JP2009535393A - 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 - Google Patents
置換2−アミノ縮合複素環式化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009535393A JP2009535393A JP2009508525A JP2009508525A JP2009535393A JP 2009535393 A JP2009535393 A JP 2009535393A JP 2009508525 A JP2009508525 A JP 2009508525A JP 2009508525 A JP2009508525 A JP 2009508525A JP 2009535393 A JP2009535393 A JP 2009535393A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aryl
- membered
- compound
- alkyl
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- BNJAPAZUSZJTSW-WQRHYEAKSA-N C/N=C\c(c(N)c1)ccc1C(NCC1=CCCC=C1)=O Chemical compound C/N=C\c(c(N)c1)ccc1C(NCC1=CCCC=C1)=O BNJAPAZUSZJTSW-WQRHYEAKSA-N 0.000 description 1
- YFUNVTZBRQCADI-WQRHYEAKSA-N C/N=C\c(c(N)c1)ccc1C(NCc1ccccc1)=O Chemical compound C/N=C\c(c(N)c1)ccc1C(NCc1ccccc1)=O YFUNVTZBRQCADI-WQRHYEAKSA-N 0.000 description 1
- VULFXNPHEOFQMP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC1CCC2(CC2)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1CCC2(CC2)CC1)=O VULFXNPHEOFQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLCUFXHROENPS-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1)CCC1=N Chemical compound CCC(CC1)CCC1=N VSLCUFXHROENPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNBQBCJEFJEBGW-UHFFFAOYSA-N CCCOC(C#N)OCC Chemical compound CCCOC(C#N)OCC FNBQBCJEFJEBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXMNHNLPLWABV-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(NCc(cc1)ccc1Br)=N)OCC Chemical compound CCOC(C(NCc(cc1)ccc1Br)=N)OCC INXMNHNLPLWABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOZCTHXINIYHE-UHFFFAOYSA-N COC(c(cccc1OC2CCOCC2)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound COC(c(cccc1OC2CCOCC2)c1[N+]([O-])=O)=O BDOZCTHXINIYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDVUCZYZQMAOO-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C(O)O)cc2c1cnc(NC(CC1)CCC11OCCO1)c2 Chemical compound Cc1cc(C(O)O)cc2c1cnc(NC(CC1)CCC11OCCO1)c2 HTDVUCZYZQMAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDGSOGSXIFDNF-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(c(Br)ccc2)c2cn1 Chemical compound Clc1nc(c(Br)ccc2)c2cn1 BFDGSOGSXIFDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUHKGIHLXSRJV-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(c(OC2CCOCC2)ccc2)c2cn1 Chemical compound Clc1nc(c(OC2CCOCC2)ccc2)c2cn1 ANUHKGIHLXSRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N NC1CCCCC1 Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N NCc(cc1)ccc1Br Chemical compound NCc(cc1)ccc1Br XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N NCc1ccccc1 Chemical compound NCc1ccccc1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWKIQGVGJPSFF-UHFFFAOYSA-N Nc1nc(Cl)nc2c1cccc2Br Chemical compound Nc1nc(Cl)nc2c1cccc2Br FRWKIQGVGJPSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCVTVVLMRHJCJ-UHFFFAOYSA-N OC(c1ccc(cn[nH]2)c2c1)=O Chemical compound OC(c1ccc(cn[nH]2)c2c1)=O DNCVTVVLMRHJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLRNKHONNUYTK-JCNLHEQBSA-N O[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(ncc1ccc2)nc1c2-c(cc1)ccc1O Chemical compound O[C@H](CC1)CC[C@@H]1Nc(ncc1ccc2)nc1c2-c(cc1)ccc1O OJLRNKHONNUYTK-JCNLHEQBSA-N 0.000 description 1
- DOBFDRMKEVCKLI-JCNLHEQBSA-N O[C@H]1CC[C@H](C[N]#Cc(ncc2ccc3)nc2c3OC2CCOCC2)CC1 Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](C[N]#Cc(ncc2ccc3)nc2c3OC2CCOCC2)CC1 DOBFDRMKEVCKLI-JCNLHEQBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Virology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、R1、R2、Z1、tおよび環Aは、明細書において定義した通りである。本発明はまた、式(I)の化合物を含む医薬組成物および糖尿病などのJNKの変調により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、式(I)の化合物である2−アミノ−キノリン、2−アミノ−イソキノリンおよび2−アミノ−キナゾリンなどの新規の置換2−アミノ−縮合複素環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、さらに、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)を介して仲介され、インスリン分泌に関して低いグルコース閾値をもたらす疾患または医学的状態の治療および予防で使用するための医薬品の調製における該化合物の使用に関する。加えて、該化合物は、肝臓のグルコース取り込みを増大することにより血糖を低下させると予測されている。このような化合物は、II型糖尿病および肥満の治療において有用性を有しうる。
哺乳動物細胞は、ストレス活性化タンパク質キナーゼ(SAPK)としても知られているc−Jun N−末端キナーゼ(JNK)を包含するマイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼファミリーのメンバーにより仲介されるシグナル伝達カスケードを活性化することにより、細胞外刺激に応答する。3種の別個の遺伝子JNK1、JNK2、JNK3が同定されていて、少なくとも10種の異なるJNKのスプライシングアイソホームが哺乳動物細胞には存在する[Guptaら、EMBO J.、15:2760〜70(1996年)]。JNK1およびJNK2は多くの組織で発現する一方で、JNK3は、脳で特異的に発現する。したがって、JNK3は、神経機能に特に関与している可能性がある。ストレス応答MAPキナーゼファミリー系のJNKシグナル変換系は、浸透圧の変化、DNA損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線、虚血、炎症性サイトカインなどおよびアポトーシス誘発に関連する様々なストレス刺激により活性化され、ストレス応答を担う主な細胞内情報変換経路を構成していると考えられる(Biochemica et Biophysica Acta、vol.1333、pp.F85〜F104(1997年))。JNK1欠失マウスを使用する実験から、JNKは、肥満およびインスリン抵抗性に関与している重要な媒介物質であることが報告されている(Nature、vol.420、pp.333〜336(2002年))。
本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する:
Z1は、CHまたはNであり、
環Aは、少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよい5員または6員の環であり、
R1は、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R3、−(C=O)−(CR3R4)q−O−(CR3R4)p−R3、−(C=O)−(CR3R4)q−O−(CR3R4)p−(C=O)−R3、−(C=O)−NR3R4、−(CR3R4)q−NR3−(C=O)−R4、−(C=O)−(CR3R4)q−NR3−(C=O)−R4、−(C=O)−(CR3R4)q−(C=O)−NR3R4、−S(O)kNR3R4、−S(O)jR3、−(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)v(C6〜C10アリール)、−(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)q(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(C6〜C10)アリール、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)qS(O)j(CR3R4)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR3R4)qS(O)j(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリルであり、
R2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R5、−(C=O)−O−R5、−O−(C=O)−R5、−NR5(C=O)−R7、−(C=O)−NR5R6、−NR5R6、−NR5OR6、−S(O)kNR5R6、−S(O)j(C1−C6)アルキル、−O−SO2−R5、−NR5−S(O)k−R6、−(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)v(C6〜C10アリール)、−(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリルであり、
R3、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され、
前記R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の前記(C1〜C6)アルキル、前記(3〜10)員のシクロアルキル、前記(C6〜C10)アリールおよび前記(4〜10)員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−NR8(C=O)−O−R10、−(C=O)−NR8R9、−(C=O)−NR8R9a、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)kNR8R9、−S(O)jR8、−O−SO2−R8、−NR8−S(O)k−R9、−NR8−S(O)k−R9a、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)vO(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)vO(CR8R9)p(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)vO(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)qS(O)j(CR8R9)p(C6〜C10)アリールまたは−(CR8R9)qS(O)j(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR11置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記R11の前記(C1〜C6)アルキル、前記(3〜10)員のシクロアルキル、前記(C6〜C10)アリールおよび前記(4〜10)員のヘテロシクリル部分のそれぞれ任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)kNR8R9、−S(O)j(C1〜C6)アルキル、−O−SO2−R8および−NR8−S(O)k−R9からそれぞれ独立に選択される1から3個のR12置換基で置換されていてもよく、
前記R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11およびR12の前記(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−R9a、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)q−NR8R9、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリールまたは−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR13置換基で置換されていてもよく、
R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
R9aはそれぞれ独立に、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)または−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルであり、
p、qおよびvはそれぞれ独立に、0、1、2、3、4または5であり、
nおよびjはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
tは、1、2、3または4であり、
wは、1、2または3であり、
kは、1または2である]。
他の実施形態では、本発明は、
[式中、
前記化合物(Ia)および(Ib)それぞれで、
点線は、場合による二重結合であり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に、CまたはNであり、
Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立に、C、S、OまたはNであり、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のいずれかに結合しているR2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R14、−(C=O)−O−R14、−O−(C=O)−R14、−NR14(C=O)−R15、−(C=O)−NR14R15、−NR14R15、−NR14OR15、−S(O)kNR14R15、−S(O)jR14、−O−SO2−R14、−NR14−S(O)k−R15、−(CR14R15)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR14R15)p(C6〜C10アリール)、−(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR14R15)q(C=O)(CR14R15)p(C6〜C10)アリール、−(CR14R15)q(C=O)(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR14R15)vO(CR14R15)p(C6〜C10)アリール、−(CR14R15)vO(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR14R15)qS(O)j(CR14R15)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR14R15)qS(O)j(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
R14およびR15はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される]。
他の実施形態では、本発明は、
他の実施形態では、本発明は、
好ましい実施形態では、本発明は、式(Ia)、特に(Ia1)の化合物に関する。
他のサブ実施形態では、本発明は、式(II)の化合物に関する
環Bは、−(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)v(C6〜C10)アリール、−(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(C6〜C10)アリールおよび−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリルから選択される]。
