v-C(=O)r)-(CHR19)u-R13R14; en donde v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; R19 es hidrógeno o C1-6alquilo; R12 es hidrógeno, C1-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C1-6alquiloxi y arilo, o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C1-6alquiloxi; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-12alquilo, C1-6alquilcarbonilo, C1-6alquilsulfonilo, arilC1-6alquilcarbonilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilcarbonilo, -(CH2)k-NR15R16, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C1-6alquiloxicarbonilo, C1-6alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, amino, arilC1-6alquilo, heteroarilo o heteroarilC1-6alquilo; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C1-6alquilo, arilC1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, heteroarilC1-6alquilo, C3-7cicloalquilo y C3-7cicloalquilC1-6alquilo; en donde k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo; R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-6alquilo, arilC1-6alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, C1-12alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C3-7cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C1-6alquiloxi, arilo, arilC1-6alquilo, heteroarilo, y heteroarilC1-6alquilo; o R15 y R16 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C1-6alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o naftalenilo; cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo y C1-6alquiloxi; y cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo; cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C1-6alquilo, amino, polihaloC1-6alquilo, arilo, arilC1-6alquilo o C1-6alquiloxi; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; con la salvedad de que cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R2 se encuentran en la posición meta; s es 0; y t es 0; entonces Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).

Description

Inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los inhibidores descritos, composiciones que comprenden los mismos y su uso como medicamento.
p53 es una proteína supresora de tumores que juega un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la proliferación celular y la detención del crecimiento celular/apoptosis. En condiciones normales, la semi-vida de p53 es muy corta y por consiguiente el nivel de p53 en las células es bajo. En cambio, en respuesta al deterioro del DNA celular o al estrés celular (v.g. activación de oncogenes, erosión de telómeros, hipoxia), los niveles de p53 aumentan. Este aumento en los niveles de p53 conduce a la activación de la transcripción de cierto número de genes que impulsa a la detención del crecimiento celular o a los procesos de apoptosis. Así pues, una función importante de p53 es prevenir la proliferación incontrolada de las células deterioradas y proteger de este modo el organismo contra el desarrollo del cáncer.
MDM2 es un regulador negativo clave de la función de p53. El mismo forma un bucle autorregulador negativo por fijación al dominio de transactivación amino-terminal de p53 y por consiguiente MDM2 inhibe a la vez la capacidad de p53 para activar la transcripción y direcciona p53 para la degradación proteolítica. En condiciones normales, este bucle regulador es responsable del mantenimiento de los niveles bajos de p53. En cambio, en los tumores con p53 de tipo salvaje, la concentración de equilibrio de p53 activa puede aumentarse por antagonización de la interacción entre MDM2 y p53. Esto dará como resultado el restablecimiento de los efectos pro-apoptóticos y anti-proliferativos mediados por p53 en dichas células tumorales.
MDM2 es un proto-oncogén celular. La sobre-expresión de MDM2 ha sido observada en una serie de cánceres. MDM2 se sobreexpresa en una diversidad de tumores debido a la amplificación génica o a transcripción o traducción incrementadas. El mecanismo por el cual la amplificación de MDM2 promueve la tumorigénesis está relacionado al menos en parte con su interacción con p53. En las células que sobreexpresan MDM2, la función protectora de p53 está bloqueada y por consiguiente las células son incapaces de responder al deterioro del DNA o al estrés celular por aumento de los niveles de p53, conduciendo a la detención del crecimiento celular y/o la apoptosis. Así, después del deterioro del DNA y/o el estrés celular, las células que sobreexpresan MDM2 son libres de continuar proliferando y asumen un fenotipo tumorígeno. En estas condiciones, la disrupción de la interacción de p53 y MDM2 podría liberar la p53 y permitir así el funcionamiento de las señales normales de cesación del crecimiento y/o de la apoptosis.
MDM2 puede tener también funciones separadas además de la inhibición de p53. Por ejemplo, se ha demostrado que MDM2 interacciona directamente con el factor de transcripción E2F1/DP1 regulado por pRb. Esta interacción podría ser crucial para las actividades oncogénicas de MDM2 independientes de p53. Un dominio de E2F1 muestra una semejanza notable con el dominio de p53 de fijación de MDM2. Dado que las interacciones de MDM2 con p53 y E2F1 están localizadas en el mismo sitio de fijación en MDM2, puede esperarse que los antagonistas de MDM2/p3 no sólo activen la p53 celular, sino que modulen además las actividades de E2F1, que están disreguladas comúnmente en las células tumorales.
Asimismo, la eficacia terapéutica de los agentes de deterioro del DNA utilizados actualmente (quimioterapia y radioterapia), puede estar limitada por la regulación negativa de p53 por MDM2. Así, si se interrumpe la inhibición de p53 por retroalimentación de MDM2, un aumento en los niveles funcionales de p53 aumentará la eficacia terapéutica de dichos agentes por restablecimiento de la función de p53 de tipo salvaje que conduce a apoptosis y/o inversión de la resistencia a los fármacos asociada con p53. Se demostró que la combinación de los tratamientos de inhibición de MDM2 y deterioro del DNA in vivo conducía a efectos anti-tumorales sinérgicos (Vousden K.H., Cell, vol. 103, 691-694, 2000).
Así pues, la disrupción de la interacción de MDM2 y p53 ofrece un enfoque para la intervención terapéutica en tumores con p53 de tipo salvaje, podría exhibir incluso efectos anti-proliferativos en células tumorales que estén desprovistas de p53 funcional y por consiguiente puedan sensibilizar las células tumorígenas para la quimioterapia y la radioterapia.
Antecedentes de la invención
JP 11130750, publicado el 18 de mayo de 1999 describe, entre otros compuestos, derivados de fenilaminocarbonilindolilo sustituidos como antagonistas de los receptores de 5-HT. EP 1129074, publicado el 18 de mayo de 2000, describe amidas del ácido antranílico como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y útiles en el tratamiento de trastornos angiogénicos.
EP 1317443, publicado el 21 de marzo de 2002, describe derivados tricíclicos de aminas terciarias, útiles como moduladores de los receptores de quimioquinas CXCR4 o CCR5 para tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana y el virus de la inmunodeficiencia de los felinos.
EP 1379239, publicado el día 10 de octubre de 2002, describe N-(2-ariletil)bencilaminas como antagonistas del receptor 5-HT_{6}. De modo más particular, se describen
6-cloro-N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,
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1 
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N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,
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2 
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y 5-metoxi-N-[[3-(4-piridinilamino)fenil]metil]-1H-indol-3-etanamina,
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3 
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WO 00/15357, publicado el 23 de marzo de 2000, proporciona derivados de piperazina-4-fenilo como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. EP 1137418, publicado el 8 de junio de 2000, proporciona compuestos tricíclicos para restablecimiento de la estabilidad de conformación de una proteína de la familia p53.
WO 03/041715, publicado el 22 de mayo de 2003, describe 1,4-benzodiazepinas sustituidas y los usos de las mismas como inhibidores de las interacciones MDM2-p53. WO 03/52359, publicado el 26 de junio de 2003, proporciona cis-2,4,5-trifenilimidazolonas que inhiben la interacción de la proteína MDM2 con péptidos afines a p53 y tienen actividad antiproliferativa.
WO 04/05278, publicado el 15 de enero de 2004, describe compuestos de bisarilsulfonamida que se fijan a MDM2 y pueden utilizarse en la terapia del cáncer.
Continúa existiendo necesidad de moléculas pequeñas eficaces y potentes que inhiban las interacciones entre MDM2 y p53.
Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica anterior en estructura, en su actividad farmacológica y/o en potencia farmacológica.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos, composiciones para inhibir las interacciones entre MDM2 y p53 y métodos de inhibición de dichas interacciones para el tratamiento del cáncer. Adicionalmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la mejora de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia.
Esta invención concierne a compuestos de fórmula (I).
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Un compuesto de fórmula (I),
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una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo; X es C(=O) o CHR^{8}; en donde
R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C(=O)-NR^{17}R^{18}, hidroxicarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_{1-6}alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquilo) o hidroxiC_{1-6}alquil (arilC_{1-6}alquilo);
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es -CR^{9}=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR^{9}-CH< o -CHR^{9}-N<; en donde
cada R^{9} es independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-12}alquilo, o C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquil-
piperazinilo, hetero arilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi, heteroarilC_{1-6}alquiloxi, feniltio, hidroxiC_{1-6}al quilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, heteroarilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}al quilo, hidroxi, amino o C_{1-6}alquiloxi; o
R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
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R^{6} es hidrógeno, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquilo; cuando p es 1, entonces R^{7} es hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi o heteroarilC_{1-6}alquilo;
Z es un radical seleccionado de
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6 
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en donde
cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}al quiloxicarbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14}; en donde
v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{19} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alquiloxi y arilo, o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C_{1-6}alquiloxi;
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16}, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, amino, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo o heteroarilC_{1-6}alquilo; o
R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo; en donde
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo, y heteroarilC_{1-6}alquilo; o
R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o naftalenilo;
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino, polihaloC_{1-6}alquilo y C_{1-6}alquiloxi; y
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi;
heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino, polihaloC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi; y
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
con la salvedad de que
cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R^{2} se encuentran en la posición meta;
s es 0; y t es 0; entonces
Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).
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Los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior, deben entenderse incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Varios términos utilizados en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo se explican a continuación. Estos términos se utilizan a veces como tales o en términos de composiciones.
Como se utiliza en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; C_{1-6}alquilo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como v.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y análogos; C_{1-6}alcanodiílo define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos tales como 2-metilpentanodiílo, 3-metilpentanodiílo, 2,2-dimetilbutanodiílo, 2,3-dimetilbutanodiílo y análogos; C_{1-12}alquilo incluye C_{1-6}alquilo y los homólogos superiores de los mismos que tienen 7 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo; hidroxiC_{1-6}alquilo define un sustituyente hidroxi en radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; trihalometilo define metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, por ejemplo trifluorometilo; C_{2-6}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, y análogos; C_{3-7}alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un enlace triple y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, y análogos; C_{3-7}cicloalquilo incluye grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y
análogos.
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El término "sal de adición" comprende las sales que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) con bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal alcalino y bases de metal alcalinotérreo, o bases de amonio cuaternario, o con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que contienen fósforo.
El término "sal de adición" comprende adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, complejos metálicos y solvatos y las sales de los mismos, que pueden formar los compuestos de fórmula (I).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o de base. Debe entenderse que las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o de base tales como se mencionan anteriormente en esta memoria, comprenden las formas terapéuticamente activas de sales no tóxicas de adición de ácido y sales no tóxicas de adición de base que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables de adición de base por tratamiento de dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, e hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.
Los términos sal de adición de ácido o de base comprenden también los hidratos y las formas de sal de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término "complejos metálicos" significa un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas comprenden los halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, v.g. metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y análogos de los metales del segundo grupo principal del sistema periódico, v.g. las sales de calcio o magnesio, del tercero cuarto grupo principal, v.g. aluminio, estaño o plomo, así como de los grupos de transición primero a octavo del sistema periódico tales como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc y análogos.
El término "formas estereoquímicamente isómeras de compuestos de fórmula (I)", como se utiliza anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla mutua, deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Debe entenderse que las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido, principalmente aquellos N-óxidos en los cuales uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinilo están oxidados en N.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe entenderse que el término "compuestos de fórmula (I)" incluye también las formas de N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido o base y todas las formas estereoisómeras.
Un primer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) X es C(=O) o CHR^{8}; en donde
R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
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b) R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C_{1-12}alquilo, o C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquilpiperazinilo, heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
c) R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
d) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o C_{1-6}alquiloxi;
e) R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
f) R^{6} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
g) cuando p es 1, entonces R^{7} es hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo o heteroarilC_{1-6}alquilo;
h) Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) y (a-6);
i) cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6} alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CH_{2})_{u}-NR^{13}R^{14};
j) R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16}, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y heteroarilC_{1-6}alquilo;
k) R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo;
l) R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y heteroarilC_{1-6}alquilo;
m) heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino, polihaloC_{1-6}alquilo y C_{1-6}alquiloxi; y
n) cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi.
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Un segundo grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) n es 0, 1 ó 2;
b) p es 0;
c) R^{8} es hidrógeno, aminocarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi;
d)
7
es -CR^{9}=C< o -CHR^{9}-CH<;
e) R^{1} es hidrógeno, C_{1-12}alquilo, o C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo;
f) R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio;
g) R^{3} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
h) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo o C_{1-6}alquiloxi;
i) Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-6);
j) cada uno de R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, arilo, arilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CH_{2})_{u}-NR^{13}R^{14};
k) v es 0 ó 1;
l) r es 0 ó 1;
m) u es 0;
n) R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16} y C_{1-12}alquilo sustituido con hidroxi;
o) R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un pirrolidinilo;
p) k es 2;
q) R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente C_{1-6}alquilo;
r) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; y
s) heteroarilo es piridinilo o indolilo.
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Un tercer grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) m es 0 ó 2;
b) n es 0, 2 ó 3;
c) p es 1;
d) s es 1;
e) t es 1;
f) X es C(=O);
g)
8
es -CHR^{9}-CH<, o -CHR^{9}-N<;
h) R^{1} es arilo, heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-12}alquilo, C_{1-12}alquilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquilpiperazinilo, heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo, y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
i) R^{12} es halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi, heteroarilC_{1-6}alquiloxi, feniltio, hidroxiC_{1-6}al-
quilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
j) R^{3} es C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
k) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o amino;
l) R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
m) R^{6} es C_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquilo;
n) R^{7} es hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi o heteroarilC_{1-6}alquilo; y
o) Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).
