BR112015026830B1 - Composto, composição farmacêutica, combinação, produto, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, combinação, produto, e, uso de um composto Download PDF

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Isabelle Noëlle Constance Pilatte
Olivier Alexis Georges Querolle
Virginie Sophie Poncelet
Lieven Meerpoel
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE UM ESTADO DE DOENÇA OU CONDIÇÃO. A invenção refere-se a novos compostos derivados de quinazolinona, às composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção refere-se a novos compostos derivados de quinazolinona, às composições farmacêuticas que compreendem os ditos compostos, aos processos para a preparação dos ditos compostos e ao uso dos ditos compostos no tratamento de doenças, por exemplo, câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[002] De acordo com um primeiro aspecto da invenção são fornecidos compostos da fórmula (I):
Figure img0001
que incluem qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica dos mesmos, em que W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, hidróxi haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidróxi haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alquila C1-4 substituído com R13, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com - NR7R8, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 e -C(=O)- NR7R8; ou quando dois grupos R2 são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH=CH-; ou -X-CH=N-; em que R17 representa hidrogênio ou flúor, p representa 1 ou 2 e X representa O ou S; D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O- alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6-NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2- haloalquila Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci—6 substituído com -S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com NH-S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidróxi alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidróxi alquenila C2-6, hidróxi alquinila C2-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila Ci-6, alquila Ci—6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O), alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, - alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0002
em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A está sendo opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidróxi alquila C1-4, H2N-alquila C1-4, (alquila C1-4)NH-alquila C1-4, (alquila C1-4)2N- alquila C1-4, haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2; R3c representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi C1-6, R9, -NR10R11, -C(=O)-NR14R15, ciano, -C(=O)-alquila C1-6 ou -CH(OH)- alquila C1-6; R3 representa hidroxila, alcóxi C1-6; hidroxialcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquenila C2-6, hidroxialquinila C2-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R4 e R5 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, - C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-alquila C1-6, -C(=O)-R13, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C16, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 ou alquila C1-6 substituído com R13; R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; os ditos cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila C1-6, halogênio, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, alquila C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6 ou alcóxi C1-6 alquila C1-6; R9 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, os ditos cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =O, alquila C1-4, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila C1-4, ciano, cianoalquila C1-4, alquila C1-4- O-C(=O)-, alquila C1-4 substituído com alquila C1-4-O-C(=O)-, alquila C1-4- C(=O)-, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, halogênio, haloalquila C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NR14R15, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR14R15, alcóxi C1-4, - S(=O)2-alquila C1-4, -S(=O)2-haloalquila C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2- alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R16, fenilalquila C1-6 em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, carboxila, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, haloalquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C16 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, -C(=O)- alquila C1-6, -C(=O)-hidróxi alquila C1-6, -C(=O)-haloalquila C1-6, -C(=O)- hidróxi haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R12 representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcóxi C1-4; R13 representa cicloalquila C3-8 ou um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos cicloalquila C3-8 ou heterociclila monocíclico são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, alquila C1-6, haloalquila C1-6, =O, ciano, -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou - NR14R15; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila C1-4, ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi C1-4, amino ou mono- ou di(alquila C1-4)amino; R16 representa hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alcóxi C1-4, -NR14R15 ou -C(=O)NR14R15; n independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
[003] WO 2012/118492, WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 2007/003419, WO 00/42026, WO 2012/154760, WO 2011/047129, WO 2003/076416, WO 2002/096873, WO 2000/055153, EP 548934, US 4166117, WO 2011/135376 e WO 2012/073017 cada uma das quais divulga uma série de derivados de heterociclila.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[004] A menos que o contexto indique de outro modo, as referências à fórmula (I) em todas as seções deste documento (que incluem os usos, métodos e outros aspectos da invenção) incluem referências a todas as outras subfórmulas (por exemplo, Ia), subgrupos, preferências, formas de realização e exemplos como aqui definidos.
[005] O prefixo “Cx-y” (onde x e y são números inteiros) como aqui usado refere-se ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo alquila C1-6 que contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila C3-8 que contém de 3 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi C1-4 que contém de 1 a 4 átomos de carbono e assim por diante.
[006] Os termos ‘halo’ ou ‘halogênio’ como aqui usados referem-se a um átomo flúor, cloro, bromo ou iodo.
[007] Os termos ‘alquila C1-4’, ou ‘alquila C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado saturado que contém de 1 a 4 ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila ou hexila e os seus semelhantes.
[008] O termo ‘alquenila C2-4’ ou ‘alquenila C2-6’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado que contém de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação dupla entre carbonos.
[009] Os termos ‘alquinila C2-4’ ou ‘alquinila C2-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 4 ou 2 a 6 átomos de carbono e que contém uma ligação tripla entre carbonos.
[0010] Os termos ‘alcóxi C1-4’ ou ‘alcóxi C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O-alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 em que alquila C1-4 e alquila C1-6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e os seus semelhantes.
[0011] Os termos ‘alcóxi C1-4 alquila Cl-4’ ou ‘alcóxi C1-6 alquila C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1-4-O-alquila C1-4 ou um grupo alquila C1-6 -O-alquila C1-6 em que alquila C1-4 e alquila C1-6 são como aqui definidos. Os exemplos de estes grupos incluem metoxietila, etoxietila, propoximetila, butoxipropila e os seus semelhantes.
[0012] O termo ‘cicloalquila C3-8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de estes grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila e os seus semelhantes.
[0013] O termo ‘cicloalquenila C3-8’ como aqui usado refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono tendo uma ligação dupla entre carbonos.
[0014] Os termos ‘hidroxialquila C1-4’ ou ‘hidroxialquila C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1-4 ou grupo alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialquila C1-4’ ou ‘hidroxialquila C1-6’ portanto incluem monoidroxialquila C1-4, monoidroxialquila C1-6 e também poli-hidroxialquila C1-4 e poli-hidroxialquila C1-6. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila, assim o hidroxialquila C1-4 ou hidroxialquila C1-6 pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e os seus semelhantes.
[0015] Os termos ‘haloalquila C1-4’ ou ‘haloalquila C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘haloalquila C1-4’ ou ‘haloalquila C1-6’ portanto incluem monoaloalquila C1-4, monoaloalquila C1-6 e também polialoalquila C1-4 e polialoalquila C1-6. Pode haver um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halogênio, assim o haloalquila C1-4 ou haloalquila C1-6 podem ter um, dois, três ou mais halógenos. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetila,fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e os seus semelhantes.
[0016] Os termos ‘hidroxialoalquila C1-4’ ou ‘hidroxialoalquila C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘hidroxialoalquila C1-4’ ou ‘hidroxialoalquila C1-6’ portanto referem-se a um grupo alquila C1-4 ou alquila C1-6 em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio.
[0017] Os termos ‘hidroxialcóxi C1-4’ ou ‘hidroxialcóxi C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 em que o grupo alquila C1-4 e grupo alquila C1-6 são como definidos acima e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-4 ou grupo alquila C1-6 são substituídos com um grupo hidroxila. Os termos ‘hidroxialcóxi C1-4’ ou ‘hidroxialcóxi Cl-6’ portanto incluem mono-hidroxialcóxi C1-4, mono-hidróxi-alcóxi Cl-6 e também poli-hidroxialcóxi C1-4 e poli-hidroxialcóxi C1-6. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um grupo hidroxila assim o hidroxialcóxi C1-4 ou hidroxialcóxi C1-6 podem ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Os exemplos de estes grupos incluem hidroximetóxi, hidroxietóxi, hidroxipropóxi e os seus semelhantes.
[0018] Os termos ‘haloalcóxi C1-4’ ou ‘haloalcóxi C1-6’ como aqui usados como um grupo ou parte de um grupo referem-se a um grupo O- alquila C1-4 ou um grupo -O-alquila C1-6 como aqui definidos em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘haloalcóxi C1-4’ ou haloalcóxi C1-6’ portanto incluem monoaloalcóxi C1-4, monoaloalcóxi C1-6 e também polialoalcóxi C1-4 e polialoalcóxi C1-6. Podem ter um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos com um halogênio, assim que o haloalcóxi C1-4 ou haloalcóxi C1-6 podem ter um, dois, três ou mais halógenos. Os exemplos de estes grupos incluem fluoroetilóxi, difluorometóxi ou trifluorometóxi e os seus semelhantes.
[0019] O termo ‘hidroxialoalcóxi C1-4’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo O-alquila C1-4 em que o grupo alquila C1-4 é como aqui definido e em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. O termo ‘hidroxialoalcóxi C1-4’ portanto refere-se a um grupo O-alquila C1-4 em que um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio.
[0020] O termo ‘haloalcóxi C1-4 alquila C1-4’ como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo alquila C1-4 -O-alquila C1-4 em que alquila C1-4 é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. O termo haloalcóxi C1-4 alquila C1-4 portanto refere-se a um grupo alquila C1-4 -O-alquila C1-4 em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio e em que alquila C1-4 é como aqui definido. Preferivelmente, em um dos grupos alquila C1-4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Preferivelmente, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4 significa alquila C1-4 substituído com haloalcóxi C1-4.
[0021] O termo ‘hidroxialoalcóxi C1-4 alquila C1-4’ como aqui usado refere-se a um grupo alquila C1-4-O-alquila C1-4 em que alquila C1-4 é como aqui definido e em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio. Os termos ‘hidroxialo C1-4 alcoxialquila C1-4’ portanto refere-se a um grupo alquila C1-4-O-alquila C1-4 em que em um ou ambos dos grupos alquila C1-4 um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um halogênio e em que alquila C1-4 é como aqui definido.
[0022] O termo ‘hidroxialquenila C2-6 como aqui usado refere-se a um grupo alquenila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquenila C2-6 é como aqui definido.
[0023] O termo ‘hidroxialquenila C2-6’ como aqui usado refere-se a um grupo alquinila C2-6 em que um ou mais do que um dos átomos de hidrogênio são substituídos com um grupo hidroxila e em que alquinila C2-6 é como aqui definido.
[0024] O termo fenilalquila C1-6 como aqui usado refere-se a um grupo alquila C1-6 como aqui definido que é substituído com um grupo fenila.
[0025] Os termos cianoalquila C1-4 ou cianoalquila C1-6 como aqui usados referem-se a um grupo alquila C1-4 ou grupo alquila C1-6 como aqui definidos que são substituídos com um grupo ciano.
[0026] O termo “heterociclila” como aqui usado deve, a menos que o contexto indique de outro modo, inclui sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupo heterociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de heterociclila aromáticos, não aromáticos, não saturados, parcialmente saturados e completamente saturados. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel incluem 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel incluem 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos dos grupos monocíclicos são grupos que contêm de 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7 e preferivelmente de 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos dos grupos bicíclicos são aqueles que contêm de 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel e mais usualmente de 9 ou 10 membros no anel. Quando referência é aqui feita aos grupos heterociclila, o anel de heterociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
[0027] Os grupos heterociclila podem ser grupos heteroarila tendo de 5 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. O termo “heteroarila” é aqui usado para indicar um grupo heterociclila tendo caráter aromático. O termo “heteroarila” abrange sistemas do anel policíclico (por exemplo bicíclico) em que um ou mais anéis não aromáticos, contanto que pelo menos um seja aromático. Em tais sistemas policíclicos, o grupo pode ser ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático.
[0028] Os exemplos de grupos heteroarila são grupos monocíclicos e bicíclicos que contêm de cinco a doze membros no anel e mais usualmente de cinco a dez membros no anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica formada de anéis de cinco e seis membros fundidos ou anéis de seis membros fundidos, ou anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de cinco heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo um heteroátomo único. Em uma modalidade, o anel de heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[0029] Os exemplos dos grupos heteroarila de cinco membros incluem, mas não são limitados aos grupos de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol e tetrazol.
[0030] Os exemplos dos grupos heteroarila de seis membros incluem, mas não são limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
[0031] Um grupo heteroarila bicíclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado de: a) um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; b) um anel de piridina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; c) um anel de pirimidina fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; d) um anel de pirrol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e) um anel de pirazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; f) um anel de imidazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; g) um anel de oxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; h) um anel de isoxazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; i) um anel de tiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; j) um anel de isotiazol fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1 ou 2 heteroátomos no anel; k) um anel de tiofeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; l) um anel de furano fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; m) um anel de cicloexila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel; e n) um anel de ciclopentila fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel.
[0032] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm um anel fundido de cinco membros a outro anel de cinco membros incluem, mas não são limitados a imidazotiazol (por exemplo, imidazo[2,1- b]tiazol) e imidazoimidazol (por exemplo, imidazo[1,2-a]imidazol).
[0033] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm de um anel fundido de seis membros a um anel de cinco membros incluem mas não são limitados aos grupos benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolpirimidina (por exemplo, pirazol[1,5-a]pirimidina), triazol-pirimidina (por exemplo, [1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazo-piridina e pirazolpiridina (por exemplo, pirazol[1,5-a]piridina).
[0034] Os exemplos particulares dos grupos heteroarila bicíclicos que contêm dois anéis de seis membros fundidos incluem, mas não são limitados aos grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxan, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.
[0035] Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem, grupos tetraidro- isoquinolina, tetraidroquinolina, di-hidrobenztieno, di-hidrobenzfurano, 2,3- di-hidrobenzo-[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetraidrobenzo-furano, tetraidrotriazolpirazina (por exemplo, 5,6,7,8-tetraidro[1,2,4]-triazol-[4,3- a]pirazina), indolina e indano.
[0036] Um anel de heteroarila que contém nitrogênio deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Cada anel pode, além disso, conter até cerca de quatro outros heteroátomos tipicamente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Tipicamente o anel de heteroarila conterá até 3 heteroátomos, por exemplo 1, 2 ou 3, mais usualmente até 2 nitrogênios, por exemplo um nitrogênio único. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não básico como no caso de um nitrogênio do indol ou pirrol. No geral o número de átomos de nitrogênio básicos presentes no grupo heteroarila, que incluem quaisquer substituintes de grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[0037] Os exemplos de grupos heteroarila que contém nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piridila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furazanila, pirazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazol, benztiazolila e benzisotiazol, indolila, 3H-indolila, isoindolila, indolizinila, isoindolinila, purinila (por exemplo, adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6- hidroxipurina]), indazolila, quinolizinila, benzoxazinila, benzo-diazinila, piridopiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila.
[0038] Os exemplos de grupos heteroarila policíclicos que contém nitrogênio que contêm um anel aromático e um anel não aromático incluem tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila e indolinila.
[0039] O termo ‘grupo não aromático’, ‘sistema de anel não aromático’ ou ‘anel não aromático’ abrange, a menos que o contexto indique de outro modo, sistemas do anel não saturado sem caráter aromático, sistemas do anel de heterociclila parcialmente saturado ou completamente saturado. Os termos “não saturado” e “parcialmente saturado” referem-se aos anéis em que a(s) estrutura(s) do(s) anel(eis) contêm átomos que compartilham mais do que uma ligação de valência isto é, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla por exemplo, uma ligação C=C ou N=C. O termo “completamente saturado” refere-se aos anéis onde não existe nenhuma ligação múltipla entre os átomos do anel. Os grupos de heterociclila saturados incluem piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Os grupos de heterociclila parcialmente saturados incluem pirazolinas, por exemplo 2-pirazolina e 3-pirazolina.
[0040] Os exemplos de grupos de heterociclila não aromáticos são grupos tendo de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Estes grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo e tipicamente ter de 1 a 5 heteroátomos como membros no anel (mais usualmente 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos como membros no anel), usualmente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos de heterociclila podem conter, por exemplo, porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetraidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetraidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), porções de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, uréias cíclicas (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona) porções de éster cíclico (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e combinações destes (por exemplo, tiomorfolina).
[0041] Os exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), piperidona, pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), di- hidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazol, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, dioxano, tetraidropirano (por exemplo, 4-tetraidro piranila), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina e N-alquil piperazinas tais como N-metil piperazina. No geral, os grupos de heterociclila não aromáticos preferidos incluem grupos saturados tais como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina e N-alquil piperazinas.
[0042] Em um anel de heterociclila não aromático que contém nitrogênio o anel deve conter pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Os grupos heterocíclicos podem conter, por exemplo porções de amina cíclica (por exemplo, como em pirrolidina), amidas cíclicas (tais como um pirrolidinona, piperidona ou caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tais como um isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinano 1,1-dióxido ou [1,2]tiazepano 1,1-dióxido) e combinações destes. Os exemplos particulares de grupos heterociclila não aromáticos que contêm nitrogênio incluem aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3-pirrolidinila), pirrolidona, di-hidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2- pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquila piperazinas tais como N-metil piperazina.
[0043] Os grupos heterociclila podem ser sistemas de anel fundido policíclico ou sistemas de anel ligados em ponte tais como os análogos de oxa e aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por exemplo, adamantano e oxa- adamantano). Para uma explicação da distinção entre sistemas de anel fundidos e ligados em ponte, ver Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4° Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
[0044] Os grupos heterociclila podem ser cada um não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos substituintes. Por exemplo, grupos heterociclila podem ser não substituídos ou substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes. Onde o grupo de heterociclila é monocíclico ou bicíclico, tipicamente o mesmo são não substituídos ou tem 1, 2 ou 3 substituintes.
[0045] O termo “carbociclila” como aqui usado, a menos que o contexto indique de outro modo, deve incluir sistemas de anel tanto aromáticos quanto não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo “grupocarbociclila” inclui dentro do seu escopo sistemas de anel de carbociclila aromático, não aromático, insaturado, parcialmente saturado e totalmente saturado. No geral, a menos que o contexto indique de outro modo, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 3 a 12 membros no anel, mais usualmente de 5 a 10 membros no anel. Referência a 4 a 7 membros no anel inclui 4, 5, 6 ou 7 átomos no anel e referência a 4 a 6 membros no anel inclui 4, 5, ou 6 átomos no anel. Os exemplos de grupos monocíclicos são grupos que contêm 3, 4, 5, 6, 7 e 8 membros no anel, mais usualmente de 3 a 7 e preferivelmente 5, 6 ou 7 membros no anel, mais preferivelmente 5 ou 6 membros no anel. Os exemplos de grupos bicíclicos são aqueles que contêm 8, 9, 10, 11 e 12 membros no anel e mais usualmente 9 ou 10 membros no anel. Onde referência é feita aqui aos grupos carbociclila, o anel de carbociclila, a menos que o contexto indique de outro modo, pode ser opcionalmente substituído (isto é, não substituído ou substituído) por um ou mais substituintes como aqui debatido.
[0046] O termo carbociclila compreende arila, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8.
[0047] O termo arila como aqui usado refere-se a grupos carbociclila aromáticos que incluem fenila, naftila, indenila e grupos tetraidronaftila.
[0048] Sempre que aqui usado antes ou daqui em diante que substituintes podem ser selecionados cada um independentemente de uma lista de numerosas definições, todas as combinações possíveis são intencionadas que sejam quimicamente possíveis. Sempre que aqui usado antes ou daqui em diante que um particular substituinte é substituído ainda com dois ou mais grupos, tais como por exemplo hidróxi haloalquila C1-4, hidróxi haloalcóxi C1-4, todas as combinações possíveis são intencionadas que sejam quimicamente possíveis.
[0049] Em uma modalidade, D representa um anel aromático.
[0050] Em uma modalidade, D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0051] Em uma modalidade, D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12, em particular um aromático de 5 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12, em particular um aromático de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0052] Em uma modalidade, D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico aromático de 3 a 12 (por exemplo, de 5 a 10) membros no anel, em que o dito carbociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0053] Em uma modalidade, D representa fenila ou naftila, em que o dito fenila ou naftila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0054] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0055] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito grupo heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0056] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0057] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode ser cada um opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0058] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0059] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0060] Em uma modalidade, D representa pirazolila (por exemplo, pirazol-4-ila), em que o dito pirazolila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0061] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0062] Em uma modalidade, D representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0063] Em uma modalidade, D representa um heterociclila bicíclico de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0064] Em uma modalidade, D representa um heterociclila bicíclico aromático de 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila pode cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0065] Em uma modalidade D representa
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em que R1 representa hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com - NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; e cada R1a é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila C14, hidróxi alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com amino ou mono- ou di(alquila C1-4)amino ou -NH(cicloalquila C3-8), cianoalquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 e alquila C1-4 substituído com um ou mais átomos de flúor. Em uma modalidade R1a é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila C1-4. Em uma modalidade R1a é hidrogênio. Em uma modalidade, D representa
Figure img0004
em que R1 representa hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em cada um dos quais alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com - NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[0066] Em uma modalidade, D é outro que não pirazolila, em particular D é piridinila, fenila, pirrolila, pirimidinila, triazolila, porrolopiridinila, 1,3-benzodixolila, indolila, tiazolila, tetrasolila, oxazolila, pirimidinila, tiadiazolila, oxadiazolila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos. Os ditos substituintes opcionais podem representar halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O-alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6-NR4R5, R6, alquila C1-6 substituído com R6.
[0067] Em uma modalidade, D é 4-pirazolila opcionalmente substituído. Em uma modalidade, D é 4-pirazolila substituído na posição 1 com alquila C1-6 por exemplo metila.
[0068] Em uma modalidade, D é 1-pirazolila ou 2-pirazolila, ambas podem ser opcionalmente substituídos. Em uma modalidade, D pirazolila opcionalmente substituído.
[0069] Em uma modalidade, D é outra que não pirazolila, em particular D é piridinila, fenila, pirrolila, imidazolila, triazolila, pirrolo- piridinila, 1,3-benzodioxolila, indolila, tiazolila, tetrazolila, oxazolila, pirimidinila, os ditos anéis sendo opcionalmente substituídos.
[0070] Em uma modalidade, D é fenila opcionalmente substituído.
[0071] Em uma modalidade, D é fenila.
[0072] Em uma modalidade, D é fenila ou pirazolila opcionalmente substituído
[0073] Em uma modalidade, D é um anel de carbociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico ou um anel heterociclila de 3 a 12 membros monocícliclo ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as ditas carboxila e heteroarila são substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[0074] Em uma modalidade, D é fenila substituído ou pirazolila substituído.
[0075] Em uma modalidade, D representa um anel de carbociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico ou um anel heterociclila de 3 a 12 membros monocícliclo ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que as ditas carboxila e heteroarila são substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1;R1 representa alquila C1-4.
[0076] Em uma modalidade, D é pirazolila ou fenila, cada um opcionalmente substituído com alquila C1-4; em particular D é pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-4.
[0077] Em uma modalidade, D é pirazolila ou fenila, cada um opcionalmente substituído com alquila C1-4; W é -N(R3)- ou -C(=O)-; R3 é alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11.
[0078] Em uma modalidade, D é pirazolila ou fenila, cada um opcionalmente substituído com alquila C1-4; W é -N(R3)-; R3 é alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11.
[0079] Em uma modalidade, D é pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-4; W é -N(R3)-; R3 é alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11.
[0080] Em uma modalidade, D é pirazolila substituído com alquila C14; W é -N(R3)-; R3 é alquila C1-6 substituído com R9; R9 é imidazolila.
[0081] Em uma modalidade, D é pirazolila substituído com alquila C14; W é -N(R3)-.
[0082] Em uma modalidade, D representa um anel heterociclila de 3 a 12 membros monocícliclo ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; W é -N(R3)-.
[0083] Em uma modalidade R1 representa hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-4, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com - P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[0084] Em uma modalidade R1 representa hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-4, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-alquila C1-6, R6, alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila C1-6 substituído com R6, ou alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3.
[0085] Em uma modalidade R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O- alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi-alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6-NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, - C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[0086] Em uma modalidade R1 representa hidrogênio.
[0087] Em uma modalidade R1 representa alquila C1-6. Em uma modalidade R1 representa metila. Em uma modalidade, R1 não é alquila C1-6 substituído com R6.
[0088] Em uma modalidade R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O- alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi-alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)- alquila C1-6-NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2- alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[0089] Em uma modalidade R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O- alquila C1-6, alquenila C2-4, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6-NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2- haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidroxialquila C1-6 substituído com R6, alquila C16 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)-(Oalquila C1-6)2.
[0090] Em uma modalidade cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com NR7R8, -NR7R8 e -C(=O)- NR7R8; ou quando dois grupos R2 são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula - O-(C(R17)2)p-O- em que R17 representa hidrogênio ou flúor e p representa 1 ou 2.
[0091] Em uma modalidade cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com 78 78 78 78 NR R , alcóxi C1-4 substituído com NR R , -NR R ou -C(=O)-NR R .
[0092] Em uma modalidade um ou mais R2 representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O- ou halo, por exemplo, flúor.
[0093] Em uma modalidade um ou mais R2 representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-.
[0094] Em uma modalidade n é igual a 0. Em uma modalidade n é igual a 1. Em uma modalidade n é igual a 2. Em uma modalidade n é igual a 3. Em uma modalidade n é igual a 4.
[0095] Em uma modalidade, n é igual a 1, 2, 3 ou 4.
[0096] Em uma modalidade, n é igual a 1, 2, 3 ou 4, em particular 4 e pelo menos um R2 representa alquila C1-4 óxi, por exemplo CH3O-.
[0097] Em uma modalidade, n é igual a 2, 3 ou 4. Em uma modalidade, n é 4.
[0098] Em uma modalidade n é igual a 2 e um R2 está presente na posição 3 e o outro está presente na posição 5.
[0099] Em uma modalidade n é igual a 2 e um R2 está presente na posição 3 e o outro está presente na posição 5 e cada R2 representa alcóxi C1-4, por exemplo cada R2 representa CH3O-.
[00100] Em uma modalidade n é igual a 3 e um R2 está presente na posição 2, um R2 está presente na posição 3 e um R2 está presente na posição 5.
[00101] Em uma modalidade n é igual a 3 e um R2 está presente na posição 3 e representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 5 e representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 2 e representa halogênio, por exemplo flúor.
[00102] Em uma modalidade n é igual a 4 e um R2 está presente na posição 2, um R2 está presente na posição 3, um R2 está presente na posição 5 e um R2 está presente na posição 6.
[00103] Em uma modalidade n é igual a 4 e um R2 está presente na posição 3 e representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 5 e representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-; um R2 está presente na posição 2 e representa halogênio, por exemplo flúor e um R2 está presente na posição 6 e representa halogênio, por exemplo flúor.