他の実施形態では、本発明は、R2が、H、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R5、−(C=O)−NR5R6、−(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)v(C6〜C10アリール)、−(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリルである式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R2が、−(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)v(C6〜C10アリール)、−(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリルである式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R2が、ピラゾリルの任意の窒素原子が(C1〜C6)アルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリールまたは−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルで置換されていてもよいピラゾリルである式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R2が、R5およびR6がそれぞれ独立にH、(C1〜C6)アルキル、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルから選択される−(C=O)−NR5R6である式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、(C1〜C6)アルキル、−(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)v(C6〜C10アリール)または−(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリルである式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、−(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)v(C6〜C10アリール)、−(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(C6〜C10)アリール、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)qS(O)j(CR3R4)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR3R4)qS(O)j(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリルである式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−(C=O)−NR8R9a、−NR8R9、−S(O)jR8、−NR8−S(O)k−R9、−NR8−S(O)k−R9a、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR11置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記R11の(C1〜C6)アルキル、(3〜10)員のシクロアルキル、(C6〜C10)アリールおよび(4〜10)員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子がハロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルおよび−NR8R9からそれぞれ独立に選択される1から3個のR12置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、前記R1、R2およびR11の(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子が、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R8、−(C=O)−R9a、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)q−NR8R9、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキルおよび−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR13置換基で置換されていてもよい式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、
他の実施形態では、本発明は、R1が、
他の実施形態では、本発明は、R1が、置換されていてもよい−(C=O)−R3、−(C=O)−(CR3R4)q−O−(CR3R4)p−R3、−(C=O)−(CR3R4)q−O−(CR3R4)p(C=O)−R3、−(C=O)−NR3R4、−(C=O)−(CR3R4)q−NR3−(C=O)−R4または−(C=O)−(CR3R4)q−(C=O)−NR3R4である式(I)の化合物に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が
式(I)の化合物の特定の実施形態は、
式(I)の化合物の他の特定の実施形態は、
式(I)の化合物の他の特定の実施形態は、
式(I)の化合物の他の特定の実施形態は、
本発明はまた、有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、JNKの変調により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、高脂質血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム硬化症、認知症、うつ病、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が対象臓器である疾患を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
本発明はまた、慢性もしくは急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞後、急性もしくは慢性心筋炎、左心室の拡張機能障害、左心室の収縮機能障害、高血圧ならびにその合併症としての腎症および腎炎、内皮機能障害、動脈硬化または血管形成後再狭窄を治療する方法に関し、これは、有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、腎炎、糖尿病、眼疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、肥満、乾癬または癌を治療する方法に関し、これは、有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン症候群、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊髄損傷を治療する方法に関し、これは、有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、脳出血、脳血管疾患、心臓、腎臓、肝臓および脳から選択される臓器の虚血性障害、虚血再灌流障害、臓器不全、内毒素ショックまたは移植拒絶を治療する方法に関し、これは、有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
定義
本明細書に記載および請求されている本発明の目的では、次の用語は次のように定義される。
本明細書に記載および請求されている本発明の目的では、次の用語は次のように定義される。
本明細書で使用される場合、「含む」および「包含する」との用語は、その自由な非限定的な意味において使用されている。
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、他に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和の一価炭化水素基を包含する。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有し、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を包含し、前記アルケニル部分のEおよびZ異性体を包含する。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を包含する。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、アルキルが上記定義の通りであるO−アルキル基を包含する。
「Me」との用語は、メチルを表し、「Et」はエチルを表し、「Ac」はアセチルを表す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、他に記載されていない限り、本明細書では全部で3から10個の炭素原子、好ましくは5〜8個の環炭素原子を含有すると称される非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または縮合、スピロまたは非縮合二環式または三環式炭化水素を指している。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどの3〜10個の炭素原子を有する単環式環が包含される。シクロアルキルの例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する。
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、他に記載されていない限り、フェニルまたはナフチルなどの、1個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を包含する。
本明細書で使用される場合、「(4〜12)員のヘテロシクリル」または「(4〜10)員のヘテロシクリル」との用語は、他に記載されていない限り、O、SおよびNからそれぞれ選択される1から4個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を包含し、ここで、各複素環式基は、3〜7個、6〜10個または4〜10個の原子をそれぞれその環系に有するが、ただし、前記基の環は、2個の隣接するOまたはS原子を含有しない。非芳香族複素環式基には、その環系に3個の原子のみを有する基が包含されるが、芳香族複素環式基は、少なくとも5個の原子をその環系に有さなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。3員の複素環式基の例は、アジリジンであり、4員の複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンに由来)である。5員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、7員の環の例は、アゼピニルであり、10員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来する前記の基は、可能であればC結合またはN結合であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル(N−結合)またはイミダゾール−3−イル(C−結合)であってよい。4〜7員の複素環式は、任意の環炭素、イオウまたは窒素原子の所で、1個の環当たり1から2個のオキソで置換されていてもよい。2個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環式基の例は、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。4〜7員の複素環式の他の例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する。
「溶媒和物」は、その化合物の生物学的有効性を保持している特定した化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味することとする。溶媒和物の例には、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO(ジメチルスルホキシド)、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが包含される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式(I)の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包含する。元々塩基性である式(I)の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩基性の式(I)の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩(edislyate)、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩(triethiodode)および吉草酸塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本明細書で使用される場合、「肝臓が対象臓器である疾患」との用語は、他に記載されていない限り、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓線維症およびマラリアを意味する。
本明細書で使用される場合、「代謝症候群」との用語は、他に記載されていない限り、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、カエデシロップ尿症、フェニルケトン尿症、過サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィン尿症、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、4−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症およびピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症を意味する。
(CR5R6)vまたは(CR8R9)pなどの用語が使用されている式(I)の化合物では、R5、R6、R8およびR9は、vまたはpの各反復に伴って変動してよい。例えば、vまたはpが2である場合、用語(CR5R6)vまたは(CR8R9)pは、−CH2CH2−または−CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)−か、R5、R6、R8およびR9の定義の範囲内に該当する任意の数の同様の部分に等しくなりうる。
本明細書で使用される場合、他に記載されていない限り、「治療する」との用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の1種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害することまたは予防することを意味している。本明細書で使用される場合、他に記載されていない限り、「治療」との用語は、治療することの行為を指しており、「治療すること」は直前で定義されている通りである。
本明細書で使用される場合、「変調する」または「変調すること」との用語は、ステロイド/チロイドスーパーファミリーのメンバーのための変調剤が、直接的(リガンドとして受容体に結合することにより)または間接的(リガンドのための前駆体として、または前駆体からのリガンドの産生を促進する誘発剤として)に、ホルモン発現調節下に維持される遺伝子の発現を誘発するか、このような調節下に維持される遺伝子の発現を抑制する能力を指している。
本明細書で使用される場合、「肥満」または「肥満の」との用語は通常、彼/彼女の年齢、性別および身長での平均体重を少なくとも約20〜30%上回る個人を指している。専門的には、「肥満」は、男性では肥満指数が27.8kg/m2を上回る個人および女性では肥満指数が27.3kg/m2を上回る個人と定義される。本発明の方法は、前記の基準に該当する個人に限られないことは、当業者であれば容易に認めるであろう。確かに、本発明の方法はまた、これらの従来の基準の範囲外の個人により、例えば肥満になりやすい個人により有利に実行されうる。
本明細書で使用される場合、「炎症性障害」との用語は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛および悪液質などの障害を指している。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との語句は、研究者、獣医師、医師などにより求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を指している。
本明細書で使用される場合、「血糖値を低下させるのに有効な量」との語句は、所望の作用を達成するのに十分に高い循環濃度をもたらすのに足りる化合物のレベルを指している。このような濃度は典型的には、約10nMから2μMまでの範囲に該当し、ここで、約100nMから500nMまでの範囲の濃度が好ましい。前に記載したように、前記の式(I)の定義に該当する異なる化合物の活性は、相当に変動することがあり、個々の対象は、幅広い様々な重度の症状を示しうるので、治療に対する対象の応答を決定し、それに応じて用量を変動させることは、医師の判断による。
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性」との語句は、体全体または骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝臓組織などの個々の組織におけるインスリンの作用に対する低い感度を指している。インスリン抵抗性は、糖尿病を伴うか伴わない多くの個人において生じる。
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性症候群」との語句は、インスリン抵抗性、インスリン過剰血症、非インスリン依存型糖尿病(NIDDM)、動脈性高血圧症、中心性(内臓性)肥満および異脂肪血症を包含する一群の症状発現を指している。