Un cuarto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) R^{8} es hidrógeno, -C(=O)-NR^{17}R^{18}, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_{1-6}alquilo o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
b) R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)ami-
noC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo o hidroxiC_{1-6}alquilo;
c)
9
es -CR^{9}=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR^{9}-CH< o -CH^{9}-N<;
d) R^{1} es hidrógeno, heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-12}alquilo o C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo;
e) R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio;
f) R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o heteroarilo;
g) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o C_{1-6}alquiloxi;
h) cuando p es 1, entonces R^{7} es arilC_{1-6}alquilo o hidroxi;
i) Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) y (a-11);
j) cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil-
carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi-
carbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14};
k) v es 0 ó 1;
l) u es 0 ó 1;
m) R^{12} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
n) R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o arilo;
o) R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo;
p) k es 2;
q) R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo;
r) R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
s) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo;
t) heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo, o tetrazolilo; y
u) cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilo o arilC_{1-6}alquilo.
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Un quinto grupo de compuestos interesantes está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en la cual se aplican una o más de las restricciones siguientes:
a) m es 0;
b) n es 1;
c) p es 0;
d) s es 0;
e) t es 0;
f) X es CHR^{8};
g) R^{8} es hidrógeno;
h)
10
es -CR^{9}=C<;
i) cada R^{9} es hidrógeno;
j) R^{1} es hidrógeno;
k) R^{2} es hidrógeno o C_{1-6}alquiloxi;
l) R^{3} es hidrógeno;
m) R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi;
n) R^{6} es hidrógeno;
o) Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4);
p) R^{10} o R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o hidroxiC_{1-6}alquilo.
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Un grupo de compuestos preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, en donde R^{8} es hidrógeno, -C(=O)-NR^{17}R^{18}, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_{1-6}alquilo o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo o C_{1-6}aliloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo; R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo o hidroxiC_{1-6}alquilo;
11
es -CR^{9}=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR^{9}-CH<, o -CHR^{9}-N<; R^{1} es hidrógeno, heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-12}alquilo o C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo; R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio; R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o heteroarilo; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o C_{1-6}alquiloxi; cuando p es 1, entonces R^{7} es arilC_{1-6}alquilo o hidroxi; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-10) y (a-11); cada uno de R^{10} o R^{11} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-NR^{13}R^{14}; v es 0 ó 1; u es 0 ó 1; R^{12} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16}, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o arilo; R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; k es 2; R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; k es 2; R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo o piperazinilo, o piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilo o arilC_{1-6}alquilo.
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Un grupo de compuestos más preferidos está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos en donde m es 0; n es 1; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHR^{8}, R^{8} es hidrógeno;
12
es -CR^{9}=C<; cada R^{9} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o C_{1-6}alquiloxi; R^{2} es hidrógeno o C_{1-6}alquiloxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi; R^{6} es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4); y R^{10} o R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o hidroxiC_{1-6}alquilo.
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Los compuestos más preferidos son el compuesto No. 1, el compuesto No. 21, el compuesto No. 4, el compuesto No. 5, el compuesto No. 36, el compuesto No. 69, el compuesto No. 110, el compuesto No. 111, el compuesto No. 112 o el compuesto No. 229 y el compuesto No. 37.
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(Tabla pasa a página siguiente)
13
14
Los compuestos de fórmula (I), sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras se pueden preparar de manera convencional. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Algunos de tales métodos de preparación se describirán a continuación con mayor detalle. Otros métodos para obtención de los compuestos finales de fórmula (I) se describen en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro, cloro, bromo o yodo, o un radical sulfoniloxi tal como metilsulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi y análogos. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol, etanol, 2-metoxi-metanol, propanol, butanol y análogos; un éter, v.g. 4,4-dioxano, 1,1'-oxibispropano y análogos; una cetona, v.g. 4-metil-2-pentanona; o N,N-dimetilformamida, nitrobenceno, acetonitrilo, ácido acético y análogos. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, v.g. trietilamina o carbonato de sodio, puede utilizarse para capturar el ácido que se libera durante el curso de la reacción. Puede añadirse una pequeña cantidad de un yoduro metálico apropiado, v.g., yoduro de sodio o de potasio para favorecer la reacción. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, en caso deseado, la reacción puede llevarse a cabo a una presión incrementada.
15
Los compuestos de fórmula (I), en donde X es CH_{2}, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a), se pueden preparar por conversión de compuestos de fórmula (I) en donde X es C(=O), a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-b), por reacción del compuesto de fórmula (I-b) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
16
Los compuestos de fórmula (I-a) se pueden preparar también por reacción de un carboxaldehído apropiado de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V), en presencia de un reactivo apropiado, tal como un borohidruro de sodio, v.g. tetrahidroborato de sodio o cianotrihidroborato soportado por polímero, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, v.g. metanol:
17
De manera idéntica, los compuestos de fórmula (I), en la que t es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-c), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI):
18 
\newpage
Los compuestos de fórmula (I), en donde s es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-d), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VII) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano:
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Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden convertir también unos en otros por reacciones o transformaciones de grupos funcionales conocidas en la técnica. Cierto número de transformaciones de este tipo se han descrito ya anteriormente en esta memoria. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos al ácido carboxílico o alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas a los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; hidrólisis de nitrilos a las amidas correspondientes; los grupos amino en el imidazol o fenilo se pueden reemplazar por un hidrógeno por reacciones de diazotación conocidas en la técnica y reemplazamiento subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse al enlace simple correspondiente; un radical yodo en un grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster por inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Los compuestos intermedios de fórmula (II), en la que X es CH_{2}, m es 0, s es 0 y R^{3} es hidrógeno, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos intermedios de fórmula (II-a), se pueden preparar por una reacción de reducción del grupo nitro a grupo amino partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (VIII), en presencia de un catalizador metálico tal como níquel Raney y un agente reductor apropiado tal como hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol:
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Los compuestos intermedios de fórmula (II), en donde X es C(=O), s es 0 y R^{3} es hidrógeno, a los que se hace referencia en esta memoria como productos intermedios de fórmula (II-b), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XI) con un compuesto intermedio de fórmula (X) en presencia de reactivos apropiados tales como monohidrocloruro de N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). La reacción puede efectuarse en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de diclorometano y tetrahidrofurano:
21 
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Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (XI) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano:
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Los compuestos intermedios de fórmula (VII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XII) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinilo y trietilamina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo:
23 
\newpage
Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con un compuesto intermedio de fórmula (XV), en donde A es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. fluoro, cloro, bromo o yodo, o C_{1-6}alquiloxi, v.g. metiloxi, en diisopropiletil-amina:
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Los compuestos intermedios de fórmula (XII) se pueden preparar por conversión de un compuesto intermedio de fórmula (XVI) en presencia de hidróxido de sodio y agua, en un disolvente adecuado, tal como etanol.
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Los compuestos intermedios de fórmula (XVI) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVIII), en donde A es como se define arriba, con un compuesto intermedio de fórmula (XIV), con un disolvente adecuado tal como diisopropiletil-amina:
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Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios pueden tener al menos un centro estereogénico en su estructura. Dicho centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras pueden derivarse también de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoisómero especifico, dicho compuesto podría sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en el sentido de que inhiben la interacción entre p53 y MDM2.
El término "MDM2" se utiliza en esta memoria para significar una proteína obtenida como resultado de la expresión del gen mdm2. Dentro del significado de este término, MDM2 abarca todas las proteínas codificadas por mdm2, mutantes de las mismas, proteínas-rodaja alternativas de las mismas, y proteínas fosforiladas de las mismas. Adicionalmente, como se utiliza en esta memoria, el término "MDM2" incluye análogos de MDM2, v.g. MDMx, conocido también como MDM4, y homólogos y análogos de MDM2 de otros animales, v.g. el homólogo HMD2 humano o el análogo HDMX humano.
El término "inhibición de la interacción" o "inhibidor de la interacción" se utiliza en esta memoria para significar la evitación o reducción de la asociación directa o indirecta de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores; o la evitación o reducción de la actividad normal de una o más moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
El término "inhibidor de la interacción de p53 con MDM2" o " inhibidor p53-MDM2 " se utiliza en esta memoria para describir un agente que aumenta la expresión de p53 en el ensayo descrito en C.1. Este aumento puede estar causado por, pero sin carácter limitante, uno o más de los mecanismos de acción siguientes:
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inhibición de la interacción entre p53 y MDM2,
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asociación directa con el MDM2 o la proteína p53,
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interacciones con dianas situadas aguas arriba o aguas abajo, v.g. quinasas, o actividades enzimáticas implicadas en la ubiquitinación o modificación SUMO,
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secuestración o transporte de MDM2 y p53 a compartimientos celulares diferentes,
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modulación de las proteínas que se asocian con MDM2, por ejemplo (pero sin carácter limitante), p73, E2F-1, Rb, p21waf1, o cip1,
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regulación descendente o interferencia con la expresión de MDM2 y/o la actividad de MDM2, por ejemplo por (pero sin carácter limitante), impacto en su localización celular, modificación posterior a la traducción, exportación nuclear o actividad de ubiquitina-ligasa,
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estabilización directa o indirecta de la proteína p53, v.g. por mantenimiento de la misma en su forma estructural funcional, o por evitación del plegado defectuoso,
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aumento de la expresión de p53 o expresión de miembros de la familia p53, v.g. p63 y p73,
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aumento de la actividad de p53, por ejemplo (pero sin carácter limitante) por mejora de su actividad de transcripción y/o
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aumento de la expresión de genes y proteínas del camino de señalización de p53, por ejemplo (pero sin carácter limitante) p21waf1, cip1, MIC-1 (GDF-15), PIG-3 y ATF-3.
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Por consiguiente, la presente invención describe los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento.
Adicionalmente, la invención concierne también al uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por una interacción p53-MDM2, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I).
El término "terapia" o "tratamiento", como se utiliza en esta memoria, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad y/o afección en un animal, particularmente un humano, e incluye: (i) evitación de que se presente una enfermedad y/o afección en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o afección pero no le ha sido diagnosticada todavía; (ii) inhibición de la enfermedad y/o afección, es decir, detención de su desarrollo; (iii) alivio de la enfermedad y/o afección, es decir, logro de la regresión de la enfermedad y/o afección.
Con el término "un trastorno mediado por una interacción p53-MDM2" se da a entender cualquier condición no deseada o perjudicial que da como resultado o es en sí misma resultado de la inhibición de la interacción entre la proteína MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen apoptosis, inducen la muerte celular, o regulan el ciclo celular.
Se describe un método para el tratamiento de un trastorno mediado por una interacción p53-MDM2 por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que precisa dicho tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden tener efectos antiproliferativos en células tumorales, aun cuando dichas células estén desprovistas de p53 funcional. De modo más particular, los compuestos de la invención pueden tener efectos antiproliferativos en tumores con p53 de tipo salvaje y/o en tumores que sobreexpresan MDM2.
Así pues, esta invención proporciona también un método para inhibición del crecimiento de los tumores por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que precisa dicho tratamiento.
Ejemplos de tumores que pueden ser inhibidos, pero sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón no microcítico), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cáncer de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de esófago, carcinoma oral escamoso, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico, cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, tumores de cerebro, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma cervical, carcinoma endometrial, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, cánceres testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma epidérmico.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también para el tratamiento y la evitación de afecciones inflamatorias.
Se describe también un método para el tratamiento y la evitación de afecciones inflamatorias por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también para el tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes. Con el término "enfermedades autoinmunes" se entiende cualquier enfermedad en la cual el sistema inmunitario de un animal reacciona adversamente a un auto-antígeno. Con el término "auto-antígeno" se entiende cualquier antígeno que se encuentra normalmente en el cuerpo del animal. Enfermedades autoinmunes representativas incluyen, pero sin carácter limitante: tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, esclerosis múltiple, anemia perniciosa, enfermedad de Addison, diabetes mellitus dependiente de insulina, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus), dermatomiositis, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegener, Enfermedad Antiglomerular de la Membrana Basal, Síndrome Antifosfolipídico, Dermatitis Herpetiforme 25, Encefalomielitis Alérgica, Glomerulonefritis, Glomerulonefritis membranosa, Síndrome de Goodpasture, Síndrome Miasténico de Lambert Eaton, Miastenia Gravis, Penfigoide Bulloso, Poliendocrinopatías, Enfermedad de Reiter, y Síndrome de Hombre Rígido.
Así pues, se describe también un método para el tratamiento de enfermedades y afecciones autoinmunes y el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas estructurales inestables o defectuosamente plegadas por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas estructurales inestables o defectuosamente plegadas.
Ejemplos de enfermedades asociadas con proteínas estructurales inestables o defectuosamente plegadas incluyen, pero sin carácter limitante: fibrosis quística (CFTR), síndrome de Marfan (fibrilina), esclerosis amiotrófica lateral (superóxido-dismutasa), escorbuto (colágeno), enfermedad de orina jarabe de arce (complejo alfa-cetoácido-deshidrogenasa), osteogénesis imperfecta (Procolágeno pro-alfa tipo I), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (prión), enfermedad de Alzheimer (beta-amiloide), amiloidosis familiar (lisozima), cataratas (cristalinos), hipercolesterolemia familiar (receptor de LDL), deficiencia en \alphaI-antitripsina, enfermedad de Tay-Sachs (beta-hexosaminidasa), retinitis pigmentosa (rodopsina), y leprechaunismo (receptor de insulina).
Así pues, se describe también un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas estructurales inestables o defectuosamente plegadas por administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano), que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuadas, preferiblemente para administración por vía oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa, o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un toque, o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas granuladas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para inhibir la interacción entre MDM2 y p53 u otras proteínas celulares que inducen apoptosis, inducen la muerte celular, o regulan el ciclo celular.
El potencial oncogénico de MDM2 no está determinado solamente por su capacidad para reprimir p53, sino también por su capacidad para regular otras proteínas supresoras de tumores, v.g. la proteína pRb del retinoblastoma y el factor de transcripción E2F1 estrechamente asociado.
