ES2650312T3 - Derivados de quinazolinona útiles como moduladores FGFR quinasa - Google Patents

Derivados de quinazolinona útiles como moduladores FGFR quinasa Download PDF

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ES2650312T3 ES14725756.2T ES14725756T ES2650312T3 ES 2650312 T3 ES2650312 T3 ES 2650312T3 ES 14725756 T ES14725756 T ES 14725756T ES 2650312 T3 ES2650312 T3 ES 2650312T3
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Patrick René Angibaud
Olivier Alexis Georges Querolle
Isabelle Noëlle Constance PILATTE
Lieven Meerpoel
Virginie Sophie Poncelet
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** que incluye cualquier forma isomérica tautomérico o estereoquímico de la misma, en donde W es -N(R3)- o -C(R3aR3b)-; cada R2 se selecciona independientemente de hidroxilo, halógeno, ciano, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, C1- 4alcoxi, hidroxiC1-4alquilo, hidroxiC1-4alcoxi, haloC1-4alquilo, haloC1-4alcoxi, hidroxihaloC1-4alquilo, hidroxihaloC1-4alcoxi, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alcoxiC1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo en donde cada C1-4alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloC1-4alcoxiC1-4alquilo, R13, C1-4alquilo sustituido con R13, C1-4alquilo sustituido con -C(>=O)-R13, C1-4alcoxi sustituido con R13, C1-4alcoxi sustituido con -C(>=O)-R13, - C(>=O)-R13, C1-4alquilo sustituido con -NR7R8, C1-4alquilo sustituido con -C(>=O)-NR7R8, C1-4alcoxi sustituido con -NR7R8, C1-4alcoxi sustituido con -C(>=O)- NR7R8, -NR7R8 y -C(>=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 se unen a los átomos de carbono adyacentes se pueden tomar juntos para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH>=CH-; o -X-CH>=N-; en donde R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S; D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros o un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; R1 representa hidrógeno, halo, ciano, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, -C(>=O)-O- C1-6alquilo, C2-4alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-4alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)- C1-6alquilo, C1- 6alquilo sustituido con -NR4R5, -C(>=O)-NR4R5, -C(>=O)-C1-6alquil-NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR4R5, - S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NHS(>= O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(>=O)2- NR14R15, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, -C(>=O)-R6, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con - P(>=O)(OC1-6alquil)2; R3a representa -NR10R11, hidroxilo, C1-6alcoxi, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxi sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo, C2- 6alquenilo, C2-6alquinilo, haloC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC2-6alquenilo, hidroxiC2-6alquinilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con carboxilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-O-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil-O-C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con C1- 6alcoxiC1-6alquil-C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C2-6alquenilo sustituido con C1-6alcoxi, C2-6alquinilo sustituido con C1-6alcoxi, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-R9, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y R9, C2-6alquenilo sustituido con R9, C2-6alquinilo sustituido con R9, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, C2-6alquenilo sustituido con - NR10R11, C2-6alquinilo sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con uno o dos halógenos y - NR10R11, -C1-6alquil-C(R12)>=N-O-R12, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR10R11, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-NR10R11, - S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR12- S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(>=O)2- NR14R15, R13, C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OC1-6alquil)2; R3b representa hidrógeno o hidroxilo; con la condición de que si R3arepresenta -NR10R11, entonces R3b representa hidrógeno; o R3a y R3b se toman juntos para formar >=O, para formar >=NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar >=CH-C0-4alquilo sustituido con R3c, o para formar**Fórmula** en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heteroátomo no posicionado en posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está siendo sustituido opcionalmente con ciano, C1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, H2N-C1-4alquilo, (C1-4alquil)NHC1- 4alquilo, (C1-4alquil)2N-C1-4alquilo, (haloC1-4alquil)NH-C1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, -C(>=O)-NH2, -C(>=O)-NH(C1- 4alquil), -C(>=O)-N(C1-4alquil)2; R3c representa hidrógeno, hidroxilo, C1-6alcoxi, R9, -NR10R11, -C(>=O)-NR14R15, ciano, -C(>=O)-C1-6alquilo o-CH(OH)- C1- 6alquilo; R3 representa hidroxilo, C1-6alcoxi, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxi sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2- 6alquinilo, haloC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, hidroxiC2-6alquenilo, hidroxiC2-6alquinilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con carboxilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-OC1- 6alquilo, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil-O-C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil- C(>=O)-, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(>=O)-C1-6alquilo, C2-6alquenilo sustituido con C1- 6alcoxi, C2-6alquinilo sustituido con C1-6alcoxi, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(>=O)- C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-R9, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y R9, C2-6alquenilo sustituido con R9, C2-6alquinilo sustituido con R9, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, C2-6alquenilo sustituido con -NR10R11, C2- 6alquinilo sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con uno o dos halógenos y - NR10R11, -C1-6alquil-C(R12)>=N-O-R12, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR10R11, C1-6alquilo sustituido con -O-C(>=O)-NR10R11, - S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR12- S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(>=O)2- NR14R15, R13, C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con -P(>=O)(OC1-6alquil)2; R4 y R5 cada uno representa independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR14R15, hidroxiC1- 6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2- NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, -C(>=O)-O- C1-6alquilo, -C(>=O)-R13, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NHS(>= O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH- S(>=O)2- NR14R15, R13 o C1-6alquilo sustituido con R13; R6 representa C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de ciano, C1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, hidroxilo, carboxilo, hidroxiC1-6alquilo, halógeno, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alquil-O-C(>=O)-, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR14R15, C1-6alquilo con -C(>=O)-NR14R15, -S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15; R7 y R8 cada uno representa independientemente hidrógeno, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo o C1-6alcoxiC1-6alquilo; R9 representa C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, dicho C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquenilo, fenilo, naftilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente siendo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente de >=O, C1-4alquilo, hidroxilo, carboxilo, hidroxiC1-4alquilo, ciano, cianoC1-4alquilo, C1-4alquil-OC(>= O)-, C1-4alquilo sustituido con C1-4alquil-O-C(>=O)-, C1-4alquil-C(>=O)-, C1-4alcoxiC1-4alquilo en donde cada C1-4alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloC1-4alquilo, hidroxihaloC1-4alquilo, -NR14R15, -C(>=O)-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -C(>=O)-NR14R15, C1-4alcoxi, - S(>=O)2-C1-4alquilo, -S(>=O)2-haloC1-4alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1- 4alquilo, C1-4alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-NR14R15, R13, -C(>=O)-R13, C1-4alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilC1-6alquilo en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno, carboxilo, C1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -C(>=O)-NR14R15, haloC1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, hidroxihaloC1- 6alquilo, C1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, -C(>=O)-R6, -C(>=O)-C1-6alquilo, -C(>=O)-hidroxiC1-6alquilo, -C(>=O)- haloC1-6alquilo,-C(>=O)-hidroxihaloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, -S(>=O)2-C1-6alquilo, -S(>=O)2-haloC1- 6alquilo, -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-haloC1- 6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(>=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con carboxilo, o C1-6alquilo sustituido con -NH-S(>=O)2- NR14R15; R12 representa hidrógeno o C1-4alquilo opcionalmente sustituido con C1-4alcoxi; R13 representa C3-8cicloalquilo o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho C3-8cicloalquilo o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, C1-6alquilo, haloC1-6alquilo, >=O, ciano, -C(>=O)-C1-6alquilo, C1-6alcoxi, o -NR14R15; R14 y R15 cada uno representa independientemente hidrógeno, o haloC1-4alquilo, o C1-4alquilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, C1-4alcoxi, amino o mono- o di(C1-4alquil)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, -NR14R15 o -C(>=O)NR14R15; n representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo

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b) un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
c) un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
d) un anillo de pirrol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
e) un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
f) un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
g) un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
h) un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
i) un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
j) un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
l) un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
m) un anillo de ciclohexilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
n) un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo[2,1-b]tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo, imidazo [1,2-a] imidazol).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos de benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a] pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (por ejemplo pirazolo [1,5-a] piridina).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos de quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen, grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenztieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo [1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina), indol e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Cada anillo puede, además, contener hasta aproximadamente cuatro otros heteroátomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo de heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más usualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo, un solo nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos de heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un indol o nitrógeno de pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, que incluye cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que cinco.
Ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazol, benzotiazolilo y bencisotiazol, indolilo, 3H-indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
El término "grupo no aromático", "sistema de anillo no aromático" o "anillo no aromático" abarca, a menos que el contexto indique otra cosa, sistemas de anillo insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo heterociclilo parcialmente saturados y totalmente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que las estructuras de los anillos contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es
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En una realización, D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 anillos o un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde cada carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12 miembros, en particular uno aromático de 5 a 12, o uno aromático de 3 a 12, en particular un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12 (por ejemplo 5 a 10) anillos, en donde dicho carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12 miembros (por ejemplo 5 a 10), en donde dicho carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa fenilo o naftilo, en donde fenilo o naftilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico aromático de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1 .
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa pirazolilo (por ejemplo, pirazol-4ilo), en donde dicho pirazolilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo bicíclico de 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo bicíclico aromático de 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa
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En una realización, D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros o un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O
o S, en donde dicho carbociclilo y heterociclilo está sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1;
R1 representa C1-4alquilo.
En una realización, D es pirazolilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con C1-4alquilo; en particular, D es pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-4alquilo.
En una realización, D es pirazolilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con C1-4alquilo; W es -N(R3)-o -C(= O); R3 es C1-6alquilo sustituido con R9, o C1-6alquilo sustituido con -NR10R11.
En una realización, D es pirazolilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con C1-4alquilo; W es -N(R3)-; R3 es C16alquilo sustituido con R9, o C1-6alquilo sustituido con -NR10R11.
En una realización, D es pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-4alquilo; W es -N(R3)-; R3 es C1-6alquilo sustituido con R9, o C1-6alquilo sustituido con -NR10R11.
En una realización, D es pirazolilo sustituido con C1-4alquilo; W es -N (R3)-; R3 es C1-6alquilo sustituido con R9; R9 es imidazolilo.
En una realización, D es pirazolilo sustituido con C1-4alquilo; W es -N(R3)-.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3). ) grupos R1; W es -N (R3)-.
En una realización R1 representa hidrógeno, C1-6alquilo, C2-4alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC16alquilo, cianoC1-4alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno
o dos grupos hidroxilo, C1-6alquilo sustituido con -NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6alquilo,S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con Si(CH3)3, C1-6alquilo sustituido con -P(=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con -P(=O)(OC1-6alquil)2.
En una realización R1 representa hidrógeno, C1-6alquilo, C2-4alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alcoxiC16alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C1-6alquilo sustituido con -NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-6alquilo, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, o C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3.