ある種の式(I)の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で存在しうる。式(I)の化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式(I)の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、1種または複数の鏡像異性体形態、1種または複数のジアステレオ異性体形態またはこれらの混合物の使用を包含する。式(I)の化合物はまた、互変異性体として存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびこれらの混合物全ての使用に関する。
本発明の化合物内に含有されるある種の官能基は、バイオ等配電子性基、即ち親基と同様の空間的または電子的要求を有するが、異なるか、改善された物理化学的または他の特性を示す基で置換されていてよい。適切な例は当業者によく知られており、これらに限られないが、Patiniら、Chem.Rev、1996年、96、3147〜3176およびそこに引用されている参考文献に記載されている部分が包含される。
本発明はまた、式(I)に記載のものと同一であるが、実際には、1個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記の化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、3Hおよび炭素−14、即ち14C同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち2Hなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、長いin vivo半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび/または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式(I)の化合物を通常は調製することができる。
本発明の他の態様、利点および形態は、下記の詳細な記載から明らかになるであろう。
下記のスキームは、式(I)の本発明の具体的な例を調製するための一般的な経路を記載および図示しており、ここで、定義は、本発明の概要に示されている。
スキームA〜Sに記載された任意の前記化合物は、標準的な化学的操作により他の類似の化合物に変換することができる。これらの化学的操作は、当業者に知られていて、a)T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons、New York、1991年に総説されている方法による保護基の除去、b)脱離基(ハライド、メシレート、トシレートなど)を第1級もしくは第2級アミン、チオールまたはアルコールで置換して、それぞれ第2級もしくは第3級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること、c)Thavonekham、B.ら、Synthesis(1997年)、10、p1189においてのように、フェニル(または置換フェニル)カルバメートを第1級または第2級アミンで処理して、対応する尿素を形成すること、d)Denmark、S.E.;Jones、T.K.J.Org.Chem.(1982年)47、4595〜4597またはvan Benthem、R.A.T.M.;Michels、J.J.;Speckamp、W.N.Synlett(1994年)、368〜370においてのように、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(Red−Al)で処理することにより、プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはN−BOC保護第1級アミンを対応するE−アリルまたはE−ホモアリル誘導体に還元すること、e)Tomassy、B.ら、Synth.Commun.(1998年)、28、p1201においてのように、水素ガスおよびPd触媒処理により、アルキンを対応するZ−アルケン誘導体に還元すること、f)第1級および第2級アミンをイソシアネート、酸塩化物(または他の活性化カルボン酸誘導体)、アルキル/アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得ること、g)R1CH(O)を使用する第1級または第2級アミンの還元アミノ化およびh)アルコールをイソシアネート、酸塩化物(または他の活性化カルボン酸誘導体)、アルキル/アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネートまたはスルホン酸エステルを得ることが包含される。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物(例えばアルコール)と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換(例えば加水分解)して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を包含するこのような異性体全てが、本発明の一部と見なされる。
元々塩基性である式(I)の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式(I)の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬での処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
元々酸性である式(I)の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式(I)の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
本発明の化合物はまた、グルコース利用障害に関連する他の代謝障害の治療において有用であることがあり、インスリン抵抗性には、糖尿病性血管症、アテローム性硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害ならびに網膜症、白内障形成および緑内障などの糖尿病性眼合併症などのNIDDMの主な後期合併症、ならびに異脂肪血症グルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、異脂肪血症、多嚢胞卵巣症候群、肥満、過血糖症、高脂血症、過コレステリン血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症および高血圧を包含するNIDDMにつながる多くの他の状態が包含される。これらの状態の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えばStedman’s Medical Dictionary(第10版)で得ることができる。
医薬組成物/製剤、投与および投与方法
具体的な量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、当業者には明らかであろう。加えて、当業者であれば、製剤および投与技術を熟知している。このような主題は例えば、GoodmanおよびGilmanの「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」、最新版、Pergamon Pressおよび「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、最新版、Mack Publishing、Co.、Easton、Paで検討されている。これらの技術を、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で使用することができる。次の実施例は、単なる例示目的で提供されており、本発明を制限するものとして意図されていない。
具体的な量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、当業者には明らかであろう。加えて、当業者であれば、製剤および投与技術を熟知している。このような主題は例えば、GoodmanおよびGilmanの「The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」、最新版、Pergamon Pressおよび「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、最新版、Mack Publishing、Co.、Easton、Paで検討されている。これらの技術を、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で使用することができる。次の実施例は、単なる例示目的で提供されており、本発明を制限するものとして意図されていない。
式(I)のアミノヘテロシクリル化合物は、GK仲介疾患の治療において使用するために適切な局所、経口および非経口医薬製剤で提供することができる。本発明の化合物は、錠剤またはカプセルとして、油性または水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、エマルション、シロップまたはエリキシルとして経口投与することができる。経口使用のための組成物は、薬学的に上質かつ嗜好性のある製剤を生産するために着香、甘味、着色および防腐のための1種または複数の薬剤を包含してよい。錠剤は、このような錠剤を製造する際の助剤として薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。当分野で慣用のように、これらの錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、長期にわたる持続作用を得るためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコーティングされていてよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態であってよい。これらはまた、活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であってよい。
水性懸濁液は通常、活性成分を、水性懸濁液を製造するために適切な賦形剤と混合された形態で含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチンなどの天然に生じるリン脂質、酸化エチレンと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であってよい分散化または湿潤剤であってよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、知られている方法に従い、前記で挙げた適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば1,3−ブタンジオール溶液として製剤することができる。特に使用することができる許容できる媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能剤の調製で使用することができる。
式(I)のアミノヘテロシクリル化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。薬物を、約25℃では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、これらの組成物を調製することができる。このような物質には、カカオバターおよび他のグリセリドが包含される。
局所使用製剤では、例えば、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤が使用される。
式(I)のアミノヘテロシクリル化合物はまた、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物の用量レベルは、約0.5mg/kg体重から約100mg/kg体重の程度である。好ましい用量割合は、約30mg/kg体重から約100mg/kg体重である。しかしながら、任意の特定の患者での具体的な用量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重度を包含するいくつかのファクターに左右されることは理解されるであろう。本発明の化合物の治療活性を増強するために、これらを、スルホニル尿素、例えばトルブタミドなどの他の経口活性な抗糖尿病化合物と同時に投与することができる。
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ラセミ混合物として存在する。2個またはそれ以上のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体/ジアステレオ異性体を得ることができる。
本発明を、次の実施例を参照して記載する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、例示的にのみ役立つ。
下記の実施例では、他に示されていない限り、温度は全て、摂氏で記載されており、部およびパーセンテージは全て、重量による。試薬は、Sigma−Aldrich Chemical Company、Acros OrganicsまたはLancaster Synthesis Ltd.などの市場供給者から購入することができ、他に示されていない限り、さらに精製することなく使用することができる。テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレン(CH2Cl2)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)は、AldrichからSure−Sealボトルで購入することができ、受け取ったまま使用することができる。溶媒は全て、他に示されていない限り、当業者に知られている標準的な方法を使用して精製することができる。
下記の反応は通常、アルゴンまたは窒素の正圧下に、または乾燥管を用いて、周囲温度で(他に述べられていない限り)、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製隔膜を備えていた。ガラス器具を炉乾燥および/または熱乾燥させた。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)を、ガラス裏を備えたシリカゲル60 F 254プレコーティングプレート(Merck Art 5719)を使用して行い、適切な溶媒比(v/v)で溶離した。反応をTLCまたはLCMSによりアッセイし、出発物質の消費により判断して停止した。TLCプレートの可視化は、UV光(波長254nM)を用いて、または適切なTLC可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Stillら、J.Org.Chem.、1978年、43、2923)を、シリカゲル60(Merck Art 9385)またはBiotageまたはISCO精製系などの様々なMPLC系を使用して行った。
下記実施例での化合物構造を、次の方法:プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法および元素微量分析のうちの1種または複数により確認した。プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、300または400メガヘルツ(MHz)の電界強度で操作されるBruker分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準からのダウンフィールド1ミリオン当たりの部(PPM、δ)で報告する。別法では、1H NMRスペクトルは、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した。CDCl3=7.25ppm、DMSO−d6=2.49ppm、C6D6=7.16ppm、CD3OD=3.30ppm。ピーク多重性は次のように表される。sは一重項、dは二重項、ddは二重項の二重項、tは三重項、dtは三重項の二重項、qは四重項、brは幅広、mは多重項。結合定数は、ヘルツ(Hz)で示される。質量スペクトル(MS)データは、APCIまたはESIイオン化を伴うAgilent質量分光計を使用して得た。元素微量分析は、Atlantic Microlab Inc.が行い、理論値の±0.4%の範囲内で示される元素結果が得られた。
本発明の好ましい化合物は、下記で具体的に記載された方法と類似の方法で調製することができる。
下記で提供する実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。当業者であれば、様々な酸、アミン、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、カップリング試薬および複素環を次の記載で置換して、所望の実施形態の調製に合わせることができることを認めるであろう。次の方法を拡大または縮小して、所望の物質の量に合わせることができる。
実施例および明細書において、「Et」はエチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「ETOAC」または「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「Bu」はブチルを意味する。Et2Oはジエチルエーテルを指している。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを指している。DMSOはジメチルスルホキシドを指している。MTBEはtert−ブチルメチルエーテルを指している。他の略語には、CH3OHまたはMeOH(メタノール)、EtOH(エタノール)、DME(エチレングリコールジメチルエーテル)、DCMまたはCH2Cl2(ジクロロメタンまたは塩化メチレン)、CHCl3(クロロホルム)、1,2−DCE(1,2−ジクロロエタン)、Ph(フェニル)、TFA(トリフルオロ酢酸)、DIEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン)、TEAまたはEt3N(トリエチルアミン)、NMM(4−メチルモルホリン)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)、HATU[O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]、EDCl[1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド]、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、NaOH(水酸化ナトリウム)、KOH(水酸化カリウム)、HCl(塩化水素)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、Na2SO4(硫酸ナトリウム)、NH4Cl(塩化アンモニウム)およびNaHCO3(重炭酸ナトリウム)が包含される。
(実施例1)
2−(4−メトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]アセトアミド
2−(4−メトキシフェニル)−N−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]アセトアミド
中間体1:N−(4−ブロモベンジル)−2,2−ジエトキシエタンイミドアミドの調製