[00104] Em uma modalidade, R3 representa alquila C1-6, hidróxi- alquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, hidroxialquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituídos (por exemplo, substituídos) com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidroxialcóxi C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R13, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)- ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[00105] Em uma modalidade, R3 representa alquila C1-6, hidróxi- alquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituídos (por exemplo, substituídos) com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O- C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2-6 substituído com R9, hidroxialcóxi C1-6, alquenila C2-6, R13, alquila C1-6 substituído com alcóxialquila C1-6-C(=O)- ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[00106] Em uma modalidade R3 representa alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11’ 6alquila substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -NR12- S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com - C(=O)-R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidróxi-alcóxi C1-6, alquenila C26, alquinila C2-6, R13 ou alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6- C(=O)-.
[00107] Em uma modalidade R3 representa alquila C1-6, hidróxi-alquila C1-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituídos com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, hidroxialquinila C2-6, alquila C1-6 substituído com - C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O- C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e - NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois átomos de halo e -NR10R11. Alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com R9 e substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1- 6C(R12)=N-O-R12, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquilóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R13, ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2.
[00108] Em uma modalidade, R3 representa alquila C1-6, hidróxi- alquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidroxialcóxi C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 ou R13.
[00109] Em uma modalidade, R3 representa alquila C1-6, hidróxi- alquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, hidroxialcóxi C1-6, alquenila C2-6 ou R13.
[00110] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6,haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00111] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00112] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00113] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, ou alquila C1-6 substituído com R9; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00114] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com R9, ou alquinila C2-6.
[00115] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com - NR10R11, alcóxi C1-6 alquila C1-6, ou alquinila C2-6.
[00116] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com R9, ou alquinila C2-6.
[00117] Em uma modalidade R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, alquila C1-4) substituído com R9.
[00118] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, alquila C1-4) substituído com R9, R9 representa um heterociclila saturado ou um aromático de 5 ou 6 membros monocíclico opcionalmente substituído, por exemplo isoxazolidinila, pirimidinila, imidazolila ou pirrolidinila opcionalmente substituído, em particular imidazolila opcionalmente substituído (por exemplo, imidazol-2-il). Em uma modalidade, imidazolila é substituído com -S(=O)2-NR14R15 (por exemplo, -S(=O)2- N(CH3)2. Em uma modalidade, R9 representa imidazolila não substituído (por exemplo, imidazol-2-il).
[00119] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, alquila C1-4) substituído com R9, R9 representa um heterociclila aromático de 6 membros monocíclico opcionalmente substituído contendo um ou dois heteroátomos de nitrogênio, por exemplo pirimidinila ou piridinila.
[00120] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, alquila C1-4) substituído com R9, R9 representa um heterociclo de 5 membros aromático opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila. Os substituintes opcionais podem representar -S(=O)2-NR14R15.
[00121] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, alquila C1-4) substituído com R9, R9 representa um heterociclo aromático de 5 membros substituído, tal como por exemplo imidazolila.
[00122] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, alquila C1-4) substituído com R9, R9 representa um heterociclila monocíclico saturado de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, por exemplo isoxazolidinila ou pirrolidinila opcionalmente substituídos, em particular pirrolidina opcionalmente substituído. Em uma modalidade o pirrolidinila é substituído com oxo. Em uma modalidade o pirrolidinila substituído com oxo é pirrolidin-2-ila substituído com oxo.
[00123] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, metila ou n-propila) substituído com R9, R9 representa cicloalquila C3-8, por exemplo ciclopropila.
[00124] Em uma modalidade R3 representa alquila C1-6 substituído com hidroxila, halo e/ou NR10R11. Em uma modalidade R3 representa alquila C1-6 substituído com hidroxila, halo ou NR10R11, em que o grupo alquila C1-6 é um grupo alquila de cadeia reta por exemplo, 2-etila, n-propila. Em uma outra modalidade R3 representa alquila C1-6 substituído com hidroxila ou halo.
[00125] Em uma modalidade R3 representa hidroxialquila C1-6. R3 pode representar -CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH.
[00126] Em uma modalidade R3 representa hidroxihaloalquila C1-6, por exemplo R3 pode representar -CH2CHOHCF3.
[00127] Em uma modalidade R3 representa haloalquila C1-6, por exemplo R3 pode representar - CH2CH2CH2Cl.
[00128] Em uma modalidade R3 representa alquila C1-6 substituído com -NR10R11.
[00129] Em uma modalidade R3 representa alquila C1-4 substituído com -NR10R11. Em uma modalidade R3 representa alquila C1-4 substituído com - NR10R11, em que o grupo alquila C1-4 é um grupo alquila de cadeia reta por exemplo, 2-etila, n-propila. Em uma modalidade R3 representa alquila C1-4 substituído com -NR10R11, em que o grupo alquila C1-4 é um grupo etileno (- CH2CH2-).
[00130] Em uma modalidade quando R3 representa alquila C1-6 (por exemplo, 2-etila, n-propila) substituído com -NR10R11; e R10 e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6 (por exemplo, hidrogênio, iso-propila ou -CH2CF3).
[00131] Em uma modalidade, R3 é hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; em particular R3 é alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; mais em particular R3 é alquila C1-6 substituído com R9.
[00132] Em uma modalidade R3a representa -NR10R11, hidroxila, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila, alquila C1-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com - NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- NR10R11, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- NR10R11, substituído com -C(=O)-R9, alquinila C2-6 substituído com R9, hidroxialcóxi C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, R13 ou alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-.
[00133] Em uma modalidade R3a é -NR10R11, hidroxila, hidroxialquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, ou alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11.
[00134] Em uma modalidade R3a é hidroxila, alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alquila C1-6 substituído com R9.
[00135] Em uma modalidade R3a é alquila C1-6 substituído com R9.
[00136] Em uma modalidade R3a é alquila C1-6 substituído com - C(=O)-O-alquila C1-6, por exemplo - CH2-C(=O)-O-CH3.
[00137] Em uma modalidade R3a representa hidroxila. Em uma modalidade R3b representa hidrogênio. Em uma modalidade R3b representa hidroxila. Em uma modalidade R3a representa hidroxila e R3b representa hidrogênio.
[00138] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH- alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0005
em que o anel A é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros saturado contendo um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa na ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, H2N-alquila C1-4, (alquila C1-4)NH-alquila C1-4, (alquila C1-4)2N-alquila C1-4, (haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2.
[00139] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0006
em que o anel A é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros saturado contendo um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa na ligação dupla.
[00140] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =O.
[00141] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados.
[00142] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alquila C0-4 substituído com Rao, por exemplo =CH-CH2- R3c ou =CH- R3c.
[00143] Em uma modalidade R3c representa hidrogênio.
[00144] Em uma modalidade R3c representa hidroxila, alcóxi C1-6, R9, -NR10R11, -C(=O)-NR14R15, ciano, -C(=O)-alquila C1-6 ou -CH(OH)- alquila C1-6.
[00145] Em uma modalidade R3c representa hidroxila, -C(=O)- NR14R15, -NR10R11, ciano, ou -C(=O)-alquila C1-6.
[00146] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alquila C0-4 (por exemplo =CH-CH2- ou =CH-) substituído com R3c em que R3c representa hidroxila ou -C(=O)- NR14R15, por exemplo -C(=O)NH(CH3).
[00147] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alquila C1-4 na configuração Z.
[00148] Em uma modalidade R3a e R3b são tomados juntos para formar =CH-alquila C1-4 na configuração E.Em uma modalidade R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidroxialcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O- C(=O)- alquila C1-6, hidroxialquinila C2-6, hidroxihaloalquila C1-6, ciano-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O- C(=O)-alquila C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com - O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, - alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, - S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2- NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0007
em que o anel A é um heterociclo monocíclico saturado de 5 a 7 membros contendo um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa na ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, (alquila C1-4)2N-alquila C1-4, (haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1- 4alquila C1-4, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2.
[00149] Em uma modalidade R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidroxialcóxi C1-6, 6alcóxi substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidroxialquenila C2-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, -alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- NR10R11, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2- NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, depois Rab representa hidrogênio; ou R3a e Rab são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0008
em que o anel A é um heterociclo monocíclico saturado de 5 a 7 membros contendo um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa na ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, (alquila C1-4)2N-alquila C1-4, (haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1- 4alquila C1-4, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2.
[00150] Em uma modalidade R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidroxialcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O- C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C16 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxiC1-6 alquila C1-6- C(=O)-, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O- C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, - alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, - S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0009
em que o anel A é um heterociclo monocíclico saturado de 5 a 7 membros contendo um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa na ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, (alquila C1-4)2N-alquila C1-4, (haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C14 alquila C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2.
[00151] Em uma modalidade, R3a não é alquenila ou alquenila substituído.
[00152] Em uma modalidade, R3a não é alquinila ou alquinila substituído.
[00153] Em uma modalidade, R3a não é alquenila, alquenila substituído, alquinila ou alquinila substituído.
[00154] Em uma modalidade, R9 é selecionado de: um cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado ou um aromático de 3, 4, 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos de oxigênio, um heterociclila de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de oxigênio, um heterociclo monocíclico aromático de 6 membros opcionalmente substituído que contém um ou dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico de 6 membros parcialmente saturado que contém um heteroátomo de nitrogênio que pode ser opcionalmente substituído, um heterociclila monocíclico saturado de 4 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio, um heterociclila bicíclico que contém um anel de benzeno fundido a um anel de 5 ou 6 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos no anel, um heterociclo monocíclico saturado de 4, 5 ou 6 membros substituído com dois substituintes que são ligados ao mesmo átomo e que são tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém um heteroátomo de enxofre e um de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém quatro heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros que contém um heteroátomos de oxigênio e dois de nitrogênio. um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico aromático de 5 membros opcionalmente substituído que contém três heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 5 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de enxofre, um heterociclila monocíclico saturado de 7 membros que contém dois heteroátomos de nitrogênio, um heterociclila monocíclico saturado de 7 membros que contém um heteroátomo de nitrogênio e um de oxigênio, e fenila ou naftila, em particular fenila.
[00155] Em uma modalidade, R9 representa um heterociclo de 5 membros aromático ou saturado opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, pirrolidinila, isoxazolidinila. Os substituintes opcionais podem representar =O, um heterociclila de 5 ou 6 membros aromático monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou - S(=O)2-NR14R15.
[00156] Em uma modalidade, R9 representa cicloalquila C3-6, tal como por exemplo ciclopropila, um heterociclila de 3 membros saturado, tal como por exemplo oxiranila, um opcionalmente substituídos 5 membros saturado heterociclo, tal como por exemplo pirrolidinonila, um heterociclo de 6 membros aromático ou saturado opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, ou morfolinila, um heterociclo biciclíclico opcionalmente substituído, tal como por exemplo 1H- isoindol-1,3-diona. Os substituintes opcionais podem representar =O, alcóxi C1-4, alquila C1-4 substituídos com -NR14R15, hidroxialquila C1-4, ou alquila C1- 4-C(=O)-.
[00157] Em uma modalidade, R9 representa um heterociclo de 5 membros aromático opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, ou um heterociclo de 6 membros aromático opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila ou pirazinila. Os substituintes opcionais podem representar alcóxi C1-4 ou -S(=O)2-NR14R15.
[00158] Em uma modalidade, R9 representa um heterociclo de 5 membros aromático opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila. Os substituintes opcionais podem representar - S(=O)2-NR14R15.
[00159] Em uma modalidade, R9 representa um heterociclo aromático de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridinila ou pirimidinila. os substituintes opcionais podem representar alcóxi C1-4.
[00160] Em uma modalidade, R9 representa um heterociclo aromático ou saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo imidazolila, pirrolidinila, oxazolidinila. Os substituintes opcionais podem representar =O, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou -S(=O)2-NR14R15.
[00161] Em uma modalidade, R9 representa cicloalquila C3-6, tal como por exemplo ciclopropila, um heterociclila saturado de 3 membros, tal como por exemplo oxiranila, um heterociclo saturado de 5 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo pirrolidinonila, um heterociclo aromático ou saturado de 6 membros opcionalmente substituído, tal como por exemplo piridila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, ou morfolinila, um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, tal como por exemplo 1H-isoindol-1,3- diona. Os substituintes opcionais podem representar =O, alcóxi C1-4, alquila C1-4 substituídos com -NR14R15, hidróxi alquila C1-4, ou alquila C1-4-C(=O)-.
[00162] Em uma modalidade, R9 é imidazolila, em particular 2- imidazolila, opcionalmente substituído com -S(=O)2-NR14R15; em particular R9 é imidazolila, em particular 2-imidazolila.
[00163] Em uma modalidade R10 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00164] Em uma modalidade R10 é hidrogênio.
[00165] Em uma modalidade R11 representa hidrogênio, alquila C1-6, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, hidroxialquila C1-6, -C(=O)-hidroxihaloalquila C1-6, -C(=O)-R6, cianoalquila C1-6, R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, alcóxi C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, carboxila, ou alcóxi C1-6 alquila C1-6.
[00166] Em uma modalidade R10 e R11 representam hidrogênio ou alquila C1-6.
[00167] Em uma modalidade, R6 representa um heterociclila monocíclico saturado de 6 membros que é opcionalmente substituído. Por exemplo piperazinila ou morfolinila ou tetraidropiranila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila C1-6, ou alquila C1-6-O-C(=O).
[00168] Em uma modalidade, R6 representa um heterociclila monocíclico aromático de 6 membros que é opcionalmente substituído. Por exemplo piridinila, opcionalmente substituído com halogênio, alquila C1-6, ou alquila C1-6-O-C(=O)-.
[00169] Em uma modalidade R6 representa um heterociclila saturado de 4 a 7 membros monocíclico opcionalmente substituído que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, tal como por exemplo tetraidropirano.
[00170] Em uma modalidade, R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, heterociclila de 4 a 7 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; o dito cicloalquila C38, cicloalquenila C3-8, heterociclila de 4 a 7 membros monocíclico, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, hidroxila, carboxila, hidroxialquila C1-6, halógeno, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-alquila C1-6, S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15.
[00171] Em uma modalidade, R12 representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alquilóxi C1-4.
[00172] Em uma modalidade, R13 representa um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O.
[00173] Em uma modalidade, R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-4.
[00174] Em uma modalidade, W é -N(R3)-.
[00175] Em uma modalidade, W é -C(R3aR3b)-.
[00176] Em uma modalidade, W é -C(=O)-.
[00177] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)- em que R3a e R3b não são tomados junto para formar =O.Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)- em que R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidroxialcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquenila C2-6, hidroxialquinila C2-6, hidroxihaloalquila C1-6, ciano- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com - O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O- C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)- R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com - NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR1°R11, alquila C1-6-C(R12)=N-0- R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, - S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =NR10, para formar ciclopropila junto com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar
Figure img0010
em que o anel A é um heterociclo monocíclico saturado de 5 a 7 membros contendo um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa na ligação dupla, em que o anel A é opcionalmente substituído com ciano, hidroxialquila C1-4, (alquila C1-4)2N-alquila C1-4, (haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2.
[00178] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)- em que R3a e R3b não são tomados junto.
[00179] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(=O)-; em particular W é -N(R3)-;R3 representa hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11.
[00180] Em uma modalidade, W é -N(R3)-, D é um carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros monocíclico aromático, em que os ditos carbociclila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; R3 é hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00181] Em uma modalidade, W é -N(R3)- , D é fenila, ou pirazolila substituído com alquila C1-6; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; R3 é hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00182] Em uma modalidade, W é -N(R3)- , D é um carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros monocíclico aromático, em que os ditos carbociclila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; n é 2, 3 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; R3 é hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, ou alquila C1-6 substituído com R9; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00183] Em uma modalidade, W é -N(R3)- , D é fenila, ou pirazolila substituído com alquila C1-6; n é 2, 3 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; R3 é hidroxialquila C1-6, substituído com -NR10R11, ou alquila C1-6 substituído com R9; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00184] Em uma modalidade, W é -N(R3)- , D é um carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros monocíclico aromático, em que os ditos carbociclila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1, em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6, mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6 e n é 2 ou 4; ainda mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6; n é 2 ou 4, R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; ainda mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6;n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo e o dito R2 é colocado na posição 2,3, 5 ou 6; ainda mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6; n é 2; R2 é alquila C1-6 óxi e o dito R2 é colocado na posição 3 ou 5; e R3 é hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00185] Em uma modalidade, W é -C(R3aR3b)-, D é um carbociclila ou heterociclila de 5 ou 6 membros monocíclico aromático, em que os ditos carbociclila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; R3 é hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00186] Em uma modalidade, W é -C(R3aR3b)-, D é fenila, ou pirazolila substituído com alquila C1-6; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; R3 é hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00187] Em uma modalidade, W é -C(R3aR3b)-, D é um carbociclila ou heterociclila 5 ou 6 membros monocíclico aromático, em que os ditos carbociclila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6, mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6 e n é 2 ou 4; ainda mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi ou halo; ainda mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi e o dito R2 é colocado na posição 2,3, 5 ou 6; ainda mais em particular D é fenila, ou pirazolila opcionalmente substituído com alquila C1-6; n é 2 ou 4; R2 é alquila C1-6 óxi e o dito R2 é colocado na posição 2,3, 5 ou 6; e R3 é hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9.
[00188] Em uma modalidade, n representa um número inteiro igual a 2 ou 4; R2 representa alcóxi C1-4 ou halógeno, por exemplo CH3O- ou flúor; R3 representa hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com R9, D representa pirazolila, em particular pirazol-4-ila substituído com alquila C1-6; W é -N(R3)-.
[00189] Em uma modalidade, D é pirazolila ou fenila, cada um opcionalmente substituído com alquila C1-4; W é -N(R3)- ou -C(=O)-; R3 é hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 é imidazolila opcionalmente substituído com -S(=O)2- NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4.
[00190] Em uma modalidade, D é pirazolila ou fenila, cada um opcionalmente substituído com alquila C1-4; W é -N(R3)-; R3 é hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 é imidazolila opcionalmente substituído com -S(=O)2- NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4.
[00191] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(=O)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 5 a 6 membros monocíclico ou um anel de heterociclila de 5 a 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 representa um heteroarila de 5 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído com - S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00192] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(=O)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 5 a 6 membros monocíclico ou um anel de heterociclila de 5 a 6 membros monocíclico que contém pelo menos um átomo N, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um grupo R1; R1 representa alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 representa um heteroarila de 5 membros monocíclico que contém pelo menos um átomo N, o dito heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído com -S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representa alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00193] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(=O)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é flúor, cloro ou metóxi; D representa fenila ou pirazolila substituído com metila no grupo NH; R1 representa metila; R3 representa hidroxietila, metila substituído com R9, ou etila substituído com -NR10R11; R9 representa imidazolila opcionalmente substituído com - S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio, etila ou isopropila; R14 e R15 representam metila; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00194] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(=O)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico ou um anel heterociclila de 3 a 12 membros monocícliclo ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 representa um heterociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído com -S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 cada um representa alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00195] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 5 a 6 membros monocíclico ou um anel de heterociclila de 5 a 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa alquila C1-6 ou -C(=O)-O-alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R3a e R3b são tomados juntos para formar =O ou =CH-alquila C0-4 substituído com R3c; R3c é ciano; R9 representa um heteroarila de 5 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído com - S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00196] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 5 a 6 membros monocíclico ou um anel de heterociclila de 5 a 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou 0, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um grupo R1; R1 representa alquila C1-6 ou -C(=O)-O-alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R3a e R3b são tomados juntos para formar =O ou =CH-alquila C0-4 substituído com R3c; R3c é ciano; R9 representa um heteroarila de 5 membros monocíclico que contém pelo menos um átomo N, o dito heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído com -S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00197] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é flúor, cloro ou metóxi; D representa fenila, piridinila, piperidinila, tetraidro-2H- piranila, pirimidinila ou pirazolila, em que pirazolila ou piperidinila são opcionalmente substituídos com metila ou terc-butoxicarbonila no grupo NH; R3 representa 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, -(CH2)2- NR10R11, -(CH2)3-NR10R11, ou metila substituído com R9; R3a e R3b são tomados juntos para formar =O ou =CH-CN; R9 representa imidazolila opcionalmente substituído com - S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila; R14 e R15 representam metila; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00198] Em uma modalidade, W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; Em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico ou um anel heterociclila de 3 a 12 membros monocícliclo ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa alquila C1-6 ou -C(=O)-O-alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, ou alquila C1-6 substituído com - NR10R11; R3a e R3b são tomados juntos para formar =O ou =CH-alquila C0-4 substituído com R3c; R3c é ciano; R9 representa um heterociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heterociclila de 3 a 12 membros monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído com -S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 cada um representa alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
[00199] Em uma modalidade, W é -N(R3)-; cada R2 é flúor ou metóxi; D representa piperidinila ou tetraidro-2H-piranila, em particular 4-piperidinila ou tetraidro-2H-piran-4-ila; R3 representa alquila C1-4 substituído com -NR10R11; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila; n independentemente representa um número inteiro igual a 3 ou 4.
[00200] Em uma modalidade, W é -N(R3)-; cada R2 é flúor ou metóxi; D representa piperidinila, tetraidro-2H-piranila, ou pirazolila, em que pirazolila ou piperidinila são opcionalmente substituídos com metila no grupo NH; R3 representa -(CH2)2-NR10R11,-(CH2)3-NR10R11, ou metila substituído com R9; R9 representa imidazolila opcionalmente substituído com -S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio, metila, etila ou isopropila; R14 e R15 representam metila; n independentemente representa um número inteiro igual a 3 ou 4.
[00201] Em uma modalidade, R3 representa hidroxialquila C2-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C2-6 substituído com -NR10R11.
[00202] Em uma modalidade o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia)
Figure img0011
incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica do mesmo; em que n, R1, R2 e R3 são como aqui definidos;os seus N-óxidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos.
[00203] Em uma modalidade o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Iab)
Figure img0012
incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica do mesmo; em que R3 e D são como aqui definidos;os seus N-óxidos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos
[00204] Em uma modalidade o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Iab)
Figure img0013
incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica do mesmo; em que R3 representa etila substituído com -NR10R11; R10 e R11 isopropila; D representa pirazolila substituído com metila; os seus N-óxidos, os seis sais farmaceuticamente aceitáveis ou os seus solvatos.
[00205] Em uma modalidade, D representa fenila, 3-piridinila, 4- piridinila, 4-piperidinila, tetraidro-2H-piran-4-ila, 5-pirimidinila ou pirazol-4- ila, em que pirazol-4-ila ou 4-piperidinila são opcionalmente substituídos com metila ou terc-butoxicarbonila no grupo NH.
[00206] Em uma modalidade, D representa um anel de heterociclila não aromático de 5 ou 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que o dito heterociclila cada uma pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1.
[00207] Em uma modalidade, D representa um anel de heterociclila não aromático de 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N ou O, em que o dito heterociclila cada uma pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; em particular D é não substituído.
[00208] Em uma outra modalidade, D representa piperidinila ou tetraidro-2H-piranila, em particular 4-piperidinila ou tetraidro-2H-piran-4-ila.
[00209] Em uma modalidade o composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (Ia), incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica do mesmo; em que: R1 representa alquila Cl-6; R2 representa alcóxi C1-4, por exemplo CH3O-, ou halo, por exemplo flúor; n = 2 ou 4; e R3 representa hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6 ou alquila Cl- 6 substituído com R9; os seus N-óxidos, os seus sais ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[00210] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é qualquer um dos seguintes compostos
Figure img0014
um seu N-óxido, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis; em particular um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[00211] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é qualquer um dos seguintes compostos
Figure img0015
[00212] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é qualquer um dos seguintes compostos
Figure img0016
[00213] Um seu N-óxido, um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis; em particular um sal do mesmo ou um solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
[00214] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é qualquer um dos seguintes compostos
Figure img0017
[00215] Para se evitar dúvidas, deve ser entendido que cada preferência, modalidade e exemplo gerais e específicos para um substituinte podem ser combinados, sempre que possível, com cada preferência, modalidade e exemplo gerais e específicos para um ou mais, preferivelmente, todos os outros substituintes como aqui definidos e que todas de tais formas de realização são abrangidas por este pedido.
Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)
[00216] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido a menos que o contexto indique de outro modo, referências para a fórmula (I) também inclui todos os outros subgrupos e exemplos dos mesmos como aqui definidos.
[00217] No geral, os compostos da fórmula (I) em que W é -N(R3)-, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (Ib), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 1.
Figure img0018
[00218] No Esquema 1, as seguintes condições de reação se aplicam: 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Cs2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetraidrofurano ou acetonitrila e em que W1 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, cloro e os seus semelhantes, ou -O-S(=O)2- CH3 e R3d representa alquila C1-6 opcionalmente substituído, tal como por exemplo - CH2-C3H5; 2: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Os2CO3, ou hidróxido de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou acetonitrila e em que R’ representa alquila C1-4 opcionalmente substituído e R” representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído; 3: na presença de um reagente de transferência de fase adequado tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, uma base adequada tal como por exemplo hidróxido de potássio e um solvente adequado tal como por exemplo 2-metiltetraidrofurano e água. Quando, um intermediário da fórmula (II) está reagindo com um intermediário da fórmula W1alquila C1-6-Nciclo; as seguintes condições podem ser aplicadas: uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N, N-dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida. 4: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetil- formamida ou N,N-dimetilacetamida e em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O- C(CH3)3; 5: na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol; 6: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou tetraidrofurano e em que W2 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e em que Rx e Ry representam alquila C1-4 e Rz representa alquila C1-4 ou fenila, por exemplo Rx e RY representam CH3 e Rz representa C(CH3)3 ou fenila; 7: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Este tipo de reação pode ser realizada na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético ou HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano; 8: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida e em que W3 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os seus semelhantes; 9: na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol ou isopropanol; 10: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina ou di-isopropiletanamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou tetraidrofurano.
[00219] Durante esta reação um composto da fórmula (lb-1-4) também pode ser formado:
Figure img0019
11: opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, K2CO3, Na2CO3 ou hidreto de sódio e opcionalmente um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidinona. Este tipo de reação pode ser realizada com um sal adequado de NHR10R11, por exemplo, sal de HCl de NHR10R11, ou pode ser realizada na presença de iodeto de potássio. Deste modo os compostos em que R3 representa iodoalquila C1-6 pode ser obtido. 12: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, 1-metil-2- pirrolidinona, opcionalmente na presença de iodeto de potássio ou uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, K2CO3 ou trietilamina. Esta reação pode ser realizada com um sal adequado de
Figure img0020
que é um anel que contém nitrogênio adequado (não substituído ou substituído) dentro da definição de R9; 13: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetil- acetamida e em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3.