Así pues, el compuesto de la presente invención se administra en una cantidad suficiente para modular la interacción entre MDM2 y los factores de transcripción E2F.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de tests presentados más adelante en esta memoria. Por regla general, se contempla que una cantidad terapéuticamente eficaz podría ser de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como una sola, dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas unitarias de dosificación, por ejemplo, conteniendo 0,5 a 500 mg, y en particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Como otro aspecto de la presente invención, una combinación de un inhibidor de p53-MDM2 con otro agente anticáncer se contempla, especialmente para uso como medicamento, y más especialmente para el tratamiento del cáncer o enfermedades afines.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con uno o más agentes medicinales distintos, más particularmente, con otros agentes anti-cáncer. Ejemplos de agentes anti-cáncer son:
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compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino;
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compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel;
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inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán;
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inhibidores la topoisomerasa II, tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido;
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alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina, y vinorelbina;
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derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina;
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agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina;
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derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona;
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anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab;
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antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno;
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inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol;
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agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano;
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inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina;
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inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib;
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inhibidores de la farnesiltransferasa;
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inhibidores de HDAC;
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otros inhibidores del camino de la ubiquitina-proteasoma, por ejemplo Velcade; o
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Yondelis.
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El término "compuesto de coordinación de platino" se utiliza en esta memoria para designar cualquier compuesto de coordinación de platino inhibidor del crecimiento de las células tumorales, que proporciona platino en forma de un ion.
El término "compuestos de taxano" indica una clase de compuestos que tienen el sistema de anillos del taxano y que están relacionados con o se derivan de extractos de ciertas especies de tejo (Taxus).
El término "inhibidores de las topoisomerasas" se utiliza para indicar enzimas que son capaces de alterar la topología del DNA en las células eucariotas. Dichas enzimas son críticas para funciones celulares importantes y para la proliferación celular. Existen dos clases de topoisomerasas en las células eucariotas, a saber el tipo I y el tipo II. La topoisomerasa I es una enzima monómera de peso molecular aproximado 100.000. La enzima se fija al DNA e introduce una ruptura transitoria de una cadena, desenrolla la doble hélice (o permite que se desenrolle la misma) y sella de nuevo subsiguientemente la ruptura antes de la disociación de la cadena de DNA. La topoisomerasa II tiene un mecanismo de acción similar, que implica la inducción de rupturas de las cadenas de DNA o la formación de radicales libres.
El término "compuestos de camptotecina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o que se derivan del compuesto originario camptotecina que es un alcaloide insoluble en agua derivado del árbol chino Camptothecin acuminata y el árbol indio Nothapodytes foetida.
El término "compuestos de podofilotoxina" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan de la podofilotoxina parental, que se extrae de la mandrágora.
El término "alcaloides antitumorales de la vinca" se utiliza para indicar compuestos que están relacionados con o se derivan de extractos de la planta vinca pervinca (Vinca rosea).
El término "agentes alquilantes" abarca un grupo diverso de productos químicos que tienen la característica común de que son capaces de aportar, en condiciones fisiológicas, grupos alquilo a macromoléculas biológicamente vitales tales como el DNA. Con la mayoría de los agentes más importantes tales como las mostazas nitrogenadas y las nitrosoureas, los restos alquilantes activos se generan in vivo después de reacciones de degradación complejas, algunas de las cuales son enzimáticas. Las acciones farmacológicas más importantes de los agentes alquilantes son aquéllas que perturban los mecanismos fundamentales relacionados con la proliferación celular, en particular la síntesis del DNA y la división celular. La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la función e integridad del DNA en tejidos que proliferan rápidamente proporciona la base de sus aplicaciones terapéuticas y de muchas de sus propiedades tóxicas.
La expresión "derivados antitumorales de antraciclina" comprende antibióticos obtenidos del hongo Strep. peuticus var. caesius y sus derivados, caracterizado por tener una estructura de anillos de tetraciclina con un azúcar poco frecuente, daunosamina, unido por un enlace glicosídico.
Se ha demostrado que la amplificación de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en los carcinomas de mama primarios está correlacionada con una prognosis clínica mala para ciertos pacientes. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado y altamente purificado que se fija con afinidad y especificidad altas al dominio extracelular del receptor HER2.
Muchos cánceres de mama tienen receptores de estrógenos y el crecimiento de estos tumores puede ser estimulado por estrógenos. Los términos "antagonistas de los receptores de estrógenos" y "moduladores selectivos de los receptores de estrógenos" se utilizan para indicar inhibidores competitivos de la fijación de estradiol al receptor de estrógenos (ER). Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, cuando se fijan al ER, inducen un cambio en la forma tridimensional del receptor, modulando su fijación al elemento sensible a los estrógenos (ERE) en el DNA.
En las mujeres post-menopáusicas, la fuente principal de estrógeno circulante procede de la conversión de andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenodiona y testosterona) en estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos por inhibición o desactivación de las aromatasas es un tratamiento eficaz y selectivo para algunas pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
El término "agente antiestrógenos" se utiliza en esta memoria para incluir no sólo antagonistas de los receptores de estrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, sino también inhibidores de las aromatasas como se ha expuesto anteriormente.
El término "agentes de diferenciación" abarca compuestos que pueden, de diversas maneras, inhibir la proliferación celular e inducir diferenciación. Se sabe que la vitamina D y los retinoides juegan un papel importante en la regulación del crecimiento y la diferenciación de una gran diversidad de tipos de células normales y malignas. Los agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA's) aumentan los niveles de ácidos retinoicos endógenos por inhibir el catabolismo de los ácidos retinoicos mediado por el citocromo P450.
Los cambios en la metilación del DNA se encuentran entre las anormalidades más comunes en la neoplasia humana. La hipermetilación en los promotores de genes seleccionados está asociada usualmente con la desactivación de los genes implicados. Se utiliza el término "inhibidores de la DNA-metil-transferasa" para indicar compuestos que actúan por inhibición farmacológica de la DNA-metil-transferasa y reactivación de la expresión de los genes supresores de tumores.
El término "inhibidores de las quinasas" comprende inhibidores potentes de las quinasas que están implicados en la progresión del ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
El término "inhibidores de la farnesiltransferasa" se utiliza para indicar compuestos que fueron diseñados para prevenir la farnesilación de Ras y otras proteínas intracelulares. Se ha demostrado que los mismos tienen efecto sobre la proliferación y supervivencia de las células malignas.
El término "inhibidor de las histona-desacetilasas" se utiliza para identificar un compuesto, que es capaz de interaccionar con una histona-desacetilasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de las histona-desacetilasas significa reducción de la capacidad de una histona-desacetilasa para eliminar un grupo acetilo de una histona.
La expresión "otros inhibidores del camino de la ubiquitina-proteasoma" se utiliza para identificar compuestos que inhiben la destrucción direccionada de proteínas celulares en el proteasoma, con inclusión de proteínas reguladoras del ciclo celular.
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen también aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de las células tumorales para quimioterapia y radioterapia.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o pueden administrarse en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", como se utiliza en esta memoria, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", como se utiliza en esta memoria, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que pueden ser tratadas con agentes quimioterapéuticos.
Varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores han sido sugeridos en la bibliografía, con inclusión de los siguientes: radiosensibilizadores de células hipóxicas (v.g. compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de benzotriazina-dióxido) que mimetizan el oxígeno o, alternativamente, se comportan como agentes biorreductores en afecciones de hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (v.g. pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de DNA y se incorporan preferentemente en el DNA de las células del cáncer y favorecen con ello la ruptura inducida por radiación de las moléculas de DNA y/o impiden los mecanismos de reparación del DNA normales; y se han supuesto varios otros mecanismos potenciales de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de las enfermedades.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean corrientemente radiosensibilizadores en asociación con la radiación de rayos X. Ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero sin carácter limitante, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos y derivados de los mismos terapéuticamente eficaces.
La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres emplea luz visible como el activador de la radiación del agente sensibilizador. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero sin carácter limitante: derivados de hematoporfirina, Photofrin, derivados de benzoporfirina, estaño-etioporfirina, pheoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados de los mismos terapéuticamente eficaces.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos adicionales, con inclusión, pero sin carácter limitante, de: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores en las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para el tratamiento del cáncer u otra enfermedad.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar en asociación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos distintos, con inclusión, pero sin carácter limitante, de: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores en las células diana; compuestos que controlan el flujo de los agentes terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente activos para tratar el cáncer u otra enfermedad.
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades farmacológicas, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir el otro agente medicinal y el inhibidor de p53-MDM pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los componentes pueden formularse separadamente en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene ambos componentes.
La presente invención se refiere también por tanto a una composición farmacéutica que comprende el otro agente medicinal y el inhibidor de p53-MDM junto con uno o más vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibición del crecimiento de las células tumorales.
La presente invención se refiere adicionalmente a un producto que contiene como primer ingrediente activo un inhibidor de p53-MDM2 de acuerdo con la invención y como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren cáncer.
El otro agente medicinal y el inhibidor de p53-MDM2 pueden administrarse simultáneamente (v.g. en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y de una manera que sea suficiente para tener la seguridad de que se consigue un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y el orden de administración preferidos, así como las cantidades de dosificación y regímenes respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del inhibidor de p53-MDM2 que se administre, su ruta de administración, el tumor particular a tratar y el hospedador particular que se esté tratando. El método y orden de administración óptimos, así como las cantidades y regímenes de dosificación pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en esta memoria.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 400 mg/m^{2}, particularmente para cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m^{2} y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m^{2}, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosis de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m^{2}, particularmente para irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m^{2} y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de podofilotoxina se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para etoposido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para teniposido en aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
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El alcaloide antitumoral de la vinca se administra ventajosamente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral nucleosídico se administra ventajosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 700 a 1500 mg/m^{2}, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m^{2}, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m^{2} y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2}, para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m^{2}, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El derivado antitumoral de antraciclina se administra ventajosamente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, por ejemplo 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para doxorubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2}, para daunorubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m^{2}, y para idarubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m^{2} por curso de tratamiento.
El agente antiestrógenos se administra ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 100 mg al día dependiendo del agente particular y la afección de que se trate. Tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para alcanzar y mantener un efecto terapéutico. Anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. Raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. Exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Estas dosis pueden administrarse por ejemplo una vez o dos o más veces por curso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos pueden tener propiedades diagnósticas valiosas en el sentido de que pueden utilizarse para detección o identificación de una interacción de p53-MDM2 en una muestra biológica que comprende la detección o medición de la formación de un complejo entre un compuesto marcado y/o p53 y/o MDM2 y/u otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden utilizar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen ^{125}I, ^{131}I, ^{3}H y ^{14}C. Las enzimas se hacen usualmente detectables por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Ejemplos de las mismas incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato-deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, equorina y luciferasa. Las muestras biológicas pueden definirse como tejido corporal o fluidos corporales. Ejemplos de fluidos corporales son fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y análogos.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
Parte experimental
En adelante, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DCM" se define como diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil-éter, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "EDC" se define como N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina monohidrocloruro, "MeOH" se define como metanol, "THF" se define como tetrahidrofurano y "HOBT" se define como 1-hidroxibenzotriazol.
A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 a) Preparación del compuesto intermedio 1
28
Una mezcla de 1-fluoro-4-nitro-benceno (0,0142 moles), 1H-indol-3-etanamina (0,0129 moles) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,032 moles) se agitó a 210ºC durante 18 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente, y se decantó. El residuo se recogió en acetonitrilo/agua. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 2,3 g (64%) de compuesto intermedio 1.
b) Preparación del Compuesto Intermedio 2
29
Una mezcla de compuesto intermedio 1 (0,0078 moles) y níquel Raney (2,2 g) en EtOH (50 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 3 horas a una presión de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,88 g (95%) de compuesto intermedio 2.
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Ejemplo A2 a) Preparación del compuesto intermedio 3
30
Una mezcla de 2-etoxi-1-metoxi-4-nitro-benceno (0,009 moles), 1H-indol-3-etanamina (0,009 moles) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0228 moles) se agitó a 210ºC durante 24 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente, se recogió en DCM/MeOH y se secó. El residuo se recogió en DCM (una pequeña cantidad) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: ciclohexano/DCM 30/70). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,6 g (20%) de compuesto intermedio 3.
b) Preparación del compuesto intermedio 4
31
Una mezcla de compuesto intermedio 3 (0,002 moles) y H_{2}/níquel Raney (0,6 g) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora y 30 minutos a una presión de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM/MeOH (una pequeña cantidad), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,45 g (83%) de compuesto intermedio 4.
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Ejemplo A3 a) Preparación del compuesto intermedio 5
32
Una mezcla de N-3-piridinil-acetamida (0,038 moles), 1-fluoro-4-nitro-benceno (0,05 moles), cloruro de cobre(I) (0,0038 moles) y carbonato de potasio (0,076 moles) en xileno (60 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 18 horas, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se filtró sobre celita. La celita se lavó con DCM. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,4 g (65%) de compuesto intermedio 5.
b) Preparación del compuesto intermedio 6
33
Se añadió hidróxido de sodio (concentrado) (10 ml) a una mezcla de compuesto intermedio 5 (0,025 moles) en EtOH (80 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró luego. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (70-200 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,5 g (28%) de compuesto intermedio 6.
c) Preparación del compuesto intermedio 7
34
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (0,007 moles) y níquel Raney (1,5 g) en MeOH (30 ml) y THF (10 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 3 bares, después de lo cual se filtró sobre celita. Se lavó la celita con DCM/MeOH. Se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,2 g (92%) de compuesto intermedio 7.
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Ejemplo A4 Preparación del compuesto intermedio 8
35
Se añadieron ácido 1H-indol-3-propanoico (0,0264 moles) y a continuación 1-hidroxibenzotriazol (0,0344 moles), seguido por N-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina monohidrocloruro (= EDCI) (0,0344 moles) a una mezcla de 1,4-bencenodiamina (0,137 moles) en THF (200 ml) y DCM (200 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,75 g (24%) de compuesto intermedio 8.
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Ejemplo A5 a) Preparación del compuesto intermedio 9 
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36 
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Una mezcla de 1-fluoro-4-nitro-benceno (0,0025 moles), 1-metil-1H-indol-3-etanamina (0,0023 moles) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0057 moles) se agitó a 200ºC durante 2 horas, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadieron agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,45 g) se recogió en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,33 g (66%) de compuesto intermedio 9.
b) Preparación del compuesto intermedio 10 
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37 
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Una mezcla de compuesto intermedio 9 (0,0011 moles) y níquel Raney (0,4 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora a una presión de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo se recogió en DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,305 g (97%) de compuesto intermedio 10.