中間体2:6−ブロモイソキノリン−3−アミンの調製
大型攪拌棒、滴下漏斗および温度計を備えた12Lの三つ口丸底フラスコに、水(5L)を充填した。フラスコをIPA浴に入れ、固体CO2で外部冷却して、内部温度8℃にした。1と3/4時間にわたって、反応混合物を徐々に水に加えたが、その間、内部温度を0℃から10℃に維持すると、黄色の懸濁液が生じた。冷却を継続しながら、12MのNaOH溶液を4時間にわたって加え、その間、内部温度を30℃未満に維持した。9〜10の最終pHが達成された(12MのNaOH4.6Lが必要)。中性pHに達すると、懸濁液はかなり暗い黄色に変化したことを特記する。懸濁液を中ガラスフィルターで濾過し、残った残渣を全部で4Lの水で繰り返し洗浄して、沈殿したNa塩を洗い流したが、このことは、フィルター上の固体量の多大な低下をもたらした。残渣を高真空中、室温で、KOH上で乾燥させると、黄色の粉末143gが得られた。元素分析により、Na2SO436.4重量%に対応するNa5.9重量%が示された。この物質をさらなる処理のために使用した。
中間体3:6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−アミンの調製
調製するための別の手順は次の通りである。攪拌機、窒素入口および内部温度計を備えた三つ口フラスコに、3−アミノ,6−ブロモイソキノリン(6.0g、20.0mmol)、2−(2’,6’−ジメトキシビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(S−Phos)(2.0g、3.0mmol)、十分に新たに脱ガスされたDME(200mL)、水(40mL)およびCs2CO3(46.2g、142.0mmol)を充填した。懸濁液を窒素下に、86℃の予備加熱油浴に入れた。その間に、1−BOC−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(10.8g、36.0mmol)の脱ガスDME(30mL)溶液を調製し、窒素下に貯蔵した。懸濁液の内部温度が84℃に達したら、Pd2(dba)3(2.8g、3.0mmol)を加え、続けてすぐに、ピラゾールボロネート溶液を滴加した(シリンジを介して、5分にわたって)。生じた二相の暗オレンジ色溶液を84℃で20分間攪拌した。次いで、フラスコを氷浴に入れて、迅速に冷却した。周囲温度になったら、混合物を濾過して、無機物質を除去し、水(2×25mL)で洗浄した。蒸発を介して溶液体積が減ったら、固体生成物を濾過し、集めた。淡黄色の生成物をエチルエーテルで3回(20mL)洗浄すると、淡黄色の固体生成物が得られた。収量6.1g、98.4%。
(実施例2)
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]アセトアミド
2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]アセトアミド
(実施例3)
4,5−ジメトキシ−N−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]インダン−1−カルボキサミド
4,5−ジメトキシ−N−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]インダン−1−カルボキサミド
Chiralcel OJ−Hカラム(50%MeOH、120bar、2.5mL/分)を使用して、2種の単一鏡像異性体を4.36分(6.6mg)および8.42分(8.0mg)に、ラセミ化合物40mgから得た。
(実施例4)
2−(4−メトキシフェニル)−N−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]アセトアミド
2−(4−メトキシフェニル)−N−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−イル]アセトアミド
中間体4:4,5−ジメトキシ−1−(トリメチルシリルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボニトリルの調製
中間体5:4,5−ジメトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸の調製
実施例5〜57を、実施例2に記載の手順に従い調製した。
(実施例58)
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N−メチルキナゾリン−7−カルボキサミド
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N−メチルキナゾリン−7−カルボキサミド
中間体1:2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−カルボン酸の調製
中間体2:メチル2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体3:メチル2−クロロキナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体4:メチル2,4−ジクロロキナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体5:メチル2,4−ジヒドロキシキナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体6:ジメチル2−[(アミノカルボニル)アミノ]テレフタレートの調製
実施例59〜72を、実施例58で記載された手順に従い調製した。
(実施例73)
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−8−オール
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−8−オール
(実施例74)
トランス−4−[(7−メトキシキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノール
トランス−4−[(7−メトキシキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノール
(実施例75)
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−オール
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−オール
(実施例76)
トランス−4−{[7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール
トランス−4−{[7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール
(実施例77)
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N−メチルキナゾリン−7−カルボキサミド
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N−メチルキナゾリン−7−カルボキサミド
中間体77a:ジメチル2−[(アミノカルボニル)アミノ]テレフタレートの調製
中間体77b:メチル2,4−ジヒドロキシキナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体77c:メチル2,4−ジクロロキナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体77d:メチル2−クロロキナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体77e:メチル2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−カルボキシレートの調製
中間体77f:2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−カルボン酸の調製
次の実施例番号78〜142を、重大ではない置換および方法の変更を伴って、実施例77と同様の方法で調製した。
(実施例143)
トランス−4−[(7−フルオロキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
トランス−4−[(7−フルオロキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
(実施例144)
トランス−4−{[7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
トランス−4−{[7−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
(実施例145)
トランス−4−[(7−メトキシキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
トランス−4−[(7−メトキシキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
(実施例146)
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−オールの調製
2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−7−オールの調製
次の実施例番号147〜152を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例146と同様の方法で調製した。
次の実施例番号154〜169を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例68と同様の方法で調製した。
(実施例169)
トランス−4−{[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
トランス−4−{[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
中間体169a:3−ヒドロキシ−2−ニトロ安息香酸の調製
中間体169b:メチル3−ヒドロキシ−2−ニトロベンゾエートの調製
中間体169c:メチル2−ニトロ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾエートの調製
中間体169d:メチル2−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾエートの調製
中間体169e:8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2,4−ジオールの調製
中間体169f:2,4−ジクロロ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリンの調製
中間体169g:2−クロロ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリンの調製
次の実施例番号170〜178を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例169と同様の方法で調製した。
(実施例179)
N−(トランス−4−{[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミドの調製
N−(トランス−4−{[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アセトアミドの調製
次の実施例番号180〜188を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例179と同様の方法で調製した。
(実施例189)
トランス−N−(2−フルオロエチル)−N’−[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミンの調製
トランス−N−(2−フルオロエチル)−N’−[8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)キナゾリン−2−イル]シクロヘキサン−1,4−ジアミンの調製
次の実施例番号190〜194を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例189と同様の方法で調製した。
(実施例195)
トランス−4−({8−[1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]キナゾリン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノールの調製
トランス−4−({8−[1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル]キナゾリン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノールの調製
中間体195a:8−ブロモキナゾリン−2,4−ジオールの調製
中間体195b:8−ブロモ−2,4−ジクロロキナゾリンの調製
中間体195c:8−ブロモ−2−クロロキナゾリン−4−アミンの調製
中間体195d:8−ブロモ−2−クロロキナゾリンの調製
中間体195e:トランス−4−[(8−ブロモキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
中間体195f:トランス−4−({8−[1−(メチルスルホニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]キナゾリン−2−イル}アミノ)シクロヘキサノールの調製
次の実施例番号196〜197を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例195と同様の方法で調製した。
(実施例198)
4−{2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−8−イル}フェノールの調製
4−{2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]キナゾリン−8−イル}フェノールの調製
(実施例199)
トランス−4−[(8−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
トランス−4−[(8−{4−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}キナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
次の実施例番号200から205を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例199と同様の方法で調製した。
(実施例206)
2−({2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−7−メチルキナゾリン−8−イル}オキシ)−N−メチルアセトアミドの調製
2−({2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−7−メチルキナゾリン−8−イル}オキシ)−N−メチルアセトアミドの調製
中間体206a:3−(アセチルアミノ)−4−メチル安息香酸の調製
中間体206b:3−(アセチルアミノ)−4−メチル−2−ニトロ安息香酸の調製
中間体206c:3−ヒドロキシ−4−メチル−2−ニトロ安息香酸の調製
中間体206d:メチル3−メトキシ−4−メチル−2−ニトロベンゾエートの調製
中間体206e:メチル2−アミノ−3−メトキシ−4−メチルベンゾエートの調製
中間体206f:8−メトキシ−7−メチルキナゾリン−2,4−ジオールの調製
中間体206g:2,4−ジクロロ−8−メトキシ−7−メチルキナゾリンの調製
中間体206h:2−クロロ−8−メトキシ−7−メチルキナゾリンの調製
中間体206i:トランス−4−[(8−メトキシ−7−メチルキナゾリン−2−イル)アミノ]シクロヘキサノールの調製
中間体206j:2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−7−メチルキナゾリン−8−オールの調製
中間体206k:メチル({2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−7−メチルキナゾリン−8−イル}オキシ)アセテートの調製
中間体206l:({2−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−7−メチルキナゾリン−8−イル}オキシ)酢酸の調製
次の実施例番号207〜214を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例206と同様の方法で調製した。
スキームOで前記された化合物O−1の調製例:
1.中間体:5−フルオロ−8−メチルイソキノリン−3−アミンの調製
1.中間体:5−フルオロ−8−メチルイソキノリン−3−アミンの調製
2.中間体:7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−アミンの調製
3.中間体:6−ブロモ−8−メチルイソキノリン−3−アミンの調製
前記スキームO〜Rに従った化合物O−1→P−1→Q−1→R−1+R−2の調製例:
1.N−ベンジル−3−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルイソキノリン−6−カルボキサミドの調製
1.N−ベンジル−3−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルイソキノリン−6−カルボキサミドの調製
1a.中間体:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルアミン)−8−メチル−6−ブロモ−イソキノリンの調製
1b.中間体:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルアミノ)−8−メチルイソキノリン−6−カルボン酸の調製
1d.中間体:N−ベンジル−3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルアミノ)−8−メチル−イソキノリン−6−カルボキサミドの調製
1e.N−ベンジル−3−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−8−メチルイソキノリン−6−カルボキサミドの調製
2.3−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N,8−ジメチルイソキノリン−6−カルボキサミドの調製
2a.中間体:3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルアミノ)−N−8−ジメチルイソキノリン−6−カルボキサミドの調製
3.N−(6−メトキシイソキノリン−3−イル)−2−(4−メトキシフェニル)アセトアミドの調製
3a.中間体:6−メトキシイソキノリン−3−アミンの調製