[00220] Os intermediários da fórmula (II) usados no Esquema 1 acima podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 2.
Figure img0021
[00221] No Esquema 2 onde W1 representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, cloro e os seus semelhantes, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de ortoformiato de trietila em um solvente adequado tal como por exemplo tolueno; 2: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo cloro[2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’- bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno; ou na presença de um catalisador adequado tal como por exemplo tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (Pd2dba3) na presença de um ligando adequado, tal como por exemplo [1,1’-binaftaleno]-2,2’-di- ilbis[difenilfosfino] (BINAP) e uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio, em um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.
[00222] No geral, os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R3a R3b)-, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (Ic-1), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 3.
Figure img0022
[00223] No Esquema 3, onde W1 representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, cloro e os seus semelhantes, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de um catalisador adequado tal como por exemplo [1,1’-bis(difenilfosfino-kP)ferroceno]dicloropaládio (PdCbdppf) e um solvente adequado tal como por exemplo tetraidrofurano (THF); 2: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo butil lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo THF e R3d representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Esta reação pode ser realizada com forma protegida do reagente, isto é W1-R3d-P em que P é um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo um grupo terc-- butildimetilsilila seguido por uma reação de desproteção adequada, tal como na presença de um reagente de destilação adequado tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio, em um solvente adequado tal como por exemplo tetraidrofurano ou tal como na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético (TFA) e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol, ou diclorometano.
[00224] Os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R3aR3b)-, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (Ic-1), também podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 4.
Figure img0023
[00225] No Esquema 4, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1,2,3: opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, isopropilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio e opcionalmente um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, tetraidrofurano, N,N- dimetilformamida, um álcool adequado, por exemplo, 1-butanol e os seus semelhantes e em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -C(=O)-OC(CH3)3;
[00226] A Etapa 1 também pode ser realizada com um sal adequado de
Figure img0024
que é um anel que contém nitrogênio adequado (não substituído ou substituído) dentro da definição de R9. 4: na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou TFA e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol.
[00227] Os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R3a R3b)-, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (Ic-1), (Id) ou (Ie), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 5.
Figure img0025
[00228] No Esquema 5, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de monóxido de carbono, um catalisador de ácido adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), um ligando adequado, tal como por exemplo tricicloexilfosfina, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno em um solvente adequado tal como por exemplo tolueno na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como por exemplo trimetilalumínio 2: em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno; 3: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tetracis(trifenilfosfino)paládio (Pd(PPh3)4), um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno e um ácido adequado tal como cloreto de hidrogênio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00229] Um composto da fórmula (le-2a)
Figure img0026
pode ser preparado por um protocolo de reação análoga como usado para a síntese de um intermediário da fórmula (XIII).
[00230] Os compostos da fórmula (I) em que W é -C(R3aR3b)-, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (lc-2) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 6.
Figure img0027
[00231] No Esquema 6, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de um agente de redução adequado, tal como por exemplo boroidreto de sódio e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo metanol; 2: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida e em que Rx e Ry representam alquila C1-4 e em que Rz representa alquila C1-4 ou fenila, por exemplo Rx e Ry representam CH3 e Rz representa C(CH3)3 ou fenila e em que W2 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo; 3: na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo TFA e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Esta reação pode ser realizada com fluoreto de tetrabutil amônio na presença de um solvente adequado tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00232] Os compostos da fórmula (Ib) em que R3 representa alquinila C2-6 opcionalmente substituído, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (lb-2), podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 7.
Figure img0028
[00233] No Esquema 7, as seguintes condições de reação aplicam-se: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida e em que R3e representa alquinila C2-6 opcionalmente substituído e W6 representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, ou -O- S(=O)2-CH3. O intermediário W6-R3e em que W6 representa -O-S(=O)2-CH3, pode ser preparado reagindo-se o derivado de álcool correspondente com cloreto de metanossulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina ou 4-dimetilaminopiridina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[00234] Os compostos da fórmula (lb-2), em que R3e representa alquinila C2-6 substituído com hidroxila, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (lb-2-1), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 8.
Figure img0029
[00235] No Esquema 8, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida e onde Rx, Ry e Rz são como definidos acima; 2: na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Esta reação pode ser realizada com fluoreto de tetrabutil amônio na presença de um solvente adequado tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00236] Alternativamente, ao invés de um intermediário da fórmula (XVI), halo-alquinila C2-6-O- Si(Rx)(Ry)(Rz) também podem ser usados.
[00237] Os compostos da fórmula (lb-2), em que R3e representa alquinila C2-6, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (lb-2-2), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 9.
Figure img0030
[00238] No Esquema 9, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida e em que W7 é um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halógeno; 2: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os seus semelhantes.
[00239] Os compostos da fórmula (Ib), em que R3 representa etila substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2, os ditos compostos sendo representados pela fórmula (lb-1-7), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 10.
Figure img0031
[00240] No Esquema 10, as seguintes condições de reação aplicam-se: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tri-N- butilfosfina e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[00241] Os intermediários da fórmula (IV’) em que D é uma porção do anel contendo um átomo de nitrogênio, como representado no Esquema 11, pode ser reagido ainda de acordo com o seguinte Esquema de reação 11. No Esquema 11, R6b é definido como um heterociclila de 4 a 7 membros monocíclico que é ligado ao resto da molécula por intermédio de um átomo N e que opcionalmente contém pelo menos um heteroátomo adicional selecionado de N, O ou S.
Figure img0032
[00242] No Esquema 11, a porção D’N representa uma porção -D em que a porção D do anel contém um átomo de nitrogênio, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: reagindo-se com W8-alquila C1-6-halo em que W8 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida; 2: reagindo-se com R6b na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; 3: quando em um intermediário da fórmula (IV’-c) o R6b carrega um grupo hidroxila como em um intermediário da fórmula (IV’-c-1), então o dito grupo hidroxila pode ser protegido por um grupo de proteção adequado P, tal como por exemplo -O-C(=O)-alquila C1-6, reagindo-se com alquila C1-6C(=O)-W9 em que W9 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, 4-dimetilaminopiridina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano; 4: reagindo-se com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano; 5: reagindo-se com cloridreto de metano sulfonila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano e em que Ru representa - SO2CH3; 6: reagindo-se com um intermediário da fórmula NHR10R11 em um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; 7: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os seus semelhantes. É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer para quais outras porções do anel D as reações descritas também se aplicam.
[00243] Os intermediários das fórmulas (IV’) e (XX) também podem ser reagidos para preparar os compostos da presente invenção de acordo com os esquemas da reação como apresentado no Esquema 1. É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer em qual condição e para quais definições de R1 na porção D do anel um grupo de proteção pode ser apropriado para que as reações sejam realizadas. Por exemplo, um grupo hidroxila dentro da definição de R1 pode ser protegido com uma porção de terc-butildimetilsilila; um grupo NH dentro da definição de R1 pode ser protegido com um grupo -C(=O)-O-C(CH3)3.
[00244] É também considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada reconhecer reações de desproteção apropriadas.
[00245] Os compostos da fórmula (Ib) em que R3 é alquila C1-6 substituído com 3,3-dimetilmorfolino podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 12 abaixo.
Figure img0033
[00246] No Esquema 12, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: reação com 2-amino-2-metil-1-propanol na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N, N-dimetilformamida; 2: reação com por exemplo bicarbonato de di-terc-butila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano e uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3 e em que P é um grupo de proteção adequado P, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3; 3: reação com cloreto de metanossulfonila na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano e uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina; 4: reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano; 5: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N-di-isopropiletilamina e trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol.
[00247] Os compostos da fórmula (Ib) em que R3 é alquila C1-6 substituído com 5-amino-1,3,4-oxadiazolila podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 13 abaixo.
Figure img0034
[00248] No Esquema 13, as seguintes condições de reação aplicam-se: 1: na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol; 2: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo água ou dioxano e em que W10 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo.
[00249] É considerado estar dentro do conhecimento da pessoa habilitada na técnica reconhecer em que condição e em que parte da molécula um grupo de proteção pode ser apropriado. Por exemplo, grupo de proteção no substituinte R1 ou na porção D, ou grupo de proteção no substituinte R3a ou no substituinte R2 ou combinações dos mesmos. A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer o grupo de proteção mais praticável, tal como por exemplo -C(=O)-O-alquila C1-4 ou
Figure img0035
ou O-Si(CH3)2(C(CH3)3) ou -CH2-O-CH2CH2-O-CH3 ou -CH2- O-CH2-CH2-Si(CH3)3. A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer as condições da reação de desproteção mais praticáveis, tais como, por exemplo, os ácidos adequados, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ou os sais adequados, tais como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
[00250] A pessoa habilitada também é considerada ser capaz de reconhecer que quando R1 representa C(=O)-morfolinila, o dito R1 pode ser preparado a partir de -C(=O)-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-SO2-4-metilfenila, na presença de hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. Ou que quando R1 representa -NH-C(=O)- morfolinila, o dito R1 pode ser preparado a partir de -NH-C(=O)-O-C(CH3)3 na presença de morfolina e um solvente adequado, tal como por exemplo 1- metil-2-pirrolidinona. Ou que quando R1 representa hidroxilalquila C1-6, por exemplo, -CH2-CH2-OH, o dito R1 pode ser preparado a partir do intermediário de alcoxicarbonila correspondente, por exemplo, -CH2-C(=O)- O-CH2-CH3, na presença de Dibal-H 1 M em hexano e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00251] A presente invenção também compreende compostos deuterados. Estes compostos deuterados podem ser preparados pelo uso dos intermediários deuterados apropriados durante o processo de síntese. Por exemplo o intermediário abaixo
Figure img0036
pode ser convertido no intermediário abaixo
Figure img0037
pela reação com iodometano-D3 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[00252] Os compostos da fórmula (I) também podem ser convertidos um no outro por intermédio de reações conhecidas na técnica ou transformações de grupo funcional.
[00253] Por exemplo, os compostos da fórmula (I) em que R1 representa tetraidropiranila podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, dioxano, ou um álcool, por exemplo, metanol, isopropanol e os semelhantes.
[00254] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam monoaloalquila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com uma porção do anel como aqui definido acima e ligados à porção de alquila C1-6 pelo átomo de nitrogênio, reagindo-se com uma porção do anel adequada opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina ou K2CO3 ou hidreto de sódio e opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, N,N-dimetilformamida ou 1-metil-2- pirrolidinona.
[00255] Os compostos da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6-OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6-F reagindo-se com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano e na presença de quantidades catalíticas de um álcool, tal como por exemplo etanol. Do mesmo modo, um composto da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com R6 ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituído com OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com R6 ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituídos com F, reagindo-se com trifluoreto de dietilaminoenxofre na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[00256] Os compostos da fórmula (I) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com R6 ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituídos com -C(=O)-O-alquila C1-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com R6 ou R9 em que os ditos R6 ou R9 são substituídos com -CH2-OH, reagindo-se com um agente de redução adequada tal como por exemplo LiAIH4, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00257] Os compostos da fórmula (1) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com 1,3-dioxo-2-isoindol-2-ila, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com amino, reagindo-se com monoidrato de hidrazina na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[00258] Os compostos da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com amino, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, reagindo-se com Cl-S(=O)2-alquila C1-6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[00259] Os compostos da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com halo, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com NR4R5 ou NR10R11, reagindo-se com NHR4R5 ou NHR10R11, usando tal amino em um excesso grande ou na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, N,N- dimetilacetamida ou 1-metil-pirrolidinona.
[00260] Os compostos da fórmula (1) em que R1 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (1) em que R1 representa polialoalquila C1-6 ou poliidroxialquila C1-6 ou alquila C1-6 ou -S(=O)2- NR14R15 ou -S(=O)2-alquila C1-6, reagindo-se com polialoalquila C1-6-W ou poliidroxialquila C1-6-W ou alquila C1-6-W ou W-S(=O)2-NR14R15 ou W- S(=O)2-alquila C1-6, em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os seus semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou K2CO3 ou trietilamina ou 4-dimetilamino-piridina ou di-isopropilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou acetonitrila ou diclorometano. Os compostos da fórmula (1) em que R1 representa hidrogênio também pode ser convertido em um composto da fórmula (1) em que R1 representa alquila C1-6-OH, reagindo-se com W- alquila C1-6-O-Si(CH3)2(C(CH3)3) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida. A pessoa habilitada constatará que esta etapa é seguida por uma reação com um ácido adequado tal como por exemplo ácido trifluoroacético, em um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano, ou pela reação com fluoreto de tetrabutilamônio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00261] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio, também podem ser convertidos no composto da fórmula (I) em que R1 representa etila substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, pela reação com alquila C1-6-vinilsulfona, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol ou pela reação com alquila C1-6-2-bromoetilsulfona na presença de um agente de desprotonação adequado, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida.*
[00262] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa hidrogênio também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R1 representa
Figure img0038
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida, em que
Figure img0039
representa um anel que contém nitrogênio adequado dentro da definição de R6.
[00263] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 em que o dito R6 é substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6 ou -S(=O)2-NR14R15 ou em que R3 representa alquila C1-6 substituído com R9 em que o dito R9 é substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6 ou -S(=O)2- NR14R15, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 são não substituídos, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano, acetonitrila ou um álcool, por exemplo, álcool isopropílico.
[00264] Os compostos da fórmula (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 em que o dito R6 é uma porção de anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2-OH ou em que R3 representa alquila C1-6 substituído com R9 em que o dito R9 é uma porção de anel que compreende um átomo de nitrogênio que é substituído com -CH2- OH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que o R6 ou R9 é não substituído, pela reação com hidróxi de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00265] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 ou R3 representam alquila C1-6 substituído com R9, em que o dito R6 ou o dito R9 é não substituído, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila C1-6, pela reação com W-alquila C1-6 em que W é como definido acima, na presença de uma base adequada. Tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[00266] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 ou R3 representam hidróxi alquila C1-6, podem ser convertidos no composto de carbonila correspondente, pela reação com periodinano de Dess-Martin, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano.
[00267] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 ou R3 representa alquila C1-6 substituído com R9, em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila C1-6-halo, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que o dito R6 ou o dito R9 são substituídos com alquila C1-6-CN, pela reação com cianeto de sódio, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo água ou um álcool, por exemplo, etanol.
[00268] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 representa alquila C1-6 substituído com R6 em que o dito R6 é não substituído ou em que R3 representa alquila C1-6 substituído com R9 em que o dito R9 é não substituído, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R6 ou R9 é substituído com -CH3 ou -CH(CH3)2, pela reação com formaldeído ou acetona e NaBH3CN, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano ou um álcool, por exemplo, metanol.
[00269] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 contém um substituinte R6 substituído com OH ou em que R3 contém um substituinte R9 substituído com OH, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com alquilóxi C1-6, pela reação com W-alquila C1-6, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[00270] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 contém um substituinte R6 substituído com alquilóxi C1-6 ou em que R3 contém um substituinte R9 substituído com alquilóxi C1-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com -OH pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico.
[00271] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 contém um substituinte R6 substituído com halo ou em que R3 contém um substituinte R9 substituído com halo podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que os substituintes R6 ou R9 são substituídos com -NR14R15 pela reação com NHR14R15 em um solvente adequado, tal como por exemplo 1- metil-pirrolidinona. Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com COOH, reagindo-se com LiOH na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Os ditos compostos da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com COOH, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NH2 ou -C(=O)-NHCH3 ou -C(=O)NR10R11, pela reação com NH(Si(CH3)3)2 ou MeNH3+Cl- ou NHR10R11 na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como por exemplo 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HCl e 1-hidróxi benzotriazol, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano ou N,N-dimetilformamida. Os compostos das fórmulas (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, também podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com 4,5-di-hidro-1H- imidazolila, pela reação sob N2 com etilenodiamina e trimetilalumínio na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno e heptano. Os compostos das fórmulas (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com COOH, também podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-N(CH3)(OCH3) pela reação com dimetilhidroxilamina, na presença de carbonildi-imidazol e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[00272] Os compostos das fórmulas (I) em que R3 representa alquila O.Ci-6 substituído com , podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3 representa alquila Ci-6 substituído com 2 OH’s, pela reação com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano ou água. Estes compostos das fórmulas (I) em que R3 representa alquila Ci-6 substituído com O">, também podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila Ci-6 substituído com OH e NRi0Rii, pela reação com NH2Ri0Rii opcionalmente na forma de sal, tal como por exemplo NHR10R11+Cl-, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Na2CO3 ou trietilamina, um aditivo adequado tal como por exemplo KI e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou um álcool, por exemplo, 1- butanol ou etanol.
[00273] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-3 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-3 substituído com -C(CH3)2-OH, pela reação com iodometano e pó de Mg, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo dietil éter ou tetraidrofurano.
[00274] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-5 substituído com -C(=O)-O-alquila C1-6, podem ser convertidos em um composto de dietila em que R3 representa alquila C1-6 substituído com -OH, pela reação com um agente de redução adequado tal como por exemplo LiAlH4 em um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00275] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-5 substituído com -OH, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-5 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6 pela reação com Cl-C(=O)-alquila C1-6 na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00276] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa -CH2- CH=CH2, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa -CH2-CHOH-CH2-OH, pela reação com permanganato de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo acetona ou água.
[00277] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-4, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -C(alquila C1-4)=N-OH, pela reação com hidroxilamina, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo piridina e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, etanol.
[00278] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH2, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -NH-C(=O)- R6 ou com -NH-C(=O)-alquila C1-6 ou com -NH-C(=O)-poli-hidróxi alquila C1-6 ou com -NH-C(=O)-polihaloalquila C1-6 ou com -NH-C(=O)-poli-hidróxi polihaloalquila C1-6, pela reação com o análogo de COOH correspondente, por exemplo, R6-COOH ou CF3-C(CH3)(OH)-COOH e os semelhantes, na presença de reagentes de ligação de peptídeo adequados tais como 1-hidróxi- benzotriazol e 1-(3-dimetilamino)propil)carbodi-imida opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina. Os ditos compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH-C(=O)-CF3, pela reação com anidrido trifluoroacético, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Os ditos compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NH2, também podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com - NH-polihaloalquila C1-6, por exemplo, -NH-CH2-CH2-F, pela reação com polihaloalquila C1-6-W, com W como definido acima, por exemplo, iodo-2- flúoretano, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou dioxano.
[00279] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com ciano, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com tetrazolila pela reação com azida de sódio e NH4+Cl- na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida.
[00280] Os compostos da fórmula (I) em que R3 representa CH2-C=CH, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa
Figure img0040
pela reação com azidoacetato de etila na presença de CuI e uma base adequada, tal como por exemplo di-isopropilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00281] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa CH2- C=CH, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa
Figure img0041
pela reação com azida de sódio e formaldeído, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo CuSO4 e L ascorbato de sódio, um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético e um solvente adequado, tal como por exemplo dioxano.
[00282] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquinila C2-6, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquinila C2-6 substituído com R9, pela reação com W-R9 em que W é como definido acima, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo diclorobis(trifenilfosfino)paládio, um co-catalisador adequado tal como CuI, uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo sulfóxido de dimetila.
[00283] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a compreende R9 substituído com halo, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a compreende R9 substituído com -NR14R15 pela reação com NHR14R15 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo 1- metil-2-pirrolidinona.
[00284] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a compreende alquinila C2-6, podem ser hidrogenados em um composto das fórmulas (I) em que R3a compreende alquila C2-6 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo paládio em carvão vegetal e um solvente adequado, tal como por exemplo acetato de etila.
[00285] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a compreende alquinila C2-6, pode ser hidrogenado em um composto das fórmulas (I) em que R3a compreende alquenila C2-6 na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo catalisador de Lindlar e um solvente adequado, tal como por exemplo acetato de etila.
[00286] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2 podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 pela reação com bromotrimetilsilano na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[00287] Os compostos das fórmulas (I) em que o substituinte R9 é substituído com =O, podem ser convertidos no substituinte R9 reduzido correspondente pela reação com um agente de redução adequado, tal como por exemplo LiAlH4 em um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano.
[00288] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a compreende - NHR10 podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R3a compreende -NR10-(C=O)-alquila C1-6 opcionalmente substituído, pela reação com o W-(C=O)-alquila C1-6 correspondente opcionalmente substituído em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[00289] Os compostos das fórmulas (I) em que R3a representa alquila C1-6 substituído com NR10(benzila) podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R3 representa alquila C1-6 substituído com NHR10, pela reação com 1-cloroetilcloroformiato na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano.
[00290] Os compostos das fórmulas (I) em que R1 representa piperidina não substituído, podem ser convertidos em um composto da das fórmulas (I) em que R1 representa 1-metil-piperidina, pela reação com iodometano na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[00291] Os compostos da das fórmulas (I) em que R1 representa hidrogênio podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R1 representa alquila C1-6 opcionalmente substituído, pela reação com alquila C1-6 opcionalmente substituído-W em que W representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila.
[00292] Os compostos das fórmulas (I) em que R2 representa halo, por exemplo, bromo, podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R2 representa ciano, pela reação com cianeto de zinco, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo Pd2(dba)3 e um ligando adequado, tal como por exemplo 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida. O dito substituinte R2 sendo ciano podem ser convertidos em -CH2-NH2 pela hidrogenação na presença de NH3 e Níquel.
[00293] Os compostos das fórmulas (I) em que R2 representa -OCH3 podem ser convertidos em um compostos das fórmulas (I) em que R2 representa -OH pela reação com tribrometo de boro na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano. Os compostos das fórmulas (I) em que R2 representa -OH podem ser convertidos em um composto das fórmulas (I) em que R2 representa -OCH3 pela reação com iodeto de metila na presença de uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N- dimetilformamida.
[00294] Os compostos da fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio, podem ser convertidos em um composto da fórmula (I) em que R2 representa -CHOH-CF3 reagindo-se com trifluoroacetaldeido metil hemicetal.
[00295] É entendido estar dentro do conhecimento do técnico habilitado reconhecer as reações de conversão acima também aplicáveis ao substituinte R3a.
[00296] Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) como aqui definido, processo este que compreende: (i) reagir um intermediário da formula
Figure img0042
(a) W1-R3d na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio ou Cs2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, tetraidrofurano ou acetonitrila e em que W1 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, cloro e os seus semelhantes, ou -O- S(=O)2- CH3 e R3d representa alquila C1-6 opcionalmente substituído, tal como por exemplo -CH2-C3H5; ou
Figure img0043
na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio, Cs2CO3, ou hidróxido de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou acetonitrila e em que R’ representa alquila C1-4 opcionalmente substituído e R” representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído; ou (c) W1-alquila C1-6-NHR10 na presença de um reagente de transferência de fase adequado tal como por exemplo brometo de tetrabutilamônio, uma base adequada tal como por exemplo hidróxido de potássio e um solvente adequado tal como por exemplo 2-metiltetraidrofurano e água; (d) W1-alquila C1-6-Nciclo na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida ou N, N-dimetilacetamida; (ii) desproteger um intermediário da fórmula (III)
Figure img0044
na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol;
Figure img0045
(iii) reagir um intermediário da fórmula (IV) em que Rx e Ry representam alquila C1-4 e Rz representa alquila C1-4 ou fenila, por exemplo Rx e Ry representam CH3 e Rz representa C(CH3)3 ou fenila, com fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Este tipo de reação pode ser realizada na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo ácido acético ou HCl e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano ou metanol (iv) reagir um intermediário da formula
Figure img0046
(VI) em que Ru é mesilato com (a) NHR10R11 opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, K2CO3, Na2CO3 ou hidreto de sódio e opcionalmente um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, tetraidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida ou 1-metil- pirrolidinona. Este tipo de reação pode ser realizada com um sal adequado de NHR10R11, por exemplo, sal de HCl de NHR10R11, ou pode ser realizada na presença de iodeto de potássio. Deste modo os compostos em que R3 representa iodoalquila C1-6 podem ser obtidos; ou
Figure img0047
na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila ou 1-metil-2-pirrolidinona, opcionalmente na presença de iodeto de potássio ou uma base adequada, tal como por exemplo Na2CO3, K2CO3 ou trietilamina. Esta reação pode ser realizada com um sal adequado do anel que contém nitrogênio adequado dentro da definição de R9
Figure img0048
representa um anel que contém nitrogênio adequado (não substituído ou substituído) dentro da definição de R9); ou (c) NHR10P na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilacetamida e em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, seguido por uma reação de desproteção adequada; (v) reagir um intermediário da formula
Figure img0049
(IX) com W1-R3d na presença de uma base adequada, tal como por exemplo butil lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano e em que W1 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo e os seus semelhantes e R3d representa alquila C1-6 opcionalmente substituídos. Esta reação pode ser realizada com forma protegida do reagente, isto é W1-R3d-P em que P é um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo grupo de terc- butildimetilsilila seguido por uma reação de desproteção adequada, tal como na presença de um reagente de destilação adequado tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio, em um solvente adequado tal como por exemplo tetraidrofurano ou na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol, ou diclorometano; reagir um intermediário da fórmula
Figure img0050
(a) NHR10R11 opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio e opcionalmente um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, tetraidrofurano, N,N-dimetil-formamida; ou
Figure img0051
opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como por exemplo trietilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hidreto de sódio e opcionalmente um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida. Esta reação H—14 1 pode ser realizada com um sal adequado de
Figure img0052
que é um anel que contém nitrogênio adequado (não substituído ou substituído) dentro da definição de R9; ou (c) NHR10P: na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilacetamida e em que P representa um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -C(=O)-O-C(CH3)3, seguido por uma reação de desproteção adequada; (vii) desproteger um intermediário da formula
Figure img0053
(XII) na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo HCl ou ácido trifluoroacético e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano ou um álcool, por exemplo, metanol; (viii) reagir um intermediário da fórmula (XIII) em que Ra é definido como -CO2Et, os ditos intermediários sendo representados pela fórmula (XIII-a)
Figure img0054
(XIII-a) com NHR14R15 na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como por exemplo trimetilalumínio e um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno; (ix) reagir um intermediário da formula
Figure img0055
na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano; (x) desproteger um intermediário da formula
Figure img0056
(XV) na presença de um reagente de destilação adequado tal como por exemplo fluoreto de tetrabutilamônio e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano; reagir um intermediário da formula
Figure img0057
(II) com W6-R3e em que R3e representa alquinila C2-6 opcionalmente substituído e W6 representa um grupo de partida adequado tal como por exemplo halo, por exemplo, cloro, ou -O-S(=O)2-CH3, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaH e um solvente adequado, tal como por exemplo N,N-dimetilformamida; reagir um intermediário da formula
Figure img0058
(XVII) com um ácido adequado, tal como por exemplo ácido trifluoroacético, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo tetraidrofurano. Esta reação pode ser realizada com fluoreto de tetrabutil amônio na presença de um solvente adequado tal como por exemplo tetraidrofurano; reagir um intermediário da formula
Figure img0059
(XVIII) na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os seus semelhantes; reagir um intermediário da formula
Figure img0060
(II) com di(alquila C1-6)vinilfosfonato na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo tri-N-butilfosfina e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila; desproteger um intermediário da formula
Figure img0061
(XXI) em que a porção D’N representa uma porção -D em que a porção D do anel contém um átomo de nitrogênio e P é um grupo de proteção adequado, tal como por exemplo -O-C(=O)- alquila C1-6, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo K2CO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol e os seus semelhantes; reagir um intermediário da formula
Figure img0062
(XXVI) com W10-CN em que W10 representa um grupo de partida adequado, tal como por exemplo halo, por exemplo, bromo, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo NaHCO3 e um solvente adequado, tal como por exemplo água ou dioxano; (xvii) reagir um intermediário da formula
Figure img0063
(XXV) com uma base adequada, tal como por exemplo N,N- di-isopropiletilamina e trietilamina, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo, metanol;
[00297] Em que as variáveis são como aqui definidas; e opcionalmente convertendo depois disso um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I).