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Ejemplo A6 a) Preparación del compuesto intermedio 11 
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38 
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Una mezcla de 4-fluoro-benzonitrilo (0,071 moles), 1H-indol-3-etanamina (0,071 moles) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,1775 moles) se agitó a 210ºC durante 16 horas, se llevó luego a la temperatura ambiente y se recogió en DCM/MeOH. La capa orgánica se lavó con HCl 3N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en dietil-éter/acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 8,07 g (43%) de compuesto intermedio 11, punto de fusión 144ºC.
b) Preparación del compuesto intermedio 12
39
Una mezcla de compuesto intermedio 11 (0,0115 moles) e hidróxido de sodio (0,17 moles) en EtOH (50 ml) y agua (50 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 18 horas, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en hidróxido de sodio 3N. La capa acuosa se lavó con DCM y se acidificó hasta que se obtuvo pH 5. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,06 g (35%) de compuesto intermedio 12, punto de fusión 225ºC.
c) Preparación del compuesto intermedio 13
40
Una mezcla de compuesto intermedio 12 (0,0037 moles), 4-piridinamina (0,0037 moles), yoduro de 2-cloro-1-metil-piridinio (0,0113 moles) y trietilamina (0,015 moles) en acetonitrilo (100 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 90 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en DCM/MeOH. La capa orgánica se lavó con carbonato de potasio al 10%, se secó (mGSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,06 g de F1 y 0,08 g de F2. F1 se cristalizó en dietil-éter/acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose un primer lote de 0,032 g (2,4%) de compuesto intermedio 13. F2 y las aguas madres se reunieron y se cristalizaron en dietil-éter/acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose un segundo lote de 0,105 g (10%) de compuesto intermedio 13, punto de fusión 200ºC.
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Ejemplo A7 Preparación del compuesto intermedio 14
41
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (227 mg, 0,0015 moles) y con adición de trietilamina (0,22 ml). Después del tratamiento de acabado, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 256 mg (52%) de compuesto intermedio 14 como un aceite amarillo claro.
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Ejemplo A8 Preparación del compuesto intermedio 15 
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42 
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Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de 1-piperazinacarboxilato de bencilo (1,3 ml, 0,0069 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 840 mg (70%) de compuesto intermedio 15 como un aceite anaranjado.
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Ejemplo A9 Preparación del compuesto intermedio 16 
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43 
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Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase Ejemplo A22/22), partiendo de 4-amino-butan-1-ol (310 mg, 0,0021 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 55 mg (17%) de compuesto intermedio 16 como un aceite amarillo.
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Ejemplo A10 Preparación del compuesto intermedio 17 
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44 
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Se siguió un procedimiento similar al método 5 (véase el Ejemplo A22/34), partiendo se éster terc-butílico del ácido 4-(2-amino-etil)-piperazina-1-carboxílico (579 mg, 0,0025 moles) y 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (325 mg, 0,0023 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 425 mg (53%) de compuesto intermedio 17 como un aceite amarillo.
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Ejemplo A11 Preparación del compuesto intermedio 18
45
Se siguió un procedimiento similar al método 5 (véase Ejemplo A22/34), partiendo de hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-amino-propiónico (351 mg, 0,0025 moles) y 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (325 mg, 0,0023 moles) y con adición de trietilamina (0,35 ml, 0,0025 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 160 mg (30%) de compuesto intermedio 18 como un aceite amarillo.
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Ejemplo A12 Preparación del compuesto intermedio 19
46
Se siguió un procedimiento similar al método 3 (véase Ejemplo A22/20), partiendo de éster metílico del ácido bromo-acético (0,26 ml, 0,0021 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: AcOEt/ciclohexano 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 170 mg (38%) de compuesto intermedio 19 como un aceite amarillo.
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Ejemplo A13 Preparación del compuesto intermedio 20
47
Método 6
Se añadió 4-amino-1-butanol (0,13 ml, 0,0014 moles) a la temperatura ambiente a una mezcla de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0,0013 moles), ácido para-tolueno-sulfónico (123 mg, 0,00065 moles), y tamices moleculares 3\ring{A} en MeOH (4 ml). La mezcla se agitó 6 horas a la temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC, y se añadió lentamente borohidruro de sodio (98 mg, 0,0026 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminaron por filtración los tamices moleculares, y la mezcla se vertió en agua y se evaporó el disolvente. La capa acuosa se basificó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo tres veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 269 mg (91%) de compuesto intermedio 20 como un aceite amarillo.
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Ejemplo A14 Preparación del compuesto intermedio 21
48
Una mezcla de ácido \alpha-(fenilmetil)-1H-indol-3-acético (94 mg, 0,00035 moles) y 1,1-carbonildiimidazol (59 mg, 0,00036 moles, añadido poco a poco) en DCM (1 ml) se agitó 3 horas a la temperatura ambiente bajo argón. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (36 mg, 0,00037 moles), y la mezcla se agitó 3 horas más a la temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC, y se vertió luego en agua. Se ajustó el pH a 10 con una solución 4N de hidróxido de sodio, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución 3N de ácido clorhídrico, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 52 mg (47%) del compuesto intermedio 21.
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Ejemplo A15 a) Preparación del compuesto intermedio 22
49
A una solución de compuesto intermedio 1 (3,0 g, 0,011 moles) en DCM (130 ml), se añadieron 4-dimetilaminopiridina (261 mg, 0,0021 moles) y dicarbonato de di-terc-butilo (14,0 g, 0,064 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se extinguió por adición de agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90 a 20/80). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,65 g (90%) de compuesto intermedio 22 como un sólido amarillo.
b) Preparación del compuesto intermedio 23
50
Se añadió níquel Raney (3 g) a una solución de compuesto intermedio 22 (4,7 g, 0,0097 moles) en etanol (15 ml) y THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Para completar la reacción, se añadió níquel Raney (1 g) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 4 horas más. La mezcla se filtró a través de un bloque de celita y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90 a 20/80). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,0 g (92%) de compuesto intermedio 23 como una espuma amarilla.
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Ejemplo A16 a) Preparación del compuesto intermedio 24
51
Se añadieron gota a gota bromo (0,0104 moles) y a continuación una solución de nitrito de sodio (0,0362 moles) en agua (3 ml) a -10ºC a una mezcla de 6,7-dihidro-5H-1-piridin-4-amina (0,0112 moles) en cloruro de hidrógeno acuoso (48%) (5 ml). La mezcla se llevó luego a 20ºC. La mezcla se basificó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose: 2 g (90%) del compuesto intermedio 24.
b) Preparación del compuesto intermedio 25
52
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (0,012 moles) a una mezcla de compuesto intermedio 24 (0,01 mol) en DCM (15 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron hidróxido de sodio 3N y agua. La mezcla se extrajo 3 veces con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,85 g (86%) de compuesto intermedio 25.
c) Preparación del compuesto intermedio 26
53
Una mezcla de compuesto intermedio 25 (0,0086 moles) en anhídrido acético (18 ml) se agitó a 100ºC durante 30 minutos, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recogió en NaHCO_{3} y EtOAc y se filtró sobre celita. La celita se lavó con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,63 g (73%) de compuesto intermedio 26.
d) Preparación del compuesto intermedio 27 
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54 
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Una mezcla de compuesto intermedio 26 (0,0074 moles) en MeOH (10 ml) e hidróxido de sodio 3N (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se agitó luego a 80ºC durante 10 minutos y se llevó de nuevo a la temperatura ambiente. Se evaporó el MeOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, y se lavó luego con NaCl saturado. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,02 g (64%) de compuesto intermedio 27.
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Ejemplo A17 a) Preparación del compuesto intermedio 28 
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55 
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Se añadieron gota a gota bromo (1,3 ml) y a continuación una solución de nitrito de sodio (3,3 g) en agua (4 ml) a -10ºC a una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-4-quinolinamina (0,0135 moles) en bromuro de hidrógeno acuoso (48%) (6,7 ml). La mezcla se llevó a 20ºC, se vertió en hielo, se basificó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,2 g (77%) de compuesto intermedio 28.
b) Preparación del compuesto intermedio 29 
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56 
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Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (0,0125 moles) a una mezcla de compuesto intermedio 28 (0,0104 moles) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron hidróxido de sodio 3N y hielo. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3 g (100%) de compuesto intermedio 29.
c) Preparación del compuesto intermedio 30 
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de compuesto intermedio 29 (0,0086 moles) en anhídrido acético (22 ml) se agitó a 100ºC durante 30 minutos, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se recogió en NaHCO_{3} saturado y EtOAc. La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,4 g (100%) de compuesto intermedio 30.
d) Preparación del compuesto intermedio 31 
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58 
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Una mezcla de compuesto intermedio 30 (0,0104 moles) en MeOH (18 ml) e hidróxido de sodio 3N (150 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agitó luego a 80ºC durante 10 minutos. Se evaporó el MeOH. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,84 g (77%) del compuesto intermedio 31.
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Ejemplo A18 a) Preparación del compuesto intermedio 32 
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59 
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Una mezcla de 2-etoxi-4-nitroanisol (0,0107 moles), 6-metoxitriptamina (0,0107 moles) y diisopropiletilamina (0,0268 moles) se agitó a 210ºC durante 5 horas, se vertió luego en hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM (100%)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,85 g (22%) de compuesto intermedio 32.
b) Preparación del compuesto intermedio 33
60
Una mezcla de compuesto intermedio 32 (0,0023 moles) y níquel Raney (0,85 g) en MeOH (42 ml) y THF (42 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 2 horas bajo una presión de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. El filtrado se evaporó, obteniéndose 0,74 g (95%) de compuesto intermedio 33.
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Ejemplo A19 a) Preparación del compuesto intermedio 34
61
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,012 moles) a 0ºC a una solución de 5-cianoindol (0,007 moles) en dietil-éter (21 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 horas y se agitó luego a la temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se filtró, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 1,454 g (73%) de compuesto intermedio 34.
b) Preparación del compuesto intermedio 35
62
Una solución de compuesto intermedio 34 (0,0027 moles) en DCM (12 ml) se añadió gota a gota a 5ºC a una solución de N-piridin-4-il-benceno-1,4-diamina (0,022 moles) y N,N-diisopropiletilamina (0,0034 moles) en DCM (4 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante un fin de semana, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se cristalizó en iPrOH. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,756 g de producto bruto. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (5 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,3 a 87/13/1,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 960/10/0,1 a 87/13/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,098 g (20%) del compuesto intermedio 35, punto de fusión > 264ºC.
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Ejemplo A20 a) Preparación del compuesto intermedio 36
63
Una mezcla de 1H-bencimidazol-1-etanamina (0,011 moles), 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,011 moles) y diisopropiletilamina (0,034 moles) se agitó a 210ºC durante 30 minutos. Se evaporó la diisopropiletilamina. El precipitado se disolvió en DCM/MeOH. La capa orgánica se lavó con carbonato de potasio al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (3,2 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NTi_{4}OH 98/2/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (2,1 g, 77%) se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,3 g (47%) de compuesto intermedio 36, punto de fusión 144ºC.
b) Preparación del compuesto intermedio 37
64
Una mezcla de compuesto intermedio 36 (0,006 moles) y níquel Raney (2 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente bajo una presión de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se evaporó, obteniéndose 1,7 g (100%) de compuesto intermedio 37.
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Ejemplo A21 a) Preparación del compuesto intermedio 38
65
Una mezcla de DL-triptófano, éster metílico (0,0078 moles), 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,0078 moles) y diisopropiletilamina (0,0353 moles) se agitó a 210ºC durante 4 horas, y se recogió luego en DCM/MeOH. Se añadió HCl 3N. La mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM 100% y luego DCM/MeOH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,75 g (28%) de compuesto intermedio 38.
b) Preparación del compuesto intermedio 39
66
Una mezcla de compuesto intermedio 38 (0,0022 moles) y níquel Raney (0,75 g) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a la temperatura ambiente durante 1 hora bajo una presión de 3 bares, y se filtró luego sobre celita. El filtrado se evaporó, obteniéndose 0,65 g (96%) de compuesto intermedio 39.
c) Preparación del compuesto intermedio 40
67
Una mezcla de compuesto intermedio 39 (0,139 moles) e hidrocloruro de 4-bromopiridina (0,139 moles) en ácido acético (450 ml) se agitó a 120ºC durante 3 horas, se vertió en hielo, se basificó con hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con DCM/MeOH (una pequeña cantidad). Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (62,7 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 22 g (41%) de compuesto intermedio 40.
d) Preparación del compuesto intermedio 41
68
Se añadió poco a poco hidróxido de litio monohidratado (0,112 moles) a 0ºC a una solución de compuesto intermedio 40 (0,056 moles) en MeOH (86 ml) y agua (34,4 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se evaporó luego hasta sequedad, obteniéndose: 22 g (rendimiento cuantitativo) de compuesto intermedio 41.
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Ejemplo A22 1) Preparación del compuesto intermedio 42
69
Se añadió una solución 2,5N de butil-litio en hexano (3,4 ml, 0,0081 moles) a una solución de diisopropilamina (0,85 ml, 0,0088 moles) en THF (6 ml) a -78ºC bajo argón. La mezcla se agitó 30 minutos a -78ºC. Se añadió poco a poco hidrocloruro de 4-cloro-3-metilpiridina (630 mg, 0,0038 moles) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC. Se añadió gota a gota carbonato de dietilo (1,0 ml, 0,0096 moles) y la mezcla se agitó 1 hora más a -78ºC, se calentó luego a la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2,5 horas. La reacción se extinguió por adición lenta de agua, y se extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/MeOH 100/0 y luego 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 74 mg (9%) de compuesto intermedio 42.
2) Preparación del compuesto intermedio 43
70
Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,075 m, 0,00038 moles) a una mezcla de hidruro de sodio (10,6 mg, 0,00044 moles) en THF (5 ml) a la temperatura ambiente bajo argón. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 minutos, y se añadió luego gota a gota una solución de 4-cloro-3-piridinacarboxaldehído (50 mg, 0,00035 moles) en THF (3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió luego en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 77 mg (88%) de compuesto intermedio 43.