4.トランス−およびシス−4−{[5−(シクロペンチルオキシ)−8−メチルイソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
シス−4−{[5−(シクロペンチルオキシ)−8−メチルイソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
シス−4−{[5−(シクロペンチルオキシ)−8−メチルイソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノールを分取HPLCから入手すると、63.6mg、収率31.2%が得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 1.63〜2.11(m,16H)、2.55(s,3H)、3.68(d,J=4.53Hz,1H)、3.93(d,J=3.27Hz,1H)、4.95〜5.08(m,1H)、6.94(d,J=7.81Hz,1H)、7.01〜7.12(m,1H)、7.51(s,1H)、8.77(s,1H)。HRMS:m/z 341.22300([M+H]+)、計算値 341.22235、MS m/z、(APCI);341.2[(M+1)+100]。
シス−4−{[5−(シクロペンチルオキシ)−8−メチルイソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノールを分取HPLCから入手すると、63.6mg、収率31.2%が得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 1.63〜2.11(m,16H)、2.55(s,3H)、3.68(d,J=4.53Hz,1H)、3.93(d,J=3.27Hz,1H)、4.95〜5.08(m,1H)、6.94(d,J=7.81Hz,1H)、7.01〜7.12(m,1H)、7.51(s,1H)、8.77(s,1H)。HRMS:m/z 341.22300([M+H]+)、計算値 341.22235、MS m/z、(APCI);341.2[(M+1)+100]。
4a.中間体:N−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル−5−フルオロ−8−メチルイソキノリン−3−アミンの調製
4b.中間体:5−(シクロペンチルオキシ)−N−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル−8−メチルイソキノリン−3−アミンの調製
5.7−フルオロ−3−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)イソキノリン−5−カルボキサミドの調製
5a.中間体:N−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル−7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−アミンの調製
5b.中間体:4−{[7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノンの調製
5c.トランス−およびcis−4−{[7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
cis−4−{[7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
SFC分離はまた、cis−4−{[7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノール8.1mg(収率6.6%)をもたらした。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.42〜1.81(m,8H)、3.61〜3.89(m,2H)、4.41(d,J=2.77Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.87(d,J=7.55Hz,1H)、7.77〜7.98(m,2H)、8.96(s,1H)。HRMS:m/z 329.12796[M+H]+)、計算値 329.12715、MS m/z、(APCI);329.1([M+H]+)。
SFC分離はまた、cis−4−{[7−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)イソキノリン−3−イル]アミノ}シクロヘキサノール8.1mg(収率6.6%)をもたらした。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 1.42〜1.81(m,8H)、3.61〜3.89(m,2H)、4.41(d,J=2.77Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.87(d,J=7.55Hz,1H)、7.77〜7.98(m,2H)、8.96(s,1H)。HRMS:m/z 329.12796[M+H]+)、計算値 329.12715、MS m/z、(APCI);329.1([M+H]+)。
5d.中間体:7−フルオロ−3−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]イソキノリン−5−カルボン酸の調製
6.トランス−4−{[6−(シクロペンチルオキシ)−7−メトキシキナゾリン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノールの調製
7.N−ベンジル2({トランス4[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)キナゾリン−7−カルボキサミドの調製
7a.中間体:2−({トランス−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)−キナゾリン−7−カルボン酸の調製
7b.中間体:tert−ブチル[トランス−4−({7−[(ベンジルアミノ)カルボニル]キナゾリン−2−イル}アミノ)シクロヘキシル]カルバメートの調製
7c.中間体:2−[(トランス−4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−N−ベンジルキナゾリン−7−カルボキサミドの調製
8.2−{[トランス−4−(アセチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}−N−ベンジルキナゾリン−7−カルボキサミドの調製
9.N−ベンジル−2−{[トランス−4−(イソブチリルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}キナゾリン−7−カルボキサミドの調製
次の実施例番号216〜239を、前記のようにスキームSを元に調製した。
次の実施例番号239〜267を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例144と同様の方法で調製した。
次の実施例番号268〜298を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例144と同様の方法で調製した。
次の実施例番号299〜531を、重大ではない置換および/または方法の変更を伴って、実施例77と同様の方法で調製した。
生物学的活性
本出願で例示された化合物での阻害パーセント(他に述べられていない限り1μMまたは10μMで)および/またはKi(他に述べられていない限りnMで)を、下記のプロトコルに従って得た。
本出願で例示された化合物での阻害パーセント(他に述べられていない限り1μMまたは10μMで)および/またはKi(他に述べられていない限りnMで)を、下記のプロトコルに従って得た。
阻害%およびKi決定
JNK1α1活性を、ピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の作用を介してのβ−NADHからNAD+への酸化に結びつける結合分光光度アッセイを使用して、JNK1α1(Genbank受入番号:L26318)に対する化合物の効力(1または10μMでの阻害パーセントまたはKi)を決定した。最終反応条件は次の通りであった:20mMのHEPES(pH7.6)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、200μMのペプチド基質(KRELVEPLTPSGEAPNQALLR)、300μMのNADH、500μMのPEP(ホスホエノールピルビン酸)、LDH9〜10単位/mL、PK8〜12単位/mL、40nMのJNK1α1_364nHis(アミノ酸1〜364およびN末端ヘキサヒスチジンタグを含有し、MKK4およびMKK7ベータによりin vitroで予め活性化されている触媒ドメイン)、0〜100μMの試験化合物、2.5%のDMSOおよび50μMのATP(2.5×Km)。反応を340nmでの吸光度の低下を追うことにより監視した。当初反応速度は、吸光度の変化の傾斜により決定した。阻害パーセントを算出するために、1または10μMの化合物の存在下での反応速度を、100パーセントを掛けたDMSOのみを伴う反応速度と比較した。10μMのPHA−00738186の存在下での前記反応の背景速度を、全ての速度から引いたことを特記する。Kiを算出するために、反応速度(引かれる背景と共に)を、化合物濃度(0〜100μM)に対してプロットし、拮抗阻害剤に関するタイトバインディング(Morrison)式にフィッティングさせた(下記参照)。
式:Y=(−X+Eo−(Ki*(1+A/Km))+((X−Eo+(Ki*(1+A/Km)))^2+4*Eo*(Ki*(1+A/Km)))^0.5)*(Vm*A/(Km+A)/(2*Eo))
パラメーター:Eo、Ki、A、Km、Vo
Yは、当初反応速度であり、
Xは、阻害剤濃度であり、
Aは、[ATP]であり、
Kiは、阻害定数であり、
Vmは、Vmaxであり、
Eoは、全(当初)酵素濃度であり、
Kmは、ATP Kmである。
JNK1α1活性を、ピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の作用を介してのβ−NADHからNAD+への酸化に結びつける結合分光光度アッセイを使用して、JNK1α1(Genbank受入番号:L26318)に対する化合物の効力(1または10μMでの阻害パーセントまたはKi)を決定した。最終反応条件は次の通りであった:20mMのHEPES(pH7.6)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、200μMのペプチド基質(KRELVEPLTPSGEAPNQALLR)、300μMのNADH、500μMのPEP(ホスホエノールピルビン酸)、LDH9〜10単位/mL、PK8〜12単位/mL、40nMのJNK1α1_364nHis(アミノ酸1〜364およびN末端ヘキサヒスチジンタグを含有し、MKK4およびMKK7ベータによりin vitroで予め活性化されている触媒ドメイン)、0〜100μMの試験化合物、2.5%のDMSOおよび50μMのATP(2.5×Km)。反応を340nmでの吸光度の低下を追うことにより監視した。当初反応速度は、吸光度の変化の傾斜により決定した。阻害パーセントを算出するために、1または10μMの化合物の存在下での反応速度を、100パーセントを掛けたDMSOのみを伴う反応速度と比較した。10μMのPHA−00738186の存在下での前記反応の背景速度を、全ての速度から引いたことを特記する。Kiを算出するために、反応速度(引かれる背景と共に)を、化合物濃度(0〜100μM)に対してプロットし、拮抗阻害剤に関するタイトバインディング(Morrison)式にフィッティングさせた(下記参照)。
式:Y=(−X+Eo−(Ki*(1+A/Km))+((X−Eo+(Ki*(1+A/Km)))^2+4*Eo*(Ki*(1+A/Km)))^0.5)*(Vm*A/(Km+A)/(2*Eo))
パラメーター:Eo、Ki、A、Km、Vo
Yは、当初反応速度であり、
Xは、阻害剤濃度であり、
Aは、[ATP]であり、
Kiは、阻害定数であり、
Vmは、Vmaxであり、
Eoは、全(当初)酵素濃度であり、
Kmは、ATP Kmである。
化合物を100%DMSO中、40×濃度で調製した。阻害パーセント実験では、これはそれぞれ、10および1μM最終濃度で400または40μMになるであろう。Ki決定のために、3×連続希釈を、DMSO中4mM(1×で100μM)で出発して行った。全部で11濃度を分析のために使用した。化合物を反応プレートに初めに加えた。次いで、HEPES、MgCl2、DTT、ペプチド基質、NADH、PEP、PK/LDH酵素およびJNK1α1_364nHis酵素を含有する溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを室温で15分間インキュベーションした。次いで、プレートを30℃に5分間加温した。反応をATPを加えることで開始した。反応をプレートリーダー中、30℃で20分間行い、その際、吸光度読み取りを約10秒毎に行った。
JNK1a1_364nHis精製手順
増殖および誘発条件
光学密度(OD600)が0.6から0.8になるまで、JNK1a1_364nHisベクターを含有するBL21(DE3)細胞を37℃で増殖させた。イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)を0.1〜0.2mMの最終濃度まで加えることにより、発現を誘発し、23℃で一晩インキュベーションした。細胞を5000rpmで15分間4℃で収集した。細胞ペレットを、将来の精製のために−80℃で貯蔵することができる。
増殖および誘発条件
光学密度(OD600)が0.6から0.8になるまで、JNK1a1_364nHisベクターを含有するBL21(DE3)細胞を37℃で増殖させた。イソプロピルチオガラクトシド(IPTG)を0.1〜0.2mMの最終濃度まで加えることにより、発現を誘発し、23℃で一晩インキュベーションした。細胞を5000rpmで15分間4℃で収集した。細胞ペレットを、将来の精製のために−80℃で貯蔵することができる。
精製手順
1.細胞ペレット(培養1L)を、溶解緩衝液で5〜10mL/湿潤セルペレットで再懸濁させた。最大および最小体積は350mLおよび60mLであった。
1.細胞ペレット(培養1L)を、溶解緩衝液で5〜10mL/湿潤セルペレットで再懸濁させた。最大および最小体積は350mLおよび60mLであった。
2.細胞をマイクロフルイダイザーで溶解し(3回)、40000rpm、4℃で45分間超遠心分離した。上澄みを冷却フラスコに移した。20μlアリコットをゲル分析のために取っておいた。
3.Ni−NTAカラム(23mL)ラインを溶解緩衝液ですすいだ。カラム(23mL)を溶解緩衝液160mLで5mL/分で洗浄した。
4.上澄みをNi−NTAカラムに4mL/分で負荷した。
5.未結合物を溶解緩衝液160mLで5mL/分で洗浄した。
6.タンパク質をイミダゾール勾配(20mMから0.5M)で溶離した。溶離緩衝液を次のように調製した。
8.ピークフラクションを貯留した。40μlアリコットをゲル分析のために取っておいた。
9.窒素下に限外濾過セルを用いて、試料を4〜6mLに濃縮した。
10.試料を濃縮している間に、Superdex 200カラムをSuperdex緩衝液450mLで2mL/分で洗浄した。Superdex緩衝液を次のように調製した。
12.試料(全体積は全試料ループ体積および0.3mLに等しい)を、予備洗浄されているループ(4〜6mL)に注入した。5μlアリコットを残りの試料から、SDS−PAGE(界面活性剤)のために取っておいた。
13.タンパク質を次の設定に従って一晩溶離させた。記録速度は、0.2mm/分に設定した。
14.ピークフラクションを貯留し、貯留濃度を測定した。タンパク質を、hepes緩衝液タンパク質中で7〜8mg/分に濃縮した。タンパク質のアリコットを冷却0.5mL管に100μl/管に入れ、次いでこれらを、液体窒素中でスナップ凍結し、−80℃で貯蔵した。
Ni−NTAおよびSuperdex 200カラムを再生するために、次の手順を使用した。
Ni−NTAカラム
Ni−NTAカラムを、dH2O80mLで5mL/分で洗浄した。次いで、0.1MのEDTA(pH8.0)80mLで5mL/分で洗浄した。適切な廃棄のために、フローをフラスコに集めた。カラムをdH2O150mLで5mL/分でさらに洗浄し、100mMのNiCl260mLを5mL/分で充填した。フローを同じ廃棄フラスコに集めた。次いで、カラムをdH2O60mLで5mL/分で洗浄し、フローを再び同じ廃棄フラスコに集めた。次いで、カラムをdH2O160mLで5mL/分で洗浄した。
Superdex 200カラム
Superdex 200カラムを、濾過dH2O700mLで2mL/分で洗浄した。
Ni−NTAカラム
Ni−NTAカラムを、dH2O80mLで5mL/分で洗浄した。次いで、0.1MのEDTA(pH8.0)80mLで5mL/分で洗浄した。適切な廃棄のために、フローをフラスコに集めた。カラムをdH2O150mLで5mL/分でさらに洗浄し、100mMのNiCl260mLを5mL/分で充填した。フローを同じ廃棄フラスコに集めた。次いで、カラムをdH2O60mLで5mL/分で洗浄し、フローを再び同じ廃棄フラスコに集めた。次いで、カラムをdH2O160mLで5mL/分で洗浄した。
Superdex 200カラム
Superdex 200カラムを、濾過dH2O700mLで2mL/分で洗浄した。
前記プロトコルに従い本発明の化合物から得られたデータを下記に作表する。見出し「♯」を伴う欄は、実施例セクションで例示された化合物番号に言及している。見出し「Ki」を伴う欄は、Ki(nMで)に言及している。見出し「阻害%」を伴う欄は、他に述べられていない限り、1μMまたは10μMでのJNK−1の阻害パーセント(%で)に言及している。NDは、データがとれなかったことを指している。
本発明の様々な実施形態を前記したが、当業者であれば、本発明の範囲に該当するであろうさらなる軽微な変化を理解するであろう。本発明の幅および範囲は、前記の例示的実施形態によって何ら制限されるべきではなく、次の請求項およびその同等物によってのみ定義されるべきである。
Claims (15)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
Z1は、CHまたはNであり、
環Aは、少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよい5員または6員の環であり、
R1は、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R3、−(C=O)−(CR3R4)q−O−(CR3R4)p−R3、−(C=O)−(CR3R4)q−O−(CR3R4)p−(C=O)−R3、−(C=O)−NR3R4、−(CR3R4)q−NR3−(C=O)−R4、−(C=O)−(CR3R4)q−NR3−(C=O)−R4、−(C=O)−(CR3R4)q−(C=O)−NR3R4、−S(O)kNR3R4、−S(O)jR3、−(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)v(C6〜C10アリール)、−(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)q(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(C6〜C10)アリール、−(CR3R4)q(C=O)(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR3R4)qS(O)j(CR3R4)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR3R4)qS(O)j(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリルであり、