En una realización R1 representa hidrógeno, halo, ciano, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, -C(=O)-O-C1-6alquilo, C2-4alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-4alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C16alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, C1-6alquilo sustituido con -O-C(=O)-C16alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR4R5,-C(=O)-C1-6alquil-NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2C1-6alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NHS(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6alquilo sustituido con R6, -C(=O)-R6, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-R6, hidroxiC1-6alquilo sustituido con R6, C1-6alquilo sustituido con -Si(CH3)3, C1-6alquilo sustituido con -P(=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con P(=O)(OC1-6alquil)2.
En una realización, R1 representa hidrógeno.
En una realización, R1 representa C1-6alquilo. En una realización, R1 representa metilo.
En una realización, R1 no es C1-6alquilo sustituido con R6.
En una realización R1 representa hidrógeno, halo, ciano, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, -C(=O)-O-C1-6alquilo, C2-4alquenilo, hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-4alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C16alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -OC(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6alquil-NR4R5, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo, -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C16alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NH-S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, -C(=O)-R6,
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sustituido con -C(=O)-NR10R11, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-R9, C2-6alquinilo sustituido con R9, hidroxiC1-6alcoxi,
C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, R13 o C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil-C(=O)-. En una realización R3a es -NR10R11, hidroxilo, hidroxiC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-C16alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-O-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con R9, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y -NR10R11, o C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-NR10R11.
En una realización R3a es hidroxilo, C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-O-C1-6alquilo, C16alquilo sustituido con R9. En una realización R3a es C1-6alquilo sustituido con R9. En una realización R3a es C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-O-C1-6alquilo, por ejemplo -CH2-C(=O)-O-CH3. En una realización R3a representa hidroxil. En una realización R3b representa hidrógeno. En una realización R3b representa hidroxil.
En una realización R3a representa hidroxilo y R3b representa hidrógeno. En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar =CH-C0-4alquilo sustituido con R3c, o para formar
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en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heteroátomo no posicionado en posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está siendo sustituido opcionalmente con ciano, C1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, H2N-C1-4alquilo, (C1-4alquil)NHC1-4alquilo, (C1-4alquil)2N-C1-4alquilo, (haloC1-4alquil)NH-C1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C14alquil), -C(=O)-N(C1-4alquil)2.
En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =O, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar =CH-C0-4alquilo sustituido con R3c, o para formar
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en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heteroátomo no posicionado en posición alfa del doble enlace.
En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =O. En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos.
En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =CH-C0-4alquilo sustituido con R3c, por ejemplo =CH-CH2-R3c o =CH-R3c.
En una realización R3c representa hidrógeno. En una realización R3c representa hidroxilo, C1-6alcoxi, R9, -NR10R11, -C(=O)-NR14R15, ciano, -C(=O)-C1-6alquilo o CH(OH)-C1-6alquilo.
En una realización R3c representa hidroxilo, -C(=O)-NR14R15, -NR10R11, ciano, o -C(=O)-C1-6alquilo.
En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =CH-C0-4alquilo (por ejemplo =CH-CH2-o =CH-) sustituido con R3c en donde R3c representa hidroxilo o -C(=O)-NR14R15, por ejemplo -C(=O)NH(CH3). En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =CH-C1-4alquilo en la configuración Z. En una realización R3a y R3b se toman juntos para formar =CH-C1-4alquilo en la configuración E. En una realización R3a representa -NR10R11, hidroxilo, C1-6alcoxi, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxi sustituido con -NR10R11,
C1-6alquilo, C2-6alquinilo, haloC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, hidroxiC2-6alquinilo, hidroxihaloC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1
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6alquilo sustituido con -C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-O-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con C16alcoxiC1-6alquil-O-C(=O)-, C1-6alquilo sustituido con C1-6alcoxiC1-6alquil-C(=O)-, C1-6alquilo sustituido con -O-C(=O)C1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alquilo en donde cada C1-6alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-R9, C1-6alquilo sustituido con hidroxilo y R9, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, C16alquilo sustituido con hidroxilo y -NR10R11, C1-6alquilo sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, -C1-6alquilC(R12)=N-O-R12, C1-6alquilo sustituido con -C(=O)-NR10R11, C1-6alquilo sustituido con -O-C(=O)-NR10R11,-S(=O)2-C16alquilo, -S(=O)2-haloC1-6alquilo,
-S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -S(=O)2-haloC1-6alquilo, C16alquilo sustituido con -S(=O)2-NR14R15, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con NH-S(=O)2-haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6alquilo sustituido con
-P(=O)(OH)2 o C1-6alquilo sustituido con -P(=O)(OC1-6alquil)2;
R3b representa hidrógeno o hidroxilo; con la condición de que si R3a representa -NR10R11, entonces R3b representa hidrógeno; o
R3a y R3b se toman juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropilo junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar =CH-C0-4alquilo sustituido con
R3c, o para formar
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en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heteroátomo no posicionado en posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está siendo sustituido opcionalmente con ciano, C1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, H2N-C1-4alquilo, (C1-4alquil)NHC1-4alquilo, (C1-4alquil)2N-C1-4alquilo, (haloC1-4alquil)NH-C1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C14alquil), -C(=O)-N(C1-4alquil)2.
En una realización, R3a no es alquenilo o alquenilo sustituido. En una realización, R3a no es alquinilo o alquinilo sustituido. En una realización, R3a no es alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido. En una realización, R9 se selecciona de: an C3-8cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido un heterociclilo monocíclico saturado o aromático de 3, 4, 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos de
oxígeno, un heterociclilo de 4 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de oxígeno, un heterociclilo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o dos heteroátomos de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico de 6 miembros parcialmente saturado que contiene un heteroátomo de nitrógeno que
puede estar opcionalmente sustituido,
un heterociclilo monocíclico de 4 miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 5 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo monocíclico saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo de nitrógeno, un heterociclilo bicíclico que contiene un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2
o 3 heteroátomos en el anillo,
un heterociclo saturado monocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido con dos sustituyentes que están unidos al mismo átomo y que se toman juntos para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S,
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en donde el anillo A es un heterociclo saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heteroátomo no posicionado en posición alfa del doble enlace, en donde el anillo A está siendo sustituido opcionalmente con ciano, C1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, H2N-C1-4alquilo, (C1-4alquil)NHC1-4alquilo, (C1-4alquil)2N-C1-4alquilo, (haloC1-4alquil)NH-C1-4alquilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C14alquil), -C(=O)-N(C1-4alquil)2.
En una realización, W es -N(R3)-o -C(R3aR3b)-en donde R3aand R3b no se toman juntos.
En una realización, W es -N(R3)-o -C(=O)-; en particular W es -N(R3)-;
R3 representa hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11.
En una realización, W es -N(R3)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo; R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9.
En una realización, W es -N(R3)-, D es fenilo, o pirazolilo sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo; R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9.
En una realización, W es -N(R3)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2, 3 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo; R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, o C1-6alquilo sustituido con R9; R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno o C1-6alquilo.
En una realización, W es -N(R3)-, D es fenilo, o pirazolilo sustituido con C1-6alquilo; n es 2, 3 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo; R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11, o C1-6alquilo sustituido con R9; R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno o C1-6alquilo.
En una realización, W es -N(R3)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1, en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, más en particular D es fenilo,
o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, y n es 2 o 4; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4, R2 es C1-6alquiloxi o halo; incluso más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo, y dicho R2 se reemplaza en la posición 2, 3, 5 o 6; incluso más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; n es 2; R2 es C1-6alquiloxi y dicho R2 se reemplaza en la posición 3 o 5; y R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9.
En una realización, W es -C(R3aR3b)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo; R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9.
En una realización, W es -C(R3aR3b)-, D es fenilo, o pirazolilo sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi
o halo; R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9.
En una realización, W es -C(R3aR3b)-, D es un carbociclilo o heterociclilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde dicho carbociclilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo, más en particular D es fenilo,
o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo y n es 2 o 4; aún más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi o halo; incluso más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi y dicho R2 se reemplaza en la posición 2,3, 5 o 6; incluso más en particular D es fenilo, o pirazolilo opcionalmente sustituido con C1-6alquilo; n es 2 o 4; R2 es C1-6alquiloxi y dicho R2 se reemplaza en la posición 2,3, 5 o 6; y R3 es hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9.
En una realización, n representa un entero igual a 2 o 4; R2representa C1-4alcoxi o halógeno, por ejemplo CH3O-o fluoro; R3representa hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9, D representa pirazolilo, en particular pirazol-4-ilo sustituido con C1-6alquilo; W es -N(R3)-.
En una realización,
D es pirazolilo o fenilo, cada uno opcionalmente sustituido con C1-4alquilo;
W es -N(R3)-o -C(=O)-;
R3 es hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con R9, o
C1-6alquilo sustituido con -NR10R11;
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W es -N(R3)-o -C(=O)-; en particular W es -N(R3)-; cada R2 es fluoro, cloro o metoxi; D representa fenilo o pirazolilo sustituido con metilo en el grupo NH; R1 representa metilo; R3 representa hidroxietilo, metilo sustituido con R9, o etilo sustituido con -NR10R11; R9 representa imidazolilo opcionalmente sustituido con -S(=O)2-NR14R15; R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno, etilo o isopropilo; R14 y R15 representa metilo; n representa independientemente un entero igual a 1, 2, 3 o 4. En una realización, W es -N(R3)-o -C(=O)-; en particular W es -N(R3)-; cada R2 es halógeno o C1-4alcoxi; D representa un anillo carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros o un anillo heterociclilo monocíclico o
bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho
carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3)
grupos R1;
R1 representa C1-6alquilo;
R3 representa hidroxiC1-6alquilo opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(=O)-C1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con -NR10R11; R9 representa un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado de N, O o S, dicho heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con
-S(=O)2-NR14R15;
R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno o C1-6alquilo;
R14 y R15 each representa C1-4alquilo;
n representa independientemente un entero igual a 1, 2, 3 o 4.