3) Preparación del compuesto intermedio 44
71
Se añadió una solución 2,5N de butil-litio en hexano (0,80 ml, 0,0020 moles) a una solución de diisopropilamina (0,28 ml, 0,0020 moles) en THF (2 ml) a -78ºC bajo argón. La mezcla se agitó 10 minutos a -78ºC, y se añadió luego gota a gota una solución de 4-cloropiridina (219 mg, 0,0019 moles) en THF (1 ml). La mezcla se agitó durante 1,25 horas a -78ºC, y se añadió luego gota a gota aldehído propiónico (0,14 ml, 0,0019 moles). La mezcla se agitó 30 minutos a -78ºC, y finalmente 4 horas a la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 147 mg (44%) del compuesto intermedio 44.
4) Preparación del compuesto intermedio 45
72
Método 2
Se añadió una solución 3M de bromuro de etil-magnesio en dietil-éter (1,1 ml, 0,0032 moles) a una solución de éster metílico del ácido 4-cloro-6-piridinacarboxílico (200 mg, 0,0012 moles) en THF (4 ml) a -30ºC bajo argón. La mezcla se calentó a 75ºC durante 2 h 30 m, se enfrió a 0ºC y se extinguió con agua. La mezcla resultante se alcalinizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 54 mg (23%) de compuesto intermedio 45 como un aceite pardo.
5) Preparación del compuesto intermedio 46
73
Se añadió gota a gota cloruro de metano-sulfonilo (98 \mul, 0,0013 moles) a una solución de 4-cloro-2-piridinametanamina (150 mg, 0,0011 moles) y trietilamina (177 \mul, 0,0013 moles) en DCM (4 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extinguió con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 82 mg (35%) de compuesto intermedio 46 como un aceite anaranjado.
6) Preparación del compuesto intermedio 47
74
Método 7
Se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (115 \mul, 0,0013 moles) a una solución de 4-cloro-2-piridinametanamina (150 mg, 0,0011 moles) y trietilamina (177 \mul, 0,0013 moles) en DCM (4 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se extinguió con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 85 mg (38%) de compuesto intermedio 47 como un sólido blanco.
7) Preparación del compuesto intermedio 48
75
Se siguió un procedimiento similar al método 7 (véase el Ejemplo A22/6), partiendo de 4-cloro-2-piridinametanamina (150 mg, 0,0011 moles) y cloruro de hidrocinamoílo (187 \mul, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 191 mg (66%) de compuesto intermedio 48 como un sólido amarillo.
8) Preparación del compuesto intermedio 49
76
Se siguió un procedimiento similar al método 7 (véase el Ejemplo A22/6), partiendo de 4-cloro-2-piridinametanamina (200 mg, 0,0014 moles) y cloruro de propionilo (146 \mul, 0,0017 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 126 mg (45%) de compuesto intermedio 49 como un aceite incoloro.
9) Preparación del compuesto intermedio 50
77
Se siguió un procedimiento similar al método 7 (véase el Ejemplo A22/6), partiendo de 4-cloro-2-piridinametanamina (150 mg, 0,0011 moles) y cloruro de fenilacetilo (168 \mul, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 124 mg (45%) del compuesto intermedio 50 como un sólido blanco.
10) Preparación de los compuestos intermedios 51 y 52
78
Método 1
A una solución de 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (377 mg, 0,0027 moles) en THF (4 ml) a 0ºC bajo argón se añadió gota a gota una solución 1,4M de bromuro de ciclopropropilmagnesio en tolueno/THF (75/25). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, se retiró el baño de hielo seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió por adición de agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 193 mg (39%) del compuesto intermedio 51 y 29 mg del compuesto intermedio 52.
11) Preparación del compuesto intermedio 53
79
Se siguió un procedimiento similar al método 1 (véase el Ejemplo A22/10), partiendo de 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (300 mg, 0,0021 moles) y una solución 2,0M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,12 ml, 0,0042 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 165 mg (42%) del compuesto intermedio 53 como un aceite pardo.
12) Preparación del compuesto intermedio 54
80
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (298 mg, 0,0019 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 293 mg (62%) de compuesto intermedio 54 como un aceite amarillo.
13) Preparación del compuesto intermedio 55
81
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (100 mg, 0,00064 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 50 mg (45%) de compuesto intermedio 55 como un aceite amarillo.
14) Preparación del compuesto intermedio 56
82
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (100 mg, 0,00064 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 30 mg (25%) de compuesto intermedio 56 como un aceite amarillo.
15) Preparación del compuesto intermedio 57
83
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (157 mg, 0,0010 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 134 mg (49%) de compuesto intermedio 57 como un aceite amarillo.
16) Preparación del compuesto intermedio 58
84
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 281 mg (66%) de compuesto intermedio 58 como un aceite amarillo.
17) Preparación del compuesto intermedio 59
85
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0,0013 moles) y con adición de trietilamina (0,2 ml). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 80 mg (25%) del compuesto intermedio 59 como un aceite amarillo.
18) Preparación del compuesto intermedio 60
86
Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 176 mg (68%) del compuesto intermedio 60 como un aceite amarillo claro.
19) Preparación del compuesto intermedio 61 
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87 
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Se siguió un procedimiento similar al método 6 (véase el Ejemplo A13), partiendo de 1-(4-cloro-2-piridinil)-etanona (200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 274 mg (77%) del compuesto intermedio 61 como un aceite amarillo.
20) Preparación del compuesto intermedio 62 
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Método 3
Se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-\alpha-metil-2-piridinametanol (200 mg, 0,0013 moles) en THF (3 ml) a una mezcla de hidruro de sodio (60% en peso de aceite mineral) (56 mg, 0,0014 moles) en THF (1 ml) a 0ºC bajo argón. La mezcla se calentó a 70ºC y se agitó 3 horas, se enfrió luego hasta 0ºC, y se añadió gota a gota yodoetano (0,102 ml, 0,0013 moles). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 2 horas, se enfrió a 0ºC, se vertió en agua con hielo, y se extrajo dos veces con DCM, y una vez con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 106 mg (45%) de compuesto intermedio 62 como un aceite pardo.
21) Preparación del compuesto intermedio 63 
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Se siguió un procedimiento similar al método 3 (véase Ejemplo A22/20), partiendo de 4-cloro-\alpha-metil-2-piridinametanol (200 mg, 0,0013 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 85 mg (39%) del compuesto intermedio 63 como un aceite amarillo claro.
22) Preparación del compuesto intermedio 64
90
Método 4
Se disolvió 4-cloro-2-piridinametanol (400 mg, 0,0028 moles) en cloroformo (24 ml). Se añadieron cloruro de tionilo (0,40 ml, 0,0056 moles) y DMF (2 gotas). La mezcla se agitó 4 horas a 80ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en MeOH (18 ml) y etanolamina (1,38 ml, 0,014 moles). La mezcla se agitó 4 horas a 80ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 310 mg (60%) de compuesto intermedio 64 como un aceite anaranjado.
23) Preparación del compuesto intermedio 65
91
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo 22/22), partiendo de 2-morfolin-4-il-etilamina (0,45 ml, 0,0034 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 39 mg (23%) del compuesto intermedio 65 como un aceite amarillo.
24) Preparación del compuesto intermedio 66
92
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de una solución al 33% de metil-amina en EtOH (10 ml) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 130 mg (40%) del compuesto intermedio 66 como un aceite anaranjado.
25) Preparación del compuesto intermedio 67
93
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de una solución 2,0M de etil-amina en THF (3,5 ml, 0,0069 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 45 mg (19%) de compuesto intermedio 67 como un aceite anaranjado.
26) Preparación del compuesto intermedio 68
94
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de éster etílico del ácido 3-amino-propiónico (2,45 g, 0,020 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (600 mg, 0,0042 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 730 mg (71%) de compuesto intermedio 68 como un líquido anaranjado.
27) Preparación del compuesto intermedio 69
95
El compuesto intermedio 68 (350 mg, 0,0015 moles) se disolvió en MeOH (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (300 mg, 0,0078 moles). La mezcla se agitó a 80ºC durante 9 horas. La reacción se extinguió con agua y se evaporó el disolvente. El residuo se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 70 mg (23%) de compuesto intermedio 69 como un aceite incoloro.
28) Preparación del compuesto intermedio 70
96
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de amino-acetonitrilo (1,2 g, 0,013 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 160 mg (25%) de compuesto intermedio 70 como un líquido anaranjado.
29) Preparación del compuesto intermedio 71
97
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de N-metilpiperazina (1,16 ml, 0,010 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 325 mg (69%) de compuesto intermedio 71 como un aceite amarillo.
30) Preparación del compuesto intermedio 72
98
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de dietilamina (1,45 ml, 0,014 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 300 mg (43%) de compuesto intermedio 72 como un líquido amarillo.
31) Preparación del compuesto intermedio 73
99
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de 3-aminopropionitrilo (1,02 ml, 0,014 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 180 mg (27%) de compuesto intermedio 73 como un aceite amarillo.
32) Preparación del compuesto intermedio 74
100
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de fenetilamina (0,52 ml, 0,0042 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 110 mg (22%) de compuesto intermedio 74 como un aceite incoloro.
33) Preparación del compuesto intermedio 75
101
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de 3-fenil-propilamina (470 mg, 0,0035 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 90 mg (17%) de compuesto intermedio 75 como un aceite anaranjado.
34) Preparación del compuesto intermedio 76
102
Método 5
Una mezcla de 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (200 mg, 0,0014 moles), N-(3-aminopropil)morfolina (224 mg, 0,0015 moles), ácido para-tolueno-sulfónico (134 mg, 0,00070 moles), y tamices moleculares 3\ring{A} se agitó a la temperatura ambiente bajo argón durante 7 horas. Se separaron por filtración los tamices moleculares, se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, y se añadió lentamente borohidruro de sodio (107 mg, 0,0028 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{3} 85/15/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 230 mg (60%) de compuesto intermedio 76 como un aceite amarillo.
35) Preparación del compuesto intermedio 77
103
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de bencilamina (0,46 ml, 0,0042 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (300 mg, 0,0021 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 240 mg (50%) de compuesto intermedio 77 como un aceite incoloro.
36) Preparación del compuesto intermedio 78
104
Se siguió un procedimiento similar al método 3 (véase el Ejemplo A22/20), partiendo de bromoetil-metil-éter (0,13 ml, 0,0014 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: AcOEt/ciclohexano 30/70). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 67 mg (24%) de compuesto intermedio 78 como un aceite amarillo.
37) Preparación del compuesto intermedio 79
105
Se siguió un procedimiento similar al método 4 (véase el Ejemplo A22/22), partiendo de 4-fenil-butilamina (0,55 ml, 0,0035 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (250 mg, 0,0017 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 260 mg (55%) de compuesto intermedio 79 como un aceite amarillo.
38) Preparación del compuesto intermedio 80 
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106 
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Se siguió un procedimiento similar al método 3 (véase el Ejemplo A22/20), partiendo de 3-bromo-propil)-benceno (0,27 ml, 0,0018 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (200 mg, 0,0014 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: AcOEt/ciclohexano 10/90). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 57 mg (16%) de compuesto intermedio 80 como un aceite incoloro.
39) Preparación del compuesto intermedio 81 
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107 
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Se siguió un procedimiento similar al método 3 (véase el Ejemplo A22/20), partiendo de 1-bromo-2-etoxi-etano (589 mg, 0,0052 moles) y 4-cloro-2-piridinametanol (500 mg, 0,0034 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 10/90). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 270 mg (36%) de compuesto intermedio 81 como un aceite incoloro.
40) Preparación del compuesto intermedio 82 
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108 
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Se siguió un procedimiento similar al del método 1 (véase el Ejemplo A22/10), partiendo de 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (500 mg, 0,0035 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 136 mg (22%) de compuesto intermedio 82 como un aceite amarillo.
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Ejemplo A23 a) Preparación del compuesto intermedio 83 
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109 
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Se añadió solución de ácido clorhídrico al 37% (14,3 ml) a una solución de 2-etoxi-4-nitro-bencenamina (10,5 g, 0,0577 moles) en ácido acético (210 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió luego gota a gota una solución de nitrito de sodio (4,4 g, 0,0635 moles) en agua (15 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución enfriada de yoduro de potasio (19,2 g, 0,1157 moles) y yodo (7,3 g, 0,0288 moles) en agua (70 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó 30 minutos a 0ºC y 16 horas a la temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se disolvió luego en DCM. La solución orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 13,7 g (81%) de compuesto intermedio 83 como un sólido amarillo.
b) Preparación del compuesto intermedio 84 
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110 
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Una mezcla de compuesto intermedio 83 (700 mg, 0,0024 moles), 6-metoxitriptamina (505 mg, 0,0026 moles), aducto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano (78 mg, 0,00011 moles), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (177 mg, 0,00032 moles) y terc-butóxido de sodio (255 mg, 0,0026 moles) en THF (95 ml) se calentó a 100ºC durante 3 horas y a 120ºC durante 1,5 horas. Después de filtración a través de un bloque de celita, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 464 mg (55%) del compuesto intermedio 84 como un sólido amarillo.
c) Preparación del compuesto intermedio 85 
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111 
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Una mezcla de compuesto intermedio 84 (véase el Ejemplo A23/b) (773 mg, 0,0022 moles) y níquel Raney (suspensión espesa al 50% en agua) en etanol (8,5 ml) y THF (6,8 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Después de filtración a través de celita, se evaporó el disolvente, obteniéndose 697 mg (98%) del compuesto intermedio 85 como una espuma de color violeta.
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Ejemplo A24 Preparación de los compuestos intermedios 86 y 87
112
Una mezcla de 3,4,5-tricloro-piridazina (200 mg, 0,0011 moles), compuesto intermedio 2 (véase el Ejemplo A1/b) (273 mg, 0,0011 moles) y diisopropilamina (0,38 ml, 0,0011 moles) se agitó en 2-propanol (4,0 ml) a 80ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, y la mezcla bruta se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 179 mg (41%) de compuesto intermedio 86 y compuesto intermedio 87 como una mezcla 1/1 de dos compuestos de piridazina.