R2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R5、−(C=O)−O−R5、−O−(C=O)−R5、−NR5(C=O)−R7、−(C=O)−NR5R6、−NR5R6、−NR5OR6、−S(O)kNR5R6、−S(O)j(C1−C6)アルキル、−O−SO2−R5、−NR5−S(O)k−R6、−(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)v(C6〜C10アリール)、−(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリール、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR5R6)qS(O)j(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリルであり、
R3、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルから選択され、
前記R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の前記(C1〜C6)アルキル、前記(3〜10)員のシクロアルキル、前記(C6〜C10)アリールおよび前記(4〜10)員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−NR8(C=O)−O−R10、−(C=O)−NR8R9、−(C=O)−NR8R9a、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)kNR8R9、−S(O)jR8、−O−SO2−R8、−NR8−S(O)k−R9、−NR8−S(O)k−R9a、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)vO(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)vO(CR8R9)p(C6〜C10)アリール、−(CR8R9)vO(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)qS(O)j(CR8R9)p(C6〜C10)アリールまたは−(CR8R9)qS(O)j(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR11置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記R11の前記(C1〜C6)アルキル、前記(3〜10)員のシクロアルキル、前記(C6〜C10)アリールおよび前記(4〜10)員のヘテロシクリル部分のそれぞれ任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−O−R8、−O−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−NR8R9、−NR8OR9、−S(O)kNR8R9、−S(O)j(C1〜C6)アルキル、−O−SO2−R8および−NR8−S(O)k−R9からそれぞれ独立に選択される1から3個のR12置換基で置換されていてもよく、
前記R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11およびR12の前記(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R8、−(C=O)−R9a、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)q−NR8R9、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリールまたは−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR13置換基で置換されていてもよく、
R8、R9およびR10はそれぞれ独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
R9aはそれぞれ独立に、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)または−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルであり、
p、qおよびvはそれぞれ独立に、0、1、2、3、4または5であり、
nおよびjはそれぞれ独立に、0、1または2であり、
tは、1、2、3または4であり、
wは、1、2または3であり、
kは、1または2である]。 - 前記式(I)の化合物が、
[式中、
前記化合物(Ia)および(Ib)それぞれで、
点線は、場合による二重結合であり、
Z1は、CHまたはNであり、
Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に、CまたはNであり、
Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立に、C、S、OまたはNであり、
Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8のいずれかに結合しているR2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、−CF3、−CHF2、−CH2F、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、−(C=O)−R14、−(C=O)−O−R14、−O−(C=O)−R14、−NR14(C=O)−R15、−(C=O)−NR14R15、−NR14R15、−NR14OR15、−S(O)kNR14R15、−S(O)jR14、−O−SO2−R14、−NR14−S(O)k−R15、−(CR14R15)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR14R15)p(C6〜C10アリール)、−(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR14R15)q(C=O)(CR14R15)p(C6〜C10)アリール、−(CR14R15)q(C=O)(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR14R15)vO(CR14R15)p(C6〜C10)アリール、−(CR14R15)vO(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR14R15)qS(O)j(CR14R15)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR14R15)qS(O)j(CR14R15)p(4〜10)員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
R14およびR15はそれぞれ独立に、H、(C1〜C6)アルキル、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される]。 - R2が、H、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R5、−(C=O)−NR5R6、−(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)v(C6〜C10アリール)、−(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR5R6)qO(CR5R6)v(C6〜C10)アリールまたは−(CR5R6)qO(CR5R6)v(4〜10)員のヘテロシクリルである請求項1に記載の化合物。
- R1が、(C1〜C6)アルキル、−(CR3R4)v(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR3R4)v(C6〜C10アリール)または−(CR3R4)v(4〜10)員のヘテロシクリルである請求項1に記載の化合物。
- 前記R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の前記(C1〜C6)アルキル、前記(3〜10)員のシクロアルキル、前記(C6〜C10)アリールおよび前記(4〜10)員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R8、−NR8(C=O)−R10、−(C=O)−NR8R9、−(C=O)−NR8R9a、−NR8R9、−S(O)jR8、−NR8−S(O)k−R9、−NR8−S(O)k−R9a、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキル、−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(C6〜C10)アリールおよび−(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR11置換基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 前記R11の前記(C1〜C6)アルキル、前記(3〜10)員のシクロアルキル、前記(C6〜C10)アリールおよび前記(4〜10)員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子が、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルおよび−NR8R9からそれぞれ独立に選択される1から3個のR12置換基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 前記R1、R2およびR11の前記(4〜10)員のヘテロシクリルの任意の窒素原子が、(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−R8、−(C=O)−R9a、−(C=O)−O−R8、−(C=O)−NR8R9、−(CR8R9)q−NR8R9、−(CR8R9)p(3〜10)員のシクロアルキルおよび−(CR8R9)p(C6〜C10アリール)、−(CR8R9)p(4〜10)員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される1から3個のR13置換基で置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- JNKの変調により仲介される状態を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
- 糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、高脂質血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム硬化症、認知症、うつ病、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が対象臓器である疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
- 慢性もしくは急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞後、急性もしくは慢性心筋炎、左心室の拡張機能障害、左心室の収縮機能障害、高血圧ならびにその合併症としての腎症および腎炎、内皮機能障害、動脈硬化または血管形成後再狭窄を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74608706P | 2006-05-01 | 2006-05-01 | |
PCT/IB2007/001123 WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-04-19 | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009535393A true JP2009535393A (ja) | 2009-10-01 |
JP2009535393A5 JP2009535393A5 (ja) | 2010-03-04 |
Family
ID=38474384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009508525A Withdrawn JP2009535393A (ja) | 2006-05-01 | 2007-04-19 | 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7998978B2 (ja) |
EP (1) | EP2024342A2 (ja) |
JP (1) | JP2009535393A (ja) |
CA (1) | CA2651072A1 (ja) |
WO (1) | WO2007125405A2 (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519701A (ja) * | 2010-02-17 | 2013-05-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピペリジン誘導体 |
JP2013523715A (ja) * | 2010-03-31 | 2013-06-17 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | イソキノリン−3−イル尿素誘導体 |
JP2013527173A (ja) * | 2010-05-07 | 2013-06-27 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | アザインダゾール |
JP2014521696A (ja) * | 2011-08-04 | 2014-08-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン/スレオニンキナーゼインヒビターとしてのキナゾリン化合物 |
JP2014530897A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-11-20 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | 新規化合物 |
WO2015083833A1 (ja) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規キナゾリン誘導体 |
JP2015524812A (ja) * | 2012-07-27 | 2015-08-27 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Atx調節剤 |
JP2015526519A (ja) * | 2012-08-27 | 2015-09-10 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤 |
JP2015529657A (ja) * | 2012-08-07 | 2015-10-08 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 |
CN109310690A (zh) * | 2016-04-27 | 2019-02-05 | 萨穆梅德有限公司 | 异喹啉-3-基甲酰胺类及其制备和其用途 |
JP2019515931A (ja) * | 2016-04-27 | 2019-06-13 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | イソキノリン−3イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 |
JP2019517517A (ja) * | 2016-06-02 | 2019-06-24 | セルジーン コーポレイション | 動物及びヒトの抗マラリア薬 |
JP7482118B2 (ja) | 2018-10-02 | 2024-05-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 癌の治療用のイソキノリン化合物 |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2636242A1 (en) * | 2006-01-30 | 2008-05-29 | Array Biopharma, Inc. | Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use |
JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
JP2010530901A (ja) * | 2007-06-22 | 2010-09-16 | ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 障害を治療するための方法および組成物 |
GB0722055D0 (en) * | 2007-11-09 | 2007-12-19 | Argenta Discovery Ltd | Compounds |
JP5544296B2 (ja) * | 2007-11-16 | 2014-07-09 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 代謝障害のためのカルボキサミド、スルホンアミド、およびアミン化合物 |
CN101903378B (zh) * | 2007-12-18 | 2014-03-12 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 氨基三唑衍生物 |
BRPI0821209A2 (pt) | 2007-12-19 | 2019-09-24 | Amgen Inc | composto, composição farmacêutica, métodos de tratar câncer, para reduzir o tamanho de tumor, para tratar distúrbios, e para reduzir metástase em um tumor. |
BRPI0907577A2 (pt) | 2008-02-22 | 2015-07-21 | Hoffmann La Roche | Moduladores para amiloide beta |