En una realización,
W es -N(R3)-o -C(R3aR3b)-; en particular W es -N(R3)-;
cada R2 es halógeno o C1-4alcoxi; D representa un anillo carbociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterociclilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1;
R1 representa C1-6alquilo o-C(=O)-O-C1-6alquilo;
R3 representa hidroxiC1-6alquilo, C1-6alquilo sustituido con R9, o
C1-6alquilo sustituido con -NR10R11;
R3a y R3b se toman juntos para formar =O o =CH-C0-4alquilo sustituido con R3c;
R3c es ciano;
R9 representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N,
O o S, dicho heterociclilo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido con -S(=O)2-NR14R15;
R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno o C1-6alquilo;
R14 y R15 representa C1-4alquilo;
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los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos. En una realización el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (lab)
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que incluye cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos;
5 en donde R3 representa etilo sustituido con -NR10R11; R10 y R11 cada uno representa independientemente hidrógeno, etilo o isopropilo; D representa pirazolilo sustituido con metilo; los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos. En una realización, D representa fenilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 4-piperidinilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 5-pirimidinilo o
10 pirazol-4-ilo, en donde pirazol-4-ilo o 4-piperidinilo son opcionalmente sustituidos con metilo o tert-butoxicarbonilo en el grupo NH. En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde dicho heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, D representa un anillo heterociclilo monocíclico no aromático de 6 miembros que contiene al menos 15 un heteroátomo seleccionado de N o O, en donde dicho heterociclilo puede ser cada uno opcionalmente sustituido por
uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; en particular D está no sustituido. En otra realización, D representa piperidinilo o tetrahidro-2H-piranilo, en particular 4-piperidinilo o tetrahidro-2H-piran4-ilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia), que incluye cualquier forma 20 tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos; en donde: R1 representa C1-6alquilo; R2 representa C1-4alcoxi, por ejemplo CH3O-, o halo, por ejemplo fluoro; n =2 o4; y R3 representa hidroxiC1-6alquilo, haloC1-6alquilo o C1-6alquilo sustituido con R9; 25 los N-óxidos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los mismos. En una realización, el compuesto de fórmula (I) es uno cualquiera de los siguientes compuestos
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o
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un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo; en particular una sal del mismo o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es uno cualquiera de los siguientes compuestos
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o
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Para evitar dudas, se debe entender que cada preferencia, realización y ejemplo general y específico para un sustituyente se puede combinar, siempre que sea posible, con cada preferencia, realización y ejemplo general y 10 específico para uno o más, preferiblemente, todos los demás sustituyentes como se define aquí y que todas estas realizaciones están abarcadas por esta solicitud.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, como en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los otros subgrupos y ejemplos de los mismos como se definen 15 aquí.
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde W es -N(R3)-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (Ib), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema 1 de reacción.
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6: en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida o tetrahidrofurano, y en donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y en donde Rx y Ry representan C1-4alquilo, y Rz representa C1-4alquilo o fenilo, por ejemplo Rx y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo;
5 7: en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Este tipo de reacción también puede realizarse en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético o HCl, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano;
8: en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por
ejemplo N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida y en donde W3 representa un grupo saliente adecuado, tal 10 como por ejemplo halo , por ejemplo bromo y similares;
9: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol o isopropanol;
10: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletanamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o tetrahidrofurano.
15 Durante esta reacción también se puede formar un compuesto de fórmula (Ib-1-4):
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11: opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, K2CO3, Na2CO3 o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N,Ndimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona. Este tipo de reacción también puede realizarse con una sal adecuada de
20 NHR10R11, por ejemplo Sal de HCl de NHR10R11, o puede realizarse en presencia de yoduro de potasio. De esta forma, se pueden obtener compuestos en los que R3 representa yodoC1-6alquilo.
12: en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 1-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de yoduro de potasio o una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 o trietilamina. Esta reacción también puede realizarse con una sal adecuada de
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que es un anillo que contiene nitrógeno adecuado (no sustituido o sustituido) dentro de la definición de R9;
13: en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilacetamida y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, -C(=O)OC(CH3))3.
30 Los compuestos intermediarios de fórmula (II) usados en el Esquema 1 anterior se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 2.
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En el Esquema 2, donde W1 representa un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo bromo, cloro y similares, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de ortoformiato de trietilo en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno;
2: en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo cloro[2-(diciclohexilfosfino) -3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i
5 propil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil) fenil] paladio (II), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno; o en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3) en presencia de un ligando adecuado, tal como por ejemplo [1,1'-binaftaleno] -2,2'-diilbis [difenilfosfina] (BINAP), y una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano.
10 En general, los compuestos de fórmula (I) en donde W es -C(R3aR3b)-, estando dichos compuestos representados por la fórmula (Ic-1), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 3.
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En el Esquema 3, donde W1 representa un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo bromo, cloro y similares, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
15 1: en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, [1,1'-bis (difenilfosfino-κP) ferroceno]dicloropaladio (PdCl2dppf), y un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF);
2: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, butil-litio, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, THF, y R3d representa C1-6alquilo opcionalmente sustituido. Esta reacción también puede realizarse con una forma protegida del reactivo, concretamente W1-R3d-P, en donde P es un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo,
20 un grupo tert-butildimetilsililo seguido de una reacción de desprotección adecuada, tal como en presencia de un reactivo de desililación adecuado tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o tal como en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético (TFA), y un solvente adecuado, tal como por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol o diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde W es -C(R3aR3b) -, dichos compuestos están representados por la fórmula 25 (Ic-1), también se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4.
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En el Esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1, 2, 3: opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, isopropilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, un alcohol adecuado, por ejemplo 1-butanol y similares, y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como, por ejemplo, -C(=O)-OC(CH3)3; El paso 1 también se puede realizar con una sal adecuada de
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que es un anillo adecuado que contiene nitrógeno (no sustituido o sustituido) dentro de la definición de R9.
10 4: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl o TFA, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol
Los compuestos de fórmula (I) en donde W es -C(R3aR3b) -, estando dichos compuestos representados por la fórmula (Ic-1), (Id) o (Ie), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5.
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Un compuesto de fórmula (le-2a)
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puede prepararse mediante un protocolo de reacción análogo utilizado para la síntesis de un intermediario de fórmula (XIII).
Los compuestos de fórmula (I) en donde W es -C(R3aR3b) -, dichos compuestos representados por la fórmula (Ic-2) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6.
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En el Esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio y en presencia de un 10 solvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol;
2: en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, y en donde Rx y Ry representan C1-4alquilo, y en donde Rz representa C1-4alquilo o fenilo, por ejemplo, Rx y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, y en donde W2 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo bromo;
15 3: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, TFA, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción también puede realizarse con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ib) en donde R3 representa C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido, estando dichos compuestos representados por la fórmula (Ib-2), pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de reacción 7.
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En el Esquema 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaH, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,Ndimetilformamida y en donde R3e representa C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y W6 representa un grupo saliente
5 adecuado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo cloro, o -OS (= O)2-CH3, el intermediario W6-R3e en donde W6 representa -OS (= O)2-CH3, se puede preparar haciendo reaccionar el derivado de alcohol correspondiente con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada , tal como, por ejemplo, trietilamina o 4-dimetilaminopiridina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (Ib-2), en donde R3e representa C2-6 alquinilo sustituido con hidroxilo, estando dichos
10 compuestos representados por la fórmula (Ib-2-1), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 8.
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En el Esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, 15 N,N-dimetilformamida, y en donde Rx, Ry y Rz son como se han definido anteriormente;
2: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción también puede realizarse con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Alternativamente, en lugar de un intermediario de fórmula (XVI), también se puede usar haloC2-6 alquinil-O-Si(Rx)(Ry) (Rz).
Los compuestos de fórmula (Ib-2), en donde R3e representa C2-6 alquinilo, dichos compuestos representados por la fórmula (Ib-2-2), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 9.
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En el Esquema 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, y en donde W7 es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halógeno;
2: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, 10 un alcohol, por ejemplo metanol y similares.
Los compuestos de fórmula (Ib), en donde R3 representa etilo sustituido con
-P(= O)(OC1-6alquil)2, estando dichos compuestos representados por la fórmula (Ib-1-7), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 10.
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15 En el Esquema 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tri-N-butilfosfina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los intermediarios de fórmula (IV') en donde D es una unidad estructural anular que contiene un átomo de nitrógeno, como se representa en el Esquema 11, pueden reaccionar adicionalmente de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 11. En el Esquema 11, R6b se define como un grupo de 4 a 7 miembros heterociclilo monocíclico que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de N, y que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S.
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En el Esquema 11, la unidad estructural D'N representa una unidad estructural D en donde la unidad estructural del anillo D contiene un átomo de nitrógeno, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: por reacción con W8-C1-6 alquilo-halo en donde W8 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo,
10 halo, por ejemplo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida;
2: por reacción con R6b en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
3: cuando en un intermediario de fórmula (IV'-c) el R6b porta un grupo hidroxilo como en un intermediario de fórmula
15 (IV'-c-1), entonces dicho grupo hidroxilo puede estar protegido por un grupo protector adecuado P, tal como como por ejemplo -OC(= O)-C1-6 alquilo, por reacción con C1-6alquil-C(=O)-W9 en donde W9 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo cloro, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano; 4: por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
20 5: mediante reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, y en donde Ru representa -SO2CH3;
6: mediante reacción con un intermediario de fórmula NHR10R11 en un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
7: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo,
un alcohol, por ejemplo metanol y similares. Se considera que está dentro del conocimiento de la persona experta en 5 la técnica reconocer para qué otras unidades estructurales de anillo D las reacciones descritas también se aplican.
Los intermediarios de fórmula (IV') y (XX) también pueden hacerse reaccionar para preparar compuestos de la presente invención de acuerdo con los esquemas de reacción como se presentan en el Esquema 1. Se considera que está dentro del conocimiento de la persona experta reconocer en qué condición y para qué definiciones de R1 en la unidad estructural del anillo D, un grupo protector puede ser apropiado para que se lleven a cabo las reacciones. Por
10 ejemplo, un grupo hidroxilo dentro de la definición de R1 puede estar protegido con una unidad estructural de tert. butildimetilsililo; un grupo NH dentro de la definición de R1 puede estar protegido con un grupo -C(=O)-O-C(CH3)3.
También se considera que está dentro del conocimiento de la persona experta reconocer las reacciones de desprotección apropiadas.
Los compuestos de fórmula (Ib) en donde R3 es C1-6 alquilo sustituido con 3,3-dimetilmorfolina se pueden preparar de 15 acuerdo con el Esquema de reacción 12 a continuación.