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Ejemplo A25 a) Preparación del compuesto intermedio 88
114
Una mezcla de 4-oxiranil-1-(fenilmetil)-piperidina (0,069 moles) en MeOH (300 ml) y NaOCH_{3} (0,069 moles) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, se recogió luego el residuo en agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2, 90/10, 85/15). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,0 g (29%) de compuesto intermedio 88.
b) Preparación del compuesto intermedio 89
115
Una mezcla de compuesto intermedio 88 (véase el Ejemplo A25/a) (0,02 moles) en MeOH (100 ml) se hidrogenó con Pd/C al 10% (1 g) como catalizador. Después del consumo de H_{2} (1 equiv.), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, obteniéndose 3,18 g (100%) de compuesto intermedio 89.
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Ejemplo A26 a) Preparación del compuesto intermedio 90
116
Se siguió un procedimiento similar al del método 5 (véase el Ejemplo A22/34), partiendo de hidrocloruro de N-(2-aminoetil)carbamato de bencilo (475 ml, 0,0020 moles) y 4-cloro-2-piridinacarboxaldehído (265 mg, 0,0019 moles) y con adición de trietilamina (0,29 ml, 0,0021 moles). Después del tratamiento, se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 150 mg (25%) de compuesto intermedio 90 como un aceite incoloro.
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 Preparación del compuesto 1
117
Una mezcla de 4-cloro-quinolina (0,0009 moles) y compuesto intermedio 2 (0,001 mol) en 2-propanol (5 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante 6 horas, y se llevó luego a la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo se basificó con carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se añadieron 2-propanol y HCl/2-propanol. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó con dietil-éter, obteniéndose 0,09 g (23%) de compuesto 1, punto de fusión 170ºC.
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Ejemplo B2 Preparación del compuesto 2
118
Una mezcla de hidrocloruro de 4-bromo-piridina, (0,0044 moles) y compuesto intermedio 4 (0,0044 moles) en ácido acético (13 ml) se agitó a 110ºC durante 45 minutos, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo, se basificó con carbonato de potasio y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,4 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,38 g) se disolvió en 2-propanol/dietil-éter y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,385 g (20%) del compuesto 2, punto de fusión 150ºC.
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Ejemplo B3 Preparación del compuesto 3
119
Una mezcla de 4-cloro-2(1H)-quinolinona (0,0011 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0016 moles) se agitó a 130ºC durante 5 horas, se agitó luego a 160ºC durante una noche, y se llevó a la temperatura ambiente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,12 g) se recogió en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,045 g (10%) de compuesto 3, punto de fusión 238ºC.
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Ejemplo B4 Preparación del compuesto 4
120
Una mezcla de 4-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina (0,0006 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0006 moles) en ácido acético (2 ml) se agitó a 100ºC durante 30 minutos y se llevó a la temperatura ambiente. Se añadieron agua y a continuación hidróxido de sodio (3N) y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido (0,233 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,025 g (11%) de compuesto 4.
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Ejemplo B5 Preparación del compuesto 5
121
Una mezcla de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina (0,0009 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0009 moles) en DMF (3 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas y se llevó luego a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo e hidróxido de sodio (3M) y se extrajo luego con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido (0,49 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 \mum) (DCM/MeOH/NH_{4}OH 99/1/0,05 a 80/20/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,054 g (16%) de compuesto 5.
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Ejemplo B6 Preparación del compuesto 6
122
Se añadió poco a poco hidruro de litio y aluminio (0,0032 moles) a 0ºC a una mezcla de N-metoxi-N-metil-1H-indol-3-acetamida (0,0032 moles) en THF (5 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió hidrogenosulfato de potasio (5%). La mezcla se extrajo con dietil-éter. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta mezcla tiene que utilizarse inmediatamente. Se añadieron a la mezcla obtenida el compuesto intermedio 7 (0,0016 moles), cianoborohidruro (0,0022 moles) sobre soporte polímero (Amberlite IRA-300 forma BH_{3}CN - capacidad de BH_{3}CN = 2,5/4,5 mmoles/g de resina) y ácido acético (unas cuantas gotas) en MeOH (5 ml). La mezcla se agitó durante 12 horas. El precipitado se separó por filtración y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,14 g) se recogió en HCl/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,125 g (29%) de compuesto 6, punto de fusión 160ºC.
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Ejemplo B7 Preparación del compuesto 7
123
Una mezcla de N-4-piridinil-1,4-bencenodiamina (0,0016 moles) y 6-metoxi-1H-indol-3-carboxaldehído (0,0016 moles) en MeOH (20 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0016 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,5 y a continuación tolueno/2-propanol/NH_{4}OH 85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,131 g (23%) de compuesto 7, punto de fusión 145ºC.
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Ejemplo B8 Preparación del compuesto 8
124
Una mezcla de hidrocloruro de 4-bromo-piridina (0,0069 moles) y compuesto intermedio 8 (0,008 moles) en ácido acético (7 ml) se agitó a 120ºC durante 1 hora, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se basificó con carbonato de potasio y se extrajo dos veces con DCM/MeOH (95/5). Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (35-70 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,6 g (65%) del compuesto 8, punto de fusión 208ºC.
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Ejemplo B9 Preparación del compuesto 9
125
Se añadieron 4-piridinacarboxaldehído (0,0005 moles) y a continuación cianoborohidruro (0,0004 moles) sobre soporte polímero (Amberlite IRA-300 forma BH_{3}CN, capacidad de BH_{3}CN- = 2,5-4,5 mmoles/g de resina, y a continuación ácido acético (3 gotas) a una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,0004 moles) en MeOH (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo (0,17 g), que es una mezcla del compuesto diana 9 y la imina intermedia no reducida correspondiente, se disolvió en MeOH (20 ml). Se añadió poco a poco tetrahidroborato de sodio (0,02 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua. Se evaporó parcialmente el MeOH. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (0,05 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,034 g) se disolvió en 2-propanona y se convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,036 g (16%) de compuesto 9, punto de fusión 132ºC.
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Ejemplo B10 Ejemplo del compuesto 10
126
Una mezcla de hidrocloruro de 4-bromo-piridina (0,001 mol) y compuesto intermedio 10 (0,0005 moles) en ácido acético (2 ml) se agitó a 120ºC durante 1 hora, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadieron hielo y a continuación hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,064 g, 29%) se disolvió en 2-propanol/dietil-éter y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,082 g (29%) del compuesto 10, punto de fusión > 250ºC.
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Ejemplo B11 Preparación del compuesto 11
127
Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,0145 moles) a una mezcla de compuesto intermedio 13 (0,0036 moles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc. Se añadió un mínimo de agua. La mezcla se filtró sobre celita. La celita se lavó con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,25 g) se cristalizó en acetonitrilo/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,11 g (12%) de compuesto 11, punto de fusión 122ºC.
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Ejemplo B12 Preparación del compuesto 86 
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128 
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Una mezcla de 4-cloro-2-piridinacarbonitrilo (154 mg, 0,0011 moles), compuesto intermedio 2 ((280 mg, 0,0011 moles) y una solución de hidrocloruro 5N en 2-propanol (0,19 ml, 0,0011 moles) en DMF (2 ml) se agitó bajo argón a 100ºC durante 24 horas, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se alcalinizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 130 mg (33%) de compuesto 86 como una espuma de color beige.
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Ejemplo B13 Preparación del compuesto 87 
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129 
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Una mezcla del compuesto 86 (110 mg, 0,00031 moles), azida de sodio (22 mg, 0,00034 moles) y bromuro de cinc (70 mg, 0,00031 mmoles) en agua (1 ml) y 2-propanol (0,25 ml) se agitó a 105ºC durante 22 horas y se enfrió luego hasta la temperatura ambiente. Se añadió una solución 0,25N de hidróxido de sodio (3 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se separó por filtración, se lavó con MeOH, THF y 1-butanol. Se evaporó la capa orgánica y el sólido resultante se lavó con MeOH y se secó, obteniéndose 26 mg (21%) del compuesto 87 como un sólido beige, punto de fusión 210ºC.
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Ejemplo B14 Preparación del compuesto 88
130
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86 (método B12), partiendo de compuesto intermedio 14 (254 mg, 0,00076 moles) y compuesto intermedio 2 (191 mg, 0,00076 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 139 g (30%) del compuesto 88 como una espuma gris.
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Ejemplo B15 Preparación del compuesto 89
131
Una mezcla de compuesto 88 (112 mg, 0,00020 moles) y paladio sobre carbono (10% p) (43 mg, 0,000040 moles) en MeOH (1 ml) y EtOH (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 26 horas. Después de filtración sobre celita, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna SCX. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 27 mg (33%) del compuesto 89 como una espuma gris.
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Ejemplo B16 Preparación del compuesto 90
132
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86 (método B 12), partiendo del compuesto intermedio 15 (850 mg, 0,0024 moles) y compuesto intermedio 2 (561 mg, 0,0022 moles), calentando la mezcla a 120ºC durante 2 horas en un aparato de microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 680 mg (56%) del compuesto 90 como una espuma de color pardo.
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Ejemplo B17 Preparación del compuesto 91
133
Se disolvió el compuesto 90 (200 mg, 0,00036 moles) en EtOH (10 ml) y MeOH (10 ml). Se añadió paladio sobre carbono (10% p) (100 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró sobre celita y se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó, obteniéndose 140 mg (92%) del compuesto 91 como un aceite verde.
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Ejemplo B18 Preparación del compuesto 92
134
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 90 (150 mg, 0,00047 moles) y el compuesto intermedio 2 (107 mg, 0,00042 moles), calentando la mezcla a 120ºC durante 80 minutos en un aparato de microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 30 mg (14%) del compuesto intermedio 90 como un aceite verde.
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Ejemplo B19 Preparación del compuesto 93
135
El compuesto 92 (23 mg, 0,000043 moles) se disolvió en EtOH (1 ml) y MeOH (1 ml). Se añadió paladio sobre carbono (10% p) (10 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 20 horas. La mezcla se filtró sobre celita y se lavó con MeOH. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna SCX, obteniéndose 18 mg (100%) del compuesto 93 como un aceite verde.
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Ejemplo B20 Preparación del compuesto 94
136
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 17 (200 mg, 0,00056 moles) y el compuesto intermedio 2 (142 mg, 0,00056 moles), calentando la mezcla a 120ºC durante 50 minutos en un aparato microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 35 mg (11%) de compuesto 94 como un aceite rojo.
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Ejemplo B21 Preparación del compuesto 95
137
El compuesto 94 (50 mg, 0,000088 moles) se disolvió en MeOH (3 ml). Se añadió una solución 5N de hidrocloruro en 2-propanol (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente, obteniéndose 15 mg (36%) de compuesto 95 como un aceite amarillo.
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Ejemplo B22 Preparación del compuesto 96
138
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 18 (160 mg, 0,00070 moles) y compuesto intermedio 2 (160 mg, 0,00064 moles), calentando la mezcla a 120ºC durante 1 hora en un aparato microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 85/15/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 100 mg (35%) del compuesto 96 como un aceite verde.
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Ejemplo B23 Preparación del compuesto 97
139
El compuesto 96 (50 mg, 0,00011 moles) se disolvió en THF (3 ml). Se añadieron hidróxido de litio (33 mg, 0,00079 moles) y agua (1 gota). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. El residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución 4N de hidróxido de sodio. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución 3N de hidrocloruro, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna SCX, obteniéndose 20 mg (41%) del compuesto 97 como un aceite verde.
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Ejemplo B24 Preparación del compuesto 98
140
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86, partiendo del compuesto intermedio 19 (170 mg, 0,00079 moles) y el compuesto intermedio 2 (180 mg, 0,00071 moles), y calentando la mezcla a 120ºC durante 80 minutos en un aparato microondas Biotage Initiator. Después de tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 224 mg (73%) del compuesto 98 como un aceite pardo.
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Ejemplo B25 Preparación del compuesto 99
141
Se disolvió el compuesto 98 (100 mg, 0,00023 moles) en MeOH (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (27 mg, 0,00069 moles). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. La reacción se extinguió con agua y se evaporó el disolvente. El residuo se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 85/15). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 40 mg (43%) del compuesto 99 como un aceite incoloro.
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Ejemplo B26 Preparación del compuesto 100 
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142 
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Una mezcla de compuesto intermedio 20 (107 mg, 0,00047 moles), compuesto intermedio 2 (0,118 mg, 0,00047 moles) y una solución 5N de hidrocloruro en 2-propanol (0,12 ml, 0,00072 moles) en 1-metil-2-pirrolidinona (2,3 ml) se agitó bajo argón a 120ºC durante 2 horas, se enfrió luego hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se basificó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se aisló, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 61 mg (26%) del compuesto 100 como una espuma de color beige.
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Ejemplo B27 Preparación del compuesto 101 
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143 
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Se añadió hidruro de litio y aluminio (6,5 mg, 0,00017 moles) a una mezcla de compuesto intermedio 21 (53 mg, 0,00017 moles) en THF (1 ml) a 0ºC bajo argón. Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0ºC, se extinguió con una solución al 5% de hidrogenosulfato de potasio, y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se solubilizó en MeOH (1 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla de N-4-piridinil-1,4-bencenodiamina (32 mg, 0,00017 moles), cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,0025 moles), y ácido acético (1 gota) en MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó 20 horas a la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/MeOH/NH_{4}OH 90/10/0,3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 25 mg (34%) de compuesto 101 como una espuma de color beige.
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Ejemplo B28 Preparación del compuesto 102
144
Una mezcla del compuesto intermedio 23 (500 mg, 0,0011 moles), 2-cloro-4-bromopiridina (213 mg, 0,0011 moles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (83 mg, 0,00014 moles), terc-butóxido de sodio (264 mg, 0,0028 moles) en tolueno (7,5 ml) se desgasificó bajo argón durante 15 minutos. Se añadió aducto tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo (46 mg, 0,000044 moles). La mezcla se calentó a 100ºC durante 90 segundos en un aparato microondas Biotage Initiator. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió luego en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 30/70). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 254 mg (41%) del compuesto 102 como una espuma beige.