EP2269990A4 (en) * | 2008-03-25 | 2012-04-18 | Takeda Pharmaceutical | HETEROCYCLIC COMPOUND |
MX2010010975A (es) | 2008-04-07 | 2010-11-01 | Amgen Inc | Amino piridinas/pirimidinas gem-disustituidas y espirociclicas como inhibidores de ciclo celular. |
WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
GB0812969D0 (en) | 2008-07-15 | 2008-08-20 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
KR101353857B1 (ko) | 2008-08-22 | 2014-01-21 | 노파르티스 아게 | Cdk 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물 |
WO2011036889A1 (ja) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2011036885A1 (ja) * | 2009-09-25 | 2011-03-31 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2011146313A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer |
CA2816753A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
MA34836B1 (fr) | 2010-12-17 | 2014-01-02 | Hoffmann La Roche | Composes heterocycliques azotes 6;6- condenses substitues et leurs utilisations |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
JP6085866B2 (ja) | 2011-02-28 | 2017-03-01 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン/トレオニンキナーゼインヒビター |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
CA2830516C (en) | 2011-03-23 | 2017-01-24 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
AR088729A1 (es) | 2011-03-29 | 2014-07-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica |
US8729079B2 (en) | 2011-08-23 | 2014-05-20 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Pyrimido-pyridazinone compounds and methods of use thereof |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
CA2850617A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrrolopyrimidine compounds for the treatment of cancer |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
UA116774C2 (uk) | 2012-03-01 | 2018-05-10 | Еррей Біофарма Інк. | Інгібітори серин/треонінкінази |
PE20142258A1 (es) | 2012-04-25 | 2015-01-15 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto heterociclico nitrogenado |
AU2013259624B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-10-19 | Lycera Corporation | Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease |
CN104812393A (zh) | 2012-05-08 | 2015-07-29 | 默沙东公司 | 用于抑制RORγ活性和治疗疾病的四氢萘啶和相关双环化合物 |
WO2013177168A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN107383009B (zh) | 2012-06-13 | 2020-06-09 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
WO2014010732A1 (ja) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
JP6193374B2 (ja) | 2012-08-13 | 2017-09-06 | 武田薬品工業株式会社 | Gpr6モジュレーターとしてのキノキサリン誘導体 |
GB201216017D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
GB201216018D0 (en) | 2012-09-07 | 2012-10-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmacologically active compounds |
EP2897954B1 (en) | 2012-09-21 | 2016-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds |
CN105308030A (zh) | 2012-09-21 | 2016-02-03 | 百时美施贵宝公司 | 烷基、氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物 |
WO2014044846A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Evotec (Uk) Ltd. | 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia |
EP2909211A4 (en) | 2012-10-17 | 2016-06-22 | Univ North Carolina | PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT |
WO2014060381A1 (de) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
US9771330B2 (en) | 2012-11-27 | 2017-09-26 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrimidine compounds for the treatment of cancer |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AU2014216178B2 (en) | 2013-02-15 | 2018-06-28 | KALA BIO, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
EP2958895B1 (en) | 2013-02-20 | 2020-08-19 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
WO2014142255A1 (ja) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
CN104098563A (zh) * | 2013-04-02 | 2014-10-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Jnk抑制剂化合物 |
CN105263931B (zh) | 2013-04-19 | 2019-01-25 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
WO2015002231A1 (ja) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
EP3018123B1 (en) | 2013-07-03 | 2023-05-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Amide compound |
EP3026051A4 (en) | 2013-07-24 | 2017-03-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
CN106061261B (zh) | 2013-11-01 | 2018-04-24 | 卡拉制药公司 | 治疗化合物的结晶形式及其用途 |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
WO2015095792A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease |
WO2015095795A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
US9663502B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-05-30 | Lycera Corporation | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
JO3466B1 (ar) | 2013-12-20 | 2020-07-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6 |
CA2937431A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
WO2015113451A1 (en) | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
EP3105230B1 (en) | 2014-02-14 | 2021-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyridopyrazines modulators of gpr6 |
US10532088B2 (en) | 2014-02-27 | 2020-01-14 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
JP6980385B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-12-15 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | Fgfr阻害剤とigf1r阻害剤の組合せ |
CN106458999B (zh) | 2014-03-26 | 2019-12-03 | 阿斯特克斯治疗有限公司 | 组合 |
AU2015244179A1 (en) | 2014-04-11 | 2016-11-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds |
EP3209641A4 (en) | 2014-05-05 | 2018-06-06 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease |
US9896441B2 (en) | 2014-05-05 | 2018-02-20 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
US9758518B2 (en) | 2015-03-04 | 2017-09-12 | Pimera, Inc. | Compositions, uses and methods for making them |
AU2015255738C1 (en) | 2014-05-09 | 2017-09-28 | Pimera, Inc. | Novel compositions, uses and methods for making them |
WO2016015597A1 (en) | 2014-07-26 | 2016-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds as cdk small-molecule inhibitors and uses thereof |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CN107428693B (zh) | 2014-12-24 | 2020-05-29 | 吉利德科学公司 | 用于hiv治疗的异喹啉化合物 |
TWI699355B (zh) | 2014-12-24 | 2020-07-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
SG11201705192PA (en) | 2014-12-24 | 2017-07-28 | Gilead Sciences Inc | Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv |
US10138212B2 (en) | 2015-02-06 | 2018-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminoquinazoline compounds as A2A antagonist |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
WO2016130818A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF |
EP3617205B1 (en) | 2015-02-20 | 2021-08-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
AU2016257997A1 (en) | 2015-05-05 | 2017-11-09 | Lycera Corporation | Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease |
JP6838004B2 (ja) | 2015-06-11 | 2021-03-03 | リセラ・コーポレイションLycera Corporation | RORγのアゴニストとしての使用及び疾患の治療のためのアリールジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンスルホンアミド及び関連化合物 |
MX2018003564A (es) | 2015-09-23 | 2018-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer. |
JP6898919B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-07-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 新規化合物 |
US10344000B2 (en) | 2015-10-27 | 2019-07-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof |
WO2017075182A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
JP2018531958A (ja) | 2015-10-27 | 2018-11-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用 |
US9630968B1 (en) | 2015-12-23 | 2017-04-25 | Arqule, Inc. | Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof |
US10709708B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-07-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor |
GB201604647D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2017205536A2 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US10933068B2 (en) * | 2016-05-26 | 2021-03-02 | Sonic Master Limited | Modulators of DUX4 for regulation of muscle function |
WO2018029336A1 (en) | 2016-08-12 | 2018-02-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway. |
MX2019002212A (es) | 2016-08-24 | 2019-07-08 | Arqule Inc | Compuestos de amino-pirrolo-pirimidinona y metodos de uso de los mismos. |
EP3509421A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-20 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
CA3036340A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
AU2017324713B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-08-13 | KALA BIO, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CA3057741A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Pimera, Inc. | Novel crystal forms of a pol1 inhibitor |