[00298] Uma outra modalidade é um processo para a síntese de um composto da fórmula (II) em que:
Figure img0064
[00299] Um intermediário da fórmula (VIII) é reagido com a
Figure img0065
na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo cloro[2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’- bifenil][2-(2-amino -etil)fenil]paládio (II), uma base adequada, tal como por exemplo carbonato de césio em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno.
Sais, Solvatos ou Derivados dos Mesmos Farmaceuticamente Aceitáveis
[00300] Nesta seção, como em todas as outras seções deste pedido, a menos que o contexto indique de outro modo, referências à fórmula (I) incluem referências a todos os outros subgrupos, preferências, formas de realização e exemplos do mesmo como aqui definidos.
[00301] A menos que de outro modo especificado, uma referência a um composto particular também inclui formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas do mesmo, por exemplo, como debatido abaixo; preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou isômeros ou N-óxidos ou solvatos das mesmas; e mais preferivelmente, as formas iônicas, ou sais ou tautômeros ou solvatos ou formas protegidas das mesmas, ainda mais preferivelmente os sais ou tautômeros ou solvatos do mesmo. Muitos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de sais, por exemplo sais de adição de ácido ou, em certos casos sais de bases orgânicas e inorgânicas tais como sais de carboxilato, sulfonato e fosfato. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção e referências aos compostos da fórmula (I) incluem as formas salinas dos compostos. Será avaliado que referências aos “derivados” incluem referências às formas iônicas, sais, solvatos, isômeros, tautômeros, N-óxidos, ésteres, pró-drogas, isótopos e formas protegidas dos mesmos.
[00302] De acordo com um aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal, tautômero, N-óxido ou solvato do mesmo. De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um composto como aqui definido ou um sal ou solvato do mesmo. Referências aos compostos da fórmula (I) e subgrupos do mesmo como aqui definidos incluem dentro do seu escopo os sais ou solvatos ou tautômeros ou N-óxidos dos compostos.
[00303] As formas salinas dos compostos da invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são debatidos em Berge et al. (1977) “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 119. Entretanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados como formas intermediárias que podem ser depois convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas que não sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
[00304] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais tais como os métodos descritos em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, Agosto de 2002. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido e base livres destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; no geral, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados. Os compostos da invenção podem existir como monoou di-sais dependendo do pKa do ácido a partir do qual o sal é formado.
[00305] Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma ampla variedade de ácidos, tanto inorgânicos quanto orgânicos. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado do grupo que consiste dos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfônico, benzóico, 4-acetamidobenzóico, butanóico, (+) canfórico, cânfor-sulfônico, (+)-(1S)-cânfor-10-sulfônico, cáprico, capróico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfônico, etanossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glicoheptônico, D-glicônico, glicurônico (por exemplo, D- glicurônico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), a-oxoglutárico glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiônico, láctico (por exemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiônico, maléico, málico, (-)-L-málico, malônico, (±)-DL-mandélico, metanossulfônico, naftalenossulfônico (por exemplo, naftaleno-2-sulfônico), naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-hidróxi-2- naftóico, nicotínico, nítrico, oléico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiônico, L-pirroglutâmico, pirúvico, salicílico, 4-amino- salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, (+)-L-tartárico tiociânico, toluenossulfônico (por exemplo, p-toluenossulfônico), undecilênico e valérico, assim como aminoácidos acilados e resinas de troca de cátion.
[00306] Um grupo particular de sais consiste de sais formados a partir dos ácidos acético, clorídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiônico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, naftalenossulfônico, valérico, acético, propanóico, butanóico, malônico, glicurônico e lactobiônico. Outro grupo de sais de adição de ácido inclui sais formados a partir dos ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-Láctico, fumárico, glicônico, glicurônico, hipúrico, clorídrico, glutâmico, DL-málico, metanossulfônico, sebácico, esteárico, succínico e tartárico.
[00307] Se o composto é aniônico, ou tem um grupo funcional que pode ser aniônico (por exemplo, -COOH pode ser -COO), então um sal pode ser formado com um cátion adequado. Os exemplos de cátions inorgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íons de metal alcalino tais como Na+ e K+, cátions de metal alcalino terroso tais como Ca2+ e Mg2+ e outros cátions tais como Al3+. Os exemplos de cátions orgânicos adequados incluem, mas não são limitados a, íon amônio (isto é, NH4+) e íons amônio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).
[00308] Os exemplos de alguns íons amônio substituídos adequados são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, assim como aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário comum é N(CH3)4+.
[00309] Onde os compostos da fórmula (I) contiverem uma função amina, estes podem formar sais de amônio quaternários, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa habilitada. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) que contém uma função de amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto da fórmula (I) que contém uma função amina também inclui o N- óxido. Onde um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de nitrogênio podem ser oxidados para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo que contém nitrogênio. N-Óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou um per-ácido (por exemplo, um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Orgânica Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N- óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido com ácido m- cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvente inerte tal como diclorometano.
[00310] Os compostos da invenção podem formar solvatos, por exemplo com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Como aqui usado, o termo “solvato” significa uma associação física dos compostos da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, que incluem ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. O termo “solvato” é intencionado a abranger solvatos tanto na fase de solução quanto isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem os compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético ou etanolamina e os seus semelhantes. Os compostos da invenção podem exercer os seus efeitos biológicos enquanto estão em solução.
[00311] Os solvatos são bem conhecidos na química farmacêutica. Eles podem ser importantes para os processos para a preparação de uma substância (por exemplo, em relação à sua purificação, a armazenagem da substância (por exemplo, a sua estabilidade) e a facilidade de manuseio da substância e são frequentemente formados como parte dos estágios de isolação ou purificação de uma síntese química. Uma pessoa habilitada na técnica pode determinar por meio de padrões e técnicas a muito tempo usados se um hidrato ou outros solvatos formaram-se pelas condições de isolação ou condições de purificação usadas para preparar um dado composto. Os exemplos de tais técnicas incluem a análise termogravimétrica (TGA), a calorimetria de varredura diferencial (DSC), cristalografia de raio X (por exemplo, cristalografia de raio X de cristal único ou difração de raio X no pó) e RMN e Estado Sólido (SS-RMN, também conhecido como RMN Giratória de Ângulo Mágico ou MAS-RMN). Tais técnicas são na mesma medida uma parte do conjunto de ferramentas analíticas padrão do químico habilitado como RMN, IR, HPLC e MS. Alternativamente a pessoa habilitada pode deliberadamente formar um solvato usando condições de cristalização que incluem uma quantidade do solvente requerido para o solvato particular. Consequentemente os métodos padrão descritos acima, podem ser usados para estabelecer se os solvatos se formaram. Também abrangidos pela fórmula (I) são quaisquer complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatrados com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos. Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas polimorfo (cristalina) ou formas amorfas e como tais são intencionados a estar incluído no escopo da invenção.
[00312] Os compostos da fórmula (I) podem existir em várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas geométricas isoméricas ou tautoméricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, todas as outras não obstante são abrangidas pela fórmula (I). Outros exemplos de formas incluem, por exemplo, as formas ceto-, enol- e enolato, como, por exemplo, nos pares tautoméricos que seguem: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/álcool imino, amidina/enodiaminas, nitroso/oxima, tioceto/enetiol e nitro/aci-nitro.
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[00313] Onde os compostos da fórmula (I) contêm um ou mais centros quirais e podem existir na forma de dois ou mais isômeros ópticos, referências a compostos da fórmula (I) incluem todas de suas formas isoméricas ópticas (por exemplo, enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros), como isômeros ópticos individuais, ou misturas (por exemplo, misturas racêmicas) de dois ou mais isômeros ópticos, a menos que o contexto requeira de outro modo. Os isômeros ópticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade óptica (isto é, como isômeros + e -, ou isômeros d e l) ou eles podem ser caracterizados em termos de sua estereoquímica absoluta usando a nomenclatura “R e S” desenvolvida por Cahn, IngoId e Prelog, ver Advanced Orgânica Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114 e ver também Cahn, IngoId & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Os isômeros ópticos podem ser separados por várias técnicas que incluem cromatografia quiral (cromatografia em um suporte quiral) e tais técnicas são bem conhecidas pela pessoa habilitada na técnica. Como uma alternativa para a cromatografia quiral, os isômeros ópticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais tais como ácido (+)-tartárico, ácido (- )-pirroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico e (-)-cânforsulfônico, separando os diastereoisômeros pela cristalização preferencial e depois dissociando os sais para dar o enantiômero individual da base livre.
[00314] Onde os compostos da fórmula (I) existem como duas ou mais formas isoméricas ópticas, um enantiômero em um par de enantiômeros pode exibir vantagens em relação a outros enantiômeros, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável usar como um agente terapêutico apenas um de um par de enantiômeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisômeros. Consequentemente, a invenção fornece composições que contém um composto da fórmula (I) tendo um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto da fórmula (I) está presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero). Em uma modalidade geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto da fórmula (I) pode estar presente como um isômero óptico único (por exemplo, enantiômero ou diastereoisômero).
[00315] Quando uma forma isomérica específica é identificada (por exemplo, configuração S, ou isômero E), isto significa que a dita forma isomérica é substancialmente livre do(s) outro(s) isômero(s), isto é, a dita forma isomérica está presente em pelo menos 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente todas) da quantidade total do composto da invenção.
[00316] Acima ou a seguir, alguns compostos incluem a ligação que segue
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[00317] Isto indica que o composto é um estereoisômero único com configuração desconhecida ou uma mistura de estereoisômeros.
[00318] Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas e uma referência a um elemento particular inclui dentro do seu escopo todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui dentro do seu escopo 1H, 2H (D) e 3H (T). Similarmente, referências a carbono e oxigênio incluem dentro do seu escopo respectivamente 12O, 13C e 14O e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Em uma modalidade da invenção, o compostos não contém nenhum isótopo radioativo. Tais compostos são preferidos para o uso terapêutico. Em outra modalidade, entretanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Os compostos que contém tais radioisótopos podem ser úteis em um contexto de diagnóstico.
[00319] Ésteres tais como ésteres do ácido carboxílico e ésteres de acilóxi dos compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila também são abrangidos pela fórmula (I). Em uma modalidade da invenção, a fórmula (I) inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carrega um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Em outra modalidade da invenção, a fórmula (I) não inclui dentro do seu escopo ésteres de compostos da fórmula (I) que carregam um grupo de ácido carboxílico ou um grupo hidroxila. Os exemplos de ésteres são compostos que contém o grupo -C(=O)OR, em que R é um éster substituinte, por exemplo, um grupo alquila C1-6, um grupo heterociclila, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-6. Os exemplos particulares de grupos de éster incluem, mas não são limitados a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 e -C(=O)OPh. Os exemplos de grupos acilóxi (éster reverso) são representados por -OC(=O)R, em que R é um substituinte acilóxi, por exemplo, um grupo alquila C1-7, um grupo heterociclila C3-20, ou um grupo arila C5-20, preferivelmente um grupo alquila C1-7. Os exemplos particulares de grupos acilóxi incluem, mas não são limitados a, -OC(=O)CH3 (acetóxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, - OC(=O)Ph e -OC(=O)CH2Ph.
[00320] Por exemplo, algumas pró-drogas são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente instável fisiologicamente aceitável). Por “pró-drogas” é intencionado por exemplo qualquer composto que seja convertido in vivo em um composto biologicamente ativo da fórmula (I). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=O)OR) é clivado para produzir a droga ativa.
[00321] Tais ésteres podem ser formados pela esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) no composto precursor, com, onde apropriado, antes da proteção de qualquer um dos outros grupos reativos presentes no composto precursor, seguido pela desproteção se requerido.
[00322] Os exemplos de tais ésteres metabolicamente instáveis incluem aqueles da fórmula -C(=O)OR em que R é: alquila C1-6 (por exemplo, -Me, - Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); aminoalquila C1-6 [por exemplo, aminoetila; 2-(N,N-dietilamino)etila; 2-(4-morfolino)-etila); e acilóxi-alquila - C1-7 [por exemplo, aciloximetila; aciloxietila; pivaloiloximetila; acetoximetila; 1-acetoxietila; 1-(1-metóxi-1-metil)etil-carboniloxietila; 1- (benzoilóxi)etila; isopropóxi-carboniloximetila; 1-isopropóxi-carboniloxietila; cicloexilcarboniloximetila; 1-cicloexil-carboniloxietila; cicloexilóxi- carboniloximetila; 1-cicloexilóxi-carboniloxietila; (4-tetraidropiranilóxi) carboniloximetila; 1-(4-tetraidro-piranilóxi)carboniloxietila; (4-tetraidro- piranil)carbonilóxi metila; e 1-(4-tetraidropiranil)carboniloxietila]. Também, algumas pró-drogas são enzimaticamente ativadas para produzir o composto ativo, ou um composto que, em outra reação química, produz o composto ativo (por exemplo, como na terapia com pró-droga de enzima direcionada a antígeno (ADEPT), terapia com pró-droga de enzima direcionada a gene (GDEPT) e terapia com pró-droga de enzima direcionada ligando (LIDEPT) etc.). Por exemplo, a pró-droga pode ser um açúcar derivado ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido. Tirosina Cinases de Proteína (PTK)
[00323] Os compostos da invenção aqui descritos inibem ou modulam a atividade de certas tirosina cinases e assim os compostos serão úteis no tratamento ou profilaxia, em particular no tratamento, de estados de doença ou condições mediadas por estas tirosina cinases, em particular FGFR.
FGFR
[00324] A família do fator de crescimento de fibroblasto (FGF) de receptores da proteína tirosina cinase (PTK) regula um arranjo diverso de funções fisiológicas que incluem mitogênese, cicatrização de ferimento, diferenciação de célula e angiogênese e desenvolvimento. O crescimento assim como a proliferação de célula tanto normal quanto maligna são afetadas pelas mudanças na concentração local de FGFs, as moléculas de sinalização extracelular que atuam como fatores autócrinos assim como parácrinos. A sinalização de FGF autócrino pode ser particularmente importante na progressão de cânceres dependentes de hormônio esteroide para um estado independente de hormônio. FGFs e seus receptores são expressados em níveis aumentados em vários tecidos e linhagens de célula e acredita-se que a superexpressão contribua para o fenótipo maligno. Além disso, vários oncogenes são homólogos de genes que codificam receptores do fator de crescimento e existe um potencial para a ativação aberrante da sinalização dependente de FGF em câncer pancreático humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125: 1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9: 5 (639-651)).
[00325] Os dois membros prototípicos são o fator de crescimento de fibroblasto ácido (aFGF ou FGF1) e o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF ou FGF2) e até agora, pelo menos vinte membros da família de FGF distintos foram identificados. A resposta celular para FGFs é transmitida por intermédio de quatro tipos de receptores do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) da tirosina cinase de proteína de transmembrana de alta afinidade numerados de 1 a 4 (FGFR1 a FGFR4).
[00326] O rompimento do caminho de FGFR1 deve afetar a proliferação de célula de tumor visto que esta cinase é ativada em muitos tipos de tumor além das células endoteliais proliferantes. A superexpressão e ativação de FGFR1 na vasculatura associada a tumor tem sugerido um papel para estas moléculas na angiogênese de tumor.
[00327] Um estudo recente tem mostrado uma ligação entre a expressão de FGFR1 e a tumorigenicidade em Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC). CLCs são responsáveis por 10 a 15% de todos os cânceres de mama e, no geral, carecem da expressão de p53 e Her2 enquanto retêm a expressão do receptor de estrogênio. Uma amplificação de gene de 8p12- p11.2 foi demonstrada em ~50% dos casos de CLC e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostrou que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização. Rabdomiossarcoma (RMS) que é o sarcoma de tecido mole pediátrico mais comum provavelmente resulta da proliferação e diferenciação anormais durante a miogênese esqueletal. FGFR1 é superexpressado em tumores primários de rabdomiossarcoma e está associado com a hipometilação de uma ilha 5’ CpG e expressão anormal dos genes AKT1, NOG e BMP4. FGFR1 também foi ligado ao câncer pulmonar escamoso, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino.
[00328] O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 tem alta afinidade para os fatores de crescimento de fibroblasto ácidos e/ou básicos, assim como os ligandos do fator de crescimento de queratinócito. O receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 também propaga os efeitos osteogênicos potentes de FGFs durante o crescimento e diferenciação de osteoblasto. As mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2, que levam às alterações funcionais complexas, mostraram induzir ossificação anormal de suturas cranianas (craniosinostose), implicando um papel principal da sinalização de FGFR na formação óssea intramembranosa. Por exemplo, na síndrome de Apert (AP), caracterizada pela ossificação da sutura craniana prematura, a maioria dos casos são associados com mutações pontuais que engendram ganho de função no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. Além disso, a triagem de mutação em pacientes com craniossinostoses sindrâmicas indica que várias mutações FGFR2 recorrentes são responsáveis pelas formas severas da síndrome de Pfeiffer. As mutações particulares de FGFR2 incluem W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R em FGFR2.
[00329] Diversas anomalias severas no desenvolvimento de esqueleto humano, que incluem as síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare- Stevenson cutis gyrata e Pfeiffer são associadas com a ocorrência de mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2. A maioria, se não todos os casos de Síndrome de Pfeiffer (PS) também é causada pela mutação de novo do gene do receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 e foi recentemente mostrado que as mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2 rompem uma das regras cardinais que controlam a especificidade de ligando. A saber, duas formas de junção mutante de receptor do fator de crescimento de fibroblasto, FGFR2c e FGFR2b, adquiriram a capacidade para se ligar aos e serem ativados pelos ligandos de FGF atípicos.
[00330] Esta perda de especificidade de ligando leva à sinalização aberrante e sugere que os fenótipos severos destas síndromes de doença resultam da ativação dependente de ligando ectópica de receptor do fator de crescimento de fibroblasto 2.
[00331] As aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tal como translocações cromossômicas ou mutações pontuais resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos. Tais anormalidades são ligadas a um subconjunto de mielomas e em carcinoma da bexiga, hepatocelular, de célula escamosa oral e carcinomas cervicais. Consequentemente, inibidores de FGFR3 seriam úteis no tratamento de mieloma múltiplo, carcinomas da bexiga e cervical. O FGFR3 também é superexpressado em câncer da bexiga, em particular câncer da bexiga invasivo. FGFR3 é frequentemente ativado pela mutação no carcinoma urotelial (UC). A expressão aumentada foi associada com a mutação (85% dos tumores mutantes mostraram expressão de alto nível) mas também 42% dos tumores sem nenhuma mutação detectável mostraram superexpressão, que incluem muitos tumores invasivos de músculo. FGFR3 também é ligado ao câncer endometrial e da tireoide.
[00332] A superexpressão de FGFR4 foi ligada ao prognóstico insuficiente nos carcinoma da próstata e da tireoide. Além disso, um polimorfismo da linha germinativa (Gly388Arg) está associado com a incidência aumentada de cânceres de pulmão, mama, cólon, fígado (HCC) e próstata. Além disso, uma forma truncada de FGFR4 (que inclui o domínio da cinase) também foi descoberto estar presente em 40% dos tumores pituitários mas não presentes em tecido normal. A superexpressão de FGFR4 foi observada nos tumores hepáticos, colônicos e pulmonares. FGFR4 foi implicado nos cânceres colorretal e hepático onde a expressão do seu ligando FGF19 é frequentemente elevado. FGFR4 também é ligado aos astrocitomas, rabdomiossarcoma.
[00333] As condições fibróticas são um problema médico maior que resulta da deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso. Isto ocorre em muitas doenças, que incluem cirrose hepática, glomérulo nefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Os mecanismos de fibrose patológica não são totalmente entendidos mas são considerados resultar das ações de várias citocinas (que incluem fator de necrose de tumor (TNF), fatores de crescimento de fibroblasto (FGF’s), fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) e fator beta de crescimento transformador. (TGFβ) envolvido na proliferação de fibroblastos e a deposição de proteínas da matriz extracelular (que incluem colágeno e fibronectina). Isto resulta na alteração da estrutura e função do tecido e na patologia subsequente.
[00334] Vários estudos pré-clínicos têm demonstrado a suprarregulagem de fatores de crescimento de fibroblasto em modelos pré- clínicos de fibrose pulmonar. TGFβ1 e PDGF foram relatados estar envolvidos no processo fibrogênico e outro trabalho publicado sugere a elevação de FGF’s e o aumento consequente na proliferação de fibroblasto, pode ser em resposta ao TGFβ1 elevado. O benefício terapêutico potencial de alvejar o mecanismo fibrótico em condições tais como fibrose pulmonar idiopática (IPF) é sugerido pelo efeito clínico relatado do agente antifibrótico pirfenidona. Fibrose pulmonar idiopática (também aludida como alveolite fibrosante criptogênica) é uma condição progressiva que envolve a escoriação do pulmão. Gradualmente, os sacos de ar dos pulmões tornam-se substituídos pelo tecido fibrótico, que torna-se mais espesso, causando uma perda irreversível da capacidade do tecido para transferir oxigênio para dentro da corrente sanguínea. Os sintomas da condição incluem encurtamento da respiração, tosse seca crônica, fadiga, dor no peito e perda de apetite resultando em rápida perda de peso. A condição é extremamente séria com aproximadamente 50% de mortalidade depois de 5 anos.
[00335] Como tal, os compostos que inibem FGFR serão úteis em fornecer um meio de prevenir o crescimento e a indução de apoptose nos tumores, particularmente pela inibição da angiogênese. É portanto previsto que os compostos mortrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Em particular tumores com mutantes de ativação de tirosina cinases receptoras ou suprarregulagem de tirosina cinases receptoras podem ser particularmente sensíveis aos inibidores. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com inibidores de RTK particularmente benéficos.
Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR)
[00336] As doenças proliferativas crônicas são frequentemente acompanhadas pela angiogênese profunda, que pode contribuir para ou manter um estado inflamatório e/ou proliferativo, ou que leva à destruição de tecido através da proliferação invasiva de vasos sanguíneos.
[00337] A angiogênese é no geral usada para descrever o desenvolvimento de novos ou substituição de vasos sanguíneos, ou neovascularização. É um processo normal necessário e fisiológico pelo qual a vasculatura é estabelecida no embrião. A angiogênese não ocorre, no geral, na maioria dos tecidos adultos normais, as exceções sendo os sítios de ovulação, menstruações e cicatrização de ferimento. Muitas doenças, entretanto, são caracterizadas pela angiogênese persistente e desregulada. Por exemplo, na artrite, novos vasos sanguíneos capilares invadem as juntas e destroem a cartilagem. Na diabete (e em muitas doenças oculares diferentes), novos vasos invadem a mácula ou retina ou outras estruturas oculares e podem causar cegueira. O processo de aterosclerose foi ligado à angiogênese. O crescimento e metástase de tumor foi descoberto ser dependente da angiogênese.
[00338] O reconhecimento do envolvimento da angiogênese nas principais doenças tem sido acompanhado pela pesquisa para identificar e desenvolver inibidores da angiogênese. Estes inibidores são no geral classificados em resposta aos alvos separados na cascata da angiogênese, tal como na ativação de células endoteliais por um sinal angiogênico; síntese e liberação de enzimas degradativas; migração de célula endotelial; proliferação de células endoteliais; e formação de túbulos capilares. Portanto, a angiogênese ocorre em muitos estágios e tentativas estão em andamento para descobrir e desenvolver compostos que funcionem para bloquear angiogênese nestes vários estágios.
[00339] Existem publicações que divulgam que os inibidores da angiogênese, que funcionam por diversos mecanismos, são benéficos em doenças tais como câncer e metástase, doenças oculares, artrite e hemangioma.
[00340] O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um polipeptídeo, é mitogênico para as células endoteliais in vitro e estimula respostas angiogênicas in vivo. VEGF também foi ligado à angiogênese inadequada. VEGFR(s) são tirosina cinases de proteína (PTKs). PTKs catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos nas proteínas envolvidas na função celular regulando assim o crescimento, sobrevivência e diferenciação celulares.
[00341] Três receptores de PTK para VEGF foi identificado: VEGFR- 1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4). Estes receptores estão envolvidos na angiogênese e participam na transdução de sinal. De interesse particular é VEGFR-2, que é um receptor de transmembrana de PTK expressado primariamente em células endoteliais. A ativação de VEGFR-2 pelo VEGF é uma etapa crítica no caminho da transdução de sinal que inicia a angiogênese de tumor. A expressão de VEGF pode ser constitutiva para as células de VEGF tumor e também pode ser suprarregulada em resposta a certos estímulos. Um de tais estímulos é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é supra regulada tanto no tumor quanto nos tecidos hospedeiros associados. O ligando VEGF ativa VEGFR-2 pela ligação com o seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização de receptor de VEGFRs e autofosforilação de resíduos de tirosina no domínio da cinase intracelular de VEGFR-2. O domínio da cinase opera para transferir um fosfato de ATP para os resíduos de tirosina, fornecendo assim sítios de ligação para a sinalização de proteínas a jusante de VEGFR-2 levando por fim ao início da angiogênese.