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En el Esquema 12, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: reacción con 2-amino-2-metil-1-propanol en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH y en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida;
20 2: reacción con, por ejemplo, dicarbonato de di-tert-butilo en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano, y una base adecuada, tal como por ejemplo NaHCO3, y en donde P es un grupo protector P adecuado, tal como ejemplo -C(=O)-OC(CH3)3;
3: reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, y una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina;
25 4: reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
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por reacción con yodometano-D3 en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse entre sí a través de reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa tetrahidropiranilo se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, por reacción con un ácido adecuado, como por ejemplo HCl o ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, dioxano o un alcohol, por ejemplo metanol, isopropanol y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan monohaloalquilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con una unidad estructural anular como se definió anteriormente y enlazada a la unidad estructural C1-6alquilo por el átomo de nitrógeno, por reacción con una unidad estructural anular adecuada opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina o K2CO3 o hidruro de sodio, y opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquil-OH, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquil-F por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano y en presencia de cantidades catalíticas de un alcohol, tal como, por ejemplo, etanol. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con R6 o R9 en donde dicho R6 o R9 está sustituido con OH, puede convertirse en un compuesto de fórmula
(I) en donde R1 o R3 representan C1-6 alquilo sustituido con R6 o R9 en donde dicho R6 o R9 está sustituido con F, por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con R6 o R9 en donde dicho R6 o R9 está sustituido con -C(=O)-O-C1-6 alquilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I ) donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con R6 o R9 en donde dicho R6 o R9 está sustituido con -CH2-OH, por reacción con un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, LiAlH4, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con 1,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con amino, por reacción con monohidrato de hidrazina en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con amino, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 o R3 representa C1-6alquilo sustituido con -NH-S (= O)2-C1-6 alquilo, por reacción con Cl-S(=O)2-C1-6 alquilo en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan C1-6alquilo sustituido con NR4R5 o NR10R11, por reacción con NHR4R5 o NHR10R11, ya sea usando dicho amino en gran exceso o en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida o 1-metilpirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, se pueden convertir en un compuesto de fórmula
(I) donde R1 representa polihaloC1-6alquilo o polihidroxiC1-6alquilo o C1-6alquilo o -S (= O)2-NR14R15 o -S(=O)2-C1-6 alquilo, por reacción con polihaloC1-6alquil-W o polihidroxiC1-6alquil-W o C1-6alquil-W o WS(=O)2-NR14R15 o WS(= O)2C1-6alquilo, donde W representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similares, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio o K2CO3 o trietilamina o 4-dimetilaminopiridina o diisopropilamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo o diclorometano . Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa C1-6alquil-OH, por reacción con W-C1-6alquil-O-Si (CH3)2 (C(CH3))3) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. La persona experta se dará cuenta de que esta etapa es seguida por la reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un solvente adecuado, como por ejemplo
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tetrahidrofurano, o por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno, también se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa etilo sustituido con -S (= O)2-C1-6 alquilo, por reacción con C1-6 alquil-vinilsulfona, en la presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol o por reacción con C1-6alquil-2-bromoetilsulfona en presencia de un agente de desprotonización adecuado, tal como, por ejemplo, NaH, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa
por reacción con
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en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en donde
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representa un anillo adecuado que contiene nitrógeno dentro de la definición de R6. Compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa C1-6alquilo sustituido con R6 en donde dicho R6 está sustituido con -C(=O)-O-C1-6 alquilo o -S (= O)2-NR14R15 o en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con R9 donde dicho R9 está sustituido con -C(=O)-O-C1-6 alquilo o -S (= O)2-NR14R15, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R6 o R9 no está sustituido, por reacción con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dioxano, acetonitrilo o un alcohol, por ejemplo alcohol isopropílico.
Compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa C1-6alquilo sustituido con R6 donde dicho R6 es una unidad estructural de anillo que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH o en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con R9 donde dicho R9 es una unidad estructural anular que comprende un átomo de nitrógeno que está sustituido con -CH2-OH, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en donde R6 o R9 no está sustituido, por reacción con hidróxido de sodio, en presencia de un solvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (I) donde R1 representa C1-6alquilo sustituido con R6 o R3 representa C16alquilo sustituido con R9, en donde dicho R6 o dicho R9 no está sustituido, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde dicho R6 o dicho R9 está sustituido con C1-6alquilo, por reacción con W-C1-6 alquilo en donde W es como se definió anteriormente, en presencia de una base adecuada. Tal como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 o R3 representan hidroxiC1-6alquilo, se pueden convertir en el compuesto de carbonilo correspondiente, por reacción con dess-Martin-periodinano, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa C1-6alquilo sustituido con R6 o R3 representa C1-6alquilo sustituido con R9, en donde dicho R6 o dicho R9 está sustituido con C1-6alquil-halo, se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde dicho R6 o dicho R9 está sustituido con C1-6alquil-CN, por reacción con cianuro de sodio, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, agua o un alcohol, por ejemplo etanol.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 representa C1-6alquilo sustituido con R6 donde dicho R6 no está sustituido
o en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con R9 en donde dicho R9 no está sustituido, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en donde R6 o R9 está sustituido con -CH3 o -CH (CH3)2, por reacción con formaldehído o acetona y NaBH3CN, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo metanol
Los compuestos de fórmula (I) en donde R1 contiene un sustituyente R6 sustituido con OH o en donde R3 contiene un sustituyente R9 sustituido con OH, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) donde el sustituyente R6 o R9 está sustituido con C1-6 alquiloxi, por reacción con W-C1-6 alquilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por
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Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con NH2, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con -NH-C(=O)-R6 o con -NH-C(=O)-C1-6 alquilo o con -NH-C(=O)-polihidroxiC1-6alquilo o con -NH-C(=O)-polihaloC1-6alquilo o con -NH-C(=O)polihidroxipolilaloC1-6alquilo, por reacción con el análogo de COOH correspondiente, por ejemplo R6-COOH o CF3C(CH3) (OH) -COOH y similares, en presencia de reactivos de acoplamiento de péptidos adecuados tales como 1hidroxi-benzotriazol y 1-(3-dimetilamino) propil) carbodiimida opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina. Dichos compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con NH2, también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con NH-C(=O)-CF3, por reacción con anhídrido trifluoroacético, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Dichos compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con NH2, también se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con -NH-polihaloC1-6alquilo, por ejemplo -NH-CH2-CH2-F, por reacción con polihaloC1-6alquil-W, con W como se definió anteriormente, por ejemplo yodo-2-fluoroetano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con ciano, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con tetrazolilo por reacción con azida de sodio y NH4+Cl-en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa -CH2-C = CH, se pueden convertir en un compuesto de fórmula
(I) en donde R3 representa
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por reacción con azidoacetato de etilo en presencia de CuI y una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropilamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (I) en los que R3 representa -CH2-C≡CH, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa
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por reacción con azida de sodio y formaldehído, en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo CuSO4 y ascorbato L de sodio, un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido acético, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representan C2-6 alquinilo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula
(I) en donde R3 representa C2-6 alquinilo sustituido con R9, por reacción con W-R9 en donde W es como se definió anteriormente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, un cocatalizador adecuado tal como CuI, una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 comprende R9 sustituido con halo, se pueden convertir en un compuesto de fórmula (I) donde R3 comprende R9 sustituido con NR14R15 por reacción con NHR14R15 en presencia de un solvente adecuado, como por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 comprende C2-6 alquinilo, se pueden hidrogenar en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 comprende C2-6 alquilo en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón y un solvente adecuado, tal como por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 comprende C2-6 alquinilo, se pueden hidrogenar en un compuesto de fórmula (I) donde R3 comprende C2-6 alquenilo en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo catalizador Lindlar, y un solvente adecuado, como por ejemplo acetato de etilo.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con -P(= O)(OC1-6alquilo)2 pueden convertirse en un compuesto de fórmula (I) en donde R3 representa C1-6alquilo sustituido con -P(=O)(OH)2 por reacción con bromotrimetilsilano en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde el sustituyente R9 está sustituido con =O, se pueden convertir en el correspondiente sustituyente R9 reducido por reacción con un agente reductor adecuado, como por ejemplo NaBH4 en un solvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano.
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en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, Cs2CO3 o hidróxido de potasio, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo y en donde R' representa un sustituyente opcionalmente sustituido C1-4alquilo y R" representa hidrógeno o C1-4alquilo opcionalmente sustituido;
5 (c) W1-C1-6 alquilo-NHR10 en presencia de un reactivo de transferencia de fase adecuado tal como, por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio, una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio, y un solvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano y agua;
(d) W1-C1-6 alquilo-Nciclo en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida;
10 (ii) desproteger un intermediario de fórmula
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en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl o ácido trifluoroacético, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano o un alcohol, por ejemplo metanol;
(iii) hacer reaccionar un intermediario de fórmula
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en donde Rx y Ry representan C1-4alquilo, y Rz representa C1-4alquilo o fenilo, por ejemplo Rx y Ry representan CH3 y Rz representa C(CH3)3 o fenilo, con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en presencia de un solvente adecuado, tal como como por ejemplo tetrahidrofurano. Este tipo de reacción también puede realizarse en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético o HCl, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano
20 o metanol.
(iv) hacer reaccionar un intermediario de fórmula
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en donde Ru es mesilato con
(a)
NHR10R11 opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, K2CO3, Na2CO3
o hidruro de sodio, y opcionalmente un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida o 1-metilpirrolidinona. Este tipo de reacción también puede realizarse con una sal adecuada de NHR10R11, por ejemplo sal de HCl de NHR10R11, o puede realizarse en presencia de yoduro de potasio. De esta forma, se pueden obtener compuestos en los que R3 representa yodoC1-6alquilo; o
(b)
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10 en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o 1-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de yoduro de potasio o una base adecuada, tal como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 o trietilamina. Esta reacción también puede realizarse con una sal adecuada del anillo que contiene nitrógeno adecuado dentro de la definición de
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15 representa un anillo que contiene nitrógeno adecuado (no sustituido o sustituido) dentro de la definición de R9); o
(c)
NHR10P en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y un solvente adecuado, tal como por ejemplo dimetilacetamida y en donde P representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo C(=O)-OC(CH3)3, seguido de una reacción de desprotección adecuada;
(v)
hacer reaccionar un intermediario de fórmula
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con W1-R3d en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, butil-litio, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y en donde W1 representa un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo bromo y similares, y R3d representa C1-6alquilo opcionalmente sustituido. Esta reacción también puede realizarse con una forma protegida del reactivo, concretamente W1-R3d-P, donde P es un grupo protector adecuado, 25 como por ejemplo un grupo tertbutildimetilsililo seguido de una reacción de desprotección adecuada, tal como en presencia de un reactivo desililante adecuado tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, en un solvente
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con NHR14R15 en presencia de un ácido de Lewis adecuado, tal como, por ejemplo, trimetilaluminio, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno;
(ix) hacer reaccionar un intermediario de fórmula
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con
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en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
(x) desproteger un intermediario de fórmula
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en presencia de un reactivo de desililación adecuado tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, y en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
(xi) hacer reaccionar un intermediario de formula
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15 con W6-R3e en donde R3e representa C2-6 alquinilo opcionalmente sustituido y W6 representa un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo cloro, o -O-S (= O)2-CH3, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida;
(xii) hacer reaccionar un intermediario de formula
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con un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en presencia de un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano. Esta reacción también puede realizarse con fluoruro de tetrabutilamonio en presencia de un solvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
(xiii) hacer reaccionar un intermediario de fórmula
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en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo metanol y similares;
10 (xiv) hacer reaccionar un intermediario de fórmula
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con di(C1-6 alquil)vinilfosfonato en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, tri-N-butilfosfina, y un solvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo;
(xv) desprotección de un intermediario de fórmula
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En esta sección, como en todas las demás secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique otra cosa, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a todos los otros subgrupos, preferencias, realizaciones y ejemplos de los mismos como se definen aquí.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos e isótopos de los mismos, por ejemplo, como se analiza a continuación; preferiblemente, las formas iónicas, o sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y más preferiblemente, las formas iónicas, o sales o tautómeros o solvatos de las mismas, incluso más preferiblemente las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. Muchos compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en algunos casos, sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales de carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos. Se apreciará que las referencias a "derivados" incluyen referencias a formas iónicas, sales, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto como se define aquí o una sal, tautómero, N-óxido o solvato del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto como se define aquí o una sal o solvato del mismo. Las referencias a los compuestos de la fórmula (I) y los subgrupos de los mismos como se definen aquí incluyen dentro de su alcance las sales o solvatos o tautómeros o N-óxidos de los compuestos.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al. (1977) "Sales farmacéuticamente aceptables", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse como formas intermedias que luego pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básica o ácida mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, tapa dura, 388 páginas, agosto de 2002. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de mono o disales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las sales de adición de ácido se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico , (+) canfoide, alcanfor-sulfónico, (+) -(1S) -canfor-10sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactérico, gentico, glucoheptonico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), α-oxoglutarico, glicólico, hipúrico, hidrobrómico, clorhídrico, hidriódico, isotiónico, láctico ( por ejemplo (+) -L-láctico, (±) -DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±) -DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo naftaleno-2)-sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+) -L-tartárico, tiociánico, toluenosulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico), undecilénicos y valéricos, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de ácidos acético, clorhídrico, hidródico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adición de ácido incluye sales formadas a partir de ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DLmálico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.
Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de metales alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen,
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La angiogénesis es un proceso fisiológico de formación de nuevos vasos sanguíneos mediado por diversas citoquinas llamadas factores angiogénicos. Aunque su potencial papel fisiopatológico en tumores sólidos se ha estudiado ampliamente durante más de 3 décadas, la potenciación de la angiogénesis en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y otros trastornos hematológicos malignos se ha reconocido más recientemente. Se ha documentado un mayor nivel de angiogénesis mediante diversos métodos experimentales, tanto en la médula ósea como en los ganglios linfáticos de pacientes con CLL. Aunque el papel de la angiogénesis en la fisiopatología de esta enfermedad aún no se ha dilucidado por completo, los datos experimentales sugieren que varios factores angiogénicos desempeñan un papel en la progresión de la enfermedad. Los marcadores biológicos de la angiogénesis también mostraron relevancia pronóstica en la CLL. Esto indica que los inhibidores de VEGFR también pueden ser beneficiosos para pacientes con leucemia, tal como CLL.
Para que una masa tumoral supere un tamaño crítico, debe desarrollar una vasculatura asociada. Se ha propuesto que dirigir una vasculatura tumoral limitaría la expansión del tumor y podría ser una terapia de cáncer útil. Las observaciones del crecimiento tumoral han indicado que pequeñas masas tumorales pueden persistir en un tejido sin vasculatura específica de tumor. La detención del crecimiento de los tumores no vascularizados se ha atribuido a los efectos de la hipoxia en el centro del tumor. Más recientemente, se han identificado una variedad de factores proangiogénicos y antiangiogénicos que han llevado al concepto de "cambio angiogénico", un proceso en el cual la alteración de la relación normal de estímulos e inhibidores angiogénicos en una masa tumoral permite la vascularización autónoma. El cambio angiogénico parece estar gobernado por las mismas alteraciones genéticas que conducen la conversión maligna: la activación de oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores. Varios factores de crecimiento actúan como reguladores positivos de la angiogénesis. Los más importantes son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de fibroblastos básico (FCFb) y la angiogenina. Las proteínas como la trombospondina (Tsp-1), la angiostatina y la endostatina funcionan como reguladores negativos de la angiogénesis.
La inhibición de VEGFR2 pero no de VEGFR1 altera notablemente la conmutación angiogénica, la angiogénesis persistente y el crecimiento tumoral inicial en un modelo de ratón. En tumores en etapa tardía, surgió resistencia fenotípica al bloqueo de VEGFR2, a medida que los tumores volvían a crecer durante el tratamiento después de un período inicial de supresión del crecimiento. Esta resistencia al bloqueo de VEGF implica la reactivación de la angiogénesis tumoral, independientemente de VEGF y asociada con la inducción mediada por hipoxia de otros factores proangiogénicos, incluidos los miembros de la familia de FGF. Estas otras señales proangiogénicas están implicadas funcionalmente en la revascularización y el rebrote de tumores en la fase de evasión, ya que el bloqueo de FGF afecta la progresión frente a la inhibición de VEGF.
Existe evidencia de la normalización de los vasos sanguíneos de glioblastoma en pacientes tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa pan-VEGF, AZD2171, en un estudio de fase 2. La determinación de la MRI de la normalización del vaso en combinación con biomarcadores circulantes proporciona un medio efectivo para evaluar la respuesta a los agentes antiangiogénicos.
PDGFR
Un tumor maligno es el producto de la proliferación celular descontrolada. El crecimiento celular está controlado por un delicado equilibrio entre los factores que promueven el crecimiento y los que inhiben el crecimiento. En el tejido normal, la producción y actividad de estos factores da como resultado células diferenciadas que crecen de una manera controlada y regulada que mantiene la integridad y el funcionamiento normal del órgano. La célula maligna ha evadido este control; el equilibrio natural se altera (a través de una variedad de mecanismos) y se produce un crecimiento celular no regulado y aberrante. Un factor de crecimiento de importancia en el desarrollo tumoral es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que comprende una familia de factores de crecimiento peptídicos que señalizan a través de receptores de tirosina quinasa de superficie celular (PDGFR) y estimulan diversas funciones celulares incluyendo crecimiento, proliferación y diferenciación.
Ventajas de un inhibidor selectivo
El desarrollo de inhibidores de FGFR quinasa con un perfil de selectividad diferenciado brinda una nueva oportunidad para utilizar estos agentes dirigidos en subgrupos de pacientes cuya enfermedad está impulsada por la desregulación del FGFR. Los compuestos que muestran una acción inhibidora reducida sobre quinasas adicionales, particularmente VEGFR2 y PDGFR-beta, ofrecen la oportunidad de tener un perfil de efectos secundarios o toxicidad diferenciados y, como tales, permiten un tratamiento más eficaz de estas indicaciones. Los inhibidores de VEGFR2 y PDGFR-beta están asociados con toxicidades tales como hipertensión o edema, respectivamente. En el caso de los inhibidores de VEGFR2, este efecto hipertensivo frecuentemente limita la dosis, puede estar contraindicado en ciertas poblaciones de pacientes y requiere tratamiento clínico.
Actividad biológica y usos terapéuticos
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inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos serán útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos tales como cánceres. Además, los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que existe un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación.
En particular, los tumores con mutantes de activación de VEGFR o la sobrerregulación de VEGFR y los pacientes con niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención. Los pacientes con mutantes activadores de cualquiera de las isoformas de los RTK específicos discutidos aquí también pueden encontrar que el tratamiento con los compuestos de la invención es particularmente beneficioso. Por ejemplo, la sobreexpresión de VEGFR en células de leucemia aguda donde el progenitor clonal puede expresar VEGFR. Además, tumores particulares con mutantes activadores o sobrerregulación o sobreexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR tales como FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 pueden ser particularmente sensibles a los compuestos de la invención y, por lo tanto, los pacientes como se discute aquí con tales tumores particulares también pueden encontrar el tratamiento con los compuestos de la invención particularmente beneficioso. Se puede preferir que el tratamiento se relacione con o se dirija a una forma mutada de una de los receptorres de tirosina quinasas, tal como se analiza aquí. El diagnóstico de tumores con tales mutaciones podría realizarse usando técnicas conocidas por una persona experta en la técnica y tal como se describe aquí, tales como RTPCR y FISH.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse (o inhibirse) incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelio, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal), cérvix, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); cáncer pituitario, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células velloso, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimatoso (por ejemplo, sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (como glioblastoma multiforme)
o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; keratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o el sarcoma de Kaposi. En particular, cáncer de pulmón escamoso, cáncer de mama, cáncer colorrectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer uterino, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cuello uterino, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer urotelial, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula pituitaria.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos en particular. Esto puede deberse al tipo de tumor o puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. En este sentido, las referencias al mieloma múltiple incluyen el mieloma múltiple sensible al bortezomib o el mieloma múltiple refractario. Del mismo modo, las referencias a la leucemia mielógena crónica incluyen la leucemia mielógena crónica sensible a imitanib y la leucemia mielógena crónica refractaria. La leucemia mielógena crónica también se conoce como leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o CML. Del mismo modo, la leucemia mielógena aguda también se llama leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda o AML.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación celular anormal, ya sean premalignas o estables, tales como enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades mieloproliferativas ("MPD") son un grupo de enfermedades de la médula ósea en las que se producen células en exceso. Están relacionados con, y pueden evolucionar en, síndrome mielodisplásico. Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Un trastorno hematológico adicional es el síndrome hipereosinofílico. Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen aquellas derivadas de células asesinas naturales.
Además, los compuestos de la invención pueden usarse para cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico), por ejemplo tumores del estroma gastrointestinal. El cáncer gastrointestinal se refiere a condiciones malignas del tracto gastrointestinal, que incluyen el esófago, el estómago, el hígado, el sistema biliar, el páncreas, los intestinos y el ano.
Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o condición que comprende un crecimiento celular anormal, la enfermedad o condición que comprende crecimiento celular anormal en una realización es un cáncer.
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caracterizado por la presencia de niveles elevados de FGFR, o VEGFR, para ejemplo, los cánceres mencionados en este contexto en la sección introductoria de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica.
Se ha descubierto que algunos inhibidores de FGFR se pueden usar en combinación con otros agentes anticancerosos. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar un inhibidor que induce la apoptosis con otro agente que actúa a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, tratando así dos de las características del desarrollo del cáncer. Ejemplos de tales combinaciones se establecen a continuación.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar otras afecciones que resultan de trastornos en la proliferación tales como diabetes mellitus tipo II o no insulinodependiente, enfermedades autoinmunes, traumatismo craneoencefálico, apoplejía, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, neurona motora, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
Un subgrupo de estados de enfermedad y condiciones en que los compuestos de la invención pueden ser útiles consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y curación de heridas.
También se sabe que FGFR y VEGFR juegan un papel en la apoptosis, angiogénesis, proliferación, diferenciación y transcripción y, por lo tanto, los compuestos de la invención también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades distintas del cáncer; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus autoinmune, reacciones de hipersensibilidad al eccema, asma, COPD, rinitis y enfermedad del tracto respiratorio superior; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia cardíaca, reestenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atropía muscular espinal y degeneración cerebelosa; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, infarto de miocardio asociado a lesión isquémica, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anomalías graves en el desarrollo esquelético humano y, por lo tanto, los compuestos de la invención podrían ser útiles en el tratamiento de anomalías en el desarrollo esquelético humano, incluida la osificación anormal de suturas craneales (craneosinostosis), síndrome de Apert (AP) , Síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Cutis gyrate de Beare-Stevenson y síndrome de Pfeiffer.
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tal como actividad inhibidora de FGFR2 o FGFR3, puede ser particularmente útil en el tratamiento o prevención de las enfermedades esqueléticas. Las enfermedades esqueléticas particulares son la acondroplasia o el enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica).
El compuesto de la invención, que tiene FGFR tal como actividad inhibidora de FGFR1, FGFR2 o FGFR3, puede ser particularmente útil en el tratamiento o la prevención en patologías en las que la fibrosis progresiva es un síntoma. Las condiciones fibróticas en las que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento incluyen enfermedades que exhiben un depósito anormal o excesivo de tejido fibroso, por ejemplo, en cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el proceso natural de cicatrización de la herida. En particular, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, en particular en la fibrosis pulmonar idiopática.