MA48994A (fr) | 2017-03-30 | 2020-02-05 | Hoffmann La Roche | Isoquinoléines utilisées en tant qu'inhibiteurs de hpk1 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
GB201709840D0 (en) | 2017-06-20 | 2017-08-02 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Methods and medical uses |
US10604514B2 (en) | 2017-10-19 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
WO2019084497A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Samumed, Llc | 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
US10413537B2 (en) | 2017-10-27 | 2019-09-17 | Samumed, Llc | 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl-(5-membered heteroaryl) carboxamides and preparation and use thereof |
WO2019089835A1 (en) * | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Samumed, Llc | Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
US11466004B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-10-11 | Incyte Corporation | Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same |
JP2021523118A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Fgfr阻害剤の塩 |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021004547A1 (en) * | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1 |
AU2020366006A1 (en) | 2019-10-14 | 2022-04-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
CN115279771A (zh) | 2020-01-15 | 2022-11-01 | 缆图药品公司 | Map4k1抑制剂 |
WO2021146424A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
KR20230057341A (ko) | 2020-07-02 | 2023-04-28 | 인사이트 코포레이션 | Jak2 v617f 억제제로서 삼환계 우레아 화합물 |
WO2022006456A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11661422B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-05-30 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
KR20230104781A (ko) | 2020-10-05 | 2023-07-10 | 인라이븐 테라퓨틱스, 인크. | Bcr-abl 티로신 키나아제의 억제를 위한 5- 및 6-아자인돌 화합물 |
CN114380752A (zh) * | 2020-10-22 | 2022-04-22 | 南开大学 | 一种制备n-取代-2,4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法 |
US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
AR125273A1 (es) | 2021-02-25 | 2023-07-05 | Incyte Corp | Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f |
JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
WO2023078252A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
WO2023126951A1 (en) | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Inhibitors of autophagy-related protein-protein interactions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3535321A (en) | 1967-12-01 | 1970-10-20 | Smithkline Corp | 2-carbalkoxyaminodihydroquinazolines |
WO2001017995A1 (en) * | 1999-09-10 | 2001-03-15 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
DE10021246A1 (de) * | 2000-04-25 | 2001-10-31 | Schering Ag | Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
ES2292753T4 (es) | 2001-03-29 | 2009-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas. |
ATE433967T1 (de) | 2003-01-17 | 2009-07-15 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
KR101327780B1 (ko) * | 2005-06-28 | 2013-11-11 | 사노피 | Rho 키나제 억제제로서의 이소퀴놀린 유도체 |
-
2007
- 2007-04-19 US US12/299,381 patent/US7998978B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-19 CA CA002651072A patent/CA2651072A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-19 EP EP07734441A patent/EP2024342A2/en not_active Withdrawn
- 2007-04-19 JP JP2009508525A patent/JP2009535393A/ja not_active Withdrawn
- 2007-04-19 WO PCT/IB2007/001123 patent/WO2007125405A2/en active Application Filing
-
2011
- 2011-08-08 US US13/204,741 patent/US20120035194A1/en not_active Abandoned
Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013519701A (ja) * | 2010-02-17 | 2013-05-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピペリジン誘導体 |
JP2013523715A (ja) * | 2010-03-31 | 2013-06-17 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | イソキノリン−3−イル尿素誘導体 |
JP2013527173A (ja) * | 2010-05-07 | 2013-06-27 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | アザインダゾール |
JP2014521696A (ja) * | 2011-08-04 | 2014-08-28 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | セリン/スレオニンキナーゼインヒビターとしてのキナゾリン化合物 |
JP2014530897A (ja) * | 2011-10-28 | 2014-11-20 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | 新規化合物 |
JP2018135379A (ja) * | 2012-07-27 | 2018-08-30 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Atx調節剤 |
JP2015524812A (ja) * | 2012-07-27 | 2015-08-27 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Atx調節剤 |
JP2015529657A (ja) * | 2012-08-07 | 2015-10-08 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 |
US9725462B2 (en) | 2012-08-07 | 2017-08-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
JP2018150307A (ja) * | 2012-08-07 | 2018-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 |
JP2015526519A (ja) * | 2012-08-27 | 2015-09-10 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤 |
JPWO2015083833A1 (ja) * | 2013-12-06 | 2017-03-16 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規キナゾリン誘導体 |
US9682961B2 (en) | 2013-12-06 | 2017-06-20 | Carna Biosciences, Inc. | Quinazoline derivative |
WO2015083833A1 (ja) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 新規キナゾリン誘導体 |
CN109310690A (zh) * | 2016-04-27 | 2019-02-05 | 萨穆梅德有限公司 | 异喹啉-3-基甲酰胺类及其制备和其用途 |
JP2019514938A (ja) * | 2016-04-27 | 2019-06-06 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | イソキノリン−3イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 |
JP2019515931A (ja) * | 2016-04-27 | 2019-06-13 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | イソキノリン−3イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 |
CN109310690B (zh) * | 2016-04-27 | 2021-09-07 | 萨穆梅德有限公司 | 异喹啉-3-基甲酰胺类及其制备和其用途 |
US11174244B2 (en) | 2016-04-27 | 2021-11-16 | Biosplice Therapeutics, Inc. | Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
JP6993985B2 (ja) | 2016-04-27 | 2022-01-14 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | イソキノリン-3イル-カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 |
JP7023243B2 (ja) | 2016-04-27 | 2022-02-21 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | イソキノリン-3イル-カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 |
US11548872B2 (en) | 2016-04-27 | 2023-01-10 | Biosplice Therapeutics, Inc. | Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
US11673881B2 (en) | 2016-04-27 | 2023-06-13 | Biosplice Therapeutics, Inc. | Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
JP2019517517A (ja) * | 2016-06-02 | 2019-06-24 | セルジーン コーポレイション | 動物及びヒトの抗マラリア薬 |
JP7482118B2 (ja) | 2018-10-02 | 2024-05-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 癌の治療用のイソキノリン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007125405A3 (en) | 2008-01-17 |
EP2024342A2 (en) | 2009-02-18 |
US20100056506A1 (en) | 2010-03-04 |
US20120035194A1 (en) | 2012-02-09 |
WO2007125405A2 (en) | 2007-11-08 |
US7998978B2 (en) | 2011-08-16 |
CA2651072A1 (en) | 2007-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009535393A (ja) | 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 | |
KR101593253B1 (ko) | 페닐 및 벤조디옥시닐 치환 인다졸 유도체 | |
US8227480B2 (en) | Indazole derivative having spiro ring structure in side chain | |
TWI430798B (zh) | 猬狀途徑之抑制劑,其製備方法,包含彼等之組合物及其用途 | |
US8598355B2 (en) | Amide compound | |
CA3142902A1 (en) | 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors | |
TWI409066B (zh) | 作為血管內皮生長因子(vegf)受體激酶抑制劑之新穎鄰胺基苯醯胺吡啶脲 | |
CA2697081C (en) | 5-(4-(haloalkoxy)phenyl)pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors | |
TWI385165B (zh) | 經二取代之呔猬狀途徑拮抗劑 | |
CN105315285B (zh) | 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 | |
KR20180073689A (ko) | Ret의 저해제 | |
JP5575799B2 (ja) | 7−フェノキシクロマンカルボン酸誘導体 | |
US20090124607A1 (en) | Novel Bicyclic Sulfonamides for Use as Glucocorticoid Receptor Modulators in the Treatment of Inflammatory Diseases | |
TW201734001A (zh) | ROR-γ調節劑 | |
US20180170906A1 (en) | Therapeutic inhibitory compounds | |
WO2007129195A2 (en) | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds | |
WO2012008564A1 (ja) | 含窒素芳香族複素環誘導体 | |
US20190062328A1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
WO2008079073A1 (en) | Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders | |
JP5518088B2 (ja) | 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト | |
JP5836963B2 (ja) | キナゾリン化合物 | |
US8658636B2 (en) | TRPV4 antagonists | |
JP4820873B2 (ja) | アリールオキシジアミノピリミジンの合成方法 | |
CN101006087B (zh) | 作为p38MAP激酶抑制剂的三唑并吡啶基硫烷基衍生物 | |
NZ749951B (en) | Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100113 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100113 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20120710 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120717 |