[00342] A inibição no sítio de ligação do domínio da cinase de VEGFR-2 bloquearia a fosforilação de resíduos de tirosina e serve para romper o início da angiogênese.
[00343] A angiogênese é um processo fisiológico de formação de novos vasos sanguíneos mediado pelas várias citocinas chamado de fatores angiogênicos. Embora o seu papel fisiopatológico potencial em tumores sólidos tenha sido extensivamente estudado por mais do que 3 décadas, a potencialização da angiogênese na leucemia linfocítica crônica (CLL) e outros distúrbios hematológicos malignos foi reconhecido mais recentemente. Um nível aumentado de angiogênese foi documentado pelos vários métodos experimentais tanto na medula óssea quanto em linfônodos de pacientes com CLL. Embora o papel da angiogênese na fisiopatologia desta doença permaneça para ser completamente elucidado, os dados experimentais sugerem que vários fatores angiogênicos desempenham um papel na progressão da doença. Marcadores biológicos da angiogênese também foram mostrados ser de relevância em prognóstico na CLL. Isto indica que inibidores de VEGFR também podem ser de benefício para pacientes com leucemias tais como CLL.
[00344] De modo que uma massa de tumor vá além de um tamanho crítico, o mesmo deve desenvolver uma vasculatura associada. Foi proposto que o alvejamento de uma vasculatura de tumor limitaria a expansão do tumor e seria uma terapia útil contra o câncer. Observações do crescimento do tumor indicaram que massas de tumor pequenas podem persistir em um tecido sem nenhuma vasculatura específica de tumor. A parada de crescimento de tumores não vascularizados foi atribuída aos efeitos da hipoxia no centro do tumor. Mais recentemente, uma variedade de fatores pró-angiogênico e antiangiogênicos foram identificados e levaram ao conceito da “mudança angiogênica,” um processo no qual o rompimento da razão normal dos estímulos angiogênicos e inibidores em uma massa de tumor permite a vascularização autônoma. A mudança angiogênica parece ser controlada pelas mesmas alterações genéticas que direcionam a conversão maligna: a ativação de oncogenes e a perda de genes supressores de tumor. Vários fatores de crescimento atuam como reguladores positivos da angiogênese. Em primeiro lugar entre estes estão o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) e angiogenina. As proteínas tais como trombospondina (Tsp-1), angiostatina e endostatina funcionam como reguladores negativos da angiogênese.
[00345] A inibição de VEGFR2 mas não de VEGFR1 acentuadamente rompe a mudança angiogênica, angiogênese persistente e crescimento inicial do tumor em um modelo de camundongo. Em tumores em estágio final, a resistência fenotípica ao bloqueio de VEGFR2 emergiu, conforme os tumores regrediram durante o tratamento depois de um período inicial de supressão do crescimento. Esta resistência ao bloqueio de VEGF envolve a reativação da angiogênese de tumor, independente de VEGF e associada com a indução mediada pela hipoxia de outros fatores pró-angiogênicos, que incluem membros da família de FGF. Estes outros sinais pró-angiogênicos estão funcionalmente implicados na revascularização e retomada do crescimento de tumores na fase de evasão, conforme o bloqueio de FGF comunica a progressão em face da inibição de VEGF.
[00346] Existe evidência quanto a normalização de vasos sanguíneos de glioblastoma em pacientes tratados com um inibidor da tirosina cinase receptora pan-VEGF, AZD2171, em um estudo de fase 2. A determinação de MRI da normalização de vaso em combinação com biomarcadores circulantes fornece um meio eficaz para avaliar a resposta aos agentes antiangiogênicos.
PDGFR
[00347] Um tumor maligno é o produto da proliferação de célula descontrolada. O crescimento celular é controlado por um equilíbrio delicado entre os fatores que promovem o crescimento e que inibe o crescimento. Em tecido normal a produção e atividade destes fatores resulta em células diferenciadas que crescem em uma maneira controlada e regulada que mantém a integridade e funcionamento normais do órgão. A célula maligna escapou deste controle; o equilíbrio natural é perturbado (por intermédio de uma variedade de mecanismos) e o crescimento celular desregulado, aberrante ocorre. Um fator de crescimento de importância no desenvolvimento de tumor é o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) que compreende uma família de fatores de crescimento de peptídeo que sinalizam através dos receptores de tirosina cinase da superfície celular (PDGFR) e estimulam várias funções celulares que incluem crescimento, proliferação e diferenciação.
Vantagens de um inibidor seletivo
[00348] O desenvolvimento de inibidores da FGFR cinase com um perfil de seletividade diferenciado fornece uma nova oportunidade para o uso destes agentes alvejados em subgrupos de paciente cuja doença é induzida pela desregulagem de FGFR. Os compostos que exibem ação inibidora reduzida em cinases adicionais, particularmente VEGFR2 e PDGFR-beta, oferecem a oportunidade para se ter um efeito colateral ou perfil de toxicidade diferenciados e como tal permite um tratamento mais eficaz destas indicações. Os inibidores de VEGFR2 e PDGFR-beta são associados com toxicidades tais como hipertensão ou edema respectivamente. No caso de inibidores de VEGFR2 este efeito hipertensivo é frequentemente limitante da dose, pode ser contraindicado em certas populações de paciente e requer controle clínico. Atividade Biológica e Usos Terapêuticos
[00349] Os compostos da invenção e seus subgrupos, têm atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), e/ou atividade inibidora ou moduladora do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR) e os quais serão úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições aqui descritas. Além disso, os compostos da invenção e seus subgrupos, serão úteis na prevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas pelas cinases. Referências à prevenção ou profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença tais como câncer incluem dentro do seu escopo aliviar ou reduzir a incidência de câncer.
[00350] Como aqui usado, o termo “modulação”, como aplicado à atividade de uma cinase, é intencionado a definir uma mudança no nível de atividade biológica da cinase de proteína. Assim, modulação abrange mudanças fisiológicas que efetuam um aumento ou diminuição na atividade da cinase de proteína relevante. No último caso, a modulação pode ser descrita como “inibição”. A modulação pode surgir direta ou indiretamente e pode ser mediada por qualquer mecanismo e em qualquer nível fisiológico, que inclui por exemplo ao nível da expressão de gene (que inclui por exemplo transcrição, tradução e/ou modificação pós-traducional), ao nível da expressão de genes que codificam elementos regulatórios que atuam direta ou indiretamente sobre os níveis de atividade de cinase. Assim, a modulação pode implicar a expressão elevada/suprimida ou super- ou subexpressão de uma cinase, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e/ou expressão aumentada ou diminuída por um efeito transcricional, assim como hiper- (ou hipo-)atividade e (des)ativação da(s) cinase(s) de proteína (que incluem a (des)ativação) pela(s) mutação(ões). Os termos “modulado”, “modulação” e “modular” devem ser interpretados consequentemente.
[00351] Como aqui usado, o termo “mediado”, como usado por exemplo, em conjunção com uma cinase como aqui descrita (e aplicada por exemplo aos vários processos fisiológicos, doenças, estados, condições, terapias, tratamentos ou intervenções) é intencionado a operar limitativamente de modo que os vários processos, doenças, estados, condições, tratamentos e intervenções para as quais o termo é aplicado são aqueles em que a cinase desempenha um papel biológico. Em casos onde o termo é aplicado a uma doença, estado ou condição, o papel biológico desempenhado por uma cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a manifestação dos sintomas da doença, estado ou condição (ou sua etiologia ou progressão). Assim, a atividade da cinase (e em os níveis aberrantes particulares de atividade da cinase, por exemplo, superexpressão da cinase) não precisam necessariamente ser a causa proximal da doença, estado ou condição: ao invés, é considerado que as doenças, estados ou condições mediadas pela cinase incluem aqueles tendo etiologias multifatoriais e progressões complexas em que a cinase em questão está apenas parcialmente envolvida. Em casos onde o termo é aplicado ao tratamento, profilaxia ou intervenção, o papel desempenhado pela cinase pode ser direto ou indireto e pode ser necessário e/ou suficiente para a operação do tratamento, profilaxia ou resultado da intervenção. Assim, um estado ou condição de doença mediado(a) por uma cinase inclui o desenvolvimento de resistência a qualquer medicamento ou tratamento contra o câncer particulares.
[00352] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis no alívio ou redução da incidência de câncer.
[00353] Mais particularmente, os compostos da fórmula (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFRs. Por exemplo, os compostos da invenção têm atividade contra FGFR1, FGFR2, FGFR3, e/ou FGFR4 e em particular FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 e FGFR3; ou em particular os compostos da fórmula (I) e seus subgrupos são inibidores de FGFR4.
[00354] Os compostos preferidos são compostos que inibem um ou mais FGFR selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4. Os compostos preferidos da invenção são aqueles tendo valores IC50 de menos do que 0,1 μM.
[00355] Os compostos da invenção também têm atividade contra VEGFR.
[00356] Além disso muitos dos compostos da invenção exibem seletividade para o FGFR 1, 2, e/ou 3, e/ou 4 comparado com o VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR e tais compostos representam uma modalidade preferida da invenção. Em particular, os compostos exibem seletividade em VEGFR2. Por exemplo, muitos dos compostos da invenção têm valores IC50 contra FGFR1, 2 e/ou 3 e/ou 4 que estão entre um décimo e um centésimo do IC50 contra VEGFR (em particular VEGFR2) e/ou PDGFR B. Em particular os compostos preferidos da invenção têm pelo menos 10 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Mais preferivelmente os compostos da invenção têm pelo menos 100 vezes mais atividade contra ou inibição de FGFR em particular FGFR1, FGFR2, FGFR3 e/ou FGFR4 do que VEGFR2. Isto pode ser determinado usando os métodos aqui descritos.
[00357] Como uma consequência de sua atividade na modulação ou inibição das cinases de FGFR, e/ou VEGFR, os compostos serão úteis em fornecer um meio de prevenção do crescimento ou induzir a apoptose de neoplasias, particularmente pela inibição da angiogênese. É, portanto, previsto que os compostos mostrar-se-ão úteis no tratamento ou prevenção de distúrbios proliferativos tais como cânceres. Além disso, os compostos da invenção seriam úteis no tratamento de doenças em que existe um distúrbio de proliferação, apoptose ou diferenciação.
[00358] Em particular tumores com mutantes de ativação de VEGFR ou suprarregulagem de VEGFR e pacientes com níveis elevados de lactato sérico desidrogenase pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção. Pacientes com mutantes de ativação de qualquer uma das isoformas das RTKs específicas aqui debatidas também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Por exemplo, a superexpressão de VEGFR nas células de leucemia aguda onde o progenitor clonal pode expressar VEGFR. Também, tumores particulares com mutantes de ativação ou suprarregulagem ou superexpressão de qualquer uma das isoformas de FGFR tais como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 pode ser particularmente sensível aos compostos da invenção e assim pacientes como aqui debatidos com tais tumores particulares também podem encontrar tratamento com os compostos da invenção particularmente benéficos. Pode ser preferido que o tratamento esteja relacionado com ou direcionado a uma forma mutada de uma das tirosinas cinases receptoras, tais como aqui debatidas. Os diagnósticos de tumores com tais mutações podem ser realizadas usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RTPCR e FISH.
[00359] Os exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não são limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo adenocarcinoma, câncer pulmonar de célula pequena e não carcinomas pulmonares de célula pequena, câncer pulmonar escamoso), esôfago, cabeça e pescoço, bexiga biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tireoide, próstata, ou pele (por exemplo carcinoma de célula escamosa ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer pituitário, um tumor hematopoiético de linhagem linfóide, por exemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B (por exemplo, linfoma de célula B grande difusa), linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula pilosa, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mielóide, por exemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplástica ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimatosa (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schvanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer pilmonar escamoso, câncer mamário, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer pulmonar de célula pequena, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer endometrial, câncer urotelial, câncer colônico, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.
[00360] Certos cânceres são resistentes ao tratamento com medicamentos particulares. Isto pode ser devido ao tipo do tumor ou pode surgir devido ao tratamento com o composto. A este respeito, referências a mieloma múltiplo incluem mieloma múltiplo sensível a bortezomib ou mieloma múltiplo refratário. Similarmente, referências à leucemia mielógena crônica inclui leucemia mielógena crônica sensível a imitanib e leucemia mielógena crônica refratária. A leucemia mielógena crônica também é conhecida como leucemia mielóide crônica, leucemia granulocítica crônica ou CML. Do mesmo modo, leucemia mielógena aguda, também é chamada de leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda ou AML.
[00361] Os compostos da invenção também podem ser usados no tratamento de doenças hematopoéticas de proliferação celular anormal seja pré-maligna ou estável tal como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas (“MPD”s) são um grupo de doenças da medula óssea em que células em excesso são produzidas. Elas estão relacionadas com e pode evoluir para, a síndrome mielodisplástica. As doenças mieloproliferativas incluem poilicitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Outro distúrbio hematológico é a síndrome hipereosinofílica. doenças linfoproliferativas de célula T incluem aquelas derivadas de células matadoras naturais.
[00362] Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para o câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) por exemplo, tumores estrômicos gastrointestinais. Câncer gastrointestinal refere-se às condições malignas do trato gastrointestinal, que incluem o esôfago, estômago, fígado, sistema biliar, pâncreas, intestinos e ânus.
[00363] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para o tratamento de uma doença ou condição que compreendem o crescimento celular anormal, a doença ou condição que compreende o crescimento celular anormal em uma modalidade é um câncer.
[00364] Os subconjuntos particulares de cânceres incluem mieloma múltiplo, carcinomas de bexiga, cervical, próstata e tireoide, cânceres pulmonar, mamário e colônico.
[00365] Outro subconjunto de cânceres inclui mieloma múltiplo, de bexiga, hepatocelular, carcinoma de célula escamosa oral e carcinomas cervicais.
[00366] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção de câncer de mama em particular Carcinomas Lobulares Clássicos (CLC).
[00367] Visto que os compostos da invenção têm atividade de FGFR4 eles também serão úteis no tratamento de cânceres da próstata ou pituitário, ou eles serão úteis no tratamento de câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da próstata, câncer hepático (HCC) ou câncer pulmonar.
[00368] Em particular os compostos da invenção como inibidores de FGFR, são úteis no tratamento de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer da próstata, câncer da bexiga, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer mamário, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral.
[00369] Outros subconjuntos de câncer são mieloma múltiplo, câncer endometrial, câncer de bexiga, câncer cervical, câncer da próstata, câncer pulmonar, câncer mamário, câncer colorretal e carcinomas da tireoide.
[00370] Em particular os compostos da invenção são úteis no tratamento de mieloma múltiplo (em particular mieloma múltiplo com translocação t(4;14) ou superexpressão de FGFR3), câncer da próstata (carcinomas da próstata refratário a hormônio), câncer endometrial (em particular tumores endometriais com mutações ativadoras em FGFR2) e câncer mamário (em particular câncer mamário lobular).
[00371] Em particular, os compostos da invenção têm atividade contra tumores com translocação de FGFR3-TACC3, em particular rumores da bexiga e cérebro com translocação de FGFR3-TACC3.
[00372] Em particular os compostos são úteis no tratamento de carcinomas lobulares tais como CLC (carcinoma lobular clássico).
[00373] Visto que os compostos têm atividade contra FGFR3 eles serão úteis no tratamento de mieloma múltiplo e câncer da bexiga.
[00374] Em particular os compostos são úteis para o tratamento de mieloma múltiplo positivo em translocação t(4;14).
[00375] Em uma modalidade os compostos podem ser úteis para o tratamento de sarcoma. Em uma modalidade os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, por exemplo, carcinoma de célula escamosa.
[00376] Visto que os compostos têm atividade contra FGFR2 eles serão úteis no tratamento de cânceres endometrial, ovariano, gástrico, hepatocelular, uterino, colo do útero e colorretal. FGFR2 também é superexpressado em câncer ovariano epitelial, portanto os compostos da invenção podem ser especificamente úteis no tratamento do câncer ovariano tal como câncer ovariano epitelial.
[00377] Em uma modalidade, os compostos podem ser úteis para o tratamento de câncer pulmonar, em particular NSCLC, carcinoma de célula escamosa, câncer hepático, câncer renal, câncer mamário, câncer colônico, câncer colorretal, câncer prostático.
[00378] Os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de tumores pré-tratados com inibidor de VEGFR2 ou anticorpo VEGFR2 (por exemplo, Avastina).
[00379] Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de tumores resistentes a VEGFR2. Os inibidores e anticorpos de VEGFR2 são usados no tratamento de carcinomas da tireoide e de célula renal, portanto os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de carcinomas da tireoide e de célula renal resistentes ao VEGFR2.
[00380] Os cânceres podem ser cânceres que são sensíveis à inibição de qualquer um ou mais dos FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por exemplo, um ou mais FGFRs selecionados de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3.
[00381] Se um câncer particular é um que é sensível ou não à inibição da sinalização de FGFR ou VEGFR pode ser determinado por meio de um ensaio de crescimento celular como apresentado abaixo ou por um método como apresentado na seção com o cabeçalho “Métodos de Diagnóstico”.
[00382] Os compostos da invenção e em particular aqueles compostos tendo atividade inibidora de FGFR, ou VEGFR, podem ser particularmente úteis no tratamento ou prevenção de cânceres de um tipo associado com ou caracterizado pela presença de níveis elevados de FGFR, ou VEGFR, por exemplo os cânceres aludidos neste contexto na seção introdutória deste pedido.
[00383] Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população adulta. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento da população pediátrica.
[00384] Foi descoberto que alguns inibidores de FGFR podem ser usados em combinação com outros agentes anticâncer. Por exemplo, pode ser benéfico combinar um inibidor que induza a apoptose com outro agente que atue por intermédio de um mecanismo diferente para regular o crescimento celular tratando assim duas das características do desenvolvimento de câncer. Os exemplos de tais combinações são apresentados abaixo.
[00385] Os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de outras condições que resultam de distúrbios na proliferação tais como diabete melito tipo II ou não dependente de insulina, doenças autoimunes, trauma de cabeça, acidente vascular cerebral, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como a de Alzheimer, doença neuronal motora, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e doença de Pick por exemplo doenças autoimunes e doenças neurodegenerativas.
[00386] Um subgrupo de estados e condições de doença para os quais os compostos da invenção podem ser úteis consiste de doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e cicatrização de ferimento.
[00387] FGFR e VEGFR também são conhecidos desempenhar um papel na apoptose, angiogênese, proliferação, diferenciação e transcrição e portanto os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento das doenças que seguem outras que não câncer; doenças inflamatórias crônicas, por exemplo lupo eritematoso sistêmico, glomerulonefrite mediada autoimune, artrite reumatóide, psoríase, doença do intestino inflamatório, diabete melito autoimune, reações de hipersensibilidade, asma, COPD, rinite e doença do trato respiratório superior; doenças cardiovasculares por exemplo hipertrofia cardíaca, restenose, aterosclerose; distúrbios neurodegenerativos, por exemplo doença de Alzheimer, demência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebelar; glomerulonefrite; síndromes mielodisplásticas, infartos miocárdicos associados com lesão isquêmica, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou relacionadas com álcool, doenças hematológicas, por exemplo, anemia crônica e anemia aplástica; doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal, por exemplo, osteoporose e artrite, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do câncer.
[00388] Além disso, as mutações de FGFR2 são associadas com várias anormalidades severas no desenvolvimento esqueletal humano e assim os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de anormalidades no desenvolvimento esqueletal humano, que incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate e síndrome de Pfeiffer.
[00389] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção das doenças do esqueleto. As doenças do esqueleto particulares são acondroplasia ou nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
[00390] O composto da invenção, tendo atividade inibidora de FGFR tal como FGFR1, FGFR2 ou FGFR3, pode ser particularmente útil no tratamento ou prevenção em patologias em que a fibrose progressiva é um sintoma. As condições fibróticas em que os compostos das invenções podem ser úteis no seu tratamento incluem doenças que exibem deposição anormal ou excessiva de tecido fibroso por exemplo na cirrose hepática, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, fibrose sistêmica, artrite reumatóide, assim como o processo natural de cicatrização de ferimento. Em particular os compostos das invenções também podem ser úteis no tratamento de fibrose pulmonar em particular na fibrose pulmonar idiopática.
[00391] A superexpressão e ativação de FGFR e VEGFR na vasculatura associada a tumor também sugeriu um papel para os compostos da invenção na prevenção e início do rompimento da angiogênese de tumor. Em particular os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de câncer, metástase, leucemias tais como CLL, doenças oculares tais como degeneração macular relacionada com a idade em particular a forma úmida da degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias proliferativas isquêmicas tais como retinopatia de prematuridade (ROP) e retinopatia diabética, artrite reumatóide e hemangioma.
[00392] A atividade dos compostos da invenção como inibidores de FGFR1-4, VEGFR e/ou PDGFR A/B pode ser medida usando os ensaios apresentados nos exemplos abaixo e o nível de atividade exibido por um dado composto pode ser definido em termos dos valores IC50. Os compostos preferidos da presente invenção são compostos tendo um valor IC50 de menos do que 1 μM, mais preferivelmente de menos do que 0,1 μM.
[00393] A invenção fornece compostos que têm atividade inibidora ou moduladora de FGFR e que podem ser úteis na prevenção ou tratamento de estados ou condições de doença mediados(as) pelas cinases de FGFR.
[00394] Em uma modalidade, é fornecido um composto como aqui definido para o uso em terapia, para o uso como um remédio. Em outra modalidade, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de uma estado ou condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR.
[00395] Assim, por exemplo, os compostos da invenção podem ser úteis em aliviar ou reduzir a incidência de câncer. Portanto, em outra modalidade, é fornecido um composto como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento, em particular no tratamento, de câncer. Em uma modalidade, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer dependente de FGFR. Em uma modalidade, o composto como aqui definido é para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer mediados pelas cinases de FGFR.
[00396] Consequentemente, a invenção fornece inter alia: - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença como aqui descritos, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de câncer, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, método este que compreende administrar a um paciente em necessidade deste um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método de inibir uma cinase de FGFR, método este que compreende contatar a cinase com um composto que inibe a cinase da fórmula (I) como aqui definido. - Um método de modular um processo celular (por exemplo, divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR usando um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador de um processo celular (por exemplo, divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. - Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer, em particular no tratamento de câncer. - Um composto da fórmula (I) como aqui definido para o uso como um modulador (por exemplo, inibidor) de FGFR. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença mediado(a) por uma cinase de FGFR, o composto tendo a fórmula (I) como aqui definida. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de um estado ou uma condição de doença como aqui descritos. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento, em particular o tratamento, de câncer. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para modular (por exemplo, inibir) a atividade de FGFR. - Uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido na fabricação de uma droga para modular um processo celular (por exemplo divisão celular) pela inibição da atividade de uma cinase de FGFR. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de um câncer, o câncer sendo um que é caracterizado pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4). - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. - O uso de um composto da fórmula (I) como aqui definido para a fabricação de uma droga para a profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente que foi diagnosticado como formando parte de uma subpopulação que possui uma das aberrações genéticas da cinase de FGFR3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de uma doença ou condição caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para aliviar ou reduzir a incidência de uma doença ou condição caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4), o método compreendendo administrar um composto da fórmula (I) como aqui definido. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) câncer em um paciente que sofre de ou suspeito de sofrer de câncer; método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para determinar se o paciente possui uma das aberrações genéticas do gene de FGFR3; e (ii) quando o paciente não possui a dita variante, em seguida administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR3. - Um método para a profilaxia ou tratamento de (ou aliviar ou reduzir a incidência de) um estado ou uma condição de doença caracterizados pela suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4); método este que compreende (i) submeter um paciente a um teste de diagnóstico para detectar um marcador característico de suprarregulagem de uma cinase de FGFR (por exemplo, FGFR1 ou FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4) e (ii) onde o teste de diagnóstico é indicativo de suprarregulagem de uma cinase de FGFR, depois disso administrar ao paciente um composto da fórmula (I) como aqui definido tendo atividade inibidora da cinase de FGFR.
[00397] Em uma modalidade, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença relacionada com a oncologia (por exemplo, câncer). Em uma modalidade, a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma doença não relacionada coma oncologia (por exemplo, qualquer doença aqui divulgada excluindo câncer). Em uma modalidade a doença mediada pelas cinases de FGFR é uma condição aqui descrita. Em uma modalidade a doença mediada pelas Cinases de FGFR é uma condição do esqueleto aqui descrita. As anormalidades particulares no desenvolvimento do esqueleto humano, incluem ossificação anormal de suturas cranianas (craniossinostose), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrato, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia e nanismo tanatofórico (também conhecida como displasia tanatofórica).
Cinases Mutadas
[00398] As mutações de cinase resistentes a droga podem surgir em populações de paciente tratadas com inibidores da cinase. Estes ocorrem, em parte, nas regiões da proteína que se liga a ou interage com o inibidor particular usado em terapia. Tais mutações reduzem ou aumentam a capacidade do inibidor para se ligar a e inibir a cinase em questão. Isto pode ocorrer em qualquer um dos resíduos de aminoácido que interagem com o inibidor ou são importantes para sustentar a ligação do dito inibidor ao alvo. Um inibidor que se liga a uma cinase alvo sem requerer a interação com o resíduo de aminoácido mutado provavelmente não será afetado pela mutação e permanecerá um inibidor eficaz da enzima.
[00399] Um estudo em amostras de paciente com câncer gástrico mostrou a presença de duas mutações em FGFR2, Ser167Pro no exon IIIa e uma mutação de sítio de junção 940-2A-G no exon 111c. Estas mutações são idênticas às mutações ativadoras da linha germinativa que causa as síndromes de craniossinotose e foram observadas em 13% dos tecidos de câncer gástrico primário estudado. Além disso, as mutações ativadoras em FGFR3 foram observadas em 5% das amostras de paciente testadas e a superexpressão de FGFRs foi correlacionada com um prognóstico insuficiente neste grupo de paciente.
[00400] Além disso, existem translocações cromossômicas ou mutações pontuais que foram observados em FGFR que dá origem ao ganho de função, superexpressado, ou estados biológicos constitutivamente ativos.
[00401] Os compostos da invenção portanto encontrariam aplicação particular em relação aos cânceres que expressam um alvo molecular mutado tal como FGFR. O diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descritas tais como RTPCR e FISH.