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Ejemplo B29 Preparación del compuesto 103
145
Se disolvió el compuesto 102 (70 mg, 0,00012 moles) en una solución 5N de hidrocloruro en 2-propanol (1,5 ml). Se añadió agua (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se extinguió y se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 33 mg (76%) del compuesto 103 como una espuma blanca.
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Ejemplo B30 Preparación del compuesto 104
146
Una mezcla de 4-cloro-\alpha-metil-2-piridinametanol (170 mg, 0,0011 moles) y compuesto intermedio 2 (271 mg, 0,0011 moles) en ácido acético (2 ml) se agitó bajo argón a 120ºC durante 1 hora, se enfrió luego a la temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla resultante se basificó con una solución 4N de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/MeOH 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 190 mg (47%) del compuesto 104 como una espuma beige.
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Ejemplo B31 Preparación del compuesto 105 
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Una mezcla del compuesto 104 (106 mg, 0,00029 moles) y óxido de manganeso activado (148 mg, 0,0017 moles) en cloroformo (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Después de filtración a través de un bloque de celita, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4 mg (13%) del compuesto 105 como un sólido anaranjado.
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Ejemplo B32 Preparación del compuesto 106 
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Se añadió acetamida-oxima (11 mg, 0,00016 moles) a la temperatura ambiente bajo argón a una mezcla de tamices moleculares 4\ring{A} activados e hidruro de sodio (3,72 mg, 0,00016 moles) en THF (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1,5 horas y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de compuesto 200 (50 mg, 0,00013 moles) en THF (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 1 hora. La reacción se extinguió por adición de agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 16 mg (30%) del compuesto 106 como un aceite amarillo.
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Ejemplo B33 Preparación del compuesto 107
149
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 106, partiendo de benzamidoxima (38 mg, 0,00028 moles) y compuesto 200 (90 mg, 0,00023 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/EtOAc 90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 13 mg (12%) del compuesto 107 como un sólido amarillo, punto de fusión 170ºC-174ºC.
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Ejemplo B34 Preparación del compuesto 108
150
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 106, partiendo de N'-hidroxi-2-feniletanimidamida (42 mg, 0,00028 moles) y compuesto 200 (90 mg, 0,00023 moles). Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: EtOAc/ciclohexano 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 50 mg (45%) del compuesto 108 como un sólido amarillo, punto de fusión 159ºC-161ºC.
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Ejemplo B35 Preparación del compuesto 109
151
Se siguió un procedimiento similar al del compuesto 86, partiendo de éster dimetílico del ácido 4-cloro-2,6-piridinadicarboxílico (228 mg, 0,00099 moles) y compuesto intermedio 2 (250 mg, 0,00099 moles), seguido por calentamiento de la mezcla de 120ºC durante 2 horas en un aparato de microondas Biotage Initiator. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: acetona/ciclohexano 30/70 a 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 30 mg (7%) del compuesto 109 como una espuma amarilla.
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Ejemplo B36 Preparación del compuesto 110 
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Una mezcla de compuesto intermedio 27 (0,0016 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0018 moles) en ácido acético (35 ml) se agitó a 120ºC en un horno microondas CEM Discover (P = 300 W) durante 5 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadieron hielo e hidróxido de sodio. La mezcla se filtró sobre celita. La celita se lavó con DCM/MeOH (95/5). Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,3 g) se cristalizó en CH_{3}CN/MeOH. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,182 g (29%) de compuesto 110, punto de fusión 136ºC.
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Ejemplo B37 Preparación del compuesto 111 
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153 
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Una mezcla de compuesto intermedio 31 (0,0016 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0018 moles) en ácido acético (3,5 ml) se agitó en un horno microondas CEM Discover (P = 300 W) a 120ºC durante 5 minutos, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron hielo y NaOH concentrado. La mezcla se extrajo dos veces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,9 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,2 g) se cristalizó en CH_{3}CN/MeOH/acetona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,137 g (21%) del compuesto 111, punto de fusión 104ºC.
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Ejemplo B38 Preparación del compuesto 112 
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Una mezcla de compuesto intermedio 33 (0,0025 moles) y compuesto intermedio 27 (0,0025 moles) en ácido acético (2,7 ml) se agitó en un horno microondas CEM Discover (P = 300 W) a 118ºC durante 10 minutos, y se llevó luego a la temperatura ambiente. Se añadieron agua e hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1,42 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,56 g) se recogió en 2-propanona/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,506 g (35%) del compuesto 112, punto de fusión 194ºC.
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Ejemplo B39 Preparación del compuesto 113 
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155 
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Se añadieron poco a poco borohidruro de litio (0,0026 moles) y a continuación MeOH (1 ml) a 0ºC a una solución de compuesto intermedio 35 (0,0002 moles) en THF (15 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas. Se añadió borohidruro de litio (15 eq). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió borohidruro de litio (10 eq.). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. Se añadió borohidruro de litio (15 eq.). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en agua. Se evaporaron MeOH y THF. Se añadió DCM. La mezcla se filtró, obteniéndose 0,01 g de un primer lote de producto bruto. El filtrado se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,035 g de un segundo lote de producto bruto. Ambas fracciones se purificaron por cromatografía en columna sobre Kromasil (5 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,5 a 85/15/1,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,056 g (28%) del compuesto 113, punto de fusión 154ºC.
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Ejemplo B41 Preparación del compuesto 36
156
Una mezcla de hidrocloruro de 4-bromo-piridina (0,034 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0374 moles) en ácido acético (13 ml) se agitó a 110ºC durante 40 minutos, se enfrió luego a la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se basificó con carbonato de potasio. Se añadió DCM. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se filtró luego sobre celita. El filtrado se decantó. La celita se recogió en DCM/MeOH (95/5). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se filtró luego. Se reunieron ambos filtrados, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo (16,8 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (4,2 g) se recogió en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 3,6 g (32%) de compuesto 36, punto de fusión 236ºC.
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Ejemplo B42 Preparación del compuesto 115
157
Se añadieron N-(2-hidroxietil)piperazina (0,0019 moles), EDC (0,0019 moles), HOBT (0,0019 moles) y trietilamina (0,0019 moles) a una solución de compuesto intermedio 41 (0,0013 moles) en DCM/DMF 55/25 (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,32 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,027 g (4%) de compuesto 115.
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Ejemplo B43 Preparación del compuesto 116
158
Se añadieron 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina (0,0019 moles), EDCI (0,0019 moles), HOBT (0,0019 moles), y trietilamina (0,0019 moles) a una solución de compuesto intermedio 41 (0,0013 moles) en DCM/DMF 75/25 (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,108 g (16%) de compuesto 116.
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Ejemplo B44 Preparación del compuesto 117
159
Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,002 moles) y 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,002 moles) en ácido acético (5 ml) se agitó en un horno microondas CEM Discover a 140ºC durante 15 minutos. Se evaporó el ácido acético. El producto bruto se disolvió en DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (1 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}NH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,27 g) se cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,233 g (31%) de compuesto 117, punto de fusión 211ºC.
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Ejemplo B45 Preparación del compuesto 118
160
Se añadieron 5-amino-1-pentanol (0,0019 moles), EDC (0,0019 moles), HOBT (0,0019 moles), y trietilamina (0,0019 moles) a una solución del compuesto intermedio 41 (0,0013 moles) en DCM/DMF 75/25 (10 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se añadió carbonato de potasio al 10%. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,38 g) se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1 hasta 80/20/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,128 g de compuesto 118.
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Ejemplo B46 Preparación del compuesto 119
161
Una mezcla de compuestos intermedios 86 y 87 (179 mg, 0,00045 moles) y paladio al 10% sobre carbono (20 mg) en EtOH se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de agitación a través de un bloque de celita, se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-63 \mum) (eluyente: DCM/MeOH 9/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 70 mg (47%) del compuesto 119 como una espuma amarilla.
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Ejemplo B47 Preparación del compuesto 120 
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162 
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Una mezcla de compuesto intermedio 2 (0,050 mg), 0,000199 moles), y 4-quinolinacarboxaldehído (31 mg, 0,000199 moles) en MeOH se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, después de lo cual se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco borohidruro de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se hidrolizó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre Kromasil (10 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/1 a 80/20/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,045 g (45%) del compuesto 120.
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Ejemplo B48 Preparación del compuesto 121 
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163 
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Una mezcla de 3-piridinacarboxaldehído (0,0028 moles) y compuesto intermedio 2 (0,0028 moles) en MeOH (20 ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche, después de lo cual se llevó a la temperatura ambiente. Se añadió poco a poco tetrahidroborato de sodio (0,0028 moles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron hielo y agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,4 g) se recogió en HCl/isopropanol/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Se añadieron hielo y agua. La mezcla se basificó con hidróxido de sodio 3N. La mezcla se extrajo con DCM. El residuo (0,3 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 \mum) (eluyente: tolueno/isopropanol/NH_{4}OH 90/10/0,5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. EL residuo (0,24 g) se recogió en isopropanol/HCl/isopropanol/dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,23 g (20%) del compuesto 121, aislado como una sal de ácido clorhídrico, punto de fusión 130ºC.
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La Tabla F-1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. En las tablas se utilizaron las abreviaturas siguientes: .C_{2}HF_{3}O_{2} representa la sal trifluoroacetato, int. representa compuesto intermedio, comp. representa compuesto, .HCl representa sal de ácido clorhídrico, pf. representa punto de fusión, y ms representa espectro de MASAS.
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TABLA F-1
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Ejemplo farmacológico
Las células U87MG son células de glioblastoma humano con p53 de tipo salvaje. En esta línea de células MDM2 controla estrictamente la expresión de p53.
La capacidad de los compuestos para preservar p53 en las células U87MG se midió con el ensayo de inmunosorbente unido a enzima de p53. El ensayo de p53 es un inmunoensayo enzimático "sándwich" que emplea dos anticuerpos policlonales. Un anticuerpo policlonal, específico para la proteína p53, se ha inmovilizado en la superficie de los pocillos de plástico. Cualquier cantidad de p53 presente en la muestra a ensayar se fijará al anticuerpo de captura. El anticuerpo policlonal biotinilado detector reconoce también la proteína p53, y se fijará a cualquier p53, que hay sido retenida por el anticuerpo de captura. El anticuerpo detector, a su vez, está unido por estreptavidina conjugada a peroxidasa de rábano picante. La peroxidasa de rábano picante cataliza la conversión del sustrato cromógeno o-fenileno-diamina, cuya intensidad es proporcional a la cantidad de proteína p53 fijada a la placa. El producto de reacción coloreado se cuantifica utilizando un espectrofotómetro. La cuantificación se consigue por la construcción de una curva estándar utilizando concentraciones conocidas de proteína p53 purificada recombinante marcada con HIS (véase el Ejemplo C.1.).
La actividad celular de los compuestos de fórmula (I) se determinó en células tumorales U87MG utilizando un ensayo colorimétrico para toxicidad celular o supervivencia (véase el Ejemplo C.2).
C.1. ELISA DE p53
Se cultivaron células U87MG (ATCC) en medio esencial mínimo de Dulbecco (DMEM) complementado con 10% de suero de ternero fetal (FCS), L-glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM, 1,5 g/l de bicarbonato de sodio y gentamicina a 37ºC en una incubadora humidificada con 5% de CO_{2}.
Las células U87MG se sembraron a razón de 30.000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos, se cultivaron durante 24 horas y se trataron con el compuesto durante 16 horas a 37ºC en una incubadora humidificada. Después de la incubación, se lavaron las células una sola vez con solución salina tamponada con fosfato, y se añadieron 30 \mul por pocillo de tampón RIPA pobre en sales (20 mM Tris, pH 7,0, EDTA 0,5 mM, 1% Nonidet P40, 0,5% DOC, 0,05% SDS, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina y 0,5 \mu/ml de leupeptina). Se pusieron las placas sobre hielo durante 30 minutos para completar la lisis. Se detectó la proteína p53 en los lisados utilizando el ELISA sándwich, descrito más adelante.
Se recubrieron placas de poliestireno EIA/RIA de alta fijación, de 96 pocillos (Costar 9018) con el anticuerpo de captura pAb122 (Roche 1413147) a una concentración de 2 \mug/ml en tampón de recubrimiento (NaHCO_{3} 0,1M de pH 8,2), 50 \mul por pocillo. Se dejó que el anticuerpo se adhiriera durante una noche a 4ºC. Las placas recubiertas se lavaron una sola vez con solución salina tamponada con fosfato (PBS)/0,05% Tween 20 y se añadieron 300 \mul de tampón de bloqueo (PBS, 1% de seroalbúmina bovina (BSA)), durante un periodo de incubación de 2 horas a la temperatura ambiente. Se hicieron diluciones de la proteína p53 purificada recombinante marcada con HIS, comprendidas entre 3 y 200 ng/ml, en tampón de bloqueo y se utilizaron como estándares.
Se lavaron dos veces las placas con PBS/0,05% de Tween 20 y se añadieron tampón de bloqueo o los estándares a 80 \mul/pocillo. Se añadieron a los estándares 20 \mul de tampón de lisis. Las muestras se añadieron a los otros pocillos a razón de 20 \mul lisado/pocillo. Después de incubación durante una noche a 4ºC, se lavaron dos veces las placas con PBS/0,05% Tween 20. Se añadieron a cada pocillo partes alícuotas de 100 \mul de anticuerpo p53 policlonal secundario (FL-393) (Tebubio, sc-6243) a una concentración de 1 \mug/ml en tampón de bloqueo, y se dejaron adherir durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se lavaron tres veces las placas con PBS/0,05% Tween 20. Se añadió como anticuerpo de detección HRP anti-conejo (sc-2004, Tebubio) a 0,04 \mug/ml en PBS/1% BSA, y se incubó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se lavaron tres veces las placas con PBS/0,05% Tween 20 y se añadieron 100 \mul de tampón de sustrato (el tampón de sustrato se preparó poco tiempo antes de su utilización por adición de 1 tableta de 10 mg de o-fenileno-diamina (OPD) de Sigma y 125 \mul de H_{2}O_{2} al 3% a 25 ml de tampón OPD: ácido cítrico 35 mM, Na_{2}HPO_{4} 132 mM, pH 5,6). Después de 5 a 10 minutos, se detuvo la reacción de color por adición de 50 \mul de tampón de parada (H_{2}SO_{4} 1M) por pocillo. Se midió la absorbancia a longitudes de onda duales de 450/655 nm utilizando un lector de microplacas Biorad, y se analizaron luego los resultados.