La sobreexpresión y activación de FGFR y VEGFR en la vasculatura asociada a tumores también ha sugerido un papel para los compuestos de la invención en la prevención e interrupción del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, metástasis, leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tales como la degeneración macular relacionada con la edad en particular la forma húmeda de la degeneración macular relacionada con la edad, retinopatías proliferativas isquémicas tales como retinopatía de prematuridad (ROP) y retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de FGFR1-4, VEGFR y/o PDGFR A/B puede medirse usando los ensayos expuestos en los ejemplos a continuación y el nivel de actividad exhibido por un compuesto dado puede definirse en términos del valor IC50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de IC50 de menos de 1 μM, más preferiblemente menos de 0,1 μM.
La invención proporciona compuestos que tienen actividad moduladora o inhibidora de FGFR, y que pueden ser útiles para prevenir o tratar estados de enfermedad o afecciones mediadas por las quinasas FGFR.
En una realización, se proporciona un compuesto como se define aquí para uso en terapia, para uso como medicamento. En una realización adicional, se proporciona un compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis
o tratamiento, en particular en el tratamiento, de un estado de enfermedad o condición mediada por una quinasa de FGFR.
Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia de cáncer. Por lo tanto, en una realización adicional, se proporciona un compuesto como se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer. En una realización, el compuesto como se define aquí es para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer dependiente de FGFR. En una realización, el compuesto como se define aquí es para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer mediado por las quinasas FGFR.
Por consiguiente, la invención proporciona, entre otros:
 Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para uso como un modulador de un proceso celular (por ejemplo división celular) inhibiendo la actividad de una quinasa de FGFR.
 Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer, en particular el tratamiento de cáncer.
 Un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para usar como un modulador (por ejemplo, inhibidor) de FGFR.
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis
o tratamiento de un estado o condición de enfermedad mediado por una quinasa de FGFR, el compuesto que tiene la fórmula (I) como se define aquí.
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis
o el tratamiento de un estado o condición de enfermedad como se describe aquí.
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis
o tratamiento, en particular el tratamiento, de cáncer.
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de FGFR.
 Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí en la fabricación de un medicamento para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) inhibiendo la actividad de una FGFR quinasa.
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para profilaxis
o tratamiento de una enfermedad o condición caracterizada por sobrerregulación de una FGFR quinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
 El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un cáncer, siendo el cáncer el que se caracteriza por la sobrerregulación de una FGFR quinasa (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis
o el tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee una aberración genética de FGFR3 quinasa.
 El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí para la fabricación de un medicamento para la profilaxis
o el tratamiento de cáncer en un paciente que ha sido diagnosticado como parte de una subpoblación que posee una aberración genética de FGFR3 quinasa.
En una realización, la enfermedad mediada por FGFR quinasas es una enfermedad relacionada con la oncología (por ejemplo, cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por las FGFR quinasas es una enfermedad no relacionada con la oncología (por ejemplo, cualquier enfermedad descrita aquí que excluya el cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por FGFR quinasas es una condición descrita aquí. En una realización, la enfermedad mediada por FGFR quinasas es una condición esquelética descrita aquí. Anormalidades particulares en el desarrollo esquelético humano incluyen osificación anormal de suturas craneales (craneosinostosis), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Cutis gyrate de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia y enanismo tanatofórico (también conocido como tanatofórico) displasia).
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Los métodos para el perfil de expresión génica están descritos por (DePrimo y otros (2003), BMC Cancer, 3: 3). Brevemente, el protocolo es el siguiente: el ADNc de doble cadena se sintetiza a partir del ARN total usando un oligómero (dT)24 para cebar la síntesis de ADNc de la primera cadena, seguido de la síntesis de ADNc de la segunda cadena con cebadores hexámeros aleatorios. El ADNc de doble cadena se usa como plantilla para la transcripción in vitro de ARNc usando ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se fragmenta químicamente de acuerdo con los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE. UU.), y luego se hibrida durante la noche en Arreglos de Genoma humano.
Alternativamente, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm pueden ensayarse mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, transferencia de Western, electroforesis bidimensional en gel de SDS-poliacrilamida, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas.
Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos del sitio. El experto reconocerá que todas las técnicas bien conocidas para la detección de la sobrerregulación de FGFR, y/o VEGFR, o la detección de variantes o mutantes de FGFR y/o VEGFR podrían ser aplicables en el presente caso.
Se pueden medir niveles anormales de proteínas tales como FGFR o VEGFR usando ensayos enzimáticos estándar, por ejemplo, los ensayos descritos aquí. La activación o sobreexpresión también podría detectarse en una muestra de tejido, por ejemplo, un tejido tumoral. Midiendo la actividad de tirosina quinasa con un ensayo tal como el de Chemicon International. La tirosina quinasa de interés se inmunoprecipitaría del lisado de muestra y se mediría su actividad.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o activación de FGFR o VEGFR que incluyen las isoformas de los mismos, incluyen la medición de la densidad de microvasos. Esto se puede medir, por ejemplo, usando los métodos descritos por Orre y Rogers (Int J Cancer (1999), 84 (2) 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores, por ejemplo, en el caso de VEGFR estos incluyen CD31, CD34 y CD105.
Por lo tanto, todas estas técnicas podrían usarse también para identificar tumores particularmente adecuados para el tratamiento con los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observa en el 62% de los carcimonas de células escamosas orales y provoca la activación constitutiva de la actividad de la quinasa. Las mutaciones activadoras de FGFR3 también se han identificado en casos de carcinoma de vejiga. Estas mutaciones fueron de 6 tipos con diversos grados de prevalencia: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Además, se ha encontrado que un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 se asocia con una mayor incidencia y agresividad de cáncer de próstata, colon, pulmón, hígado (HCC) y de mama.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado o condición de enfermedad en un paciente que ha sido examinado y se ha determinado que sufre de, o está en riesgo de padecer una enfermedad o condición que sería susceptible de tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra la FGFR.
Las mutaciones particulares en las que se analiza un paciente incluyen las mutaciones G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q en el polimorfismo FGFR3 y Gly388Arg en FGFR4.
En otro aspecto, la invención incluye un compuesto de la invención para uso en la profilaxis o tratamiento de cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee una variante del gen FGFR (por ejemplo, mutación G697C en FGFR3 y polimorfismo Gly388Arg en FGFR4).
Determinación de la MRI de la normalización del vaso (por ejemplo usando eco de gradiente MRI, eco de rotación y mejora de contraste para medir el volumen sanguíneo, tamaño relativo del vaso y permeabilidad vascular) en combinación con biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CEC), CEC, SDF1 y FGF2 ) también se puede usar para identificar tumores resistentes a VEGFR2 para el tratamiento con un compuesto de la invención.
Composiciones y combinaciones farmacéuticas
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para propósitos de administración.
En una realización, la composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) comprende al menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, agentes de relleno, reguladores, estabilizantes, conservantes, lubricantes u otros materiales farmacéuticamente aceptables, bien conocidos para los expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, como ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseado para la administración. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque por ejemplo, se pueden incluir otros ingredientes para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no provocan un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación, como una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en la especificación y en las reivindicaciones aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
El compuesto de la invención se administra en una cantidad suficiente para ejercer su actividad antitumoral.
Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de la prueba presentados más adelante. En general, se contempla que una cantidad terapéuticamente efectiva sería de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como unitgaria, dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen de 0,5 a 500 mg, en particular de 1 mg a 500 mg, más en particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, incluso más preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del compuesto de la presente invención, y , de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9% en peso, incluso más preferiblemente de 50 a 99,9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos los porcentajes en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se prevé una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticancerígeno, especialmente para uso como medicamento, más específicamente para uso en el tratamiento de cáncer o enfermedades relacionadas.
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 inhibidores de farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib;
 inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo, butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxiamida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;  Inhibidores de la ruta ubiquitina-proteasoma, por ejemplo, PS-341, MLN .41 o bortezomib;  Yondelis;  Inhibidores de telomerasa, por ejemplo, telomestatina;  Inhibidores de metaloproteinasas de matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat.  Interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b,
peginterferon alfa 2b  Inhibidores de MAPK  Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína  Trióxido de arsénico  Asparaginasa  Esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato,
fenpropionato), dexametasona
 Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolide  Talidomida, lenalidomida  Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa  Imitadores de BH3 por ejemplo ABT-737  Inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040  análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o
sus análogos (por ejemplo, darbepoetin alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo;
bisfosfonato; palifermin.  un inhibidor de citocromo esteroideo P450 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), p. abiraterona, acetato de abiraterona.
Los compuestos de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células
tumorales para radioterapia y quimioterapia. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o se pueden administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", como se usa aquí, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", como se usa aquí, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con quimioterapia.
Se han sugerido en la literatura varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan al oxígeno o se comportan alternativamente como agentes bioreductivos bajo hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases
de ADN e incorporarse preferentemente en el ADN de células cancerígenas y de este modo promover la ruptura inducida por radiación de moléculas de ADN y/o evitar los mecanismos normales de reparación de ADN; y se han formulado hipótesis sobre otros posibles mecanismos de acción para los radiosensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores junto con la radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos.
La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como el activador de la radiación del agente sensibilizante. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoforbide-a, bacterioclorofil-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos.
Los radiosensibilizadores pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente efectica de uno o más de otros compuestos, que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores pueden administrarse junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otras enfermedades. Los antagonistas de calcio, por ejemplo, verapamilo, se encuentran útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de tales compuestos en tumores malignos sensibles a fármacos.
En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los componentes de las combinaciones de acuerdo con la invención, es decir, uno o más de otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los componentes se pueden formular por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contiene todos los componentes.
La presente invención por lo tanto también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más de otros medicamentos y el compuesto de acuerdo con la presente invención junto con un vehículo farmacéutico.
La presente invención se refiere además al uso de una combinación de acuerdo con la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
La presente invención se refiere además a un producto que contiene como primer ingrediente activo un compuesto de acuerdo con la invención y como ingrediente activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El uno o más de otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En este último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un período y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal y compuesto particular de la presente invención que se administra, su ruta de administración, el tumor particular ser tratado y el anfitrión particular que se está tratando. El método óptimo y el orden de administración y las cantidades y el régimen de dosificación pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica usando métodos convencionales y a la vista de la información expuesta aquí.
La relación en peso del compuesto de acuerdo con la presente invención y el uno o más otros agentes anticáncer cuando se administran como una combinación pueden ser determinados por la persona experta en la técnica. Dicha relación y la dosificación y frecuencia exactas de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y de los otros agente anticancerosos utilizados, la condición particular que se trata, la gravedad del estado que se trata, la edad, peso, sexo, dieta, tiempo de administración y estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como otros medicamentos que el individuo puede estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente anticancerígeno puede variar de 1/10 a 10/1, más en particular de 1/5 a 5/1, incluso más en particular de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2. y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosificación de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecan en una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2. y para topotecan en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg./m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamiento.