[00402] Foi sugerido que as mutações de um resíduo de treonina conservado no sítio de ligação de ATP de FGFR resultaria na resistência ao inibidor. O aminoácido valina 561 foi mutado em uma metionina em FGFR1 que corresponde às mutações anteriormente relatadas encontradas em Abl (T315) e EGFR (T766) que foram mostradas conferir resistência aos inibidores seletivos. Os dados de ensaio para FGFR1 V561M mostrou que esta mutação conferiu resistência a um inibidor da tirosina cinase comparada com aquela do tipo selvagem.
Métodos de Diagnóstico
[00403] Antes da administração de um composto da fórmula (I), um paciente pode ser triado para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que seria suscetível ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR, e/ou VEGFR.
[00404] Por exemplo, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como câncer, que o paciente está ou pode estar sofrendo é uma que é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão de proteína anormal que leva às suprarregulagem dos níveis ou atividade de FGFR, e/ou VEGFR ou à sensibilização de um caminho para a atividade de FGFR, e/ou VEGFR normais ou para a suprarregulagem destes caminhos de sinalização de fator de crescimento tais como níveis de ligando do fator de crescimento ou atividade de ligando do fator de crescimento ou para a suprarregulagem de um caminho bioquímico a jusante de FGFR, e/ou ativação de VEGFR.
[00405] Os exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação ou sensibilização do sinal de FGFR, e/ou VEGFR incluem a perda de, ou inibição de caminhos apoptóticos, suprarregulagem dos receptores ou ligandos, ou presença de variantes mutantes dos receptores ou ligandos por exemplo, variantes PTK. Os tumores com mutantes de FGFR1, FGFR2 ou FGFR3 ou FGFR4 ou suprarregulagem, em particular superexpressão de FGFR1, ou mutantes de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3 podem ser particularmente sensíveis aos inibidores de FGFR.
[00406] Por exemplo, as mutações pontuais que engendram o ganho de função em FGFR2 foram identificadas em várias condições. Em particular mutações ativadoras em FGFR2 foram identificadas em 10% dos tumores endometriais.
[00407] Além disso, as aberrações genéticas da tirosina cinase receptora de FGFR3 tais como translocações cromossômicas ou mutações pontuais que resultam em receptores de FGFR3 ectopicamente expressados ou desregulados, constitutivamente ativos, foram identificadas e são ligadas a um subconjunto de mielomas múltiplos, carcinomas da bexiga e cervical. Uma mutação particular T674I do receptor de PDGF foi identificada em pacientes tratados com imatinib. Além disso, uma amplificação de gene de 8p12-p11.2 foi demonstrada em ~50% dos casos de câncer mamário lobular (CLC) e isto foi mostrado estar ligado com uma expressão aumentada de FGFR1. Os estudos preliminares com siRNA direcionado contra FGFR1, ou um inibidor de molécula pequena do receptor, mostraram que as linhagens de célula que abrigam esta amplificação são particularmente sensíveis à inibição deste caminho de sinalização.
[00408] Alternativamente, uma amostra biológica tirada de um paciente pode ser analisada quanto a perda de um regulador negativo ou supressor de FGFR ou VEGFR. No presente contexto, o termo “perder” abrange a deleção de um gene que codifica o regulador ou supressor, a truncagem do gene (por exemplo pela mutação), a truncagem do produto transcrito do gene, ou a inativação do produto transcrito (por exemplo, pela mutação pontual) ou sequestro por outro produto de gene.
[00409] O termo suprarregulagem inclui expressão elevada ou superexpressão, que incluem a amplificação de gene (isto é, cópias de gene múltiplas) e expressão aumentada por um efeito transcricional e hiperatividade e ativação, que incluem a ativação pelas mutações. Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detectar uma característica de marcador de suprarregulagem de FGFR, e/ou VEGFR. O termo diagnóstico inclui triagem. Por marcador nós incluímos marcadores genéticos que incluem, por exemplo, a medição da composição de DNA para identificar mutações de FGFR, e/ou VEGFR. O termo marcador também inclui marcadores que são característicos de supra regulagem de FGFR e/ou VEGFR, que incluem atividade de enzima, níveis de enzima, estado de enzima (por exemplo, fosforilado ou não) e níveis de mRNA das proteínas anteriormente mencionadas.
[00410] Os testes de diagnóstico e triagens são tipicamente conduzidas em uma amostra biológica selecionada de amostras de biópsia de tumor, amostras de sangue (isolação e enriquecimento de células de tumor espalhadas), biópsias de fezes, catarro, análise de cromossoma, fluido pleural, fluido peritoneal, lancetamento bucal, biópsia ou urina.
[00411] Os métodos de identificação e análise de mutações e suprarregulagem de proteínas são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. Os métodos de triagem podem incluir, mas não são limitados a, métodos padrão tais como transcriptase reversa-reação da cadeia da polimerase (RT-PCR) ou hibridização in situ tal como hibridização in situ com fluorescência (FISH).
[00412] A identificação de um indivíduo que carrega uma mutação em FGFR e /ou VEGFR pode significar que o paciente seria particularmente adequado para o tratamento com um inibidor de FGFR e VEGFR. Os tumores podem ser preferencialmente triados quanto a presença de uma variante de FGFR e VEGFR antes do tratamento. O processo de triagem tipicamente envolverá sequenciamento direto, análise de microarranjo de oligonucleotídeo, ou um anticorpo específico de mutante. Além disso, o diagnóstico de tumores com tais mutações pode ser realizado usando técnicas conhecidas por uma pessoa habilitada na técnica e como aqui descrito tal como RT-PCR e FISH.
[00413] Além disso, as formas mutantes, por exemplo, de FGFR ou VEGFR2, podem ser identificadas pelo sequenciamento direto de, por exemplo, biópsias de tumor usando PCR e métodos para sequenciar produtos de PCR diretamente como anteriormente aqui descrito. O técnico habilitado reconhecerá que todas de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da superexpressão, ativação ou mutações das proteínas anteriormente mencionadas podem ser aplicáveis no presente caso.
[00414] Na triagem pela RT-PCR, o nível de mRNA no tumor é avaliado pela criação de uma cópia de cDNA do mRNA seguido pela amplificação do cDNA pela PCR. Métodos de amplificação de PCR, a seleção de iniciadores e condições para a amplificação, são conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica. As manipulações de ácido nucleico e PCR são realizadas pelos métodos padrão, como descritos por exemplo em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M. A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também são descritas em Sambrook et al., (2001), 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente um kit comercialmente disponível para RTPCR (por exemplo Roche Molecular Biochemicals) pode ser usado, ou metodologia como apresentada nas patentes dos Estados Unidos 4.666.828, 4.683.202, 4.801.531, 5.192.659, 5.272.057, 5.882.864 e 6.218.529 e aqui incorporadas por referência. Um exemplo de uma técnica de hibridização in situ para avaliar a expressão de mRNA seria a hibridização in situ com fluorescência (FISH) (ver Angerer (1987) Met. Enzymol., 152: 649).
[00415] No geral, a hibridização in situ compreende as etapas principais que seguem: (1) fixação de tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridização da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridização da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens de pós-hibridização para remover fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridização e (5) detecção dos fragmentos de ácido nucleico hibridizados. As sondas usadas em tais aplicações são tipicamente rotuladas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100, ou 200 nucleotídeos a cerca de 1000 ou mais nucleotídeos, para permitir a hibridização específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo sob condições severas. Os métodos padrão para realizar FISH são descritos em Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hibridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Março de 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
[00416] Os métodos para o perfil de expressão de gene são descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Em resumo, o protocolo é como segue: o cDNA de filamento duplo é sintetizado a partir do RNA total usando um oligômero (dT)24 para a preparação da síntese do cDNA do primeiro filamento, seguido pela síntese do cDNA do segundo filamento com iniciadores de hexâmeros aleatórios. O cDNA de filamento duplo é usado como um padrão para a transcrição in vitro de cRNA usando ribonucleotídeos biotinilados. O cRNA é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos pela Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) e depois hibridizados durante a noite em Arranjos de Genoma Humano.
[00417] Alternativamente, os produtos de proteína expressados a partir dos mRNAs podem ser ensaiados pela imunoistoquímica de amostras de tumor, imunoensaio de fase sólida com placas de microtítulo, Western blotting, eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida 2-dimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na técnica para a detecção de proteínas específicas. Os métodos de detecção incluiriam o uso de anticorpos específicos de sítio. A pessoa habilitada reconhecerá que todos de tais técnicas bem conhecidas para a detecção da suprarregulagem de FGFR, e/ou VEGFR, ou detecção de variantes ou mutantes FGFR, e/ou VEGFR poderiam ser aplicáveis no presente caso.
[00418] Os níveis anormais de proteínas tais como FGFR ou VEGFR podem ser medidos usando ensaios de enzima padrão, por exemplo, aqueles ensaios aqui descritos. A ativação ou superexpressão também seriam detectadas em uma amostra de tecido, por exemplo, um tecido de tumor. Pela medição da atividade da tirosina cinase com um ensaio tal como aquela da Chemicon International. A tirosina cinase de interesse seria imunoprecipitada do lisado de amostra e a sua atividade medida.
[00419] Os métodos alternativos para a medição da superexpressão ou ativação de FGFR ou VEGFR que incluem as suas isoformas, incluem a medição da densidade de microvaso. Isto pode ser por exemplo medido usando os métodos descritos por Orre e Rogers (Int J a de marcadores, por exemplo, no caso de VEGFR estes incluem CD31, CD34 e CD105.
[00420] Portanto todas estas técnicas também podem ser usadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da invenção.
[00421] Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de um paciente tendo um FGFR mutado. A mutação G697C em FGFR3 é observada em 62% dos carcinomas de célula escamosa oral e causa a ativação constitutiva da atividade de cinase. As mutações ativadoras de FGFR3 também foram identificadas em casos de carcinoma de bexiga. Estas mutações foram de 6 tipos com graus variáveis de prevalência: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Além disso, um polimorfismo Gly388Arg em FGFR4 foi descoberto estar associado com a incidência e agressividade aumentadas do câncer da próstata, cólon, pulmão, fígado (HCC) e mama.
[00422] Portanto em outro aspecto a invenção inclui o uso de um composto de acordo com a invenção para a fabricação de uma droga para o tratamento ou profilaxia de um estado ou uma condição de doença em um paciente que foi triado e foi determinado como sofrendo de, ou estando em risco de sofrer de, uma doença ou condição que seriam susceptíveis ao tratamento com um composto tendo atividade contra FGFR.
[00423] As mutações particulares de um paciente é triado para incluir G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q mutações no polimorfismo FGFR3 e Gly388Arg em FGFR4.
[00424] Em outro aspecto a invenção inclui um composto da invenção para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer em um paciente selecionado de uma subpopulação que possui uma variante do gene FGFR (por exemplo, mutação G697C em FGFR3 e polimorfismo Gly388Arg em FGFR4).
[00425] A determinação de MRI de normalização de vaso (por exemplo, usando gradiente de MRI echo, spin echo e potencialização de contraste para medir o volume de sangue, tamanho de vaso relativo e permeabilidade vascular) em combinação com biomarcadores circulantes (células progenitoras circulantes (CPCs), CECs, SDF1 e FGF2) também podem ser usados para identificar tumores resistentes ao VEGFR2 para o tratamento com um composto da invenção.
Composições Farmacêuticas e Combinações
[00426] Em vista das suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos objetos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração.
[00427] Em uma modalidade a composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreende pelo menos um composto ativo da invenção junto com um ou mais carreadores, adjuvantes, excipientes, diluentes, enchedores, tampões, estabilizantes, preservantes, lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis, ou outros materiais bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[00428] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, como o ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um carreador farmaceuticamente aceitável, carreador este que pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para a administração oral, parenteral, tópica, intranasal, oftálmica, óptica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente na forma de dosagem unitária adequada, preferivelmente, para a administração oral, retal, percutânea, ou pela injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podem ser utilizados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os seus semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou carreadores sólidos tal como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os seus semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes.
[00429] Por causa da sua facilidade na administração, os tabletes e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas, caso em que carreadores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para as composições parenterais, o carreador usualmente compreenderá água estéril, pelo menos na parte maior, através de outros ingredientes, para auxiliar a solubilidade, por exemplo, pode ser incluído. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o carreador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. As suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso carreadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e os seus semelhantes podem ser utilizados. Nas composições adequadas para a administração percutânea, o carreador opcionalmente compreende um agente intensificador de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causem um efeito nocivo significante para a pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como um spot-on, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade que contém uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis, colher de chá cheia, colher de sopa cheia e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[00430] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma unitária de dosagem como usada no relatório descritivo e reivindicações aqui refere-se às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o carreador farmacêutico requerido. Os exemplos de tais formas unitárias de dosagem são tabletes (que incluem tabletes marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá cheias, colheres de sopa cheias e os seus semelhantes e seus múltiplos segregados.
[00431] O composto da invenção é administrado em uma quantidade suficiente para exercer a sua atividade antitumor.
[00432] Aqueles habilitados na técnica podem facilmente determinar a quantidade eficaz dos resultados de teste aqui apresentados a seguir. No geral é considerado que uma quantidade terapeuticamente eficaz seria de 0,005 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal e em particular de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como subdoses únicas, duplas, triplas, quádruplas ou mais em intervalos apropriado por todo o dia. As ditas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,5 a 500 mg, em particular de 1 mg a 500 mg, mais em particular de 10 mg a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00433] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 70% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 50% em peso do composto da presente invenção, e, de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso, ainda mais preferivelmente de 50 a 99,9% em peso de um carreador farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo fundamentadas no peso total da composição.
[00434] Como outro aspecto da presente invenção, uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente anticâncer é considerado, especialmente para o uso como um remédio, mais especificamente para o uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.
[00435] Para o tratamento das condições acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente utilizados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticâncer ou adjuvantes na terapia contra o câncer. Os exemplos de agentes ou adjuvantes anticâncer (agentes que dão suporte na terapia) incluem mas não são limitados a: - compostos de coordenação da platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, proteína ligadas a paclitaxel (Abraxane®) ou docetaxel; - inibidores da topoisomeroase I tal como compostos de camptotecina por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisomeroase II tais como derivados antitumor de epipodofilotoxinas ou podofilotoxina por exemplo etoposida, fosfato de etoposida ou teniposida; - alcaloides vinca antitumor, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorrelbina; - derivados de nucleosídeo antitumor, por exemplo, 5- flúoruracila, leucovorina, gencitabina, gencitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia por exemplo ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, busulfan, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com a mesma, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracila; - derivados de antraciclina antitumor por exemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxila, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; - moléculas que alvejam o receptor de IGF-1 por exemplo picropodofilina; - derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glicocorticoína, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo HER2), rituximab (anticorpo CD20), gentuzumab, gentuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alentuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, ONTO 328; - antagonistas do receptor de estrogênio ou moduladores ou inibidores do receptor de estrogênio seletivo da síntese de estrogênio por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação tais como retinóides, vitamina D ou ácido retinóico e agentes bloqueadores do metabolismo do ácido retinóico (RAMBA) por exemplo acutane; - inibidores da DNA metil transferase por exemplo azacitidina ou decitabina; - antifoliatos por exemplo premetrexed dissódico; - antibióticos por exemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabólitos por exemplo clofarabina, aminopterina, citosina arabinosida ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores da BcI-2 por exemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanóico; - agentes de ligação da tubulina por exemplo combrestatina, colchicinas ou nocodazol; - inibidores da cinase (por exemplo, inibidores da EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores da cinase de alvo múltiplo), inibidores de mTOR) por exemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, tensirolimus; - inibidores da farnesiltransferase por exemplo tipifarnib; - inibidores da histona desacetilase (HDAC) por exemplo butirato de sódio, suberoilanilida hidroxamida ácida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVPLAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat; - Inibidores do caminho da ubiquitina-proteassoma por exemplo PS-341, MLN .41 ou bortezomib; - Yondelis; - inibidores da Telomerase por exemplo telomestatina; - inibidores da metaloproteinase de matriz por exemplo batimastat, marimastat, prinostat ou metastat. - Interleucinas recombinantes por exemplo aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b - inibidores de MAPK - Retinóides por exemplo alitretinoína, bexaroteno, tretinoína - Trióxido de arsênico - Asparaginase - Esteroides por exemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona - agonistas do hormônio que libera gonadotropina ou antagonistas por exemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida - Talidomida, lenalidomida - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase - Miméticos de BH3 por exemplo ABT-737 - inibidores de MEK por exemplo PD98059, AZD6244, CI1040 - análogos do fator estimulador de colônia por exemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou análogos destes (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvequina; zoldronato, ácido zoldrônico; fentanila; bisfosfonato; palifermin. - Um inibidor do citocromo esteroidal P450 17alfa- hidroxilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
[00436] Os compostos da presente invenção também têm aplicações terapêuticas em células que sensibilizam tumor para radioterapia e quimioterapia.
[00437] Consequentemente os compostos da presente invenção podem ser usados como “radiossensibilizadores” e/ou “quimiossensibilizadores” ou podem ser dados em combinação com outro “radiossensibilizador” e/ou “quimiossensibilizador”.
[00438] O termo “radiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.
[00439] O termo “quimiossensibilizador”, como aqui usado, é definido como uma molécula, preferivelmente uma molécula de peso molecular baixo, administrada aos animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à quimioterapia e/ou promover o tratamento de doenças que são tratáveis com produtos quimioterapêuticos.
[00440] Diversos mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura que incluem: radiossensibilizadores de célula hipóxica (por exemplo, compostos de 2- nitroimidazol e compostos de benzotriazina dióxido) que imitam o oxigênio ou alternativamente comportam-se como agentes biorredutivos sob hipoxia; radiossenssibilizadores de célula não hipóxica (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e preferencialmente incorporam no DNA de células cancerosas e deste modo promovem a ruptura induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou impedem os mecanismos de reparo de DNA normais; e vários outros mecanismos potenciais de ação foram hipotecados para radiossensibilizadores no tratamento de doença.
[00441] Muitos protocolos de tratamento de câncer correntemente utilizam radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios x. Os exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios-X incluem, mas não são limitados aos que seguem: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromo-desoxiuridina (BUdR), 5-iododesoxiuridina (IUdR), bromodesóxi-citidina, flúordesoxiuridina (FudR), hidroxiuréia, cisplatina e análogos terapeuticamente eficazes e derivados dos mesmos.
[00442] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres utiliza luz visível como o ativador de radiação do agente sensibilizante. Os exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os que seguem, mas não são limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrin, derivados de benzoporfirina, estanho etioporfirina, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, zinco ftalocianina e análogos e derivados terapeuticamente eficazes do mesmo.
[00443] Radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores às células alvo; os compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outras doenças.
[00444] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, que incluem, mas não são limitados a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores às células alvo; compostos que controlam o fluxo de produtos terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam sobre o tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer ou outra doença. Antagonistas de cálcio, por exemplo verapamila, são descobertos úteis em combinação com agentes antineoplásticos para estabelecer a quimiossensibilidade em células de tumor resistentes aos agentes quimioterapêuticos aceitos e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis à droga.
[00445] Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos das combinações de acordo com a invenção, isto é, o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser formulados em várias formas farmacêuticas com propósitos de administração. Os compostos podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária que contém todos os compostos.
[00446] A presente invenção, portanto também refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção juntos com um carreador farmacêutico.
[00447] A presente invenção refere-se ainda ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células de tumor.
[00448] A presente invenção refere-se ainda a um produto que contém como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como outro ingrediente ativo um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.
[00449] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em cada ordem. No último caso, os dois ou mais compostos serão administrados dentro de um período e em uma quantidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ou sinergístico seja obtido. Será avaliado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada composto da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do composto da presente invenção que são administrados, da sua por intermédio de administração, do tumor particular que é tratado e do hospedeiro particular que é tratado. O método ideal e a ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles habilitados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação aqui apresentada.
[00450] A razão em peso do composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outros agente(s) anticâncer quando dados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa habilitada na técnica. A dita razão e a dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do outro(s) agente(s) anticâncer usado(s), da condição particular que é tratada, da severidade da condição que é tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração assim como de outras medicações que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica. Além disso, está evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paciente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescrever os compostos da presente invenção. Uma razão em peso particular para o presente composto da fórmula (I) e outro agente anticâncer pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.
[00451] O composto de coordenação da platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento.
[00452] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 75 a 250 mg/m2, particularmente parafor paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
[00453] O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tratamento.
[00454] O derivado de podofilotoxina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposida em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposida em cerca de 50 a 250 mg/m2 por curso de tratamento.
[00455] O alcaloide vinca antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorrelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por curso de tratamento.
[00456] O derivado de nucleosídeo antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso de tratamento.
[00457] Os agentes de alquilação tais como mostarda nitrogenada ou nitrosouréia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2 e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
[00458] O derivado de antraciclina antitumor é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2 e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por curso de tratamento.
[00459] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg ao dia dependendo do agente particular e da condição que é tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente de 10 a 20 mg duas vezes ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia por tempo suficiente para se obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.
[00460] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por curso de tratamento.
[00461] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento, que pode ser repetido por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
[00462] Os compostos da fórmula (I), os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, em particular os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoisoméricas podem ter propriedades de diagnóstico valiosas em que eles podem ser usados para detectar ou identificar a formação de um complexo entre um composto rotulado e outras moléculas, peptídeos, proteínas, enzimas ou receptores.
[00463] Os métodos de detecção ou identificação podem usar compostos que são rotulados com agentes de rotulação tais como radioisótopos, enzimas, substâncias fluorescentes, substâncias luminosas, etc. Os exemplos dos radioisótopos incluem 125I, 131I, 3H e 14C. Enzimas são usualmente feitas detectáveis pela conjugação de um substrato apropriado que, por sua vez catalisa uma reação detectável. E seus exemplos incluem, por exemplo, beta-galactosidase, beta-glicosidase, fosfatase alcalina, peroxidase e malato desidrogenase, preferivelmente peroxidase de rábano. As substâncias luminosas incluem, por exemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aequorina e luciferase.
[00464] As amostras biológicas podem ser definidas como tecido corporal ou fluidos corporais. Os exemplos de fluidos corporais são fluido cerebroespinal, sangue, plasma, soro, urina, catarro, saliva e os seus semelhantes.
Vias Sintéticas Gerais
[00465] Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção mas são apenas exemplos e não são intencionados a limitar o escopo das reivindicações de nenhum modo.
[00466] Os valores estequiometria do sal ou teor do ácido nos compostos como como aqui fornecidos, são aqueles obtidos experimentalmente e podem variar dependendo do método analítico usado (RMN para os compostos 61’, 62’ e 73’). No caso nenhuma forma salina é indicada, o composto foi obtido como uma base livre.
[00467] Daqui em diante, o termo DCM’ significa diclorometano, ‘Me’ significa metila, ‘Et’ significa etila, ‘MeOH’ significa metanol, DMF’ significa dimetilformamida, ‘Et2O’ significa dietil éter, ‘EtOAc’ significa acetato de etila, Brettphos palladacicle: (CAS: 1148148-01-9) significa cloro[2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil][2- (2-aminoetil)fenil]paládio (II) , ‘PdCl2dppf (CAS :72287-26-4) significa 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II), ‘THF’ significa tetraidro- furano, ‘ACN’ significa acetonitrila, ‘SFC’ significa cromatografia de fluido supercrítico, ‘MgSO4’ significa sulfato de magnésio, ‘q.s.’ significa quantidade suficiente, ‘MP’ significa ponto de fusão, ‘iPrNH2’ significa isopropilamina, ‘DSC’ significa calorimetria de varredura diferencial, ‘DIPE’ significa di-isopropil éter, ‘TBAF’ significa fluoreto de tetrabutilamônio, ‘r.t’ significa temperatura ambiente, ‘Pd2dba3’ significa tris(dibenzilideno - acetona)dipaládio (0), ‘BINAP’ significa [1,1’-binaftaleno]-2,2’-di- ilbis[difenilfosfino]. A. Preparação dos compostos intermediários Exemplo A1: Preparação do intermediário 1:
Figure img0068
[00468] O ácido 2-amino-5-bromobenzóico (50 g; 231,4 mmol) foi dissolvido em tolueno (500 ml). Ortoformiato de trietila foi adicionado (58 ml; 347,2 mmol) seguido pelo ácido acético (1,3 ml; 23,1 mmol). A mistura foi aquecida a 110°C por 2,5 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e anilina (21 ml; 231,4 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 110°C por mais 20 horas. A mistura resultante foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi cristalizado a partir do éter de petróleo. O precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de uma mistura de DCM e éter de petróleo para produzir 15,6 g (22%) do intermediário 1. MP = 178°C Preparação do intermediário 2:
Figure img0069
[00469] Uma mistura do intermediário 1 (1,4 g; 4,6 mmol), 2,6- difluoro-3,5-dimetoxianilina (1,3 g; 6,9 mmol), Brettphos palladacycle (0,18 g; 0,23 mmol) e carbonato de césio (4,5 g; 13,75 mmol) em tolueno (60 ml) foi aquecida a 100°C por 5 horas. A mistura foi vertida em água gelada e DCM foi adicionado. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura.