Para cada experimento, se corrieron en paralelo controles (que no contenían cantidad alguna de fármaco) y una incubación en blanco (que no contenía células o fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de control y de las muestras. Para cada muestra, el valor de p53 (en unidades de absorbancia) se expresó como el porcentaje del valor para p53 presente en el control. Una preservación porcentual mayor que 130% se definió como significativa. En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como la dosis mínima que proporciona al menos 130% del valor para p53 presente en el control (LAD) (véase tabla F-2).
C.2. Ensayo de proliferación
Todos los compuestos testados se disolvieron en DMSO y se hicieron diluciones ulteriores en medio de cultivo. Las concentraciones finales de DMSO no excedían nunca de 0,1% (v/v) en los ensayos de proliferación celular. Los controles contenían células U87MG y DMSO sin compuesto, y los blancos contenían DMSO pero no células.
Se sembraron células U87MG en placas de cultivo de células de 96 pocillos a razón de 3000 célula/pocillo/100 \mul. 24 horas más tarde, se cambio el medio y se añadieron compuesto y/o disolvente hasta un volumen final de 200 \mul. Después de 4 días de incubación, se reemplazó el medio por 200 \mul de medio nuevo y se evaluó el crecimiento celular utilizando un ensayo basado en MTT. Para ello, se añadieron a cada pocillo 25 \mul de la solución MTT (0,5% de MTT de grado investigación de Serva en solución salina tamponada con fosfato) y se incubaron ulteriormente las células durante 2 horas a 37ºC. Se aspiró luego el medio cuidadosamente y el producto azul MTT-formazano se disolvió por adición a cada pocillo de 25 \mul de glicina 0,1M y 100 \mul de DMSO. Se sacudieron las placas durante 10 minutos más en una máquina de sacudidas de microplacas antes de leer la absorbancia a 540 nm por medio de un lector de microplacas Biorad.
En un experimento, los resultados para cada condición experimental son el valor medio de 3 pocillos replicados. Para propósitos de cribado inicial, los compuestos se testaron a un sola concentración fija de 10^{-5}M. Para los compuestos activos, los experimentos se repitieron a fin de establecer curvas completas concentración-respuesta. Para cada experimento, se corrieron en paralelo los controles (que no contenían fármaco alguno) y una incubación en blanco (que no contenía células ni fármacos). El valor en blanco se sustrajo de todos los valores de los controles y de las muestras. Para cada muestra, el valor medio para crecimiento celular (en unidades de absorbancia) se expresó como porcentaje del valor medio para el crecimiento celular del control. En caso apropiado, se computaron los valores CI_{50} (concentración del fármaco necesaria para reducir el crecimiento celular al 50% del control) utilizando análisis Probit para datos clasificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª edición, capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press, Cambridge 1962). En este caso, los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50} (el logaritmo negativo del valor CI_{50}) (véase tabla F-2).
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TABLA F-2
La tabla F-2 enumera los resultados de los compuestos que se testaron de acuerdo con los Ejemplos C.1 y C.2
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D. Ejemplo de composición: Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta
Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
Recubrimiento
A una solución de 10 g de metil-celulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil-pirrolidona y 30 ml de suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula (I),
217
una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde
m es 0, 1 ó 2 y cuando m es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
n es 0, 1, 2 ó 3 y cuando n es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
p es 0 ó 1 y cuando p es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
s es 0 ó 1 y cuando s es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
t es 0 ó 1 y cuando t es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
X es C(=O) o CHR^{8}; en donde
R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C(=O)-NR^{17}R^{18}, hidroxicarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, piperidinilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo, y heteroarilo; piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo; pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_{1-6}alquilo; o piperidinilcarbonilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquil(C_{1-6}alquilo) o hidroxiC_{1-6}alquil(arilC_{1-6}alquilo);
500
es -CR^{9}=C< y entonces la línea de puntos es un enlace, -CHR^{9}-CH< o -CHR^{9}-N<; en donde
cada R^{9} es independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-12}alquilo, o C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquil-
piperazinilo, heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo;
R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi, heteroarilC_{1-6}alquiloxi, feniltio, hidroxi
C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}
cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, arilo y heteroarilo;
R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, heteroarilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, ciano
C_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o C_{1-6}alquiloxi; o
R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
R^{6} es hidrógeno, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o C_{1-6}alquilo; cuando p es 1, entonces R^{7} es hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo, hidroxi o heteroarilC_{1-6}alquilo;
Z es un radical seleccionado de
218
en donde
cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil-
carboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi-
carbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14}; en donde
v es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando v es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
r es 0 ó 1 y cuando r es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
u es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 y cuando u es 0 se sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{19} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
R^{12} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, C_{1-6}alquiloxi y arilo, o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y C_{1-6}alquiloxi;
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16}, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, arilo o heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, amino, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo o heteroarilC_{1-6}alquilo; o R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo; en donde
k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, y cuando k es cero se sobreentiende entonces un enlace directo;
R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo, y heteroarilC_{1-6}alquilo; o
R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, un piperazinilo o un piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonilo;
arilo es fenilo o naftalenilo;
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino, polihaloC_{1-6}alquilo y C_{1-6}alquiloxi; y
cada fenilo o naftalenilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi;
heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo o tetrahidrofuranilo;
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino, polihaloC_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi; y
cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi;
con la salvedad de que
cuando m es 1; los sustituyentes del anillo fenilo distintos de R^{2} se encuentran en la posición meta; s es 0; y t es 0; entonces
Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8) o (a-9).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es C(=O) o CHR^{8}; en donde R^{8} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R^{1} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, C_{1-12}alquilo, o C_{1-12}alquilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, arilo, heteroarilo, amino, C_{1-6}alquiloxi, mono- o di(C_{1-6}alquil)amino, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, C_{1-6}alquilpiperazinilo, arilC_{1-6}alquilpiperazinilo, heteroarilC_{1-6}alquilpiperazinilo, C_{3-7}cicloalquilpiperazinilo y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilpiperazinilo; R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, arilo y heteroarilo; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, polihaloC_{1-6}alquilo, hidroxi, amino o C_{1-6}alquiloxi; R^{4} y R^{5} pueden formar opcionalmente juntos un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi; R^{6} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; cuando p es 1, entonces R^{7} es hidrógeno, arilC_{1-6}alquilo o heteroarilC_{1-6}alquilo; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) y (a-6); cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6} alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, heteroaril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, heteroarilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CH_{2})_{u}-NR^{13}R^{14}; R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, y heteroarilo; o C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y heteroarilC_{1-6}alquilo; R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar opcionalmente un morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, y C_{3-7}cicloalquilC_{1-6}alquilo; R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, y heteroarilo; y C_{3-7}cicloalquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, arilo, arilC_{1-6}alquilo, heteroarilo y heteroarilC_{1-6}alquilo; heteroarilo es piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo; y cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo, amino, polihaloC_{1-6}alquilo y C_{1-6}alquiloxi; o cada piridinilo, indolilo, quinolinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, o tetrahidrofuranilo puede estar sustituido opcionalmente con un radical bivalente seleccionado de metilenodioxi o etilenodioxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde:
R^{8} es hidrógeno, -C(=O)-NR^{17}R^{18}, arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-6}alquilo sustituido con hidroxi, piperazinilcarbonilo sustituido con hidroxi, hidroxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, pirrolidinilo sustituido con hidroxiC_{1-6}alquilo o piperidinilcarbonilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, C_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquil(dihidroxi)C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi(hidroxi)C_{1-6}alquilo; R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo, di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo o hidroxiC_{1-6}alquilo;
219
es -CR^{9}=C< y entonces la línea de puntos es un enlace,
-CHR^{9}-CH< o -CH^{9}-N<; R^{1} es hidrógeno, heteroarilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-12}alquilo o C_{1-12}alquilo sustituido con heteroarilo; R^{2} es hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi, arilC_{1-6}alquiloxi o feniltio; R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o heteroarilo; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, halo, C_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, hidroxi o C_{1-6}alquiloxi; cuando p es 1, entonces R^{7} es arilC_{1-6}alquilo o hidroxi; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10) y (a-11); cada uno de R^{10} o R^{11} se seleccionan independientemente en cada caso de hidrógeno, halo, hidroxi, amino, C_{1-6}alquilo, nitro, polihaloC_{1-6}alquilo, ciano, cianoC_{1-6}alquilo, tetrazoloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-6}alquilo, aril(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilcarbonilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquil(hidroxi)C_{1-6}alquilo, arilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquilcarboniloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, hidroxiC_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{2-6}alquenilo, C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, hidroxiC_{1-6}alquilo, aminoC_{1-6}alquilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilC_{1-6}alquilo y -(CH_{2})_{v}-(C(=O)_{r})-(CHR^{19})_{u}-R^{13}R^{14}; v es 0 ó 1; u es 0 ó 1; R^{12} es hidrógeno o C_{1-6}alquilo; R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-12}alquilo, C_{1-6}alquilcarbonilo, C_{1-6}alquilsulfonilo, arilC_{1-6}alquilcarbonilo, C_{3-7}cicloalquilcarbonilo, -(CH_{2})_{k}-NR^{15}R^{16},C_{1-12}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, hidroxicarbonilo, ciano, C_{1-6}alquiloxicarbonilo o arilo; R^{13} y R^{14}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, o piperazinilo sustituido con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; k es 2; R^{15} y R^{16} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{1-6}alquilo o arilC_{1-6}alquiloxicarbonilo; R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un morfolinilo o piperazinilo, o un piperazinilo sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonilo; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo; heteroarilo es piridinilo, indolilo, oxadiazolilo, o tetrazolilo; y cada piridinilo, indolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de C_{1-6}alquilo, arilo o arilC_{1-6}alquilo.
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4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m es 0; n es 1; p es 0; s es 0; t es 0.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde X es CHR^{8}, siendo R^{8} hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde
220
es -CR^{9}=C<, siendo R^{9} hidrógeno.
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7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{1} es hidrógeno; R^{3} es hidrógeno; R^{6} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4).
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{10} o R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o hidroxiC_{1-6}alquilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R^{2} es hidrógeno o C_{1-6}alquiloxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde m es 0; n es 1; p es 0; s es 0; t es 0; X es CHR^{8}; R^{8} es hidrógeno;
221
es -CR^{9}=C<; cada R^{9} es hidrógeno; R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno o C_{1-6}alquiloxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno, C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquiloxi; R^{6} es hidrógeno; Z es un radical seleccionado de (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4); y R^{10} o R^{11} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi o hidroxiC_{1-6}alquilo.
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13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en donde en compuesto se selecciona de Co. No. 1, Co. No. 21, Co. No. 4, Co. No. 5, Co. No. 36, Co. No. 69, Co. No. 110, Co. No. 111, Co. No. 112, Co. No. 229 y Co. No. 37.
222
223
una forma de N-óxido, una sal de adición o una forma estereoquímicamente isómera del mismo.
\newpage
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto es
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224 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en donde el compuesto es
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225 
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16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para uso como medicamento.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento del cáncer.
18. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 15.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y con inclusión del cáncer de pulmón no microcítico), cánceres de páncreas (v.g. carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g. carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de esófago, carcinoma oral escamoso, carcinoma de lengua, carcinoma gástrico, cáncer nasofaríngeo, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, tumores de cerebro, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g. queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma cervical, carcinoma endometrial, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata con inclusión de la enfermedad avanzada, cánceres testiculares, osteosarcoma, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma epidérmico.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de mama, cáncer de colon, v.g. carcinomas colorrectales, leucemia mielógena aguda, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga, cáncer de próstata y glioma.
22. Una combinación de un agente anticáncer y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
23. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 22 en donde el agente anticáncer se selecciona de compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino, carboplatino u oxaliplatino; compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecán o topotecán; inhibidores la topoisomerasa II, tales como derivados antitumorales de podofilotoxina, por ejemplo etoposido o teniposido; alcaloides antitumorales de la vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina, y vinorelbina; derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina; agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina; derivados antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina, idarubicina o mitoxantrona; anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab; antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, faslodex o raloxifeno; inhibidores de las aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y vorozol; agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA), por ejemplo accutano; inhibidores de la DNA-metiltransferasa, por ejemplo azacitidina; inhibidores de quinasas, por ejemplo flavoperidol, imatinib-mesilato o gefitinib; inhibidores de la farnesiltransferasa; inhibidores de HDAC; otros inhibidores del camino de la ubiquitina-proteasoma, por ejemplo Velcade; o Yondelis.
24. Un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y como segundo ingrediente activo un agente anticáncer, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que sufren cáncer.
25. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
a) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto intermedio de fórmula (III) en donde W es un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo,
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226 
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en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;
b) conversión de un compuesto de fórmula (I) en donde X es C(=O), a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-b), en compuestos de fórmula (I), en donde X es CH_{2}, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-a), en presencia de hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado,
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227 
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en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
c) reacción de un carboxaldehído apropiado de fórmula (IV), con un compuesto intermedio de fórmula (V), en presencia de un reactivo apropiado, en un disolvente adecuado,
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228 
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en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;
d) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) con un carboxaldehído apropiado de fórmula (VI) con formación de un compuesto de fórmula (I), en donde t es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-c),
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229 
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en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
e) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (VII) con hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado, con formación de un compuesto de fórmula (I), en donde s es 1, a los que se hace referencia en esta memoria como compuestos de fórmula (I-d):
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde las variables son como se definen en la reivindicación 1.
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