El alcaloide vinca antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamiento
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2, y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg al día dependiendo del agente particular y la condición que se trata. El tamoxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral a una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. Trastuzumab se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamiento.
Estas dosificaciones pueden administrarse, por ejemplo, una vez, dos veces o más por curso de tratamiento, que puede repetirse, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
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Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición farmacéuticamente aceptables, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y formas estereoisoméricas de los mismos pueden tener valiosas propiedades de diagnóstico ya que pueden usarse para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto marcado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores.
Los métodos de detección o identificación pueden usar compuestos que están marcados con agentes marcadores tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas, etc. Ejemplos de los radioisótopos incluyen 125I, 131I, 3H y 14C. Las enzimas generalmente se hacen detectables por conjugación de un sustrato apropiado que, a su vez, cataliza una reacción detectable. Los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, beta-galactosidasa, beta-glucosidasa, fosfatasa alcalina, peroxidasa y malato deshidrogenasa, preferiblemente peroxidasa de rábano picante. Las sustancias luminosas incluyen, por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina y luciferasa.
Las muestras biológicas se pueden definir como tejidos corporales o fluidos corporales. Los ejemplos de fluidos corporales son fluido cerebroespinal, sangre, plasma, suero, orina, esputo, saliva y similares.
Rutas sintéticas generales
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero son solo ejemplos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera.
Los valores de estequiometría de sal o contenido de ácido en los compuestos como se proporcionan aquí, son aquellos obtenidos experimentalmente y pueden variar dependiendo del método analítico usado (RMN para los compuestos 61', 62' y 73'). En caso de que no se indique la forma de sal, el compuesto se obtuvo como una base libre.
En lo sucesivo, el término 'DCM' significa diclorometano, 'Me' significa metilo, 'Et' significa etilo, 'MeOH' significa metanol, 'DMF' significa dimetilformamida, 'Et2O' significa dietiléter, 'EtOAc' significa acetato de etilo, paladaciclo Brettphos: (CAS: 1148148-01-9) significa Cloro [2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil][2-(2aminoetil)fenil]paladio (II), 'PdCl2dppf' (CAS: 72287-26-4) significa 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II), 'THF' significa tetrahidrofurano, 'ACN' significa acetonitrilo, 'SFC' significa cromatografía de fluidos supercríticos, 'MgSO4' significa sulfato de magnesio, 'q.s.' significa suficiencia cuántica, 'MP' significa punto de fusión, 'iPrNH2' significa isopropilamina, 'DSC' significa calorimetría diferencial de barrido, 'DIPE' significa diisopropiléter, 'TBAF' significa fluoruro de tetrabutilamonio, 'ta' significa temperatura ambiente, 'Pd2dba3 significa tris( dibencilidenacetona) dipaladio (0), 'BINAP' significa [1,1'-binaftalen] -2,2'-diilbis [difenilfosfina].
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1:
Preparación del intermediario 1:
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Se disolvió ácido 2-amino-5-bromobenzoico (50 g, 231,4 mmol) en tolueno (500 ml). Se añadió ortoformiato de trietilo (58 ml, 347,2 mmol) seguido de ácido acético (1,3 ml, 23,1 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió anilina (21 ml, 231,4 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante otras 20 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se cristalizó a partir de éter de petróleo. El precipitado se filtró y se recristalizó en una mezcla de DCM y éter de petróleo para proporcionar 15,6 g (22%) de intermediario.
MP = 178°C
Preparación del intermediario 2:
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Ejemplo A3: Preparación del intermediario 4 :
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5 Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 3,75 mmol) gota a gota a una solución del compuesto 1 (0,43 g; 0,94 mmol) y trietilamina (0,65 ml; 4,7 mmol) en DCM (20 ml) a 5 ºC bajo flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a 5 ºC durante 2 horas, luego se vertió en agua helada y se añadió DCM (q.s.). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó hasta sequedad a temperatura ambiente para dar 0,5 g de intermediario 4 que se usó directamente como tal en la siguiente etapa de reacción sin ningún tratamiento adicional.
10 Ejemplo A4:
Preparación del intermediario 11:
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Se disolvió ácido 2-amino-5-bromobenzoico (33,4 g, 154,4 mmol) en tolueno (2 l). Se añadió ortoformiato de trietilo
15 (34 g, 231,7 mmol) seguido de ácido acético (2 ml). La mezcla se calentó a 110ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió 4-amino-1-metilpirazol (15 g, 154,4 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante otras 20 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se cristalizó a partir de una mezcla de tolueno y éter de petróleo. El precipitado se filtró y se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, fase móvil: DCM/MeOH 80/1). Las fracciones que contenían el producto se recogieron
20 y se evaporaron hasta sequedad produciendo 11 g (23%) de producto intermediario 11.
Preparación del intermediario 22:
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Una mezcla de intermediario 11 (1,4 g, 4,6 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (1,4 g, 7,3 mmol), paladaciclo
25 Brettphos (0,18 g; 0,23 mmol) y carbonato de cesio (4,5 g; 14 mmol ) en tolueno (60 ml) se calentó a 100 ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua enfriada y se añadió EtOAc. La solución se filtró a través de una almohadilla de Celite® (tierra de diatomáceas) y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo (2,6 g) se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 300 g, fase móvil: 60% de heptano, 5%
30 de MeOH, 35% de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad produciendo 1,1 g de un intermediario que se cristalizó a partir de Et2O produciendo 1,06 g (56%) de intermediario 22. MP = 214 ºC(DSC)
Preparación del intermediario 12: El intermediario 12 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 22, usando m-anisidina como material de partida (rendimiento: 13 %).
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Preparación del intermediario 13:
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El intermediario 13 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 22, usando dimetoxianilina como material de partida (rendimiento: 50 %).
Preparación del intermediario 16:
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El intermediario 16 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 22, usando using 2,6-dicloro-3,5-dimetoxianilina como material de partida (rendimiento: 45 %).
Preparación del intermediario 19:
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El intermediario 19 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 22, usando 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina como material de partida (rendimiento: 7 %). Ejemplo A5: Preparación del intermediario 23:
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Bajo N2 a 10 ºC, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0,26 g; 6,4 mmol) a una solución del intermediario 22 (0,88 g; 2 mmol) en DMF (12 ml). La solución se agitó a 10 ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota una solución de (2-bromoetoxi) -tert-butildimetilsilano (1 ml, 4,7 mmol) en DMF (3 ml). Se dejó que la solución
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Preparación del intermediario 29:
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Bajo N2 a -10 ºC, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (116 mg, 2,904 mmol) a una solución del
5 intermediario 26 (500 mg, 0,968 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Luego, se añadió (2-bromoetoxi) -tert-butildimetilsilano (0,455 ml, 2,13 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se vertió en hielo/agua y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 30 g, fase móvil: gradiente de MeOH al 0%, DCM
10 al 100% a MeOH al 2%, DCM al 98%). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, produciendo 436 mg (67%) de intermediario 29.
Preparación del intermediario 30:
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15 El intermediario 30 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 29, usando el intermediario 28 como material de partida (rendimiento: 77 %).
Preparación del intermediario 48:
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20 El intermediario 48 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 29, usando el intermediario 27 como material de partida (rendimiento: 64%). Ejemplo A9: Preparación del intermediario 31:
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El intermediario 31 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 1, usando 3-aminopiridina como material de partida (rendimiento: 24%).
Preparación del intermediario 32:
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5
El intermediario 32 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina y el intermediario 31 como materiales de partida (rendimiento: 51 %). MP = 165°C (Kofler)
Preparación del intermediario 33:
10
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El intermediario 33 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando 2-difluoro-3,5-dimetoxianilina y el intermediario 31 como materiales de partida (rendimiento: 23 %). MP = 162°C (Kofler)
15 Preparación del intermediario 34:
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El intermediario 34 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando dimetoxianilina y el intermediario 31 como materiales de partida (rendimiento: 80 %). 20 MP = 176°C (Kofler) Ejemplo A10:
Preparación del intermediario 35:
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25 El intermediario 35 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 23, usando el intermediario 32 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Preparación del intermediario 36:
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El intermediario 36 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 23, usando el intermediario 33 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Preparación del intermediario 37:
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10 El intermediario 37 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 23, usando el intermediario 34 como material de partida (rendimiento: 61%). Ejemplo A11: Preparación del intermediario 38 :
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El intermediario 38 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 29 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Preparación del intermediario 39 : El intermediario 39 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 30 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
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Preparación del intermediario 40 :
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El intermediario 40 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 31 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Ejemplo A12:
Preparación del intermediario 41:
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El intermediario 41 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 1, usando 4-aminopiridina como material de partida (rendimiento: 29%).
Preparación del intermediario 42:
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El intermediario 42 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina y el intermediario 41 como materiales de partida (rendimiento: 19%).
100 mg del intermediario 42 se purificados por SFC aquiral (Fase estacionaria: 2 etilpiridina 6µm 150x21.2mm), Fase móvil: 80% CO2, 20% MeOH(0.3% iPrNH2)) para aportar 84 mg del intermediario 42 (MP = 248°C (Kofler)).
Preparación del intermediario 43:
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El intermediario 43 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando 2-difluoro-3,5-dimetoxianilina y el intermediario 41 como materiales de partida (rendimiento: 55 %).
150 mg del intermediario 43 se recristalizaron a partir de MeOH y DIPE produciendo 107 mg del intermediario 43 (MP = 215°C (Kofler)).
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El intermediario 52 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 25 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Preparación del intermediario 53 :
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El intermediario 53 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 26 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente 10 paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Preparación del intermediario 54 :
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El intermediario 54 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 15 24, usando el compuesto 56 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Ejemplo A16:
Preparación del intermediario 55 :
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El intermediario 55 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 50 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Preparación del intermediario 56 : El intermediario 56 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 24, usando el compuesto 51 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
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Preparación del intermediario 57 :
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El intermediario 57 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 10 24, usando el compuesto 52 como material de partida. Este compuesto se usó directamente como tal en el siguiente paso de reacción sin ningún tratamiento adicional.
Ejemplo A17:
Preparación del intermediario 58:
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15
Se disolvieron ácido 2-amino-5-bromobenzoico (30 g, 138,9 mmol), ortoformiato de trietilo (30,9 g, 208,3 mmol) y ácido acético (0,9 ml) en tolueno (1,5 l). La mezcla se calentó a 110ºC durante 2,5 horas. A continuación, se añadió tetrahidro-2H-piran-4-amina (14,05 g; 138,9 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 días. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y cristalizó a partir de una mezcla
20 de DCM y éter de petróleo para proporcionar 26,9 g (62%) de intermediario 58.