[00470] O resíduo (2,4 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular 50 g; fase móvel: 99% de DCM, 1% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 2,1 g de um composto intermediário que foi cristalizado a partir de uma mistura de MeOH e Et2O para produzir 704 mg (38%) do intermediário 2. MP = 156°C (DSC) Preparação do intermediário 5:
Figure img0070
[00471] O Intermediário 5 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2,6-dicloro-3,5-dimetoxianilina como o material de partida (rendimento: 59%). Preparação do intermediário 7:
Figure img0071
[00472] O Intermediário 7 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina como o material de partida (rendimento: 52%).Preparação do intermediário 9:
Figure img0072
[00473] O intermediário 9 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 3,5-dimetoxianilina como o material de partida (rendimento: 45%).Exemplo A2: Preparação do intermediário 3:
Figure img0073
[00474] Sob N2 a 10°C, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,4 g; 9 mmol) foi adicionado a um solução do intermediário 2 (1,24 g; 3 mmol) em DMF (12 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. Subsequentemente, uma solução de (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (1,4 ml; 6,7 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada às gotas. A solução foi deixada elevar lentamente até a temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura para dar 2 g do intermediário 3 que foi usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 6:
Figure img0074
[00475] O Intermediário 6 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 3, usando o intermediário 5 como o material de partida.Preparação do intermediário 8:
Figure img0075
[00476] O Intermediário 8 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 3, usando o intermediário 7 como o material de partida.Preparação do intermediário 10:
Figure img0076
[00477] O Intermediário 10 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 3, usando o intermediário 9 como o material de partida.Exemplo A3: Preparação do intermediário 4 :
Figure img0077
[00478] Cloreto de metanossulfonila (0,3 ml; 3,75 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do composto 1 (0,43 g; 0,94 mmol) e trietilamina (0,65 ml; 4,7 mmol) em DCM (20 ml) a 5°C sob fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 2 horas, depois vertida em água gelada e DCM (q.s.) foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura na temperatura ambiente para dar 0,5 g do intermediário 4 que foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Exemplo A4:Preparação do intermediário 11:
Figure img0078
[00479] O ácido 2-amino-5-bromobenzóico (33,4 g; 154,4 mmol) foi dissolvido em tolueno (2 litros). Ortoformiato de trietila foi adicionado (34 g;231,7 mmol) seguido pelo ácido acético (2 ml). A mistura foi aquecida a 110°C por 2,5 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e 4- amino-1-metilpirazol (15 g; 154,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110°C por mais 20 horas. A mistura resultante foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi cristalizado a partir de uma mistura de tolueno e éter de petróleo. O precipitado foi filtrado e purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular; fase móvel: DCM/MeOH 80/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 11 g (23%) do intermediário 11.Preparação do intermediário 22:
Figure img0079
[00480] Uma mistura do intermediário 11 (1,4g; 4,6 mmol), 2,6- difluoro-3,5-dimetoxianilina (1,4 g; 7,3 mmol), Brettphos palladacicle (0,18 g; 0,23 mmol) e carbonato de césio (4,5 g; 14 mmol) em tolueno (60 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite. A mistura foi vertida em água gelada e EtOAc foi adicionado. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite® (terra de diatomácea) e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (2,6 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 300 g; fase móvel: heptano a 60%, 5% de MeOH, 35% de EtOAc). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 1,1 g de um intermediário que foi cristalizado a partir do Et2O produzindo 1,06 g (56%) do intermediário 22.MP = 214°C (DSC) Preparação do intermediário 12:
Figure img0080
[00481] O Intermediário 12 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 22, usando m-anisidina como o material de partida (rendimento: 13%).Preparação do intermediário 13:
Figure img0081
[00482] O Intermediário 13 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 22, usando 3,5-dimetoxianilina como o material de partida (rendimento: 50%).Preparação do intermediário 16:
Figure img0082
[00483] O Intermediário 16 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 22, usando 2,6-dicloro-3,5-dimetoxianilina como o material de partida (rendimento: 45%).Preparação do intermediário 19:
Figure img0083
[00484] O Intermediário 19 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 22, usando 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina como o material de partida (rendimento: 7%).Exemplo A5: Preparação do intermediário 23:
Figure img0084
[00485] Sob N2 a 10°C, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,26 g; 6,4 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 22 (0,88 g; 2 mmol) em DMF (12 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. Depois, uma solução de (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (1 ml; 4,7 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada às gotas. A solução foi deixada elevar lentamente até a temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura dando 1,65 g do intermediário 23 que foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 14:
Figure img0085
[00486] O Intermediário 14 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 13 como o material de partida.Preparação do intermediário 17:
Figure img0086
[00487] O Intermediário 17 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 16 como o material de partida.Preparação do intermediário 20:
Figure img0087
[00488] O Intermediário 20 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 19 como o material de partida.Exemplo A6: Preparação do intermediário 24 :
Figure img0088
[00489] Cloreto de metanossulfonila (0,5 ml; 6,4 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução do composto 18 (0,74 g; 1,6 mmol) e trietilamina (1,1 ml; 8 mmol) em DCM (10 ml) a 5°C sob fluxo de N2. A mistura de reação foi agitada a 5°C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e DCM foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado até a secura na temperatura ambiente para dar 0,8 g do intermediário 24 que foi diretamente usado como tal na etapa seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 15 :
Figure img0089
[00490] O Intermediário 15 foi preparado de procedimento análogo como descrito para a síntese do usando o composto 8 como o material de partida.Preparação do intermediário 18:
Figure img0090
[00491] O Intermediário 18 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24,usando o composto 10 como o material de partida. Preparação do intermediário 21:
Figure img0091
[00492] O Intermediário 21 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24,usando o composto 16 como o material de partida.Exemplo A7: Preparação do intermediário 25:
Figure img0092
[00493] O Intermediário 25 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 1, usando 4-aminopiperidino-1-carboxilato como o material de partida (rendimento: 98%).Preparação do intermediário 26:
Figure img0093
[00494] Pd2dba3 (224 mg; 0,245 mmol) e BINAP (305 mg; 0,49 mmol) foram adicionados a uma solução do intermediário 25 (2 g; 4,9 mmol), 2,6- difluoro-3,5-dimetoxianilina (1,39g; 7,35 mmol) e Cs2CO3 (4,79 g; 14,69 mmol) em dioxano (60 ml). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 80°C. Depois, a mesma foi vertida em água gelada e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi cristalizado a partir da DIPE para produzir 1,90 g do intermediário 26 (75%).Preparação do intermediário 27:
Figure img0094
[00495] O Intermediário 27 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 3,5-dimetoxianilina e intermediário 25 como materiais de partida (rendimento: 84%). MP = 241°C (Kofler)Preparação do intermediário 28:
Figure img0095
[00496] O Intermediário 28 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 25 como materiais de partida (rendimento: 70%).MP = 263°C (Kofler)Exemplo A8: Preparação do intermediário 29:
Figure img0096
[00497] Sob N2 a -10°C, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (116 mg; 2,904 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 26 (500 mg; 0,968 mmol) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi agitada a -10°C por 30 minutos. Depois, (2-bromoetóxi)-terc-butildimetilsilano (0,455 ml; 2,13 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A solução foi vertida em gelo/água e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 30 g; fase móvel: gradiente de 0% de MeOH, 100% de DCM até 2% de MeOH, 98% de DCM). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 436 mg (67%) do intermediário 29.Preparação do intermediário 30:
Figure img0097
[00498] O Intermediário 30 foi preparado de acordo com procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário usando o intermediário 28 como o material de partida (rendimento: 77%). Preparação do intermediário 48:
Figure img0098
[00499] O Intermediário 48 foi preparado de acordo com procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário usando o intermediário 27 como o material de partida (rendimento: 64%). Exemplo A9:Preparação do intermediário 31:
Figure img0099
[00500] O Intermediário 31 foi preparado de acordo com procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 1, usando 3-aminopiridina como o material de partida (rendimento: 24%).Preparação do intermediário 32:
Figure img0100
[00501] O Intermediário 32 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 31 como materiais de partida (rendimento: 51%). MP = 165°C (Kofler) Preparação do intermediário 33:
Figure img0101
[00502] O Intermediário 33 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2,usando 2-difluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 31 como materiais de partida (rendimento: 23%).MP = 162°C (Kofler) Preparação do intermediário 34:
Figure img0102
[00503] O Intermediário 34 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 3,5-dimetoxianilina e intermediário 31 como materiais de partida (rendimento: 80%).MP = 176°C (Kofler)Exemplo A10:Preparação do intermediário 35:
Figure img0103
[00504] O Intermediário 35 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 32 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 36:
Figure img0104
[00505] O Intermediário 36 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 33 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento. Preparação do intermediário 37:
Figure img0105
[00506] O Intermediário 37 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 34 como o material de partida (rendimento: 61%). Exemplo A11:Preparação do intermediário 38:
Figure img0106
[00507] O Intermediário 38 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 29 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 39 :
Figure img0107
[00508] O Intermediário 39 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 30 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 40 :
Figure img0108
[00509] O Intermediário 40 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 31 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Exemplo Al2:Preparação do intermediário 41:
Figure img0109
[00510] O Intermediário 41 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 1, usando 4-aminopiridina como o material de partida (rendimento: 29%).Preparação do intermediário 42:
Figure img0110
[00511] O Intermediário 42 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 41 como materiais de partida (rendimento: 19%).
[00512] 100 mg do intermediário 42 foram purificados pela FSC quiral (Fase estacionária: 2 etilpiridina 6 μm 150 x 21,2 mm), Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH(0,3% de iPrNH2)) para produzir 84 mg do intermediário 42 (MP = 248°C (Kofler)).Preparação do intermediário 43:
Figure img0111
[00513] O Intermediário 43 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2-difluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 41 como materiais de partida (rendimento: 55%).
[00514] 150 mg do intermediário 43 foi recristalizado a partir de MeOH e DIPE produzindo 107 mg do intermediário 43 (MP = 215°C (Kofler)).Preparação do intermediário 44:
Figure img0112
[00515] O Intermediário 44 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 3,5-dimetoxianilina e intermediário 41 como materiais de partida (rendimento: 23%).MP = 216°C (Kofler) Exemplo A13: Preparação do intermediário 45:
Figure img0113
[00516] O Intermediário 45 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 42 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 46:
Figure img0114
[00517] O Intermediário 46 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 43 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 47:
Figure img0115
[00518] O Intermediário 47 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 23, usando o intermediário 44 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Exemplo A14:
[00519] Preparação do intermediário 49:
Figure img0116
[00520] O hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (116 mg; 2,904 mmol) foi adicionado a -10°C a uma solução do intermediário 26 (500 mg; 0,968 mmol) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi agitada a -10°C por 30 minutos. Depois, (3-bromopropóxi)-terc-butildimetilsilano (0,48 ml; 2,13 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até 5°C em 2 horas. A solução foi vertida em gelo/água e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir do Et2O e o precipitado foi filtrado e secado produzindo 347 mg do intermediário 49 (52%).Preparação do intermediário 50:
Figure img0117
[00521] O Intermediário 50 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 49, usando o intermediário 28 como o material de partida. (rendimento: 73%) Preparação do intermediário 51:
Figure img0118
[00522] O Intermediário 51 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 49, usando o intermediário 27 como o material de partida. (rendimento: 88%) Exemplo A15:
[00523] Preparação do intermediário 52 :
Figure img0119
[00524] O Intermediário 52 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 25 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 53 :
Figure img0120
[00525] O Intermediário 53 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 26 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 54 :
Figure img0121
[00526] O Intermediário 54 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 56 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Exemplo A16:Preparação do intermediário 55 :
Figure img0122
[00527] O Intermediário 55 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 50 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 56 :
Figure img0123
[00528] O Intermediário 56 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 51 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 57 :
Figure img0124
[00529] O Intermediário 57 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 52 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento. Exemplo A17:Preparação do intermediário 58:
Figure img0125
[00530] O ácido 2-amino-5-bromobenzóico (30 g; 138,9 mmol), ortoformiato de trietila (30,9 g; 208,3 mmol) e ácido acético (0,9 ml) foram dissolvidos em tolueno (1,5 litro). A mistura foi aquecida a 110°C por 2,5 horas. Depois, tetraidro-2H-piran-4-amina (14,05 g; 138,9 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 3 dias. A mistura resultante foi esfriada na temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e cristalizado a partir de uma mistura de DCM e éter de petróleo para produzir 26,9 g (62%) do intermediário 58.Preparação do intermediário 59:
Figure img0126
[00531] Pd2dba3 (296 mg; 0,32 mmol) e BINAP (403 mg; 0,65 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina (1,66 g; 9,70 mmol), intermediário 58 (2 g; 6,47 mmol) e Cs2CO3 (6,32 g; 19,41 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A solução foi vertida em água gelada, o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir do DIPE. O precipitado foi filtrado para produzir um resíduo intermediário (2,02 g contendo 81% do intermediário 59 com base na LC/MS). 150 mg deste resíduo foram purificados pela cromatografia cintilante em gel de sílica (15 a 40 μm, 4 g, DCM/MeOH: 98/2). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 62 mg do intermediário 59.MP = 240°C (Kofler). Preparação do intermediário 60:
Figure img0127
[00532] O Intermediário 60 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 3,5-dimetoxianilina e intermediário 58 como materiais de partida (rendimento: 85%).MP = 205°C (Kofler) Exemplo A18:Preparação do intermediário 61:
Figure img0128
[00533] O Intermediário 61 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 29, usando o intermediário 59 como o material de partida (rendimento: 31%).Preparação do intermediário 62:
Figure img0129
[00534] O Intermediário 62 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 29, usando o intermediário 60 como o material de partida (rendimento: 59%).Exemplo A19: Preparação do intermediário 63:
Figure img0130
[00535] Sob N2 a 10°C, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (60 mg; 1,50 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 59 (200 mg; 0,50 mmol) em DMF (12 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. Depois uma solução de (3-bromopropóxi)-terc-butildimetilsilano (0,26 ml; 1,10 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada às gotas. A solução foi agitada a 10°C por 5 horas. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (367 mg) foi purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (15 a 40 μm, 12 g, DCM/MeOH: 99/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 71 mg (26%) do intermediário 63.Preparação do intermediário 64:
Figure img0131
[00536] O Intermediário 64 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 49, usando o intermediário 60 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Exemplo A20:Preparação do intermediário 65 :
Figure img0132
[00537] O Intermediário 65 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 63 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Preparação do intermediário 66 :
Figure img0133
[00538] O Intermediário 66 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24,usando o composto 64 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento. Exemplo A21: Preparação do intermediário 67 :
Figure img0134
[00539] O Intermediário 67 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24,usando o composto 65 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento. Preparação do intermediário 68 :
Figure img0135
[00540] O Intermediário 68 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 24, usando o composto 66 como o material de partida. Este composto foi diretamente usado como tal na etapa de reação seguinte sem qualquer outro tratamento.Exemplo A22: Preparação do intermediário 69:
Figure img0136
[00541] O ácido 2-amino-5-bromobenzóico (19,8 g; 91,6 mmol) foi dissolvido em xileno (870 ml). Ortoformiato de trietila foi adicionado (20,4 g; 137,5 mmol) e a mistura foi aquecida a 110°C por 2,5 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e 5-aminopirimidina (9,51 g; 100 mmol) foi adicionada. A mistura foi submetida ao refluxo por mais 48 horas. A mistura resultante foi esfriada na temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol e 2- isopropoxipropano e o precipitado foi filtrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (fase móvel: gradiente de DCM/MeOH 100/1 até 50% de DCM/ 50% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 6,1 g (22%) do intermediário 69.Preparação do intermediário 70:
Figure img0137
[00542] O Intermediário 70 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2-fluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 69 como materiais de partida .
[00543] 100 mg do intermediário bruto 70 foram purificados pela cromatografia cintilante em gel de sílica (15 a 40 μm, 4 g, DCM/MeOH: 98/2). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura para dar 35 mg do intermediário 70 (MP = 225°C (Kofler)) Preparação do intermediário 72:
Figure img0138
[00544] O Intermediário 72 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 2, usando 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina e intermediário 69 como materiais de partida (rendimento: 72%).MP = 187°C (Kofler) Exemplo A23: Preparação do intermediário 71:
Figure img0139
[00545] O Intermediário 71 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 29, usando o intermediário 70 como o material de partida (rendimento: 35%).Preparação do intermediário 73:
Figure img0140
[00546] O Intermediário 73 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do intermediário 29, usando o intermediário 72 como o material de partida (rendimento: 31%). B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1: Preparação do composto 18:
Figure img0141
[00547] A 10°C, fluoreto de tetraburilamônio (13 ml; 43 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 23 (1,65 g; 3 mmol) em THF (50 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,3 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 15 a 40 μm, 300 g, Fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura.
[00548] O resíduo (0,43 g) foi cristalizado a partir de uma mistura de MeOH e Et2O. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 0,394 g (30%) do composto 18 (MP: 165°C (DSC)). Preparação do composto 1:
Figure img0142
[00549] Composto 1 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 3 como o material de partida (rendimento: 34%; MP: 169°C (DSC)).Preparação do composto 5:
Figure img0143
[00550] O Composto 5 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 6 como o material de partida (rendimento: 43%; MP: 251°C (DSC)).Preparação do composto 6:
Figure img0144
[00551] Composto 6 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 8 como o material de partida (rendimento: 36%; MP: 183°C (DSC)).Preparação do composto 7:
Figure img0145
[00552] O Composto 7 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 10 como o material de partida (rendimento: 20%; MP: 171°C (DSC)).Preparação do composto 8:
Figure img0146
[00553] O Composto 8 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 14 como o material de partida (rendimento: 29%; MP: 185°C (DSC)).Preparação do composto 10:
Figure img0147
[00554] O Composto 10 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 17 como o material de partida (rendimento: 55%; MP: 223°C (DSC)).Preparação do composto 16:
Figure img0148
[00555] O Composto 16 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 18, usando o intermediário 20 como o material de partida (rendimento: 43%; MP: 164°C (DSC)).Preparação do composto 25:
Figure img0149
[00556] Uma solução de fluoreto de tetraburilamônio 1 M em THF (0,536 ml; 0,536 mmol) foi adicionada a 5°C a uma solução do intermediário 29 (181 mg; 0,268 mmol) em THF e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e uma solução aquosa a 10% de K2CO3 foi adicionada. A camada orgânica foi filtrada através Chromabond® e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 10g; fase móvel: gradiente a 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM até 0,4% NH4OH, 4% de MeOH, 96% de DCM). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 148 mg (98%) do composto 25.Preparação do composto 26:
Figure img0150
[00557] O Composto 26 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 30 como o material de partida (rendimento: 100%). Preparação do composto 56:
Figure img0151
[00558] O Composto 56 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 48 como o material de partida (rendimento: 89%).Preparação do composto 29 :
Figure img0152
[00559] O Composto 29 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 35 como o material de partida (rendimento: 28%; MP: 112°C (Kofler)).Preparação do composto 30 :
Figure img0153
[00560] O Composto 30 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 36 como o material de partida (rendimento: 39%; MP: 186°C (Kofler)).Preparação do composto 31 :
Figure img0154
[00561] O Composto 31 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 37 como o material de partida (rendimento: 54%; MP: 168°C (Kofler)).Preparação do composto 37 :
Figure img0155
[00562] O Composto 37 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 45 como o material de partida (rendimento: 37%; MP: 198°C (Kofler)).Preparação do composto 38 :
Figure img0156
[00563] O Composto 38 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 46 como o material de partida (rendimento: 17%; MP: 209°C (Kofler)).Preparação do composto 39 :
Figure img0157
[00564] O Composto 39 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 47 como o material de partida (rendimento: 18%; MP: 177°C (Kofler)).Preparação do composto 63:
Figure img0158
[00565] O Composto 63 foi preparado de procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 61 como o material de partida.
[00566] A purificação pela cromatografia de gel de sílica (Sílica descoberta esférica 5 μm 150 x 30,0 mm, Fase móvel: Gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH até 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado produzindo 171 mg de uma fração A. A Fração A foi purificada pela FSC quiral (Fase estacionária: CYANO 6 μm 150 x 21,2 mm, Fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH (0,3% de iPrNH2). As frações contendo o produto foram coletadas e o solvente foi evaporado para dar 124 mg de uma fração B. 18 mg desta fração B foram lavados com água. O DCM foi adicionado e a mistura foi filtrada em um filtro separador de fase. O solvente foi evaporado para dar 8 mg do composto 63 (branco; MP: 191°C (Kofler)).Preparação do composto 64 :
Figure img0159
[00567] O Composto 64 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 62 como o material de partida (rendimento: 88%; MP: 204°C (Kofler)).Preparação do composto 74 :
Figure img0160
[00568] O Composto 74 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 71 como o material de partida (rendimento: 55%; MP: 200°C (Kofler)).Preparação do composto 76 :
Figure img0161
[00569] O Composto 76 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 73 como o material de partida (rendimento: 86%; MP: 178°C (Kofler)).Exemplo B2:Preparação do composto 19:
Figure img0162
[00570] Uma mistura do intermediário 24 (0,37 g; 0,7 mmol) e isopropilamina (1,8 ml; 20,5 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida a 100°C durante a noite em uma autoclave. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,68 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150*30,0 mm, Fase móvel: Gradiente de 0,2% de NH4OH, 98% de DCM, 2% de MeOH to 0,8% de NH4OH, 92% de DCM, 8% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,26 g) foi cristalizado a partir de uma mistura de MeOH e Et2O. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 0,190 g (56%) do composto 19 (MP: 162°C (DSC)).Preparação do composto 2:
Figure img0163
[00571] O Composto 2 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 4 como o material de partida (rendimento: 33%; MP: 124°C (DSC)).Preparação do composto 9:
Figure img0164
[00572] O Composto 9 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 15 como o material de partida (rendimento: 28%; MP: 142°C (DSC)).Preparação do composto 11:
Figure img0165
[00573] Composto 11 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 18 como o material de partida (rendimento: 42%; MP: 195°C (DSC)).Preparação do composto 17:
Figure img0166
[00574] O Composto 17 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 21 como o material de partida (rendimento: 64%; MP: 132°C (DSC)).Preparação do composto 32:
Figure img0167
[00575] O Composto 32 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 38 como o material de partida (rendimento: 64%; MP: 124°C (Kofler)).Preparação do composto 33:
Figure img0168
[00576] O Composto 33 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 39 como o material de partida (rendimento: 44%; MP: 133°C (Kofler)).Preparação do composto 34:
Figure img0169
[00577] Composto 34 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 40 como o material de partida (rendimento: 16%; MP: 136°C (Kofler)).Exemplo B3:Preparação do composto 20:
Figure img0170
[00578] Uma mistura do intermediário 24 (0,79 g; 1,48 mmol) e metilamina (30 ml de uma solução 2 M em THF; 59 mmol) foi aquecida a 70°C durante a noite em uma autoclave. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (0,54 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 15 a 40 μm 30 g, Fase móvel: 0,1% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,19 g) foi cristalizado a partir de uma mistura de ACN e Et2O. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 0,094 g (14%) do composto 20 (MP: 141°C (DSC)).Preparação do composto 57:
Figure img0171
[00579] Uma mistura do intermediário 52 (194 mg; 0,304 mmol), metilamina (6 ml de uma solução 2 M em THF; 12 mmol) foi aquecida a 70°C por 18 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi evaporada até a secura. O ácido trifluoroacético (0,5 ml; 6,534 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C a uma solução do resíduo em DCM (5 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e uma solução aquosa a 10% de K2CO3 foi adicionada. A camada orgânica foi filtrada através de um filtro separador de fase e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: 1% de NH4OH, 89% de DCM, 10% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir do DIPE e o precipitado foi filtrado e secado produzindo 48 mg (33%) do composto 57 (MP: goma 90°C (Kofler))Preparação do composto 58:
Figure img0172
[00580] O Composto 58 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 57, usando o intermediário 53 como o material de partida (rendimento: 41%; MP: 176°C (Kofler)).Preparação do composto 59:
Figure img0173
[00581] O Composto 59 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 57, usando o intermediário 54 como o material de partida (rendimento: 35%; MP: 139°C (Kofler)).Preparação do composto 70:
Figure img0174
[00582] O Composto 70 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 20, usando o intermediário 65 como o material de partida (rendimento: 18%, MP = 178°C (Kofler)).Preparação do composto 71:
Figure img0175
[00583] Composto 71 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 20, usando o intermediário 66 como o material de partida (rendimento: 79%, MP: 135°C (Kofler)).Exemplo B4: Preparação do composto 21:
Figure img0176
[00584] Sob N2 a 10°C, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,29 g; 7,3 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 22 (1 g; 2,4 mmol) em DMF (8 ml). A solução foi agitada a 10°C por 30 minutos. Depois, uma solução de 2-(clorometil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-sulfonamida (1 g; 4,9 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura produzindo 1,8 g (quantitativo) do composto 21.Preparação do composto 3:
Figure img0177
[00585] O Composto 3 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 2 como o material de partida (rendimento: 15%).Preparação do composto 12:
Figure img0178
[00586] O Composto 12 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 16 como o material de partida (rendimento quantitativo).Preparação do composto 14:
Figure img0179
[00587] O Composto 14 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 19 como o material de partida (rendimento quantitativo).Preparação do composto 27:
Figure img0180
[00588] Sob N2 a -30°C, hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (125 mg; 3,121 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 27 (500 mg; 1,04 mmol) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi agitada a -10°C por 30 minutos. Depois uma solução de 2-(clorometil)-N,N-dimetil-1H-imidazol- sulfonamida (512 mg; 2,289 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada abaixo de -10°C por 1 hora, depois 1 hora a 0°C e foi deixada aquecer até a temperatura ambiente (1 hora mais). A solução foi vertida em gelo/água e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 30 g, 30 μm; fase móvel: gradiente de 100% de DCM até 0,2% de NH4OH, 2% de MeOH, 98% de DCM). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 325 mg (47%) do composto 27.MP: goma, 100°C (Kofler).Preparação do composto 28:
Figure img0181
[00589] O Composto 28 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 27, usando o intermediário 28 como o material de partida (rendimento: 73%; MP: goma, 90°C (Kofler)).Preparação do composto 42:
Figure img0182
[00590] O Composto 42 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 27, usando o intermediário 26 como o material de partida (rendimento: 52%; MP: 168°C (Kofler)).Preparação do composto 35:
Figure img0183
[00591] O Composto 35 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 32 como o material de partida (rendimento: 9%; MP: 128°C (Kofler)).Preparação do composto 36:
Figure img0184
[00592] O Composto 36 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 33 como o material de partida (rendimento: 11%; MP: 108°C (Kofler)).Preparação do composto 40:
Figure img0185
[00593] Composto 40 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 42 como o material de partida (rendimento: 16%; MP: 139°C (Kofler)).Preparação do composto 41:
Figure img0186
[00594] O Composto 41 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 21, usando o intermediário 43 como o material de partida (rendimento: 13%; MP: goma a 109°C (Kofler)).Preparação do composto 67:
Figure img0187
[00595] O Composto 67 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 27, usando o intermediário 59 como o material de partida (rendimento: 11%; MP: 189°C (Kofler)).Preparação do composto 68:
Figure img0188
[00596] O Composto 68 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 27, usando o intermediário 60 como o material de partida.
[00597] A purificação pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular 20 a 45 μm 450 g, Fase móvel: 40% de Heptano, 10% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc) deu 2 frações do composto 68: 430 mg (26%, MP: 182°C (Kofler)) e 910 mg (57%).Exemplo B5:Preparação do composto 24:
Figure img0189
[00598] O Intermediário 11 (0,2 g; 0,66 mmol), ácido 3,5- dimetoxifenil borônico (0,18 g; 0,98 mmol), tricicloexilfosfina (0,018 g; 0,065 mmol), acetato de paládio (II) (47% de Pd) (0,015 g; 0,065 mmol), e trietilamina (0,183 ml; 1,31 mmol) em tolueno (10 ml) foram agitados sob monóxido de carbono (10 bar) a 100°C por 18 horas em uma autoclave. A solução foi esfriada, vertida em água gelada e EtOAc foi adicionado. A solução foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi extraído com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4 e evaporada até a secura. O resíduo (344 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica Esférica, 5 μm, 150 x 30,0 mm, Fase móvel: Gradiente de 71% de Heptano, 1% de MeOH (+10% de NH4OH), 28% de EtOAc a 0% de heptano, 20% de MeOH (+10% de NH4OH), 80% de EtOAc). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante (56 mg) foi cristalizado a partir do Et2O. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 43 mg (17%) do composto 24 (MP: 194°C (Kofler)). Preparação do composto 23:
Figure img0190
[00599] Composto 23 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 24, usando o intermediário 11 e ácido 3-metoxifenil borônico como materiais de partida (rendimento :11%).Exemplo B6: Preparação do composto 46:
Figure img0191
[00600] O ácido trifluoroacético (34 μl; 4,445 mmol) foi adicionado às gotas a 5°C a uma solução do intermediário 29 (150 mg; 0,222 mmol) em DCM (5 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e uma solução aquosa a 10% de K2CO3 foi adicionada. A camada orgânica foi filtrada através de um filtro separador de fase e evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (Sílica descoberta esférica 5 μm 150 x 30,0 mm; fase móvel: gradiente de 0,4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH para 1,7% NH4OH, 83% de DCM, 17% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo 40 mg do composto 46 (39%; MP:186°C (Kofler)).Preparação do composto 47:
Figure img0192
[00601] O Composto 47 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 46, usando o intermediário 48 como o material de partida (rendimento: 14%; MP: 165°C (Kofler)).Preparação do composto 48:
Figure img0193
[00602] O Composto 48 foi preparado procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 46, usando o intermediário 30 como o material de partida (rendimento: 53%; MP: 173°C (Kofler)).Exemplo B7:Preparação do composto 50:
Figure img0194
[00603] O Composto 50 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 49 como o material de partida (rendimento: 81%). Preparação do composto 51:
Figure img0195
[00604] O Composto 51 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 50 como o material de partida (rendimento: 100%).Preparação do composto 52:
Figure img0196
[00605] O Composto 52 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 51 como o material de partida (rendimento: 100%).Preparação do composto 65:
Figure img0197
[00606] O Composto 65 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 63 como o material de partida (rendimento: 47%, MP: 164°C (Kofler)).Preparação do composto 66:
Figure img0198
[00607] O Composto 66 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 25, usando o intermediário 64 como o material de partida (rendimento: 68%,). A purificação pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular 15 a 40 μm 300 g de MERCK, Fase móvel: 43% de Heptano, 7% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc) deu 2 frações do composto 66: 228 mg (39%; MP: 178°C (Kofler) e 162 mg (28%).Exemplo B8: Preparação do composto 53:
Figure img0199
[00608] O Composto 53 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 46, usando o intermediário 49 como o material de partida (rendimento: 36%, MP: 184°C (Kofler)).Preparação do composto 54:
Figure img0200
[00609] O Composto 54 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 46, usando o intermediário 50 como o material de partida (rendimento: 53%, MP: 167°C (Kofler)).Preparação do composto 55:
Figure img0201
[00610] O Composto 55 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 46, usando o intermediário 51 como o material de partida (rendimento: 34%, MP: 167°C (Kofler)).Exemplo B9: Preparação do composto 60:
Figure img0202
[00611] Uma mistura do intermediário 55 (150 mg; 0,23 mmol) e isopropilamina (0,6 ml; 6,9 mmol) em acetonitrila (6 ml) foi aquecida a 100°C por 2 horas em um tubo selado. A mistura de reação foi evaporada até a secura. O ácido trifluoroacético (1 ml; 13,07 mmol) foi adicionada às gotas a 5°C a uma solução do resíduo anterior (140 mg) em DCM (10 ml). A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e uma solução aquosa a 10% de K2CO3 foi adicionada. A camada orgânica foi filtrada através um filtro separador de fase e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 40 g; fase móvel: 1% de NH4OH, 89% de DCM, 10% de MeOH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (87 mg; 73%) foi cristalizado a partir do ACN e o precipitado foi filtrado e secado produzindo 22 mg (18%) do composto 60 (MP: 126°C (Kofler)).Preparação do composto 61:
Figure img0203
e composto 61’
Figure img0204
[00612] O Composto 61 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 60, usando o intermediário 56 como o material de partida (rendimento: 41%). O Composto 61 (97 mg ; 0,19 mmol) foi dissolvido em ACN e ácido fumárico (23 mg; 0,195 mmol) foi adicionado. O produto foi cristalizado a partir do ACN. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 104 mg (36%) do composto 61’ (MP: 140°C (goma, Kofler)).Preparação do composto 62:
Figure img0205
e composto 62’
Figure img0206
[00613] O Composto 62 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 60, usando o intermediário 57 como o material de partida (rendimento: 63%). O Composto 62 (170 mg; 0,35 mmol) foi dissolvido em ACN e o ácido fumárico (41 mg; 0,354 mmol) foi adicionado. O produto foi cristalizado a partir do ACN/EtOH. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 180 mg (54%) do composto 62’ (MP: 255°C (Kofler)).Preparação do composto 72:
Figure img0207
[00614] O Composto 72 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 67 como o material de partida (rendimento: 40%; MP: goma, 80°C (Kofler)).Preparação do composto 73:
Figure img0208
e composto 73’
Figure img0209
[00615] O Composto 73 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 19, usando o intermediário 68 como o material de partida (rendimento :75%). O ácido fumárico (41 mg; 0,35 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 73 (171 mg; 0,35 mmol) em acetonitrila (1 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com pouca acetona e secado para dar 186 mg (48%) do composto 73’ (MP: 240°C (Kofler)).Conversão C1: Preparação do composto 22:
Figure img0210
[00616] Uma mistura do composto 21 (1,45 g; 2 mmol) em HCl 6 N (2,8 ml) e dioxano (10 ml) foi aquecida a 100°C por 2 horas. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada, basificada com NH4OH e o produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo (1,22 g) foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 1540 μm, 40 g, Fase móvel: 96% de DCM, 4% de MeOH, 0,1% de NH4OH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,6 g) foi purificado mais uma vez pela cromatografia (SiOH irregular, 15 a 40 μm, 40 g, Fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH, 0,5% de NH4OH). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo resultante (0,4 g) purificado pela FSC quiral (Fase estacionária: 2-etilpiridina, 6 μm 150 x 21,2 mm), Fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH (0,3% de iPrNH2)). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura. O resíduo (0,206 g) foi cristalizado a partir de uma mistura de ACN e Et2O. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 0,17 g (17%) do composto 22 (MP: 231°C (DSC)).Preparação do composto 4:
Figure img0211
[00617] O Composto 4 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 3 como o material de partida (rendimento: 46%). Preparação do composto 13:
Figure img0212
[00618] O Composto 13 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 12 como o material de partida (rendimento: 20%). Preparação do composto 15:
Figure img0213
[00619] O Composto 15 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 14 como o material de partida (rendimento: 22%) MP: 212°C (DSC)).Preparação do composto 43:
Figure img0214
[00620] O Composto 43 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 42 como o material de partida (rendimento: 38%, MP: 223°C (Kofler)).Preparação do composto 44:
Figure img0215
[00621] O Composto 44 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 27 como o material de partida (rendimento: 42%, MP: 220°C (Kofler)).Preparação do composto 45:
Figure img0216
[00622] O Composto 45 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 28 como o material de partida (rendimento: 59%, MP: 260°C (Kofler)).Preparação do composto 69:
Figure img0217
[00623] O Composto 69 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 68 como o material de partida (rendimento: 82%, MP:Preparação do composto 75:
Figure img0218
[00624] O Composto 75 foi preparado de acordo com um procedimento análogo como descrito para a síntese do composto 22, usando o composto 67 como o material de partida (rendimento: 37%, MP: > 260°C (Kofler)).Conversão C2: Preparação do composto 49:
Figure img0219
[00625] Uma mistura do composto 24 e (trifenilfosforanilideno) acetonitrila em tolueno foi submetida ao refluxo durante todo o final de semana. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em uma solução aquosa a 10% de K2CO3 e extraída com EtOAc/MeOH. A camada orgânica foi decantada, secada em MgSO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (SiOH irregular, 15 a 40 μm, 40 g; fase móvel: 42% de Heptano, 8% de MeOH (+10% de NH4OH), 50% de EtOAc). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas até a secura produzindo um resíduo intermediário (22 mg) que foi coletado com Et2O. O precipitado foi filtrado e secado produzindo 16 mg do composto 49 (8%, MP: 217°C (Kofler)).
Parte Analítica LCMS (Cromatografia líquida/Espectrometria de massa)
[00626] A medição de LC foi realizada usando uma sistema UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) Acquity (Waters) compreendendo uma bomba binária com desgaseificador, um autoamostrador, um detector com sistema de diodos (DAD) e um coluna como especificado nos métodos respectivos abaixo, a coluna é mantida em uma temperatura de 40°C. O fluxo da coluna foi levado até um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 130°C no Quattro (o espectrômetro de massa quadripolar triplo da Waters). O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados MassLynx-Openlynx Waters-Micromass.
[00627] A UPLC de fase reversa foi realizada em uma coluna BEH (híbrida de etilsiloxano/sílica ligados em ponte) C18 (1,7 μm, 2,1 x 100 mm) Waters Acquity com uma razão de fluxo de 0,343 ml/min. Duas fases moveis (fase móvel A: 95% de acetato de amônio 7 mM / 5% de acetonitrila; fase móvel B: 100% de acetonitrila) foram utilizadas para conduzir uma condição de gradiente de 84,2% de A e 15,8% de B (mantendo por 0,49 minutos) para 10,5% de A e 89,5% de B em 2,18 minutos, mantendo por 1,94 min e de volta para as condições iniciais em 0,73 min, mantendo por 0,73 minutos. Um volume de injeção de 2 μl foi usado. A voltagem do cone foi 20V para o modo de ionização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,2 segundo usando um uma demora intervarredura de 0,1 segundo.
Pontos de fusão
[00628] Para vários compostos, os pontos de fusão (MP) foram determinados com um DSC1 (Mettler-Toledo). Pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperatura de 10°C/minuto. A temperatura máxima foi de 350°C. Os valores são valores de pico.
[00629] Para vários compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler, consistindo de uma placa aquecida com gradiente de temperatura linear, uma ponteira deslizante e uma escala de temperatura em graus Celsius.
[00630] RMN
[00631] Os experimentos de RMN foram realizados usando um Bruker Avance 500 III usando trava de deutério interna e equipado com ponta de sonda de ressonância tripla reversa (1H, 13C, 15N TXI).
[00632] As mudanças químicas (δ) são relatadas em partes por milhão (ppm).Tabela: Co. No. significa número do composto; tempo de retenção (Rt) em minutos; MP significa ponto de fusão (°C); dec significa decomposição; n.d. significa não determinado.
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Composto 19 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 1,58 (br. s., 1H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H) Composto 201H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,24 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 4H) Composto 22 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,87 (br. s., 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,89 (s, 9H)
Parte Farmacológica Ensaio Biológico A FGFR1 (ensaio enzimático)
[00633] Em um volume de reação final de 30 μl, FGFR1 (h) (25 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de N3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 μM de ATP na presença do composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressado em (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor de concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
FGFR2 (ensaio enzimático)
[00634] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR2 (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 0,4 μM de ATP na presença do composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
FGFR3 (ensaio enzimático)
[00635] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR3 (h) (40 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 25 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
FGFR4 (ensaio enzimático)
[00636] Em um volume de reação final de 30 μL, FGFR4 (h) (60 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 5 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 60 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
KDR (VEGFR2) (ensaio enzimático)
[00637] Em um volume de reação final de 30 μL, KDR (h) (150 ng/ml) foi incubado com 50 mM de HEPES pH 7,5, 6 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1 mM de Na3VO4, 0,01% de Triton-X-100, 500 nM de Btn-Flt3 e 3 μM de ATP na presença de composto (1% de DMSO final). Depois da incubação por 120 minutos na temperatura ambiente a reação foi interrompida com 2,27 nM de EU-anti P-Tyr, 7 mM de EDTA, 31,25 nM de SA-XL-665 e 0,02% de BSA que foi presente por 60 minutos na temperatura ambiente. O sinal da Transferência de Energia de Ressonância na Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET) (ex340 nm. Em 620 nm, em 655 nm) foi medido depois disso e os resultados são expressos em RFU (Unidades de Fluorescência Relativa). Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
Ba/F3-FGFR1 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
[00638] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR1. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[00639] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[00640] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-FGFR3 (menos IL3 ou mais IL3) (ensaio de proliferação celular)
[00641] Em uma placa de 384 reservatórios, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L-Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-FGFR3. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos reservatórios, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[00642] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[00643] Como um counterscreen o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml IL3 de murino.
Ba/F3-KDR (IL3 menos ou IL3 mais) (ensaio de proliferação celular)
[00644] Em uma placa de 384 poços, 100 nl de diluição do composto em DMSO foi pulverizado antes da adição de 50 μl meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L- Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) contendo 20000 células por poço de células transfectadas com Ba/F3-KDR-. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos poços, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[00645] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[00646] Como uma seleção inversa o mesmo experimento foi realizado na presença de 10 ng/ml de IL3 de murino.
Ba/F3-FGFR4 (ensaio de proliferação celular)
[00647] Em uma placa de 384 poços, 100 nl da diluição de composto em DMSO foram pulverizados antes da adição de 50 μl de meio de cultura de célula (RPMI-1640 isento de vermelho de fenol, 10% de FBS, 2 mM de L- Glutamina e 50 μg/ml de Gentamicina) que contém 20000 células por reservatório de células transfectadas com Ba/F3-Flt3. As células foram colocadas em um incubador a 37°C e 5% de CO2. Depois de 24 horas, 10 μl de solução de Azul de Alamar (0,5 mM de K3Fe(CN)6, 0,5 mM de K4Fe(CN)6, 0,15 mM de Resazurin e 100 mM de tampão de fosfato) foram adicionados aos poços, incubados por 4 horas a 37°C e 5% de CO2 antes que as RFU’s (Unidades de Fluorescência Relativa) (ex. 540 nm., em. 590 nm.) fossem medidas em uma leitora de placa de fluorescência.
[00648] Neste ensaio, o efeito inibidor das concentrações de composto diferentes (faixa de 10 μM a 0,1 nM) foi determinado e usado para calcular um valor de IC50 (M) e pIC50 (-logIC50).
[00649] Os dados para os compostos da invenção nos ensaios acima são fornecidos na Tabela A1. (n.d. significa não determinado)
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Ensaios Biológicos B Ensaio de Ligação de Enzima (KINOMEscan®)
[00650] As afinidades de ligação da enzima Cinase dos compostos aqui divulgados foram determinados usando a tecnologia KINOMEscan® realizada pela DiscoveRx Corporation, San Diego, Califórnia, USA (www.kinomescan.com). A Tabela B1 relata os valores pKd obtidos (-log Kd; Kd (M) é a constante de ligação do inibidor):
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Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I):
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incluindo qualquer forma tautomérica ou estereoquimicamente isomérica do mesmo, em que W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; cada R2 é independentemente selecionado de hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, alcóxi C1-4, hidróxi alquila C1-4, hidróxi alcóxi C1-4, haloalquila C1-4, haloalcóxi C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, hidróxi haloalcóxi C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, hidróxi haloalcóxi C1-4 alquila C1-4, R13, alquila C1-4 substituído com R13, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-R13, alcóxi C1-4 substituído com R13, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com - NR7R8, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -NR7R8, alcóxi C1-4 substituído com -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 e -C(=O)- NR7R8; ou quando dois grupos R2 são ligados aos átomos de carbono adjacentes eles podem ser tomados juntos para formar um radical da fórmula: - O-(C(R17)2)p-O-; - X-CH=CH-; ou - X-CH=N-; em que R17 representa hidrogênio ou flúor, p representa 1 ou 2 e X representa O ou S; D representa um carbociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel ou um heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros no anel que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila podem cada um ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa hidrogênio, halo, ciano, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -C(=O)-O- alquila C1-6, alquenila C2-4, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-4, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -NR4R5, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-alquila C1-6-NR4R5, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2- haloalquila Ci-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila Ci—6 substituído com -S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com NH-S(=O)2- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R6, hidróxi alquila C1-6 substituído com R6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com -P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3a representa -NR10R11, hidroxila, alcóxi C1-6, hidróxi alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)- alquila C1-6, hidróxi alquenila C2-6, hidróxi alquinila C2-6, hidróxi haloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O), alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, - alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com -P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R3b representa hidrogênio ou hidroxila; contanto que se R3a representa -NR10R11, então R3b representa hidrogênio; ou R3a e R3b são tomados juntos para formar =O, para formar =NR10, para formar ciclopropila juntos com o átomo de carbono aos quais eles estão ligados, para formar =CH-alquila C0-4 substituído com R3c, ou para formar em que o anel A é um heterociclo saturado de 5 a 7 membros monocíclico que contém um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroátomo não sendo posicionado na posição alfa da ligação dupla, em que o anel A está sendo opcionalmente substituído com ciano, alquila C1-4, hidróxi alquila C1-4, H2N-alquila C1-4, (alquila C1-4)NH-alquila C1-4, (alquila C1-4)2N- alquila C1-4, haloalquila C1-4)NH-alquila C1-4, alcóxi C1-4 alquila C1-4, -C(=O)- NH2, -C(=O)-NH(alquila C1-4), -C(=O)-N(alquila C1-4)2; R3c representa hidrogênio, hidroxila, alcóxi C1-6, R9, -NR10R11, -C(=O)-NR14R15, ciano, -C(=O)-alquila C1-6 ou -CH(OH)- alquila C1-6; R3 representa hidroxila, alcóxi C1-6; hidroxialcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído com NR10R11, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6 opcionalmente substituído com O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquila C1-6 opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, hidroxialquenila C2-6, hidroxialquinila C2-6, hidroxihaloalquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-O- alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-O-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com alcóxi C1-6 alquila C1-6-C(=O)-, alquila C1-6 substituído com O-C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxila ou com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquenila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquinila C2-6 substituído com alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituído com R9 e opcionalmente substituído com -O-C(=O)-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com C(=O)-R9, alquila C1-6 substituído com hidroxila e R9, alquenila C2-6 substituído com R9, alquinila C2-6 substituído com R9, alquila C1-6 substituído com -NR10R11, alquenila C2-6 substituído com -NR10R11, alquinila C2-6 substituído com -NR10R11, alquila C1-6 substituído com hidroxila e -NR10R11, alquila C1-6 substituído com um ou dois halógenos e -NR10R11, alquila C1-6-C(R12)=N-O-R12, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR10R11, alquila C1-6 substituído com -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-alquila C1-6, - S(=O)2-haloalquila C1-6, S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NR12-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, alquila C1-6 substituído com P(=O)(OH)2 ou alquila C1-6 substituído com - P(=O)(Oalquila C1-6)2; R4 e R5 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, hidroxialquila C1-6, haloalquila C1-6, hidroxihaloalquila C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, -S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, - C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-alquila C1-6, -C(=O)-R13, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-haloalquila C16, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com - NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 ou alquila C1-6 substituído com R13; R6 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; os ditos cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, heterociclila monocíclico de 4 a 7 membros, opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de ciano, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila C1-6, halogênio, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C1-6, alquila C1-6-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, - S(=O)2-alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6 ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R7 e R8 cada um independentemente representa hidrogênio, alquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, haloalquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6 ou alcóxi C1-6 alquila C1-6; R9 representa cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, os ditos cicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, fenila, naftila, ou heterociclila monocíclico ou bicíclico de 3 a 12 membros cada um opcionalmente e cada um independentemente sendo substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, cada substituinte independentemente sendo selecionado de =O, alquila C1-4, hidroxila, carboxila, hidróxi alquila C1-4, ciano, cianoalquila C1-4, alquila C1-4- O-C(=O)-, alquila C1-4 substituído com alquila C1-4-O-C(=O)-, alquila C1-4- C(=O)-, alcóxi C1-4 alquila C1-4 em que cada alquila C1-4 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, halogênio, haloalquila C1-4, hidróxi haloalquila C1-4, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NR14R15, alquila C1-4 substituído com -C(=O)-NR14R15, alcóxi C1-4, - S(=O)2-alquila C1-4, -S(=O)2-haloalquila C1-4, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2- alquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-haloalquila C1-4, alquila C1-4 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, alquila C1-4 substituído com R13, fenila opcionalmente substituído com R16, fenilalquila C1-6 em que o fenila é opcionalmente substituído com R16, um heterociclila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S em que o dito heterociclila é opcionalmente substituído com R16; ou quando dois dos substituintes de R9 são ligados ao mesmo átomo, eles podem ser tomados juntos para formar um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 7 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio, carboxila, alquila C1-6, cianoalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com - NR14R15, alquila C1-6 substituído com -C(=O)-NR14R15, haloalquila C1-6, hidróxi alquila C1-6, hidróxi haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 alquila C16 em que cada alquila C1-6 opcionalmente pode ser substituído com um ou dois grupos hidroxila, R6, alquila C1-6 substituído com R6, -C(=O)-R6, -C(=O)- alquila C1-6, -C(=O)-hidróxi alquila C1-6, -C(=O)-haloalquila C1-6, -C(=O)- hidróxi haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -Si(CH3)3, -S(=O)2- alquila C1-6, -S(=O)2-haloalquila C1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2- haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -S(=O)2-NR14R15, alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-alquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NH- S(=O)2-haloalquila C1-6, alquila C1-6 substituído com carboxila, ou alquila C1-6 substituído com -NH-S(=O)2-NR14R15; R12 representa hidrogênio ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com alcóxi C1-4; R13 representa cicloalquila C3-8 ou um heterociclila monocíclico saturado de 4 a 6 membros que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos cicloalquila C3-8 ou heterociclila monocíclico são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado de halogênio, hidroxila, alquila C1-6, haloalquila C1-6, =O, ciano, -C(=O)-alquila C1-6, alcóxi C1-6, ou - NR14R15; R14 e R15 cada um independentemente representa hidrogênio, ou haloalquila C1-4, ou alquila C1-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de hidroxila, alcóxi C1-4, amino ou mono- ou di(alquila C1-4)amino; R16 representa hidroxila, halogênio, ciano, alquila C1-4, alcóxi C1-4, -NR14R15 ou -C(=O)NR14R15; n independentemente representa um número inteiro igual a 0, 1, 2, 3 ou 4; os N-óxidos do mesmo, os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou os solvatos do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é pirazolila opcionalmente substituído.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que W é -N(R3)-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que W é -C(R3aR3b)-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila C1-6.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 representa alcóxi C1-4 ou halo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com -NR10R11 ou alquila C1-6 substituído com R9.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é pirazolila ou fenila, cada um opcionalmente substituído com alquila C1-4; W é -N(R3)- ou -C(=O)-; R3 é hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 é imidazolila opcionalmente substituído com -S(=O)2- NR14R15; R10 e R11 cada um independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é -N(R3)- ou -C(=O)-; em particular W é -N(R3)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 5 a 6 membros monocíclico ou um anel de heterociclila de 5 a 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R9 representa um heteroarila de 5 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído com - S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representa alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é -N(R3)- ou -C(R3aR3b)-; cada R2 é halógeno ou alcóxi C1-4; D representa um anel de carbociclila de 5 a 6 membros monocíclico ou um anel de heterociclila de 5 a 6 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, em que os ditos carbociclila e heterociclila cada um pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) grupos R1; R1 representa alquila C1-6 ou -C(=O)-O-alquila C1-6; R3 representa hidroxialquila C1-6, alquila C1-6 substituído com R9, ou alquila C1-6 substituído com -NR10R11; R3a e R3b são tomados juntos para formar =O ou =CH-alquila C0-4 substituído com R3c; R3c é ciano; R9 representa um heteroarila de 5 membros monocíclico que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O ou S, o dito heteroarila de 5 membros monocíclico opcionalmente substituído com - S(=O)2-NR14R15; R10 e R11 cada uma independentemente representa hidrogênio ou alquila C1-6; R14 e R15 representam alquila C1-4; n independentemente representa um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0238
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é: i) para uso em terapia; ou ii) para o uso na profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediados por uma FGFR cinase; ou iii) para o uso na profilaxia ou tratamento de câncer; ou iv) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado de câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer gástrico e câncer de fígado, ou v) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas; vi) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é selecionado de mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal e carcinoma de célula escamosa oral; ou vii) para uso no tratamento de câncer em que o câncer é selecionado de câncer de pulmão, carcinoma de células escamosas, câncer de fígado, câncer de rim, câncer de mama, câncer de cólon, câncer coloretal, câncer de próstata; ou viii) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é mieloma múltiplo; ou ix) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é mieloma múltiplo positivo em translocação t(4;14); ou x) para uso no tratamento de câncer em que o câncer é câncer da bexiga; ou xi) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é câncer de bexiga com uma translocação cromossômica FGFR3; ou xii) para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é câncer da bexiga com uma mutação pontual em FGFR3; ou xiii) para uso no tratamento de câncer em que o câncer é um tumor com um mutante de FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4; ou xiv) para uso no tratamento de câncer em que o câncer é um tumor com um mutante de ganho de função de FGFR2 ou FGFR3; ou xv) para uso no tratamento de câncer em que o câncer é um tumor com superexpressão de FGFR1; ou xvi) para uso no tratamento de câncer em que o dito composto usado em combinação com um ou mais agentes anticâncer; ou xvii) para uso no tratamento de câncer em que o dito composto é usado em combinação com um ou mais agentes anticâncer e em que o um ou mais agentes anticâncer compreendem um inibidor de cinase.
15. Combinação, caracterizada pelo fato de que é entre um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um ou mais agentes anticâncer.
16. Produto, caracterizado pleo fato de que contém como primeiro ingrediente ativo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticâncer, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento dos pacientes que sofrem de câncer.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença mediada por uma FGFR cinase.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de câncer.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição de doença como aqui descrito.
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