Preparación del intermediario 59:
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Se añadieron Pd2dba3 (296 mg, 0,32 mmol) y BINAP (403 mg, 0,65 mmol) a una solución de 2-fluoro-3,5
25 dimetoxianilina (1,66 g, 9,70 mmol), intermediario 58 (2 g, 6,47 mmol) y Cs2CO3 (6,32 g; 19,41 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml). La mezcla se calentó a 80 ºC durante la noche. La solución se vertió en agua enfriada, el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró para proporcionar un residuo intermediario (2,02 g que contenía 81% de intermediario 59 basado en LC/MS). Se purificaron 150 mg de este residuo por cromatografía
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El intermediario 70 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina y el intermediario 69 como materiales de partida.
Se purificaron 100 mg del intermediario 70 crudo mediante cormatografía instantánea sobre sílica gel (15-40µm, 4g, DCM/MeOH: 98/2). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 35 mg del intermediario 70 (MP = 225°C (Kofler))
Preparación del intermediario 72:
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El intermediario 72 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 2, usando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina y el intermediario 69 como materiales de partida (rendimiento: 72 %). MP = 187°C (Kofler) Ejemplo A23:
Preparación del intermediario 71:
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El intermediario 71 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 29, usando el intermediario 70 como material de partida (rendimiento: 35 %).
Preparación del intermediario 73:
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El intermediario 73 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermediario 29, usando el intermediario 72 como material de partida (rendimiento: 31 %).
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1:
Preparación del compuesto 18:
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A 10ºC, se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (13 ml, 43 mmol) a una solución del intermediario 23 (1,65 g; 3 mmol)
5 en THF (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución se vertió en agua enfriada y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1,3 g) se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 15-40 μm, 300 g, fase móvil: 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (0,43 g) se cristalizó a partir de una mezcla de MeOH y Et2O. El precipitado se separó por
10 filtración y se secó, produciendo 0,394 g (30%) del compuesto 18 (MP: 165ºC(DSC)).
Preparación del compuesto 1 :
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El compuesto 1 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 18, 15 usando el intermediario 3 como material de partida (rendimiento: 34 %; MP: 169 °C(DSC)).
Preparación del compuesto 5:
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El compuesto 5 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 18, 20 usando el intermediario 6 como material de partida (rendimiento: 43 %; MP: 251 °C(DSC)).
Preparación del compuesto 6:
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El compuesto 56 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 48 como material de partida (rendimiento: 89 %).
Preparación del compuesto 29 :
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El compuesto 29 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 35 como material de partida (rendimiento: 28 %; MP: 112 °C (Kofler)).
Preparación del compuesto 30 :
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El compuesto 30 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 36 como material de partida (rendimiento: 39 %; MP: 186 °C (Kofler)).
Preparación del compuesto 31 :
imagen132
El compuesto 31 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 37 como material de partida (rendimiento: 54 %; MP: 168 °C (Kofler)).
Preparación del compuesto 37 : El compuesto 37 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 45 como material de partida (rendimiento: 37 %; MP: 198 °C (Kofler)).
imagen133
Preparación del compuesto 38 :
imagen134
El compuesto 38 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 46 como material de partida (rendimiento: 17 %; MP: 209 °C (Kofler)).
10 Preparación del compuesto 39 :
imagen132
El compuesto 39 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 47 como material de partida (rendimiento: 18 %; MP: 177 °C (Kofler)).
15 Preparación del compuesto 63:
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El compuesto 63 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 61 como material de partida.
Purificación por cromatografía en sílica gel (sílica esférica desnuda 5 µm 150x30.0mm, fase móvil: gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH hasta 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó produciendo 171 mg de una fracción A. La fracción A se purificó mediante SFC aquiral (fase estacionaria: CIANO 6 μm 150x21,2 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de MeOH (0,3% de iPrNH2) Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el solvente se evaporó para dar 124 mg de una fracción B. 18 mg de esta fracción B se lavaron con agua, se añadió DCM y la mezcla se filtró sobre un filtro separador de fases. El solvente se evaporó para dar 8 mg de compuesto 63 (blanco; MP: 191ºC (Kofler)).
Preparación del compuesto 64 :
imagen136
El compuesto 64 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 62 como material de partida (rendimiento: 88 %; MP: 204 °C (Kofler)).
Preparación del compuesto 74 :
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El compuesto 74 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 71 como material de partida (rendimiento: 55 %; MP: 200 °C (Kofler)).
Preparación del compuesto 76 :
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20
El compuesto 76 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 25, usando el intermediario 73 como material de partida (rendimiento: 86 %; MP: 178 °C (Kofler)). Ejemplo B2: Preparación del compuesto 19:
25
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Una mezcla del intermediario 52 (194 mg, 0,304 mmol), metilamina (6 ml de una solución 2 M en THF, 12 mmol) se calentó a 70ºC durante 18 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,534 mmol) gota a gota a 5ºC a una solución del residuo en DCM (5 ml). La mezcla de 5 reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió una solución acuosa al 10% de K2CO3. La capa orgánica se filtró a través de un filtro separador de fases y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: NH4OH al 1%, DCM al 89%, MeOH al 10%). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó a partir de DIPE y el precipitado se filtró y se secó,
10 produciendo 48 mg (33%) del compuesto 57 (MP: goma 90ºC (Kofler)).
Preparación del compuesto 58:
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El compuesto 58 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 57, 15 usando el intermediario 53 como material de partida (rendimiento: 41 %; MP: 176°C (Kofler)).
Preparación del compuesto 59:
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El compuesto 59 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 57, 20 usando el intermediario 54 como material de partida (rendimiento: 35 %; MP: 139°C (Kofler)).
Preparación del compuesto 70: El compuesto 70 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 20, usando el intermediario 65 como material de partida (rendimiento: 18 %, MP = 178°C(kofler)).
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Preparación del compuesto 71:
imagen146
El compuesto 71 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 20, usando el intermediario 66 como material de partida (rendimiento: 79 %, MP : 135°C (Kofler)). Ejemplo B4: 10 Preparación del compuesto 21:
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Bajo N2 a 10°C, se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0,29 g, 7,3 mmol) a una solución del intermediario 22 (1 g, 2,4 mmol) en DMF (8 ml). La solución se agitó a 10 ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a
15 gota una solución de 2-(clorometil) -N,N-dimetil-1H-imidazol-sulfonamida (1 g; 4,9 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se vertió en agua enfriada y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad, produciendo 1,8 g (cuantitativo) del compuesto 21.
Preparación del compuesto 3:
20
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No. de Co.
Compuesto MP (Kofler(K) o DSC) Rt [M+H]+
27
imagen166 100 (goma) K 3.14 668
28
imagen167 90 (goma) K 3.09 686
29
imagen168 112 K 2.24 455
30
imagen169 186 K 2.26 437
31
imagen170 168 K 2.32 419
32
imagen171 124 K 2.14 493
No. de Co.
Compuesto MP (Kofler(K) o DSC) Rt [M+H]+
33
imagen172 133 K 2.14 478
34
imagen173 136 K 2.14 460
35
imagen174 128 K 2.53 598
36
imagen175 108 K 2.61 580
37
imagen176 198 K 2.23 455
No. de Co.
Compuesto MP (Kofler(K) o DSC) Rt [M+H]+
38
imagen177 209 K 2.26 437
39
imagen178 177 K 2.29 419
40
imagen179 139 K 2.53 598
41
imagen180 109 (goma) K 2.60 580
42
imagen181 168 K 3.02 704
No. de Co.
Compuesto MP (Kofler(K) o DSC) Rt [M+H]+
43
imagen182 223 K 1.89 497
44
imagen183 220 K 1.95 461
45
imagen184 260 K 1.94 479
46
imagen185 186 K 1.91 461
47
imagen186 165 K 1.96 425
48
imagen187 173 K 1.94 443
imagen188
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imagen190
No. de Co.
Compuesto MP (Kofler(K) o DSC) Rt [M+H]+
64
imagen191 204 K 2.34 426
65
imagen192 164 K 2.36 458
66
imagen193 178 K 2.4 440
67
imagen194 189 K 2.67 587
68
imagen195 182 K 2.7 569
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No. de Co.
Compuesto MP (Kofler(K) o DSC) Rt [M+H]+
73'
(0.9 equivalentes) 240 K 2.22 481
74
imagen197 200 K 2.20 438
75
imagen198 >260 K 2.24 480
76
imagen199 178 K 2.18 456
Compuesto 19
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J 5 = 7.2 Hz, 2H), 2.69 -2.62 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
Compuesto 20
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 -2.21 (m, 4H)
10 Compuesto 22
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imagen203
Ensayos biológicos B Ensayos de unión enzimática (KINOMEscan®) Las afinidades de unión a la enzima quinasa de los compuestos divulgados aquí se determinaron usando la tecnología
KINOMEscan® realizada por DiscoveRx Corporation, San Diego, California, EE. UU. (Www.kinomescan.com). La
Tabla B1 informa los valores pKd obtenidos (-log Kd; Kd (M) es la constante de unión del inhibidor):
Tabla B1
Compuesto
FGFR1_pKd FGFR2_pKd FGFR3_pKd FGFR4_pKd VEGFR2_pKd
76
7.2 7.8 7.5 6.7 <5.5
75
7.4 8.0 7.8 6.7 <5.5
67
6.5 6.6 6.1 <5.5 <5.5
70
7.5 7.4 7.1 7.0 <5.5
69
6.8 7.3 6.8 6.0 <5.5
43
7.8 8.1 7.7 7.3 <5.5
45
7.1 7.5 7.1 6.3 <5.5
44
6.4 6.8 6.4 <5.5 <5.5
60
8.2 8.3 7.9 7.4 6.0
61'
7.3 7.7 7.2 6.7 <5.5
63
6.4 7.2 6.9 5.8 <5.5
68
5.9 6.0 <5.5 <5.5 <5.5
71
6.2 6.4 5.9 <5.5 <5.5
59
6.0 <5.5 <5.5 <5.5 <5.5
58
6.5 6.4 6.2 5.7 <5.5
57
7.5 7.4 7.2 6.8 5.7
73
6.9 7.2 6.7 5.9 5.5
73
7.2 7.3 6.8 5.9 <5.5
64
6.2 6.4 6.0 <5.5 <5.5
72
8.1 8.0 7.8 7.3 5.6
74
6.1 6.9 6.4 5.7 <5.5
66
5.9 6.3 5.9 <5.5 <5.5
Compuesto
FGFR1_pKd FGFR2_pKd FGFR3_pKd FGFR4_pKd VEGFR2_pKd
53
7.3 7.5 7.2 6.7 <5.5
54
6.1 6.5 6.2 <5.5 <5.5
55
<5.5 5.6 5.6 <5.5 <5.5
47
<5.5 <5.5 <5.5 <5.5 <5.5
46
7.0 7.4 7.0 6.1 <5.5
48
5.9 6.2 6.1 <5.5 <5.5
65
6.7 7.3 7.1 6.0 <5.5
36
6.8 7.0 6.6 5.9 <5.5
32
8.7 7.9 8.2 8.1 6.6
40
7.4 7.5 7.2 6.6 5.8
35
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